ROSUVASTATIN/EZETIMIBE KRKA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rosuvastatin/Ezetimibe Krka 5 mg/10 mg potahované tablety
Rosuvastatin/Ezetimibe Krka 10 mg/10 mg potahované tablety
Rosuvastatin/Ezetimibe Krka 15 mg/10 mg potahované tablety
Rosuvastatin/Ezetimibe Krka 20 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg rosuvastatinu (ve formě vápenaté soli) a 10 mg
ezetimibu.
10 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg rosuvastatinu (ve formě vápenaté soli) a 10 mg
ezetimibu.
15 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg rosuvastatinu (ve formě vápenaté soli) a 10 mg
ezetimibu.
20 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg rosuvastatinu (ve formě vápenaté soli) a 10 mg
ezetimibu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 5 mg/10 mg potahovaná tableta obsahuje 62,86 mg laktózy.
Jedna 10 mg/10 mg potahovaná tableta obsahuje 62,85 mg laktózy.
Jedna 15 mg/10 mg potahovaná tableta obsahuje 62,84 mg laktózy.
Jedna 20 mg/10 mg potahovaná tableta obsahuje 62,85 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).
mg/10 mg: Bílé nebo téměř bílé, kulaté, lehce bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami,
s vyrytou značkou R1 na jedné straně tablety. Průměr tablety: přibližně 10 mm.
10 mg/10 mg: Světle hnědavě žluté až světle žlutohnědé, kulaté, lehce bikonvexní potahované tablety
se zkosenými hranami, s vyrytou značkou R2 na jedné straně tablety. Průměr tablety: přibližně 10 mm.
15 mg/10 mg: Světle oranžovorůžové, kulaté, lehce bikonvexní potahované tablety se zkosenými
hranami, s vyrytou značkou R3 na jedné straně tablety. Průměr tablety: přibližně 10 mm.
20 mg/10 mg: Světle růžové, kulaté, lehce bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami,
s vyrytou značkou R4 na jedné straně tablety. Průměr tablety: přibližně 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolemie/homozygotní familiární hypercholesterolemie
Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka je indikován jako substituční léčba, která je doplňková k
dietním a jiným nefarmakologickým léčebným opatřením (např. cvičení, snížení hmotnosti) pro použití
u dospělých pacientů s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo
homozygotní familiární hypercholesterolemií, kteří jsou adekvátně léčeni jednotlivými účinnými
látkami podávanými souběžně se stejným dávkováním jako v této fixní kombinaci, ale jako samostatné
přípravky.


Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka je indikován k substituční terapii u dospělých pacientů, kteří
jsou adekvátně kontrolováni kombinací rosuvastatinu a ezetimibu podávanou souběžně ve stejné dávce
jako ve fixní kombinaci, ale jako samostatné přípravky, ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod u
pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby má pacient dodržovat standardní dietu ke snížení hladiny cholesterolu, která má
pokračovat i během léčby.

Doporučená dávka přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Krka je jedna tableta denně.

Před převedením na přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka má být pacient léčen stabilními dávkami
jednotlivých monokomponentních přípravků podávaných ve stejnou dobu. Dávka přípravku
Rosuvastatin/Ezetimibe Krka má být stanovena podle dávek jednotlivých složek kombinace v době
převodu.

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka není vhodný pro počáteční terapii. Zahájení léčby nebo úprava
dávkování, je-li to nutné, se má provádět pouze s monokomponentními přípravky a po stanovení
příslušných dávek je možné převést pacienta na fixní kombinaci dávky příslušné síly.

Podávání spolu se sekvestranty žlučových kyselin
Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka má být podáván buď alespoň 2 hodiny před nebo alespoň hodiny po podání sekvestrantů žlučových kyselin (viz bod 4.5).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U pacientů starších 70 let se doporučuje počáteční dávka rosuvastatinu 5 mg (viz bod 4.4). Ve vztahu
k věku není nutná žádná další úprava dávky.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin je doporučená počáteční dávka rosuvastatinu 5 mg
(clearance kreatininu < 60 ml/min). Použití přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Krka je u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikováno pro všechny dávky (viz body 4.3 a bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5–6) není nutno dávku nijak upravovat.
Léčba přípravkem Rosuvastatin/Ezetimibe Krka se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou (Child-
Pugh skóre 7–9) nebo těžkou (skóre > 9 podle Child-Pugh) jaterní dysfunkcí (viz body 4.4 a 5.2).

