Conisor Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické charakteristiky
Vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo za přibližně 2 – 5 hodin po perorálním podání.
Farmakokinetika itrakonazolu je nelineární a v důsledku toho vykazuje po opakovaném podání
kumulaci v plazmě. Rovnovážného stavu je obecně dosaženo přibližně za 15 dní, s hodnotami cmax 0,μg/ml, 1,1 μg/ml a 2,0 μg/ml po perorálním podání 100 mg 1x denně, 200 mg 1x denně a 200 mg 2x
denně. Výsledný biologický poločas itrakonazolu se obecně pohybuje po jednorázovém podání v
rozmezí 16 až 28 hodin a zvyšuje se po opakovaném podání na 34 až 42 hodin.


V průběhu 7 až 14 dní po ukončení léčby klesají plazmatické koncentrace v závislosti na dávce a délce
léčby až na nedetekovatelné koncentrace. Celková průměrná plazmatická clearance po intravenózním
podání je 278 ml/min. Celková průměrná plazmatická clearance itrakonazolu klesá ve vysokých
dávkách díky saturačnímu mechanismu jaterního metabolismu.

Absorpce
Po perorálním podání se itrakonazol rychle vstřebává. Vrcholových plazmatických koncentrací
nezměněného léčiva je dosaženo za přibližně 2 – 5 hodin po perorálním podání. Pozorovaná absolutní
biologická dostupnost itrakonazolu je přibližně 55%. Perorální biologická dostupnost je maximální,
když se tobolky užívají ihned po plném jídle.
U jedinců se sníženou žaludeční aciditou, např. u pacientů užívajících léky známé jako supresory
sekrece žaludeční kyseliny (např. H2 antagonisté, inhibitory protonové pumpy) nebo u jedinců trpících
achlorhydrií z důvodu určitých onemocnění (viz bod 4.4 a bod 4.5) je absorpce tobolek itrakonazolu
snížena. Absorpce nalačno podaného itrakonazolu se u těchto jedinců zvýší, pokud je užíván s kyselými
nápoji (jako je nedietní kola). Pokud je itrakonazol užíván nalačno v jednotlivé dávce 200 mg s nedietní
kolou po předchozí léčbě ranitidinem, H2 antagonisty, je absorpce itrakonazolu srovnatelná s absopcí
po podání samotného itrakonazolu (viz bod 4.5).
Expozice itrakonazolu je nižší u tobolek než u perorálního roztoku při podání stejné dávky (viz bod
4.4).
Distribuce
Většina itrakonazolu v plazmě je vázána na protein (99,8 %), kdy je hlavní vazebnou složkou albumin
(99,6 % pro hydroxy-metabolit). Má rovněž výraznou afinitu k lipidům. Jako volné léčivo je přítomno
pouze 0,2 % itrakonazolu v plazmě. Itrakonazol je distribuován v těle ve velkém aparentním objemu
(> 700 l), což naznačuje jeho rozsáhlou distribuci do tkání: Koncentrace v plicích, ledvinách, játrech,
kostech, žaludku, slezině a svalech se ukázaly jako dvakrát až třikrát vyšší než příslušné koncentrace v
plazmě, a průnik do keratinózních tkání, a zejména kůže, je až čtyřikrát vyšší než do plazmy.
Koncentrace v mozkomíšním moku je výrazně nižší než v plazmě, ale účinnost proti infekcím
přítomným v mozkomíšním moku byla prokázaná.
Biotransformace
Itrakonazol se rozsáhle metabolizuje v játrech na velký počet metabolitů. Podle studií in vitro je
hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu, CYP3A4. Hlavním metabolitem je hydroxy-
itrakonazol, který má in vitro srovnatelnou antifungální aktivitu jako itrakonazol; plazmatické
koncentrace hydroxy-itrakonazolu jsou zhruba dvojnásobné oproti koncentracím itrakonazolu.

