Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dasatinib Teva 20 mg potahované tablety
Dasatinib Teva 70 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Přípravek Dasatinib Teva 20 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 20 mg (jako dasatinibum monohydricum).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 26,3 mg monohydrátu laktosy a 0,6 mg sodíku.

Přípravek Dasatinib Teva 70 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 70 mg (jako dasatinibum monohydricum).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 91,9 mg monohydrátu laktosy a 2,1 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Dasatinib Teva 20 mg potahované tablety
Bílé až téměř bílé, kulaté potahované tablety se zkosenými hranami a s vyraženým "20" na jedné straně
tablety, o průměru přibližně 5,6 mm.

Dasatinib Teva 70 mg potahované tablety
Bílé až téměř bílé, kulaté potahované tablety se zkosenými hranami a s vyraženým "70" na jedné straně
tablety, o průměru přibližně 8,8 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Dasatinib Teva je indikován k léčbě dospělých pacientů s následujícími stavy:
- nově diagnostikovaná Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) chronická myelogenní leukemie
(CML) v chronické fázi.
- chronická fáze, akcelerovaná fáze nebo blastická fáze CML s rezistencí nebo intolerancí k předchozí
léčbě včetně imatinibu.
- Ph+ akutní lymfoblastická leukemie (ALL) a lymfoidní blastická CML s rezistencí či intolerancí k
předchozí léčbě.

Přípravek Dasatinib Teva je indikován k léčbě pediatrických pacientů s následujícími stavy:
- nově diagnostikovaná Ph+ CML v chronické fázi (Ph+ CML-CP) nebo Ph+ CML-CP rezistentní
nebo netolerující předchozí léčbu včetně imatinibu.
- nově diagnostikovanou Ph+ ALL v kombinaci s chemoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti v diagnostice a léčbě pacientů s leukemií.

Dávkování

Dospělí pacienti
Doporučená zahajovací dávka pro léčbu chronické fáze CML je 100 mg dasatinibu jednou denně.

Doporučená zahajovací dávka pro léčbu akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze (pokročilé
stadium) CML nebo Ph+ ALL je 140 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (Ph+ CML-CP a Ph+ ALL)
Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Dasatinib se podává
perorálně jednou denně ve formě potahovaných tablet přípravku Dasatinib Teva nebo prášku pro perorální
suspenzi (nutno použít jiný přípravek). Dávku je třeba přepočítat každé 3 měsíce, nebo pokud je třeba i
častěji, podle změn tělesné hmotnosti. Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než kg; u těchto pacientů se má podávat prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či snížení dávky se doporučuje
na základě individuální odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti. S léčbou přípravkem Dasatinib Teva
u dětí do 1 roku nejsou zkušenosti.


Přípravek Dasatinib Teva potahované tablety a prášek pro perorální suspenzi nejsou bioekvivalentní.
Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří mohou přejít z lékové formy prášek pro perorální suspenzi
na Dasatinib Teva tablety nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z tablet na
perorální suspenzi, mohou tak učinit za předpokladu, že budou dodržena doporučení pro správné dávkování.

Doporučená zahajovací denní dávka tablet přípravku Dasatinib Teva u pediatrických pacientů je uvedena v
tabulce 1.

Tabulka 1: Dávkování tablet přípravku Dasatinib Teva u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP nebo
Ph+ ALL

Tělesná hmotnost (kg) a Denní dávka (mg)
10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat prášek
pro perorální suspenzi.

Délka léčby
V klinických studiích léčba dasatinibem u dospělých Ph+ CML-CP, v akcelerované, myeloidní nebo
lymfoidní blastické fázi (pokročilé fázi) CML, nebo s Ph+ ALL a u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
trvala do doby progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient přestal tolerovat. Vliv ukončení léčby na
dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické nebo molekulární odpovědi [včetně kompletní
cytogenetické odpovědi (CCyR), velké molekulární odpovědi (MMR) a MR4.5] nebyl zkoumán.

V klinických studiích se léčba dasatinibem podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL kontinuálně,
přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše dvou let. U pacientů, kteří
následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze přípravek Dasatinib Teva podávat ještě rok po
transplantaci.

Aby se dosáhlo doporučené dávky, je dasatinib dostupný jako potahované tablety o síle 20 mg, 50 mg, mg, 80 mg, 100 mg nebo jako prášek pro perorální suspenzi (některé přípravky jsou jiných držitelů). Zvýšení
či snížení dávky je doporučeno na základě odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti.

Zvyšování dávky
V klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na 140 mg
jednou denně (u chronické fáze CML) nebo 180 mg jednou denně (v případě pokročilého stadia CML nebo u
Ph+ ALL) u těch pacientů, u nichž nebyla dosažena hematologická nebo cytogenetická odpověď při
podávání doporučené počáteční dávky.

Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP,
kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi v
doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.

Tabulka 2: Zvyšování dávky u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP

Dávka (maximální denní dávka)
Počáteční dávka Zvyšování
Tablety 40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg

Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože se u těchto pacientů
přípravek Dasatinib Teva podává v kombinaci s chemoterapií.

Úprava dávkování při nežádoucích účincích

Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo vysazením
zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů s rezistentní
myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých jsou uvedeny v tabulce 3 a u pediatrických pacientů s Ph+ CML-
CP v tabulce 4. Pokyny pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci s chemoterapií jsou v
samostatném odstavci níže pod tabulkami.

Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u dospělých








Dospělí s chronickou fází CML
(zahajovací dávka 100 mg jednou
denně)








ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
Přerušte léčbu, dokud ANC
≥ 1,0 x 109/l a trombocyty
≥ 50 x 109/l.

Obnovte léčbu původní
zahajovací dávkou.

Jestliže je počet trombocytů
< 25 x 109/l a/nebo se opět objeví
ANC < 0,5 x 109/l po dobu > dnů, zopakujte krok 1 a obnovte
léčbu sníženou dávkou 80 mg
jednou denně v druhé epizodě. Ve
třetí epizodě dále snižte dávku na
50 mg jednou denně (u nově
diagnostikovaných pacientů) nebo
ji přerušte (u pacientů s rezistencí
či intolerancí k předchozí léčbě,
včetně imatinibu).




ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
Zkontrolujte, zda cytopenie
souvisí s leukemií (aspirace nebo
biopsie kostní dřeně).




Dospělí s akcelerovanou a
blastickou fází CML a Ph+ ALL
(zahajovací dávka 140 mg
jednou denně)

Jestliže cytopenie nesouvisí s
leukemií, přerušte léčbu, dokud
ANC ≥ 1,0 x 109/l a trombocyty ≥
20 x 109/l, a poté obnovte léčbu
původní zahajovací dávkou.

Jestliže se opět objeví
cytopenie, zopakujte krok 1 a
obnovte léčbu sníženou dávkou
100 mg jednou denně (druhá
epizoda) nebo 80 mg jednou
denně (třetí epizoda).

Pokud cytopenie souvisí s
leukemií, zvažte zvýšení dávky na
180 mg jednou denně.
ANC: Absolutní počet neutrofilů


Tabulka 4: Úprava dávky při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP

1. Jestliže cytopenie trvá více
než 3 týdny, zkontrolujte, zda
cytopenie souvisí s leukemií
(aspirace kostní dřeně nebo
biopsie).

2. Jestliže cytopenie nesouvisí s
leukemií, přerušte léčbu, dokud
ANC** ≥ 1,0 x 109 /l a
trombocyty ≥ 75 x 109 /l, a poté
obnovte léčbu původní
zahajovací dávkou nebo
sníženou dávkou.

3. Jestliže se opět objeví
cytopenie, zopakujte
aspiraci/biopsii a obnovte léčbu
sníženou dávkou.
Dávka (maximální denní dávka)
Původní
počáteční
dávka
Snížení dávky
o jednu
úroveň
Snížení dávky
o dvě úrovně
Tablety 40 mg 20 mg *
60 mg 40 mg 20 mg
70 mg 60 mg 50 mg
100 mg 80 mg 70 mg
ANC: absolutní počet neutrofilů
* nižší dávka tablety není k dispozici

Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi (CHR)
neutropenie nebo trombocytopenie stupně ≥3, léčba přípravkem Dasatinib Teva se má přerušit, a poté může
být obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii středního stupně a odpovědi na léčbu
se má provést podle potřeby.

U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba přípravkem Dasatinib Teva přerušit, a jakmile
začíná další cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo trombocytopenie
přetrvává a následující léčbný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést vyšetření kostní dřeně, aby se
vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně <10%, má se léčba přípravkem
Dasatinib Teva přerušit, dokud není ANC >500/μl (0,5 x 109 /l), poté může být léčba obnovena v plné dávce.
Pokud je celularita kostní dřeně >10 %, lze zvážit pokračování léčby přípravkem Dasatinib Teva.

Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2, má se
do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt, má se
pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka snížit. Jestliže se při
podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4, musí být do jejich
zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena léčba sníženou dávkou v závislosti na
závažnosti původního nežádoucího účinku. U pacientů s chronickou fází CML, kteří dostávali 100 mg
jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 80 mg jednou denně, dále pokud je to nutné, snížení z 80 mg
na 50 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL, kteří dostávali dávku 140 mg
jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 100 mg jednou denně, dále pokud je to nutné, snížení ze mg na 50 mg jednou denně. U pediatrických pacientů s CML-CP s nehematologickými nežádoucími účinky;
je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše popsané hematologické nežádoucí účinky. U
pediatrických pacientů Ph+ ALL s nehematologickými nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena
jedna úroveň snížení dávky podle doporučení pro snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků
popsaných výše.

Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud není pacient vyšetřen,
nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se epizoda nezlepší
přibližně během jednoho týdne, má se zvážit možnost nasazení diuretik, kortikosteroidů nebo obou skupin
současně (viz body 4.4 a 4.8). Po vyřešení první příhody se má pokračovat v podávání stejné dávky
dasatinibu. Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat v podávání dávky snížené o jeden stupeň. Po
vyřešení závažné příhody (stupeň 3 nebo 4) může být léčba obnovena ve snížené dávce odpovídající
závažnosti nežádoucího účinku.

Snížení dávky při souběžném užívání silného inhibitoru CYP3AJe třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu s přípravkem
Dasatinib Teva (viz bod 4.5). Pokud je to možné, má se zvolit alternativní souběžná medikace bez nebo s
minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se přípravek Dasatinib Teva musí podávat se silným
inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:
• 40 mg denně u pacientů, kteří užívají 140 mg denně.
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají 100 mg denně.
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají 70 mg denně.

U pacientů, kteří užívají 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit přerušení dávky přípravku Dasatinib Teva,
dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo převedení na nižší dávku při podávání lékové formy prášek
pro perorální suspenzi. Před opětovným zahájením léčby přípravkem Dasatinib Teva je nutná washout
perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

U těchto snížených dávek přípravku Dasatinib Teva se předpokládá, že plocha pod křivkou (AUC) se upraví
na rozmezí pozorované bez inhibitoru CYP3A4; avšak klinické údaje u těchto úprav dávek u pacientů, kteří
dostávali silné inhibitory CYP3A4, nejsou dostupné. Není-li přípravek Dasatinib Teva po snížení dávky
tolerován, je třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4 nebo přerušit podávání přípravku Dasatinib
Teva, dokud není inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky přípravku Dasatinib Teva je nutná washout
perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti na
věku. U starších pacientů není třeba doporučovat snížení dávky.

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou
zahajovací dávku. Nicméně u pacientů s poruchou funkce jater je třeba přípravek Dasatinib Teva používat s
opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s dasatinibem u pacientů se sníženou funkcí ledvin (ze studie u
pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byli vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací
kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy a z klinických studií u pacientů s chronickou fází CML s
rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací
kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normy). Jelikož renální clearance dasatinibu a jeho metabolitů
je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální insuficiencí pokles celkové tělesné clearance.

Způsob podání
Přípravek Dasatinib Teva se musí podávat perorálně.
Potahované tablety se nesmí drtit, lámat nebo kousat, aby se zachovala konzistence dávkování a
minimalizovalo riziko dermální expozice; tablety se musí polykat celé. Potahované tablety se nemají
dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergované tablety je nižší než u těch, kteří polykají
celou tabletu. Přípravek Dasatinib Teva se může podávat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně
buď ráno, nebo večer (viz bod 5.2). Pro pacienty, kteří nemohou polykat tablety je také k dispozici prášek
pro perorální suspenzi. Přípravek Dasatanib Teva se nesmí užívat s grapefruitem nebo grapefruitovým
džusem (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Klinicky relevantní interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4. Proto existuje možnost interakce s jinými
současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3A4 nebo jeho
účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A4 (např.
ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus), může
zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání
silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např. dexamethason,
fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum perforatum
neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a potenciálně zvýšit riziko selhání
léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při současném podávání alternativní léčivé
přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je nutná
opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, jako
je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy (ergotamin,
dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové pumpy
(např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici dasatinibu. Proto se
nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky obsahující hydroxid
hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.5).

Zvláštní populace
Dle zjištění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku (viz body 4.2 a 5.2). Kvůli omezením
této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater doporučuje opatrnost.

Důležité nežádoucí účinky

Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt je časnější a četnější u
pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi CML. Po dobu
prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz (CBC) u dospělých pacientů s
pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapií, a poté jednou měsíčně nebo je-li
to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou fází CML je třeba provádět
kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každý 3. měsíc nebo je-li to klinicky
indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v kombinaci s chemoterapií se má
CBC provést před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle klinické indikace. Během konsolidačních
cyklů chemoterapie se má CBC provést každé 2 dny až do normalizace stavu (viz body 4.2 a 4.8).
Myelosuprese je v zásadě reverzibilní a obvykle odezní po dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení
dávky.

Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML (n=548) se vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4 u 5 pacientů (1 %)
léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni doporučenou
dávkou dasatinibu (n=304), se těžké krvácení do centrální nervové soustavy (CNS) vyskytlo u 1 % pacientů.
Jeden případ skončil fatálně a byl spojen s trombocytopenií stupně 4 dle kritérií CTC (Common Toxicity
Criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u 6 % pacientů s pokročilou fází CML a
obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 %
pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých nežádoucích účinků byla u těchto pacientů typicky
spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Navíc in vitro a in vivo testy trombocytů naznačují,
že léčba dasatinibem reverzibilně ovlivňuje jejich aktivaci.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.

Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence tekutin
stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů (5 %) ve skupině léčené dasatinibem a u 2 pacientů (1 %) ve skupině s
imatinibem (viz bod 4.8). U všech pacientů s chronickou fází CML léčených dasatinibem se závažná retence
tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %), kteří byli léčeni doporučenou dávkou dasatinibu (n=548). V klinických
studiích u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v doporučené dávce (n=304)
byla retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku
stupně 3 nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive 1 % pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém
stupně 3 nebo 4 i plicní hypertenze u 1 % pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost nebo
suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může vyžadovat
torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými léčebnými
opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz body 4.2 a 4.8). U pacientů ve
věku 65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku, dyspnoe, kašle, perikardiálního
výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto mají být pečlivě sledováni. U
pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylotoraxu (viz bod 4.8).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) byla
hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po
zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být
provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s
rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava
po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii
nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků
(viz bod 4.2) může být dávka dasatinibu snížena nebo může být léčba v průběhu tohoto hodnocení
přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo
přerušení léčby, měla by se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s
doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem nastálo ukončena.
Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo
u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení intervalu QT
Data in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval QT)
(viz bod 5.3). V klinické studii fáze III s minimálním 60měsíčním sledováním měl z 258 pacientů s
nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dastatinibem a 258 pacientů léčených
imatinibem v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený QTc interval hlášený jako nežádoucí
účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí
hodnotě 3,0 ms ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna
8,2 ms. V každé skupině měl jeden pacient (< 1 %) QTcF > 500 ms. V klinických studiích fáze II
u 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byla průměrná změna intervalu QTc oproti výchozí
hodnotě podle Fridericiovy metody (QTcF) 4 - 6 ms; horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro
všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 ms (viz bod 4.8).
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v
klinických studiích bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U těchto pacientů (1 %) bylo QTcF > 500 ms.

Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QT. Jsou to
zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem dlouhého
QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a pacienti s
vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba před
zahájením podávání dasatinibu upravit.

Srdeční nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v
chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů
užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční
dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu
(včetně fatálního). Nežádoucí srdeční účinky byly častěji hlášeny u pacientů s rizikovými faktory nebo
se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory (např. hypertenze,
hyperlipidemie, diabetes) nebo se srdečním onemocněním v anamnéze (např. po perkutánní koronární
intervenci, prokázanou koronární arteriální chorobou) mají být pečlivě sledováni kvůli klinickým
příznakům a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová
nedostatečnost a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických příznaků nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání
dasatinibu a zvážit alternativní léčbu specifickou pro CML. Po zvládnutí těchto potíží má před
znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v původní
dávce po lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) nebo ve snížené dávce po těžkých
nežádoucích účincích (≥ stupně 3) (viz bod 4.2). Pacienty, kteří pokračují v léčbě, je třeba pravidelně
monitorovat.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do klinických
studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním dasatinibu, jsou spojovány s
výskytem trombotické mikroangiopatíe (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který užívá dasatinib,
vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba dasatinibem přerušit a mají se
důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti-ADAMTS13 protilátek.
Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba dasatinibem
nemá být obnovena.


Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby dasatinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u
pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u pacientů, u kterých v
průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu
hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu dasatinibem, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců
po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV
(viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP hlášeny
po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem kostí u 6 (4,%) pacientů, jeden z nich byl těžké intenzity (retardace růstu stupně 3). Těchto 6 případů zahrnovalo případy
opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie (viz bod 5.1). Tyto výsledky je
obtížné interpretovat v souvislosti s chronickými onemocněními, jako je CML, a vyžadují dlouhodobé
sledování.

V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u nově diagnostikovaných
pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou související nežádoucí
účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta (0,6 %). V tomto případě šlo o osteopenii 1. stupně.

V klinických studiích bylo u pediatrických pacientů léčených dasatinibem pozorováno zpomalení růstu (viz
bod 4.8). Po maximálně 2 letech léčby byl pozorován klesající trend v očekávané výšce, ve stejné míře jako
při použití samotné chemoterapie, bez ovlivnění očekávané hmotnosti a BMI a bez souvislosti s
hormonálními abnormalitami nebo jinými laboratorními parametry. U pediatrických pacientů se doporučuje
sledovat růst a vývoj kostí.

Pomocné látky

Laktosa
Tento léčivý přípravek obsahuje 131,3 mg monohydrátu laktosy ve 100mg denní dávky a 183,8 mg
monohydrátu laktosy v denní dávce 140 mg (dvě 70mg tablety). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě "bez sodíku".

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, které mohou zvyšovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Studie in vitro ukazují, že dasatinib je substrátem CYP3A4. Souběžné užití dasatinibu a léčivých přípravků
nebo látek, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin,
klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus), může zvýšit koncentraci dasatinibu. Proto se u
pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje systémové podávání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.2).

Na základě experimentů in vitro je v klinicky relevantních koncentracích vazba dasatinibu na bílkoviny v
plazmě zhruba 96 %. Nebyly provedeny žádné klinické studie ke zhodnocení interakcí dasatinibu s jinými
léčivými přípravky vážícími se na bílkoviny. Potenciál pro vytěsnění a jeho klinický význam není znám.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Když byl dasatinib podán po 8 dnech podávání rifampicinu v dávce 600 mg večer, silného induktoru
CYP3A4, AUC dasatinibu se snížila o 82 %. Jiné léčivé přípravky, které indukují aktivitu enzymu CYP3A(např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum
perforatum neboli třezalku tečkovanou), mohou také zvyšovat metabolizmus a snižovat koncentraci
dasatinibu v plazmě. Proto se souběžné užívání silných induktorů CYP3A4 a dasatinibu nedoporučuje. U
pacientů, u nichž je indikován rifampicin nebo jiné induktory CYP3A4, je třeba použít alternativní léčivé
přípravky s menším indukčním potenciálem tohoto enzymu. Souběžné užívání dexamethasonu, slabého
induktoru CYP3A4, s dasatinibem je možné; předpokládá se, že se AUC dasatinibu snižuje přibližně o 25 %
při souběžném užívání dexamethasonu, což pravděpodobně není klinicky významné.

Antagonisté histaminu-2 a inhibitory protonové pumpy
Dlouhodobé potlačování sekrece žaludeční kyseliny pomocí antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové
pumpy (např. famotidin a omeprazol) pravděpodobně snižuje koncentraci dasatinibu. Ve studii jednorázové
dávky u zdravých subjektů snížilo podání famotidinu 10 hodin před jednorázovou dávkou dasatinibu
koncentraci dasatinibu o 61 %. Ve studii na 14 zdravých jedincích došlo po podání jednorázové dávky mg dasatinibu, kterému 22 hodin předtím předcházelo 4denní podávání 40 mg omeprazolu v rovnovážném
stavu, k poklesu hodnoty AUC dasatinibu o 43 % a Cmax dasatinibu o 42 %. U pacientů léčených dasatinibem
je třeba zvážit použití antacid místo antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové pumpy (viz bod 4.4).

Antacida
Neklinická data prokazují, že rozpustnost dasatinibu závisí na hodnotě pH. U zdravých subjektů souběžné
použití antacid hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého s dasatinibem snížilo AUC u jednorázové dávky
dasatinibu o 55 % a Cmax o 58 %. Když však byla antacida podána 2 hodiny před jednorázovou dávkou
dasatinibu, v koncentraci dasatinibu nebyly pozorovány žádné relevantní změny. Antacida tedy mohou být
podávána do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.4).

Léčivé látky, jejichž plazmatickou koncentraci může dasatinib měnit
Souběžné použití dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvyšovat působení substrátu CYP3A4. Ve
studii u zdravých subjektů jednorázová dávka 100 mg dasatinibu zvýšila AUC a Cmax simvastatinu,
což je známý substrát CYP3A4, o 20, respektive 37 %. Nelze vyloučit, že po mnohočetných dávkách
dasatinibu je tento efekt větší. Substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index
(např. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy [ergotamin,
dihydroergotamin]), je tedy třeba podávat pacientům užívajícím dasatinib s opatrností (viz bod 4.4).
Údaje in vitro naznačují možné riziko interakcí se substráty CYP2C8, jako jsou glitazony.

Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Pohlavně aktivní muži a ženy ve fertilním věku mají používat během léčby účinné metody antikoncepce.

Těhotenství
Zkušenosti získané u člověka naznačují, že dasatinib podávaný během těhotenství způsobuje
kongenitální malformace včetně defektů neurální trubice a má škodlivé farmakologické účinky na
plod. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Přípravek Dasatinib Teva nesmí být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy léčbu dasatinibem
nevyžaduje. Jestliže je přípravek Dasatinib Teva používán v průběhu těhotenství, musí být pacientka
informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení
Informace o vylučování dasatinibu do lidského či zvířecího mateřského mléka jsou
nedostatečné/omezené. Fyzikálně-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o
dasatinibu ukazují, že se dasatinib vylučuje do mateřského mléka a že nelze vyloučit riziko pro kojené
dítě.
V průběhu léčby přípravkem Dasatinib Teva je třeba kojení ukončit.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla fertilita samců a samic potkanů ovlivněna léčbou dasatinibem (viz bod 5.3).
Lékaři a další poskytovatelé zdravotní péče mají poradit pacientům-mužům vhodného věku o možných
účincích přípravku Dasatinib Teva na fertilitu, a toto poradenství může zahrnovat posouzení uchování
spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dastinib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienty je třeba upozornit, že se u nich v průběhu léčby dasatinibem mohou vyskytnout nežádoucí účinky,
jako jsou například závratě nebo rozmazané vidění. Proto se při řízení dopravních prostředků nebo obsluze
strojů doporučuje opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Níže uvedené údaje odrážejí expozici dasatinibu v monoterapii ve všech dávkách hodnocených v klinických
studiích (n=2 900), včetně 324 dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML, 2 dospělých pacientů s rezistencí nebo intolerancí na imatinib v chronické nebo pokročilé fázi CML nebo Ph+
ALL a 188 pediatrických pacientů.

Medián léčby u 2 712 dospělých pacientů s chronickou fází CML, pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL
léčených dasatinibem byl 19,2 měsíců (rozmezí 0 až 93,2 měsíců). V randomizované studii u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byl medián léčby přibližně 60 měsíců. U 1 618 dospělých pacientů s
chronickou fází CML byl medián léčby 29 měsíců (rozsah 0 až 92,9 měsíců). U 1 094 dospělých pacientů s
pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 6,2 měsíců (rozsah 0,1 až 93,2 měsíců). U pacientů v pediatrických studiích byl medián léčby 26,3 měsíců (rozsah 0 až 99,6 měsíců). V podskupině pediatrických pacientů v chronické fázi CML léčených dasatinibem byl medián léčby 42,3 měsíců (rozsah
0,1 až 99,6 měsíců).

U většiny pacientů léčených dasatinibem se po určité době objevily nežádoucí účinky. V celkové populaci 712 dospělých pacientů léčených dasatinibem byla léčba kvůli nežádoucím účinkům ukončena u pacientů (19 %).