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater
(viz bod 4.3).

Rasa
U pacientů asijského původu byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu (viz body 4.3,
4.4 a 5.2). Pro pacienty s asijskými předky je doporučená počáteční dávka rosuvastatinu 5 mg.

Genetické polymorfismy
O specifických typech genetických polymorfismů je známo, že mohou vést ke zvýšené expozici
rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů, u kterých jsou známy takové specifické typy polymorfismů, se
doporučuje nižší denní dávka rosuvastatinu.


Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii
U pacientů s predispozicí k myopatii je doporučená počáteční dávka rosuvastatinu 5 mg (viz bod 4.4).

Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrátem různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván souběžně s některými léčivými
přípravky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci rosuvastatinu v důsledku interakcí s těmito
transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteázy včetně kombinací ritonaviru
s atazanavirem, lopinavirem, a/nebo tipranavirem; viz body 4.4 a 4.5). Kdykoli je to možné, je třeba
zvážit alternativní možnosti léčby, a pokud je to nutné, zvážit dočasné ukončení léčby rosuvastatinem.
V situacích, kdy je souběžné podávání těchto léčivých přípravků s rosuvastatinem nezbytné, mají být
pečlivě zváženy přínos a riziko souběžné léčby a úprava dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Krka nebyla u dětí mladších 18 let stanovena.
Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka se nedoporučuje u pacientů mladších 18 let.

Způsob podání
Perorální podání

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka lze podávat v kteroukoli denní dobu, spolu s jídlem nebo bez
něj.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka je kontraindikován:
- u pacientů s hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
- u pacientů s aktivním onemocněním jater včetně nevysvětlitelné přetrvávající zvýšené
koncentrace sérových aminotransferáz a při zvýšení sérových aminotransferáz překračujících
trojnásobek horního limitu normálních hodnot (ULN).
- u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
- u pacientů s myopatií.
- u pacientů, kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).
- u pacientů dostávajících souběžně cyklosporin.
- během těhotenství a laktace a u žen, které mohou otěhotnět a nepoužívají příslušná antikoncepční
opatření.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny
U pacientů léčených vysokými dávkami rosuvastatinu, zejména 40 mg, byla pomocí diagnostických
proužků zjištěna proteinurie většinou tubulárního původu, která byla ve většině případů přechodného
nebo občasného charakteru. Nebylo zjištěno, že by proteinurie byla známkou akutního nebo
progresivního renálního onemocnění (viz bod 4.8). Frekvence hlášení závažných renálních nežádoucích
účinků po uvedení na trh je vyšší při dávce 40 mg. Během rutinního sledování je vhodné u pacientů
léčených dávkou rosuvastatinu 40 mg zvážit vyšetření renálních funkcí.

Účinky na kosterní svalstvo
Účinky rosuvastatinu na kosterní svalstvo, například myalgie, myopatie a vzácně rabdomyolýza, byly
hlášeny u pacientů léčených rosuvastatinem při všech dávkách a zejména při dávkách > 20 mg.

Po uvedení ezetimibu na trh byly popsány případy myopatie a rabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž
došlo k rozvoji rabdomyolýzy, užívala spolu s ezetimibem i statin. Nicméně velmi vzácně byla
rabdomyolýza popisována i při monoterapii ezetimibem a také velmi vzácně byla popisována i po
přidání ezetimibu k ostatním lékům, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem

rabdomyolýzy. Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových příznaků nebo je diagnóza
myopatie potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) > 10násobek horní hranice normálu
(ULN), je nutno ezetimib, všechny statiny a veškeré tyto jiné léky, které pacient souběžně užívá,
okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Rosuvastatin/Ezetimibe
KRKA, je nutno upozornit na riziko myopatie a požádat je, aby urychleně informovali lékaře o případné
nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka
musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání
stejného nebo jiného statinu.

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po namáhavém cvičení nebo za přítomnosti některé
pravděpodobné alternativní příčiny zvýšení hladin CK, která může ovlivnit interpretaci výsledků. Pokud
jsou významně zvýšené výchozí hladiny CK (> 5×ULN) je třeba provést ověřovací test během 5–7 dnů.
Pokud opakovaný test potvrzuje výchozí hladiny CK > 5×ULN, nemá se léčba zahajovat.