Eliminace
Itrakonazol je vylučován ve formě neaktivních metabolitů, močí (35 %) a stolicí (54%) během jednoho
týdne po perorálním podání roztoku. Vylučování itrakonazolu a jeho aktivního metabolitu hydroxy-
itrakonazolu ledvinami představuje méně než 1 % dávky. Na základě perorální radioaktivně značené
dávky, se pohybuje vylučování nezměněného léčiva stolicí od 3 do 18 % dávky.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater:
Itrakonazol je metabolizován převážně v játrech. Farmakokinetická studie využívající jednorázovou
100mg dávku itrakonazolu (jedna 100mg tobolka) byla provedena u 6 zdravých subjektů a 12 subjektů
trpících cirhózou. U cirhotických subjektů bylo zaznamenáno statisticky významné snížení průměrné
Cmax (47 %) a dvojnásobné zvýšení poločasu eliminace (37 ± 17 versus 16 ± 5 hodin) itrakonazolu v
porovnání se zdravými subjekty. Nicméně celková expozice itrakonazolu založená na AUC byla stejná
u pacientů s cirhózou a zdravých subjektů.


Údaje z dlouhodobého užívání itrakonazolu u cirhotických pacientů nejsou k dispozici. (Viz bod 4.Dávkování a způsob podání a bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Porucha funkce ledvin:
O použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje.
Studie farmakokinetiky byly provedeny s jednou 200 mg dávkou intrakonazolu (čtyři 50mg tobolky),
která byla podávána třem skupinám pacientů s poruchou funkce ledvin (uremie: n=7; hemodialýza:
n= 7; kontinuální ambulantní peritoneální dialýza: n=5). U pacientů s uremií s průměrnou clearancí
kreatininu 13 m/min x 1,73 m2, byla mírně snížena expozice založená na AUC v porovnání s parametry
u normální populace. Tato studie neprokázala významný vliv hemodialýzy nebo kontinuální
peritoneální dialýzy na farmakokinetiku itrakonazolu (Tmax, cmax, a AUC0-8h). Časové profily
plazmatických koncentrací prokázaly širokou interindividuální variabilitu u všech těchto tří skupin.

Po jednorázovém intravenózním podání byl průměrný poločas itrakonazolu u pacientů s lehkou
(definováno v této studii jako CrCl 50-79 ml/min), středně těžkou (definováno v této studii jako CrCl
20-49 ml/min), a těžkou poruchou funkce ledvin (definováno v této studii jako CrCl <20 ml/min),
podobný jako u zdravých jedinců (rozsah hodnot 42 -49 hodin versus 48 hodin u pacientů s poruchou
funkce ledvin a zdravých jedinců vzájemně). Celková expozice itrakonazolu založená na AUC byla
snížená u pacientů se středně těžkým a těžkým poškozením funkce ledvin přibližně o 30 % a 40 %v
porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin.
U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou dostupné údaje při dlouhodobém užívání itrakonazolu.
Dialýza neměla žádný efekt na poločas nebo clearanci itrakonazolu nebo hydroxy-itrakonazolu (viz také
body 4.2 a 4.4).


Pediatrická populace
U pediatrické populace jsou dostupné omezené údaje o farmakokinetice itrakonazolu. Studie
farmakokinetiky u dětí a dospívajících v rozmezí věku 5-17 let byly provedeny s itrakonazolem v
tobolkách, perorálním roztokem nebo intravenózním roztokem. Individuální dávky tobolek a
perorálního roztoku v rozmezí 1,5 až 12,5 mg/kg/den byly podávány jednou nebo dvakrát denně.
Intravenózně bylo podáváno buď 2,5 mg/kg v jedné dávce nebo 2,5 mg/kg jednou nebo dvakrát denně.
U stejné denní dávky přineslo podání 2x denně v porovnání s jedinou denní dávkou vrcholové a spodní
koncentrace srovnatelné s dospělými při jedné denní dávce. U AUC itrakonazolu nebyl pozorován
význam v závislosti na věku a celkové tělesné kondici, zatímco bylo zaznamenáno nevýrazné spojení
mezi věkem a distribučním objemem Cmax a konečnou eliminací itrakonazolu. Zdánlivá clearance a
distribuční objem pravděpodobně souvisí s hmotností.