Celkový bezpečnostní profil dasatinibu u pediatrické populace s Ph+ CML-CP byl podobný profilu u dospělé
populace bez ohledu na lékovou formu, s výjimkou výskytu nehlášeného perikardiálního výpotku,
pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze u pediatrické populace. Ze 130 pediatrických
pacientů s CML-CP léčených dasatinibem byly u 2 (1,5 %) zaznamenány nežádoucí účinky vedoucí k
přerušení léčby.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V klinických a postmarketingových studiích byly u pacientů léčených dasatinibem v monoterapii hlášeny
následující nežádoucí účinky, kromě laboratorních abnormalit (tabulka 5). Tyto nežádoucí účinky jsou
uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu. Frekvence výskytu jsou definovány jako:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); není známo (z dostupných postmarketingových údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Velmi časté infekce (včetně bakteriální, virové, mykotické, nespecifikované)
Časté pneumonie (včetně bakteriální, virové a mykotické), infekce/zánět horních cest
dýchacích, herpetická virová infekce, (zahrnující cytomegalovirus- CMV), infekční
enterokolitida, sepse (včetně méně častých případů s fatálními následky)
Není známo reaktivace hepatitidy B
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté myelosuprese (včetně anemie, neutropenie, trombocytopenie)
Časté febrilní neutropenie
Méně časté lymfadenopatie, lymfocytopenie
Vzácné aplazie červených krvinek
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita (včetně erythema nodosum)
Vzácné anafylaktický šok
Endokrinní poruchy
Méně časté hypotyreóza
Vzácné hypertyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté poruchy chuti k jídlua, hyperurikemie
Méně časté syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypalbuminemie, hypercholesterolemie
Vzácné diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy
Časté deprese, insomnie
Méně časté úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížení libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté neuropatie (včetně periferní neuropatie), závratě, dysgeusie, somnolence
Méně časté krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy
Vzácné cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická neuritida,
paralýza VII. hlavového nervu, demence, ataxie
Poruchy oka
Časté poruchy vidění (zahrnující porušené vidění, rozmazané vidění a sníženou ostrost
vidění), suché oko
Méně časté postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšená tvorba slz
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Méně časté ztráta sluchu, vertigo
Srdeční poruchy
Časté městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce*c, perikardiální výpotek*, arytmie
(včetně tachykardie), palpitace
Méně časté infarkt myokardu (včetně fatálních následků)*, prodloužený QT na
elektrokardiogramu*, perikarditida, ventrikulární arytmie (včetně ventrikulární
tachykardie), angina pectoris, kardiomegalie, abnormální T vlna na
elektrokardiogramu, zvýšený troponin
Vzácné cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava,
prodloužení PR intervalu na elektrokardiogramu, koronární nemoc,
pleuroperikarditida
Není známo fibrilace síní/síňový flutter
Cévní poruchy
Velmi časté krvácení* d
Časté hypertenze, návaly horka
Méně časté hypotenze, tromboflebitida, trombóza
Vzácné hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis
Není známo trombotická mikroangiopatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté pleurální výpotek*, dyspnoe
Časté plicní edém*, plicní hypertenze*, plicní infiltrace, pneumonitida, kašel
Méně časté plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma, chylotorax*
Vzácné plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně
Není známo intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté gastrointestinální krvácení*, kolitida (včetně neutropenní kolitidy), gastritida, zánět
sliznic (včetně mukozitidy/stomatitidy), dyspepsie, abdominální distenze, zácpa,
onemocnění měkkých tkání v dutině ústní
Méně časté pankreatitida (včetně akutní pankreatitidy), vřed v horním gastrointestinálním traktu,
ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie, gastroezofageální refluxní choroba
Vzácné gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl
Není známo fatální gastrointestinální krvácení*
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté hepatitida, cholecystitida, cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté kožní vyrážkae
Časté alopecie, dermatitida (včetně ekzému), pruritus, akné, suchá kůže, urtika,
hyperhidróza
Méně časté neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida, kožní vřed,
bulózní stavy, poruchy nehtů, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, porucha
ochlupení
Vzácné leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza
Není známo Stevensův-Johnsonův syndromf
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální bolestg
Časté artralgie, myalgie, svalová slabost, svalová ztuhlost, svalová křeč
Méně časté rhabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida
Vzácné opožděný uzávěr epifýz h, růstová retardace h
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté renální poškození (včetně renálního selhání), časté močení, proteinurie
Není známo nefrotický syndrom
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné potrat
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté gynekomastie, porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté periferní edémi, únava, pyrexie, edém obličejej
Časté astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*j, zimnice
Méně časté malátnost, jiný superficiální edéml
Vzácné porucha chůze
Vyšetření
Časté úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté kontuze
a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, předčasnou nasycenost, zvýšenou chuť k jídlu.
b Zahrnuje krvácení do centrální nervové soustavy, hematom mozku, krvácení do mozku, extradurální hematom, intrakraniální
krvácení, hemoragická cévní mozková příhoda, subarachnoidální krvácení, subdurální hematom a subdurální krvácení.
c Zahrnuje zvýšený natriuretický peptid v mozku, ventrikulární dysfunkci, levostrannou ventrikulární dysfunkci,
pravostrannou ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, městnavé srdeční
selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární
selhání, levostranné ventrikulární selhání, pravostranné ventrikulární selhání a ventrikulární hypokinezi.
d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny ve třídě
gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.
e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku, generalizovaný erytém,
genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární
vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku,
pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, exfoliaci kůže, podráždění kůže, toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a
vaskulitida omezená na kůži.
f Z postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevensova-Johnsonova syndromu. Nedalo se určit, zdali
tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s dasatinibem nebo s konkomitantním léčivým přípravkem.
g Muskuloskeletální bolest hlášená během nebo po přerušení léčby.
h Četnost hlášená v pediatrických studiích jako častá.
i Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.
j Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulózní edém, edém úst,
orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.
k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní otoky, edém, edém způsobený
onemocněním srdce, perirenální prosáknutí, edém po výkonu, viscerální edém.
l Otok genitálií, edém místa incize, edém genitálií, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok varlete, vulvovaginální
otok.
* Další informace naleznete v části "Popis vybraných nežádoucích účinků"

Popis vybraných nežádoucích účinků
Myelosuprese
Léčba dasatinibem se spojuje s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt je
časnější a četnější u pacientů s pokročilou fází CML neb Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi
CML (viz bod 4.4).

Krvácení
S lékem spojené nežádoucí účinky krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální
krvácení stupně 3 nebo 4 nebo krvácení do CNS byly hlášeny nejméně u 10 % pacientů užívajících
dasatinib (viz bod 4.4).

Retence tekutin
Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo
bez superficiálního edému, mohou být společně označeny jako “retence tekutin”. Ve studii nově
diagnostikované chronické fáze CML byl po minimálním 60měsíčním sledování hlášen nežádoucí
účinek retence tekutin spojený s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku (28 %),
superficiálního edému (14 %), plicní hypertenze (5 %), generalizovaného edému 4 % a perikardiálního
výpotku (4 %). Výskyt městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce a plicního edému byl hlášen u
< 2 % pacientů. Celkový výskyt pleurálního výpotku (všech stupňů) souvisejícího s léčbou dasatinibem byl
v průběhu času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a % v 60 měsících. Celkový výskyt opakujícího se pleurálního výpotku souvisejícího s léčbou dasatinibem
mělo 46 pacientů. 17 pacientů mělo 2 izolované nežádoucí účinky, 6 mělo 3 nežádoucí účinky,
18 mělo 4 až 8 nežádoucích účinků a 5 mělo > 8 epizod pleurálního výpotku.
Střední doba do objevení se pleurálního výpotku stupně 1 nebo 2 byla 114 týdnů (rozmezí: 4 až 299 týdnů).
Méně než 10 % pacientů s pleurálním výpotkem mělo závažné pleurální výpotky (stupně 3 nebo 4)
související s léčbou dasatinibem. Střední doba do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně ≥ souvisejícího s léčbou dasatinibem byla 175 týdnů (rozmezí: 114 až 274 týdnů). Střední doba trvání
pleurálního výpotku (všech stupňů) byla 283 dnů (~40 týdnů).
Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a zvládnut přerušením podávání dasatinibu a
použitím diuretik nebo zavedením dalších vhodných opatření podpůrné léčby (viz body 4.2 a 4.4).
Mezi pacienty s pleurálním výpotkem (n=73), kteří byli léčeni dasatinibem, jich mělo 45 (62 %)
přerušenou léčbu a 30 (41 %) pacientům byla snížena dávka. Navíc 34 (47 %) pacientům byla
podávána diuretika, 23 (32 %) kortikosteroidy a 20 (27 %) pacientům byly podávány jak
kortikosteroidy, tak diuretika. 9 (12 %) pacientů podstoupilo odstranění tekutiny z pohrudniční dutiny
(torakotomie).
% pacientů léčených dasatinibem ukončilo léčbu z důvodu výskytu pleurálního výpotku
souvisejícího s léčbou. Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil u pacientů schopnost dosahovat odpovědi.
Mezi pacienty s pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR, 82 % dosáhlo MMR a % dosáhlo MR4,5 navzdory ukončení dávkování nebo upravení dávky.
Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL viz
bod 4.4.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly hlášeny případy chylotoraxu. Některé případy chylotoraxu vymizely
po vysazení dasatinibu, přerušení léčby nebo snížení dávky, ale většina případů vyžadovala také přídatnou
léčbu.