Před léčbou
Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba
předepisovat s opatrností u pacientů s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze. Takové faktory zahrnují:
- poruchu funkce ledvin
- hypothyroidismus
- osobní nebo rodinnou anamnézu dědičných poruch svalstva
- předcházející anamnézu muskulární toxicity s jiným inhibitorem HMG-CoA reduktázy nebo
fibrátem
- nadměrné pití alkoholu
- věk více než 70 let
- situace, při kterých může nastat zvýšení hladin v krevní plazmě (viz body 4.2, 4.5 a 5.2)
- souběžné podávání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se
klinické sledování. Pokud jsou výchozí hladiny CK významně zvýšené (> 5×ULN), nemá se léčba
zahajovat.

Během léčby
Pacienti mají být požádáni, aby ihned hlásili nevysvětlitelnou svalovou bolest, slabost nebo křeče,
zejména pokud jsou spojené s nevolností nebo zvýšenou teplotou. U těchto pacientů se má stanovit
hladina CK. Pokud jsou hladiny CK výrazně zvýšené (> 5×ULN) nebo pokud jsou svalové symptomy
závažné a způsobují během dne obtíže (dokonce i když jsou hladiny CK ≤ 5×ULN), je třeba terapii
přerušit. Pokud symptomy odezní a hladiny CK se vrátí k normálu, je třeba zvážit opětovné zahájení
léčby přípravkem Rosuvastatin/Ezetimibe Krka nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v
nejnižší dávce a pečlivě pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně
sledovat hladinu CK.

Velmi vzácně byly hlášeny případy imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM)
v průběhu léčby nebo po ukončení léčby statiny, včetně rosuvastatinu. IMNM je klinicky
charakterizována proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvávají
navzdory přerušení léčby statiny.

V klinickém hodnocení přípravku na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci rosuvastatinu s jinou
léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní svalstvo. Byl však pozorován zvýšený výskyt
myositidy a myopatie u pacientů dostávajících jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty
kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, cyklosporinu, kyseliny nikotinové, azolových antimykotik,
inhibitorů proteas a makrolidových antibiotik. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie při souběžném
podávání s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace přípravku
Rosuvastatin/Ezetimibe Krka a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním

přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Krka a fibrátů má být pečlivě zvážen oproti potenciálním rizikům
těchto kombinací. Dávka 40 mg rosuvastatinu je se souběžným podáváním fibrátu kontraindikována
(viz body 4.5 a 4.8).

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka se nesmí podávat pacientům s akutním těžkým onemocněním s
podezřením na myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku
renální nedostatečnosti v důsledku rabdomyolýzy (například sepse, hypotenze, velký chirurgický
zákrok, trauma, těžké metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy; nebo nekontrolované záchvaty).

Kyselina fusidová
Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka se nesmí podávat souběžně se systémovou léčbou kyselinou
fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové
podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit
léčba statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně několika fatálních) u pacientů užívajících
souběžně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal
lékařskou pomoc, pokud se u něho objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti
svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit souběžné podávání přípravku
Rosuvastatin/Ezetimibe Krka a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Účinky na játra
Podobně, jako je tomu při použití jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je třeba přípravek
Rosuvastatin/Ezetimibe Krka používat s opatrností u pacientů, kteří konzumují nadměrná množství
alkoholických nápojů a/nebo kteří mají v anamnéze onemocnění jater.

Doporučuje se, aby se testy jaterních funkcí prováděly před zahájením léčby a 3 měsíce po nasazení
léčby. Podávání přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Krka se má přerušit nebo se má dávka snížit, pokud
je hladina sérových aminotransferáz vyšší než trojnásobek horní meze normálních hodnot. Četnost
hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních
aminotransferáz) v poregistračním sledování byla vyšší u dávek 40 mg rosuvastatinu.

U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyroidismem nebo nefrotickým
syndromem je třeba před zahájením léčby přípravkem Rosuvastatin/Ezetimibe Krka vyléčit základní
onemocnění.

V kontrolovaných studiích společného podávání ezetimibu se statinem bylo opakovaně pozorováno
zvýšení hladin aminotransferáz (≥ 3× horní hranice normálu [upper limit of normal, ULN]). Před
zahájením podávání přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Krka je nutno provést jaterní testy (viz bod 4.8).