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
V souvislosti s vystavením dasatinibu byla hlášena PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze
potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby
dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok. Pacienti s PAH, o kterých bylo referováno během
léčby dasatinibem, často užívali konkomitantní léčivé přípravky nebo trpěli, kromě základní malignity,
dalšími onemocněními. U pacientů s PAH bylo po ukončení terapie dasatinibem pozorováno zlepšení
hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
Ve fázi III studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimálním
12měsíčním sledování 1 pacient (< 1 %) léčený dasatinibem QTcF > 500 ms (viz
bod 4.4). Po minimálním 60měsíčním sledování nebyli hlášení další pacienti, kteří by měli
QTcF > 500 ms.
V pěti klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem
bylo před zahájením a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených časových
intervalech. Výsledky 865 pacientů užívajících dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně byly hodnoceny
centrálně. Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy metody. Ve všech
časových intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí hodnotě intervalu QTcF 6 ms při související horní mezi 95% intervalu spolehlivosti < 7 ms. Z 2 182 pacientů, kteří byli v klinických
studiích léčeni dasatinibem, bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U pacientů (1 %) se prodloužil QTcF na > 500 ms (viz bod 4.4).

Srdeční nežádoucí účinky
U pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze mají být pečlivě
monitorovány příznaky nebo symptomy srdeční dysfunkce, vyhodnoceny a vhodně léčeny (viz bod
4.4).

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Ve studii optimalizace dávkování fáze III u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo
intolerancí na předchozí léčbu imatinibem (medián trvání léčby 30 měsíců) byla incidence výskytu
pleurálního výpotku a městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených
dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, než u pacientů léčených dasatinibem v dávce 70 mg dvakrát
denně. Také myelosuprese byla méně často hlášena u léčebné skupiny při dávce 100 mg jednou denně (viz
Abnormality laboratorních hodnot níže). Střední doba trvání léčby ve skupině 100 mg jednou denně byla měsíců (rozmezí 1–91 měsíců). Celkový výskyt vybraných nežádoucích účinků, které byly hlášeny při
doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně, je uveden v tabulce 6a.

Tabulka 6a: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii optimalizace dávkování fáze 3 (chronická
fáze CML s intolerancí nebo rezistencí na imatinib) a
Minimální 2leté
sledování
Minimální 5leté
sledování
Minimální 7leté
sledování
Všechny
stupně
Stupně
Všechny
stupně
Stupně
Všechny
stupně
Stupně
Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem
Retence tekutin
Superficiální edém
Pleurální výpotek
Generalizovaný edém
Perikardiální výpotek
Plicní hypertenze
Krvácení
Gastrointestinální
krvácení
27 2 28 2 28 34 4 42 6 48 18 0 21 0 22 18 2 24 4 28 3 0 4 0 4 2 1 2 1 3 0 0 0 0 2 11 1 11 1 12 2 1 2 1 2 a Výsledky studie optimalizace dávkování fáze 3 hlášené u populace (n=165) při doporučené zahajovací dávce 100 mg
jednou denně

Ve studii fáze III optimalizace dávkování ve fázi u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byla
střední doba trvání léčby 14 měsíců u akcelerované fáze CML, 3 měsíce u myeloidní blastické fáze
CML, 4 měsíce u lymfoidní blastické fáze CML a 3 měsíce u Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky,
které byly hlášeny při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně jsou uvedeny v tabulce 6b.
Rovněž byl studován léčebný režim 70 mg dvakrát denně. Režim 140 mg jednou denně prokázal
srovnatelný profil účinku s režimem 70 mg dvakrát denně, ovšem příznivější bezpečnostní profil.

Tabulka 6b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během studie optimalizace dávkování fáze
III: pokročilá fáze CML and Ph+ ALL
140 mg jednou denně
n = Všechny stupně Stupně Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem 28 Retence tekutin 33 Superficiální edém 15 selhání/srdeční dysfunkceb


Perikardiální výpotek 2 Plicní edém 1 Krvácení 23 Gastrointestinální krvácení 8 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 u populace (n=304) při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou
denně ve 2letém sledování po skončení studie.
b Zahrnuje ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii,
diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání.

Dále byly provedeny dvě studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se dasatinib
podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických pacientů podáván dasatinib v
kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. V podpůrné studii z 55 pediatrických pacientů
35 užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v přerušovaném dávkovacím režimu (dva týdny léčby
následované jedno až dvoutýdenním přerušením) a 20 pacientů užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií
v režimu kontinuálního dávkování. Ve skupině 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem
v režimu kontinuálního dávkování byl medián trvání léčby 23,6 měsíce (rozmezí 1,4 až 33 měsíců).

Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL v kontinuálním dávkovacím režimu zaznamenali 2 pacienti (1,%) nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. Nežádoucí účinky hlášené v těchto dvou pediatrických
studiích s frekvencí ≥10 % u pacientů s kontinuálním dávkovacím režimem jsou uvedeny v tabulce 7.
Poznámka: pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů (5,6 %) v této skupině, a proto není zahrnutý do
tabulky.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u ≥10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
dasatinibem v kontinuálním dávkovacím režimu v kombinaci s chemoterapií (n=126)a
Procento (%) pacientů
Nežádoucí účinek Všechny stupně Stupně febrilní neutropenie 27,0 26,nausea 20,6 5,zvracení 20,6 4,bolest břicha 14,3 3,průjem 12,7 4,horečka 12,7 5,bolesti hlavy 11,1 4,snížená chuť k jídlu 10,3 4,únava 10,3 a V pivotní studii bylo celkem 106 pacientů, 24 dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální suspenzi, z nichž 8 dostalo výhradně
prášek pro perorální suspenzi.

Abnormality laboratorních hodnot
Hematologie
Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimálním 12měsíčním
sledování u pacientů užívajících dasatinib hlášeny laboratorní abnormality stupně 3 nebo 4: neutropenie (%), trombocytopenie (19 %) a anemie (10 %). Celkový výskyt po minimálním 60měsíčním sledování byl % u neutropenie, 22 % u trombocytopenie a 13 % u anemie.

U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML užívajících dasatinib, u kterých
se objevila myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimálním 12měsíčním sledování zpravidla
zlepšil po krátkém přerušení a/nebo po snížení dávky léku a permanentní přerušení léčby nastalo u
1,6 % pacientů. Po minimálním 60měsíčním sledování činil celkový výskyt trvalého přerušení z
důvodu myelosuprese stupně 3 nebo 4 2,3 %.

U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu imatinibem byly cytopenie
(trombocytopenie, neutropenie a anemie) pravidelným nálezem. Výskyt cytopenií však zcela zřejmě
závisel také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena v
tabulce 8.

Tabulka 8: Hematologické laboratorní abnormality stupně 3/4 dle CTC v klinických
studiích u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibema

Chronická
fáze
(n= 165)b

Akcelerovaná fáze
(n= 157)c
Myeloidní
blastická fáze
(n= 74)c
Lymfoidní
blastická fáze
a Ph+ ALL
(n= 168)c
Procento (%) pacientů
Hematologické
parametry

Neutropenie 36 58 77 Trombocytopenie 23 63 78 Anemie 13 47 74 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 ve 2letém sledování.
b Výsledky studie CA180-034 při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
c Výsledky studie CA180-035 při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně.
Stupně dle CTC: neutropenie (stupeň 3 ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/l, stupeň 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenie (stupeň 3 ≥ 25 –
< 50 × 109/l, stupeň 4 < 25 × 10/l); anemie (hemoglobin stupeň 3 ≥ 65 – < 80 g/l, stupeň 4 < 65 g/l).

Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100 mg jednou
denně byl podobný po 2 a 5 letech včetně: neutropenie (35 % vs. 36 %), trombocytopenie (23 % vs.
24 %) a anemie (13 % vs. 13 %).
U pacientů, které postihla myelosuprese stupně 3 nebo 4, obvykle došlo po krátkém vysazení léku
a/nebo snížení dávky ke zlepšení, přičemž k trvalému ukončení léčby bylo nutné přistoupit u 5 %
pacientů. Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.