Rasa
Farmakokinetické studie ukazují zvýšenou systémovou expozici rosuvastatinu u pacientů asijského
původu ve srovnání s příslušníky kavkazské rasy (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibitory proteáz
Zvýšená systémová expozice rosuvastatinu byla pozorována u subjektů užívajících rosuvastatin
souběžně s různými inhibitory proteázy v kombinaci s ritonavirem. Pozornost má být věnována jak
prospěchu snižování hladiny lipidů pomocí rosuvastatinu u pacientů s HIV léčených inhibitory proteázy,
tak potenciálnímu zvýšení plazmatické koncentrace rosuvastatinu při zahájení a titraci dávek
rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteázy. Souběžné užívání s inhibitory proteázy se
nedoporučuje, pokud dávka rosuvastatinu není upravena (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění
V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění,

zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří
dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie
statiny musí být přerušena při podezření, že u pacienta vzniklo intersticiální plicní onemocnění.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však
nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro
ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení hladin triacylglycerolů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a
biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8 % u pacientů léčených
rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykemie
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyly stanoveny.
Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka a
fenofibrát indikují vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).

Antikoagulancia
Pokud se přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka přidá k warfarinu, jiným kumarinovým
antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní
normalizovaný poměr (International Normalized Ratio, INR) (viz bod 4.5).

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující
nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních
reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce,
je nutné podávání přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Krka okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Krka rozvinula závažná reakce jako
SJS nebo DRESS, nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Rosuvastatin/Ezetimibe Krka již nikdy
znovu zahajovat.

Pomocné látky
Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
přípravek užívat.

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace:

Cyklosporin: Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka je kontraindikován u pacientů léčených souběžně
cyklosporinem (viz bod 4.3). Souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému
zvýšení AUC rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Souběžné podávání
nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min, kteří byli na stabilní
dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu ke 3,4násobnému (rozmezí 2,7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní
skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n=17). V odlišné studii, vedené u pacienta

po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další
mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve studii se zkříženým
uspořádáním (crossover) ve dvou obdobích, která se provedla s 12 zdravými jedinci, vedlo denní
podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce
100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy cyklosporinu pod křivkou (AUC) (rozmezí 10%
pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu.
Kontrolovaná studie vlivu souběžného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po
transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.

Nedoporučené kombinace:

Inhibitory proteázy: Souběžné podávání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy může značně zvýšit
expozici rosuvastatinu, i když je mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1). Například,
ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky bylo souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a
kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteázy (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) spojeno se
3násobným, resp. 7násobným zvýšením AUC rosuvastatinu, resp. Cmax v ustáleném stavu. Souběžné
užívání rosuvastatinu a některých inhibitorů proteázy je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky
rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka
1).

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně
hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka
1).

Fibráty: Souběžné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k 2násobným hodnotám Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná
interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát a
další fibráty zvyšují riziko myopatie při podávání souběžně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy
pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Počáteční dávka u
těchto pacientů má být 5 mg.

U pacientů dostávajících fenofibrát a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).

Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím ezetimib a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku
a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).

Souběžné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu
(přibližně 1,5krát a 1,7krát v uvedeném pořadí). Souběžné podávání ezetimibu s jinými fibráty
nebylo studováno.

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči vedoucí k cholelitiáze. Ve studiích prováděných
na zvířatech ezetimib někdy zvýšil hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči, ne však u všech druhů (viz
bod 5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nelze vyloučit.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.


Jiné interakce:

Antacida: Souběžné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou
dostupnost ezetimibu nemělo žádný vliv. Snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky
významnou.

Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší,
pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl
studován.

Antikoagulancia: Souběžné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný statisticky
významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii s 12 zdravými
dospělými muži. Po uvedení ezetimibu na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách
mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu
nebo fluindionu. Pokud je ezetimib přidán k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo
fluindionu, musí být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby rosuvastatinem či zvýšení
dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná
kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby
rosuvastatinem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodné
monitorování INR.

Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC a 30%
snížení Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto isoenzymy. Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu
zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor
CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky
významné interakce.

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Kolestyramin: Souběžné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC)
celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin
cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) se jako
důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Digoxin: Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná interakce s digoxinem.