Biochemie
Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálním 12měsíčním sledování u
% pacientů užívajících dasatinib hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, u ≤ 1 % pacientů bylo hlášeno
zvýšení transamináz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt po minimálně 60měsíčním
sledování byl 7 % u hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, 1 % zvýšení kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4 a
zvýšení transamináz stupně 3 nebo 4 zůstalo 1 %. Kvůli těmto biochemickým laboratorním parametrům
nedošlo k žádnému přerušení léčby dasatinibem.

2leté sledování
Zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi
CML (s rezistencí či intolerancí na imatinib), přičemž zvýšení těchto hodnot bylo hlášeno s vyšší
četností u 1 až 7 % pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením
dávky nebo přerušením léčby. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u chronické fáze CML bylo
zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou
incidencí ve čtyřech léčebných skupinách. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u pokročilé fáze
CML a Ph+ ALL bylo zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 %
pacientů napříč léčebnými skupinami.

U přibližně 5 % pacientů léčených dasatinibem, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo
v určitém okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcemii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn
žádný vztah mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými symptomy. Pacienti, u nichž se vyvinula
hypokalcemie stupně 3 nebo 4, se často zlepšili při perorální suplementaci kalcia.
Hypokalcemie, hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech fázích
CML, avšak se zvyšující se četností byly hlášeny u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní blastickou fází
CML a Ph+ ALL. Zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u < 1 % pacientů v chronické fázi CML a
častěji bylo hlášeno u 1 až 4 % pacientů v pokročilé fázi CML.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného jako monoterapie u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP byl
srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného v kombinaci
s chemoterapií u pediatrických pacientů s Ph+ ALL byl shodný se známým bezpečnostním profilem
dasatinibu u dospělých a s očekávanými nežádoucími účinky chemoterapie, s výjimkou nižšího výskytu
pleurálního výpotku u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.

V pediatrických studiích CML byl výskyt laboratorních abnormalit v souladu se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých.

V pediatrických studiích s ALL byl výskyt laboratorních abnormalit shodný se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který dostával základní
chemoterapeutický režim.

Zvláštní populace
I když byl bezpečnostní profil dasatinibu u starších pacientů obdobný tomu v populaci
mladší, u pacientů ve věku ≥ 65 let byly častěji hlášeny nežádoucí účinky jako únava, pleurální
výpotek, dyspnoe, kašel, slabší gastrointestinální krvácení a porucha chuti k jídlu a pravděpodobněji
méně často hlášeny nežádoucí účinky jako břišní distenze, závrať, perikardiální výpotek, městnavé
srdeční selhání a snížení tělesné hmotnosti, a proto mají být monitorováni pozorněji (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenost s předávkováním dasatinibem během klinických studií je limitována na ojedinělé
případy. Nejvyšší předávkování 280 mg za den po dobu jednoho týdne bylo hlášeno u dvou pacientů a
u obou se objevil významně nízký počet trombocytů. Vzhledem k tomu, že dasatinib je spojený
s myelosupresí stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.4), pacienti, kteří užijí vyšší než doporučenou dávku, mají být
důkladně monitorováni kvůli myelosupresi a mají dostat vhodnou podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA02.

Farmakodynamika
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Dasatinib je
silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 nM. Váže se jak
na neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.

Mechanismus účinku
In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i
rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na
imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace
alternativních signalizačních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK) a overexprese
genu multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při
subnanomolární koncentraci.

In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi
chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované
od pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a
Ph+ ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly
trvalé ve všech fázích CML i Ph+ ALL.

Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo
stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní
blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná
nekomparativní studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba
imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny
dávkování byly povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity (viz bod 4.2).
Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s dasatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak
byla provedena jedna otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým
byla nově diagnostikována chronická fáze CML.

Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědích.
Stálost odpovědi a odhadovaná míra přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu.

Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku
≥ 75 let.

Chronická fáze CML – nově diagnostikovaná
Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena u
pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny
s dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, nebo imatinibem v dávce 400 mg jednou denně. Primárním
cílovým parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) za měsíců. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR (měření doby trvání odpovědi),
dobu k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi (MMR), dobu k dosažení MMR, přežití bez
další progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Ostatní relevantní výsledky účinnosti zahrnovaly výskyt
CCyR a výskyt celkové molekulární odpovědi (CMR). Studie pokračuje.

Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 s dastinibem a 260 s imatinibem. Základní
charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk (medián 46 let pro skupinu s dasatinibem, resp.
49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku ≥ 65 let), pohlaví (ženy 44 %, resp. 37 %)
a rasu (kavkazská 51 %, resp. 55 %; asijská 43 %, resp. 37 %). Před zahájením léčby bylo v obou skupinách
rozložení Hasfordova indexu obdobné (nízké riziko: 33 % ve skupině s dasatinibem, resp. 34 % ve skupině s
imatinibem; střední riziko: 48 %, resp. 47 %; vysoké riziko 19 %, resp. 19 %).
Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny s dasatinibem a % ze skupiny s imatinibem bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během 12 měsíců v důsledku
progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny léčených dasatinibem a u 5 % pacientů léčených
imatinibem.

Po minimálním 60měsíčním sledování bylo stále léčeno léčbou první volby 60 % pacientů
randomizovaných do skupiny s dasatinibem a 63 % pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem.
Přerušení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11 % pacientů léčených
dasatinibem a u 14 % pacientů léčených imatinibem.

Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka 8. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině
s dasatinibem dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) ve srovnání s
pacienty ve skupině imatinibu během 12 měsíců léčby. Účinnost dasatinibu byla konzistentní napříč různými
podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví, Hasfordova indexu před zahájením léčby.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovanou
chronickou fází CML
dasatinib
n= imatinib
n= p-hodnota
Odpověď (95% CI)
Cytogenetická
odpověď

ve 12 měsících
cCCyRa 76,8 % (71,2–81,8) 66,2 % (60,1–71,9) p< 0,007*
CCyRb 85,3 % (80,4-89,4) 73,5 % (67,7-78,7) ⎯
ve 24 měsících
cCCyRa 80,3 % 74,2 % ⎯
CCyRb 87,3 % 82,3 % ⎯
ve 36 měsících
cCCyRa 82,6 % 77,3 % ⎯
CCyRb 88,0 % 83,5 % ⎯
ve 48 měsících
dasatinib
n= imatinib
n= p-hodnota
cCCyRa 82,6 % 78,5 % ⎯
CCyRb 87,6 % 83,8 % ⎯
v 60 měsících
cCCyRa 83,0 % 78,5 % ⎯
CCyRb 88,0 % 83,8 % ⎯
Velká molekulární
odpověďc

12 měsíců 52,1 % (45,9–58,3) 33,8 % (28,1–39,9) p< 0,00003*
24 měsíců 64,5 % (58,3-70,3) 50 % (43,8-56,2) ⎯
36 měsíců 69,1 % (63,1-74,7) 56,2 % (49,9-62,3) ⎯
48 měsíců 75,7 % (70,0-80,8) 62,7 % (56,5-68,6) ⎯
60 měsíců 76,4 % (70,8-81,5) 64,2 % (58,1-70,1) p=0, Poměr rizika (Hazard Ratio=HR)
ve 12 měsících (99,99% CI)
Doba k dosažení CCyR 1,55 (1,0-2,3) p< 0,0001*
Doba k dosažení MMR 2,01 (1,2-3,4) p< 0,0001*
Doba trvání cCCyR 0,7 (0,4-1,4) p< 0, ve 24 měsících (95% CI)
Doba k dosažení CCyR 1,49 (1,22-1,82) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,69 (1,34-2,12) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,55-1,10) ⎯
ve 36 měsících (95% CI)
Doba k dosažení CCyR 1,48 (1,22-1,80) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,59 (1,28-1,99) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,53-1,11) ⎯
ve 48 měsících (95% CI)


Doba k dosažení CCyR 1,45 (1,20-1,77) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,55 (1,26-1,91) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,81 (0,56-1,17) ⎯
v 60 měsících (95% CI)
Doba k dosažení CCyR 1,46 (1,20-1,77) p=0,Doba k dosažení MMR 1,54 (1,25-1,89) p<0,Doba trvání cCCyR 0,79 (0,55-1,13) p=0,a Potvrzená kompletní cytogenetická odpověď (cCCyR) je definována jako odpověď zaznamenaná ve dvou po sobě
jdoucích vyšetřeních (v rozmezí alespoň 28 dní).
b Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) je založena na jednom cytogenetickém vyšetření kostní dřeně.
c Velká molekulární odpověď (v jakékoliv době) byla definovaná jako hladina transkriptů BCR-ABL ≤ 0,1 % na
mezinárodně uznávané škále stanovená metodou RQ-PCR ve vzorku periferní krve. Uvedeny jsou kumulativní
výskyty reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení.
* Nastaveno pro Hasfordův index a označuje statistickou významnost na dané hladině statistické významnosti.
CI = interval spolehlivosti

Po 60měsíčním sledování střední doba k dosažení cCCyR byla 3,1 měsíce ve skupině s dasatinibem a 5,měsíců ve skupině imatinibu u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi.
Střední doba k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byla 9,3 měsíců ve skupině s dasatinebem a 15,měsíců ve skupině imatinibu. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými výsledky ve 12, 24 a měsících.