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba (HRT): Souběžné podávání rosuvastatinu a
perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto
zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek
užívajících souběžně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické
údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala
velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1): Pokud je nutné souběžně
podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky známými tím, že zvyšují expozici rosuvastatinu,

dávkování rosuvastatinu musí být upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu
(AUC) přibližně 2násobné nebo vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg. Maximální denní
dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při
podávání rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. 20mg dávka
rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10mg dávka rosuvastatinu v kombinaci
s atazanavirem/ritonavirem (3,1násobné zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné snižovat úvodní
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.

Tikagrelor: tikagrelor může ovlivnit vylučování rosuvastatinu ledvinami, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. V některých případech vedlo souběžné podávání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení
funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a k rabdomyolýze, ačkoli přesný mechanismus není znám.


Tabulka 1. Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v
pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Sofosbuvir 400 mg/velpatasvir
100 mg/voxilaprevir 100 mg +
Voxilaprevir 100 mg OD po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný ↑
Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID,
měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný ↑
Darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný ↑
Regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD,
dnů
10 mg, jednorázově 3,1násobný ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný 
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný 
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD,
11 dnů
10 mg, jednorázově 2,3násobný 
Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobný 
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID,
17 dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný ↑
Klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný ↑
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkovací režim interagujícího léčiva Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID,
dnů
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID,
11 dnů
10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑
Dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑**
Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobný ↑**
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkovací režim interagujícího léčiva Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu



Následující léčivé přípravky/jejich kombinace neměly klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu
při souběžném podávání: aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů;
flukonazol 200 mg OD po dobu 11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů;
ketokonazol 200 mg BID po dobu 7 dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID
po dobu 5 dnů.

V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při souběžném podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a
levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin podávaný souběžně s ezetimibem
neměl na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Pediatrická populace: Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí není

u pediatrické populace znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka je kontraindikován v těhotenství a při kojení (viz bod 4.3).

Těhotenství
Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.
Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj
plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu
těhotenství. Studie na zvířatech poskytují omezené důkazy reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Jestliže
pacientka během užívání tohoto přípravku otěhotní, je třeba léčbu ihned přerušit.

Ohledně použití ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie se zvířaty
zabývající se použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých
škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení
Přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe Krka se nemá užívat během kojení. Rosuvastatin se vylučuje do
mléka potkanů. Neexistují údaje o vylučování do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se
ezetimib vylučuje do mateřského mléka žen.

Fertilita
O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií. Ezetimib neměl
žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů, rosuvastatin ve vyšších dávkách prokázal testikulární
toxicitu u opic a psů (viz bod 5.3).
Tabulka 1. Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v
pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% ↓
*Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako „↑“, beze změny jako „”, snížení jako „↓“.
**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID =
čtyřikrát denně

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky rosuvastatinu nebo ezetimibu na schopnost řídit a používat stroje nebyly
provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby může objevit
závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

- Velmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky pozorované při užívání rosuvastatinu jsou obecně mírné a přechodné.
V kontrolovaných klinických studiích léčbu rosuvastatinem přerušilo pro nežádoucí účinky méně než
% probandů.

Profil nežádoucích účinků rosuvastatinu je založen na údajích z klinických studií a rozsáhlých
zkušenostech po uvedení na trh. U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2 396) byly popsány
následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u placeba (n=1 159), nebo u pacientů užívajících
ezetimib souběžně se statinem (n=11 308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším
výskytem než u statinu podávaného samostatně (n=9 361). Nežádoucí účinky při použití po uvedení
ezetimibu na trh byly odvozeny z hlášení týkajících se ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se
statinem.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 2. Nežádoucí účinky zjištěné na základě údajů z klinických studií a ze zkušeností po
uvedení přípravků na trh
Třída orgánových
systémů Nežádoucí účinky
Frekvence
Rosuvastatin Ezetimib
Poruchy krve a
lymfatického systému Trombocytopenie Vzácné Není známo
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce včetně
angioedému Vzácné –
Přecitlivělost, včetně vyrážky, kopřivky a
anafylaxe – Není známo
Endokrinní poruchy Diabetes mellitus1 Časté –
Poruchy metabolismu a
výživy Snížená chuť k jídlu – Méně časté
Psychiatrické poruchy Deprese Není známo Není známo
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Časté Časté
Závrať Časté Není známo
Polyneuropatie Velmi vzácné –
Ztráta paměti Velmi vzácné –
Periferní neuropatie Není známo –
Poruchy spánku (včetně nespavosti a
nočních můr) Není známo –
Myasthenia gravis Není známo –
Parestezie – Méně časté
Poruchy oka Oční forma myastenie Není známo –
Cévní poruchy Návaly horka, hypertenze – Méně časté

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Kašel Není známo Méně časté
Dyspnoe Není známo Není známo
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa Časté Není známo
Nauzea Časté Méně časté
Bolest břicha Časté Časté
Pankreatitida Vzácné Není známo
Průjem Není známo Časté
Sucho v ústech – Méně časté
Gastritida – Méně časté
Flatulence – Časté
Dyspepsie, gastroezofageální refluxní
nemoc – Méně časté
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení hladin jaterních aminotransferáz Vzácné –
Žloutenka Velmi vzácné –
Hepatitida Velmi vzácné Není známo
Cholelitiáza – Není známo
Cholecystitida – Není známo
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Pruritus Méně časté Méně časté
Vyrážka Méně časté Méně časté
Kopřivka Méně časté Méně časté
Stevensův-Johnsonův syndrom Není známo –
Erythema multiforme – Není známo
Léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS) Není známo –
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně

Myalgie Časté Časté
Myopatie (včetně myositidy) Vzácné Není známo
Rabdomyolýza Vzácné Není známo
Artralgie Velmi vzácné Méně časté
Imunitně zprostředkovaná nekrotizující
myopatie Není známo –
Poškození šlach, někdy komplikované
rupturou Není známo –
Bolest zad – Méně časté
Svalová slabost – Méně časté
Bolest končetin – Méně časté
Svalové spazmy, bolest krku – Méně časté
Lupus-like syndrom Vzácné –
Ruptura svalu Vzácné –
Poruchy ledvin a
močových cest Hematurie Velmi vzácné –
Poruchy reprodukčního
systému a prsu Gynekomastie Velmi vzácné –
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Astenie Časté Méně časté
Edém Není známo –
Periferní edém – Méně časté
Únava – Časté
Bolest na hrudi, bolest – Méně časté
Vyšetření Zvýšení ALT nebo AST – Časté
Zvýšení CPK, zvýšení gamma-
glutamyltransferázy, abnormální jaterní
testy
– Méně časté
Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti a absenci rizikových faktorů (glukosa
nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšené hladiny triacylglycerolů v krvi, hypertenze
v anamnéze).


Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější při
zvyšování dávky rosuvastatinu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Účinky na ledviny: U pacientů léčených rosuvastatinem byla při vyšetření moči pomocí diagnostických
proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového
množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u < 1 %
pacientů, kterým byl podáváno 10 mg, resp. 20 mg rosuvastatinu, a u přibližně 3 % pacientů, kterým
bylo podáváno 40 mg rosuvastatinu. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie
(z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině
případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií
a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo
progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie a podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.

Účinky na kosterní svalstvo: Účinky na kosterní svalstvo, například myalgie, myopatie (včetně
myositidy) a vzácně rabdomyolýza s nebo bez renálního selhání, byly u pacientů léčených
rosuvastatinem hlášeny ve všech dávkách, a zejména při dávkách > 20 mg.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup hladin kreatinkinázy (CK).
Ve většině případů byl mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud jsou zvýšené hladiny CK
(> 5×ULN), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra: Podobně, jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, byl u malého počtu pacientů
pozorován na dávce závislý vzestup hladin aminotransferáz; ve většině případů byl mírný,
asymptomatický a přechodný.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
- Sexuální dysfunkce
- Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny
(viz bod 4.4)

Četnost hlášení rabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků (zahrnujících
hlavně zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz), je vyšší při dávce 40 mg.

Laboratorní hodnoty

V kontrolovaných klinických studiích monoterapie ezetimibu byla incidence klinicky významných
zvýšení sérových aminotransferáz (ALT a/nebo AST≥3×ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu
(0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích souběžného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených
ezetimibem spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla
obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při
pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK > 10xULN hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při podávání samotného
ezetimibu vs. 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů při podávání
ezetimibu v kombinaci se statinem vs. 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného statinu. Při
užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rabdomyolýzy ve srovnání s hodnotami
v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo
ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10×ULN a
svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních ohledech byl

bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých.

Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN, několikrát po sobě)
pozorováno u 1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené
placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥ 10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření mají být symptomatická a podle potřeby podpůrná.