Doba do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) je zobrazena graficky na obrázku 1. Doba do
dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty
léčenými imatinibem.





Výskyt cCCyR ve 3 měsících (54 % u dasatinibu, resp. 30 % u imatinibu),
v 6 měsících (70 %, resp. 56 %), v 9 měsících (75 %, resp. 63 %), ve 24 měsících (80 % a 74 %), v měsících (83 % a 77 %), ve 48 měsících (83 % a 79 %) a v 60 měsících (83 % a 79 %) byl v souladu
s primárním cílovým parametrem účinnosti. Výskyt MMR ve 3 měsících (8 % pro skupinu dasatinibu, resp.
0,4 % pro skupinu imatinibu), v 6 měsících (27 %, resp. 8 %), v 9 měsících (39 %, resp. 18 %), ve měsících (46 %, resp. 28 %), ve 24 měsících (64 % a 46 %), ve 36 měsících (67 % a 55 %), ve 48 měsících
(73 % a 60 %) a v 60 měsících (76 % a 64 %) byl také v souladu s primárním cílovým parametrem
účinnosti.

Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 2. Hodnoty
MMR byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými
imatinibem.


Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,01 % (4-log snížení), byl vyšší ve
skupině dasatinibu v porovnání se skupinou imatinibu (54,1 % versus 45 %). Podíl pacientů, kteří
dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,0032 % (4,5-log snížení), byl vyšší ve skupině s dasatinibem
oproti skupině imatinibu (44 % versus 34 %).

Hodnoty MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Hodnoty MR4,5 byly
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.




Výskyt MMR u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova indexu byl vyšší ve skupině
dasatinibu ve srovnání se skupinou imatinibu (nízké riziko: 90 %, resp. 69 %; střední riziko: 71 %,
resp. 65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %).

V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi (definované jako hladina BCR-ABL 10 % ve
měsících) více pacientů ve skupině dasatinibu (84 %) oproti skupině imatinibu (64 %). Pacienti s
časnou molekulární odpovědí měli nižší riziko přeměny, vyšší míru přežití bez progrese (PFS) a vyšší
míru celkového přežití (OS), viz tabulka 10.

Tabulka 10: Pacienti ve skupině dasatinibu s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % ve 3 měsících
Pacienti s BCR-ABL ≤ 10%
ve
měsících
Pacienti s BCR-ABL >
10% ve
měsících
Dasatinib n = Počet pacientů (%) 198 (84,3) 37 (15,7)
Přeměna u pacientů v 60 měsících, n/N
(%)
6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
Podíl pacientů přežívajících bez
progrese (PFS) v 60 měsících (95% CI)
92,0 % (89,6; 95,2) 73,8 % (52,0; 86,8)
Podíl celkově přežívajících pacientů (v
60 měsících (95% CI)
93,8 % (89,3; 96,4) 80,6 % (63,5; 90,2)

Hodnoty OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 4. Hodnota OS byla
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně ≤ 10 % po třech
měsících léčby, než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.










Progrese onemocnění byla definována jako zvýšení leukocytů navzdory odpovídající terapii,
ztráta kompletní hematologické odpovědi (CHR), částečná ztráta CyR nebo CCyR, progrese do
akcelerované fáze nebo blastické krize, nebo úmrtí. Odhadovaný podíl pacientů přežívajících bez
progrese (PFS) 60 měsíců byl 88,9 % (CI: 84 % - 92,4 %) jak u skupiny dasatinibu, tak
imatinibu. V 60 měsících přechod do akcelerované fáze nebo do blastické nastal u méně pacientů
léčených dasatinibem (n = 8; 3 %) než u pacientů léčených imatinibem (n = 15; 5,8 %). Odhadované
procento přežití po 60 měsících bylo 90,9 % (CI: 86,6 % - 93,8 %) u pacientů léčených dasatinibem a
89,6 % (CI: 85,2 % - 92,8 %) u pacientů léčených imatinibem. Nevyskytl se žádný rozdíl mezi OS
(HR 1,01, 95 % CI: 0,58–1,73, p= 0,9800) a PFS (HR 1,00, 95 % CI: 0,58–1,72, p = 0,9998) u
dasatinibu a imatinibu.

U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo
imatinibem, bylo pořadí BCR-ABL provedeno u těch pacientů, kde byly k dispozici krevní vzorky.
Výskyt mutací pozorovaný v obou léčených skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými
dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině
léčené imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci
T315I.

Chronická fáze CML – rezistence nebo intolerance k předchozí léčbě imatinibem
Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních nebo intolerantních k
imatinibu; primárním cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická
odpověď (MCyR).

Studie Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž
selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni (2:1) buď
do skupiny k dasatinibu (70 mg dvakrát denně), nebo k imatinibu (400 mg dvakrát denně). Přeřazení do
alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky progrese nemoci nebo
intolerance, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním cílovým parametrem byla
velká cytogenetická odpověď (MCyR) za 12 týdnů. K dispozici jsou výsledky u 150 pacientů: bylo randomizováno do skupiny s dasatinibem a 49 do skupiny s imatinibem (všichni rezistentní na
imatinib). Medián doby od diagnózy do randomizace byl 64 měsíců ve skupině s dasatinibem a
52 měsíců ve skupině s imatinibem. Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčení. Předchozí
kompletní hematologická odpověď (CHR) na imatinib byla dosažena u 93 % z celkové populace
pacientů. Předchozí velká cytogenetická odpověď (MCyR) na imatinib byla dosažena u 28 % pacientů
ve skupině s dasatinibem a u 29 % pacientů ve skupině s imatinibem.
Střední délka léčby byla 23 měsíce u dasatinibu (přičemž 44 % pacientů je doposud léčeno po dobu
> 24 měsíců) a 3 měsíce u imatinibu (přičemž 10 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců).
Ve skupině s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď (CHR) před přeřazením
(cross-over) 93 % pacientů a ve skupině s imatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď
(CHR) před přeřazením 82 % pacientů.

V průběhu 3 měsíců došlo k velké cytogenetické odpovědi (MCyR) častěji ve skupině s dasatinibem
(36 %) než ve skupině s imatinibem (29 %), přičemž u 22 % pacientů ve skupině s dasatinibem byla
hlášena kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), zatímco ve skupině s imatinibem byla kompletní
cytogenetická odpověď (CCyR) dosažena pouze u 8 % pacientů. Při delší léčbě a následném sledování
(střední délka 24 měsíců) byla MCyR dosažena u 53 % pacientů léčených dasatinibem (CCyR u
44 %) a u 33 % pacientů léčených imatinibem (CCyR u 18 %) před přeřazením do druhé léčebné
skupiny. Z pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo
MCyR 61 % pacientů v rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok, 92 % (95 %
CI: [85 % - 100 %]) u dasatinibu (CCyR 97 %, 95 % CI: [92 % - 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 % -
100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %). Podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 18 měsíců, byl 90 %
(95% CI: [82% - 98%]) u dasatinibu (CCyR 94%, 95% CI: [87% - 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 % -
100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %).

Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl přežití pacientů bez progrese (PFS) 1 rok 91 %
(95 % CI: [85 % - 97 %]) ve skupině s dasatinibem a 73 % (95 % CI: [54 % - 91 %]) s imatinibem.
Podíl pacientů s přežitím bez progrese 2 roky byl 86 % (95 % CI: [78% - 93%]) ve skupině s
dasatinibem a 65 % (95 % CI: [43% - 87%]) s imatinibem.

Léčba selhala u celkem 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině s imatinibem.
Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení (cross-over) na jinou léčbu
(chybějící odpověď, intolerance zkoušeného léku atd.).

Podíl velké molekulární odpovědi (definovaný jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle
RQ-PCR ve vzorcích periferní krve) byl před přeřazením do alternativní léčebné skupiny 29 % pro
dasatinib a 12 % pro imatinib.