Rosuvastatin
Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.

Ezetimib
Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až
14 dní, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní, bylo celkově
dobře snášeno. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu potkanům
a myším a 3 000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.

Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem. Většina nebyla spojena s nežádoucími
příhodami. Hlášené nežádoucí příhody nebyly závažné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG CoA reduktázy
v kombinaci s jinými látkami upravujícími hladinu lipidů, ATC kód: C10BA06.

Rosuvastatin

Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, enzymu který určuje
rychlost přeměny 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem působení rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán pro snižování cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
katabolismus LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet částic VLDL a LDL.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu a triacylglycerolů a
zvyšuje HDL-cholesterol. Rovněž snižuje ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I
(viz Tabulka 3). Rosuvastatin rovněž snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C a
nonHDLC/HDL-C a ApoB/ApoA-I.


Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typu IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)
Dávka N LDL-C celkový-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se
dále.

Klinická účinnost a bezpečnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií
i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici
a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dávky na
40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Třicet tři procent pacientů dosáhlo směrné
hodnoty EAS pro hladinu LDL C (< 3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů
s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin v dávce 20 mg až 40 mg.
Ve sledované populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

Ezetimib

Mechanismus účinku
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a
rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede
ke snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a
dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu.
Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální
absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triacylglycerolů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně
s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.


Podávání ezetimibu zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný jako monoterapie nebo spolu se statinem
významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C),
apolipoprotein B (Apo B) a triacylglyceroly (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou
lipoproteinu (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu
pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program – NCEP) (2,4,1 mmol/l [100–160 mg/dl], podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které dostávaly
buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (přibližně
82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých
cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny
s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin
LDL-C byla značně odlišná (25 % a 4 % ezetimib versus placebo). Navíc ezetimib, přidaný k již
probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-
C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty
C-reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích
s 1 719 pacienty s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání
s placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil
HDL-C (3 %). Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných
vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy,
nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.

Rosuvastatin/Ezetimib

Klinická účinnost a bezpečnost

Byla provedena 6týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie s paralelními skupinami,
která hodnotila bezpečnost a účinnost ezetimibu 10 mg přidaného ke stabilní léčbě rosuvastatinem
v porovnání s vyšší titrací rosuvastatinu z 5 na 10 mg nebo 10 až 20 mg (n=440). Sdružené údaje
prokázaly, že ezetimib přidaný do stabilních dávek rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg snížil LDL
cholesterol o 21 %. Naopak zdvojnásobení rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo hladinu LDL
cholesterolu o 5,7 % (rozdíl mezi skupinami 15,2 %, p<0,001). Individuálně, ezetimib v kombinaci
s rosuvastatinem 5 mg snížil hladinu LDL cholesterolu více než rosuvastatin 10 mg (12,3% rozdíl,
p<0,001) a ezetimib v kombinaci s rosuvastatinem 10 mg snížil LDL cholesterol více než rosuvastatin
20 mg (rozdíl 17,5 %, p<0,001).

Byla provedena 6týdenní, randomizovaná studie, která zkoumala účinnost a bezpečnost rosuvastatinu
40 mg samotného nebo v kombinaci s 10 mg ezetimibu u pacientů s vysokým rizikem koronárního
srdečního onemocnění (n=469). Významně více pacientů užívajících rosuvastatin/ezetimib než samotný
rosuvastatin dosáhli svého cíle ATP III LDL cholesterolu (< 100 mg/dl, 94,0 % vs 79,1 %, p<0,001) a
případného cíle LDL cholesterolu (< 70 mg / (79,6 % vs. 35,0 %, p < 0,001). Kombinace rosuvastatinu
s ezetimibem snížila LDL cholesterol významně více než rosuvastatin (-69,8 % vs. -57,1 %, p<0,001).
Ostatní složky lipidového / lipoproteinového profilu byly také významně (p < 0,001) zlepšeny
rosuvastatinem/ezetimibem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Rosuvastatin/Ezetimibe Krka u všech podskupin pediatrické populace k léčbě zvýšeného
cholesterolu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rosuvastatin

Absorpce
Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo asi za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu
a clearance LDL-C. Distribuční objem cholesterolu je asi 1 34 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže
na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím
lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním
zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované
metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný
ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy
v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace
Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Hodnota
geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita/nelinearita
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní skupiny pacientů:

Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Farmakokinetika u dětí a
dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla podobná jako u dospělých pacientů
(viz „

Pediatrická populace“ níže).

Rasa
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax
u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem.
Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická
analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černošským
etnikem.

Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až
středně těžká porucha funkce ledvin nemá vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr<30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických
koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na

hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce jater
Ve studii u pacientů s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child Pugh skóre 8 a 9 byla
systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou
žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetické polymorfismy
Rozložení inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnuje OATP1B1 a BCRP
transportní proteiny. U pacientů s genetickými polymorfismy SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG(BCRP) existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Jednotlivé polymorfismy SLCO1B1 c.521CC
a ABCG2 c.421AA jsou spojeny s vyšší expozicí rosuvastatinu (AUC) ve srovnání s genotypy
SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není v klinické praxi
stanovena, ale u pacientů, u kterých je známo, že mají tyto typy polymorfismu, se doporučuje nižší denní
dávka rosuvastatinu.

Pediatrická populace

Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10–17 nebo 6–17 let (celkem 214 pacientů)
prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo
je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na
dávku a čas po dobu 2 let.

Ezetimib

Absorpce
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní
fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) se dosahuje během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu. Absolutní
biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných
médiích vhodných pro injekční podání.

Souběžné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou
dostupnost ezetimibu žádný vliv, pokud se podal ve formě ezetimibu 10 mg tablety. Ezetimib lze
podávat s jídlem nebo bez něj.

Distribuce
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88–92 % na bílkoviny v lidské plazmě, v uvedeném
pořadí.

Biotransformace
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze) byl
pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními
látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10–20 % a 80–90 %
celkového množství léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Jak ezetimib, tak i ezetimib-glukuronid
se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas pro
ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a z moči, v uvedeném pořadí. Po 48 hodinách nebyly v plazmě
žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Speciální populace:

Pediatrická populace

Farmakokinetika ezetimibu je u dětí ≥6 let věku i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro
pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických
a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií.

Starší pacienti
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších pacientů (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladých pacientů (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců
léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat.

Porucha funkce jater
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s lehkou
poruchou funkce jater (skóre 5–6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně
1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
jater (skóre 7–9 podle Child-Pugh) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib
ve srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není
nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů
se středně těžkou nebo těžkou (skóre > 9 podle Child-Pugh) poruchou funkce jater se nedoporučuje
těmto pacientům ezetimib podávat (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n=8; průměrná
hodnota CrCl méně ≤ 30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib
ve srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za
klinicky významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.
Další pacient v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu)
vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně 20 %) než u mužů.
Snížení LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné. Proto není
nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rosuvastatin

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity
a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Specifické testy
na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických
studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici při
klinickém podávání, zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po opakovaném
podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučníku u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku
farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární
toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší
hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici
samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

Ezetimib

Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro toxické
účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky
až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým
používáním ezetimibu nelze vyloučit.


Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné
jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než
ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a
farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím
nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším než
je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2 000násobek
hodnoty AUC pro aktivní metabolity).

V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny,
žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní
u potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů
a králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou.
Souběžné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních obratlů, zmenšený počet
kaudálních obratlů). Podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Laktosa
Mannitol (E 421)
Krospovidon typ A
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát (E 470b)
Povidon KNatrium-lauryl-sulfát (E 487)
Koloidní bezvodný oxid křemičitý (E 551)

Potahová vrstva tablety:
Monohydrát laktosy
Hypromelosa (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin
Žlutý oxid železitý (E 172) - pouze pro síly 10 mg/10 mg a 15 mg/10 mg
Červený oxid železitý (E 172) - pouze pro síly 15 mg/10 mg a 20 mg/10 mg

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádně zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení


OPA/Al/PVC//Al blistr: 10, 30, 40, 90 a 100 potahovaných tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Rosuvastatin/Ezetimibe Krka 5 mg/10 mg potahované tablety: 31/419/21-C
Rosuvastatin/Ezetimibe Krka 10 mg/10 mg potahované tablety: 31/420/21-C
Rosuvastatin/Ezetimibe Krka 15 mg/10 mg potahované tablety: 31/421/21-C
Rosuvastatin/Ezetimibe Krka 20 mg/10 mg potahované tablety: 31/422/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 5.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).