Studie Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních nebo
intolerantních k imatinibu (tj. u pacientů, u nichž v průběhu léčby imatinibem došlo k závažné toxicitě,
která zabránila další léčbě).
Celkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (288 rezistentních
pacientů a 99 intolerantních pacientů). Střední doba od diagnózy do zahájení léčby byla 61 měsíců.
Většina pacientů (53 %) podstoupila předchozí léčbu imatinibem po dobu více než 3 let. Většina
rezistentních pacientů (72 %) užívala imatinib v dávce > 600 mg. Kromě léčby imatinibem
podstoupilo 35 % pacientů předchozí cytotoxickou chemoterapii, 65 % předchozí léčbu interferonem a
10 % předchozí transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly zjištěny výchozí mutace, o
nichž je známo, že vyvolávají rezistenci na imatinib. Střední doba léčby dasatinibem byla 24 měsíce,
přičemž 51 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 11. MCyR byla dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů
intolerantních k imatinibu. V průběhu minimálně 24 měsíců sledování (follow-up) pouze u z 240 pacientů, kteří dosáhli velké cytogenetické odpovědi (MCyR), došlo k progresi nemoci a nebylo
dosaženo střední doby trvání MCyR.

Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů (95 % CI: [92 % - 98 %]) trvala MCyR 1 rok a u
88 % pacientů (95 % CI: [83 % a-93 %]) trvala MCyR 2 roky. Podíl pacientů, u kterých trvala CCyR
rok, byl 97 % (95 % CI: [94 % - 99 %]) a za 2 roky to bylo 90 % (95 % CI: [86 % - 95 %]). 42 %
pacientů rezistentních na imatinib s žádnou předcházející MCyR na imatinib (n= 188) dosáhlo s
dasatinibem MCyR.
U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní
hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi (MCyR) bylo dosaženo u pacientů, kteří
měli různé druhy BCR-ABL mutací spojených s rezistencí na imatinib kromě T315I. Výskyt MCyR za
roky byl podobný, ať už měli pacienti jakoukoli výchozí BCR-ABL mutaci (63 %), P-loop mutaci
(61 %), nebo žádnou mutaci (62 %).

Mezi pacienty rezistentními na imatinib byl odhadovaný podíl PFS za 1 rok 88 % (95 % CI: [84 % -
92 %]) a 75 % (95 % CI: [69 % - 81 %]) za 2 roky. Mezi pacienty intolerantními k imatinibu byl
odhadovaný podíl PFS za 1 rok 98 % (95 % CI: [95% - 100%]) a 94% (95 % CI: [88% - 99%]) za
roky.

Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 45 % (35 % u pacientů rezistentních na imatinib
a 74 % u pacientů netolerujících imatinib).

Akcelerovaná fáze CML
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na imatinib. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(161 rezistentních pacientů a 13 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od diagnózy do
zahájení léčby byla 82 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 14 měsíců, přičemž 31 % pacientů
je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 46 %
(zhodnoceno u 41 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Myeloidní blastická fáze CML
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg
dvakrát denně (99 rezistentních pacientů a 10 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od
diagnózy do zahájení léčby byla 48 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3,5 měsíce, přičemž
12 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za
24 měsíců byl 68 % (zhodnoceno u 19 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 11.

Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi
CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem
48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(42 rezistentních pacientů a 6 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od diagnózy do
zahájení léčby byla 28 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou
doposud léčeny po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 %
(všech 22 léčených pacientů s CCyR). Kromě toho 46 pacientů s Ph+ ALL bylo léčeno dasatinibem
v dávce 70 mg dvakrát denně (44 rezistentních a 2 intolerantní pacienti k imatinibu). Střední doba od
diagnózy do zahájení léčby byla 18 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3 měsíce, přičemž
% pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za
24 měsíců byl 52 % (všech 25 léčených pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 11. Je pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď (MaHR)
(většinou do 35 dnů od podání první dávky dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do
55 dnů u pacientů s Ph+ ALL).

Tabulka 11: Účinnost v jednoramenných klinických studiích fáze II s dasatinibema

Chronická
(n= 387)
Akcelerovaná
(n= 174)
Myeloidní
Blastická
(n= 109)
Lymfoidní
Blastická
(n= 48)
Ph+ ALL
(n= 46)
Hematologická odpověďb (%)
MaHR (95% CI) n/a 64 % (57-72) 33 % (24-43) 35 % (22-51) 41 % (27-57)
CHR (95% CI) 91 % (88-94) 50 % (42-58) 26 % (18-35) 29 % (17-44) 35 % (21-50)
NEL (95% CI) n/a 14 % (10-21) 7 % (3-14) 6 % (1-17) 7 % (1-18)
Trvání MaHR (%; Kaplan-Meierovy odhady)
year n/a 79 % (71-87) 71 % (55-87) 29 % (3-56) 32 % (8-56)
year n/a 60 % (50-70) 41 % (21-60) 10 % (0-28) 24 % (2-47)
Cytogenetická odpověďc (%)
MCyR (95% CI) 62 % (57-67) 40 % (33-48) 34 % (25-44) 52 % (37-67) 57 % (41-71)
CCyR (95% CI) 54 % (48-59) 33 % (26-41) 27 % (19-36) 46 % (31-61) 54 % (39-69)
Přežití (%; Kaplan-Meierovy odhady)
Bez progrese
rok 91 % (88-94) 64 % (57-72) 35 % (25-45) 14 % (3-25) 21 % (9-34)
roky 80 % (75-84) 46 % (38-54) 20 % (11-29) 5 % (0-13) 12 % (2-23)
Celkem
rok 97 % (95-99) 83 % (77-89) 48 % (38-59) 30 % (14-47) 35 % (20-51)
roky 94 % (91-97) 72 % (64-79) 38 % (27-50) 26 % (10-42) 31 % (16-47)
Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz bod 4.doporučená zahajovací dávka.
a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická odpověď:
(MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádný průkaz leukemie (NEL)
CHR (chronická CML): Leukocyty (WBC) ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné blasty
ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů
v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
CHR (pokročilá CML/Ph+ ALL): WBC ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty
≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus
metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0 %-35 %). Velká cytogenetická
odpověď (MCyR) (0 %-35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
n/a = neuplatňuje se; CI = konfidenční interval; ULN = horní hranice normálního rozpětí

Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.

Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované fázi nebo v myeloidní blastické
krizi a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu
Byly provedeny dvě randomizované, otevřené studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání
jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z
2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.

Studie Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na
imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u
imatinib-rezistentních pacientů. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití
bez další progrese (PFS) a celkové přežití. Celkem 670 pacientů, z nichž 497 bylo rezistentních na
imatinib, bylo randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg
jednou denně, 50 mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba léčby pro všechny dosud
léčené pacienty s minimálně 5letým sledováním (n=205) byla 59 měsíců (rozpětí 28–66 měsíců).
Střední doba léčení byla 29,8 měsíců (rozpětí < 1–92,9 měsíců) pro všechny pacienty v 7letém
sledování.

Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což
demonstruje porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s režimem dvakrát denně u primárního cílového
parametru účinnosti (rozdíl v MCyR 1,9 %; 95 % interval spolehlivosti [-6,8 % - 10,6 %]); nicméně
léčebný režim100 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti
jsou uvedeny v tabulce 12 a 13.

Tabulka 12: Účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace
dávkování: na imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CML
(2leté výsledky)a
Všichni pacienti n=Imatinib rezistentní pac. n=Výskyt hematologické odpovědib (%) (95% CI)
CHR 92 % (86–95)
Cytogenetická odpověďc (%) (95% CI)
MCyR
Všichni pacienti 63 % (56–71)
Na imatinib rezistentní pacienti 59 % (50–68)
CCyR
Všichni pacienti 50 % (42–58)
Na imatinib rezistentní pacienti 44 % (35–53)
Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyRd (%) (95% CI)
Všichni pacienti 69 % (58–79)
Na imatinib rezistentní pac. 72 % (58–83)
a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): CHR (chronická CML): Leukocyty
(WBC) ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 %
myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0%–35%). Velká cytogenetická
odpověď (MCyR) (0%–35%) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-PCR ve
vzorcích periferní krve.

Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace
dávkování: na imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CMLa
Minimální doba sledování
1 rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární odpověď
Všichni pacienti NA 37 % (57/154) 44 % (71/160) 46 % (73/160)
Na imatinib rezistentní
pacienti
NA 35 % (41/117) 42 % (50/120) 43 % (51/120)
Na imatinib intolerantní
pacienti
NA 43 % (16/37) 53 % (21/40) 55 % (22/40)
Přežití bez progreseb
Všichni pacienti 90 % (86; 95) 80 % (73; 87) 51 % (41; 60) 42 % (33; 51)
Na imatinib rezistentní
pacienti
88 % (82; 94) 77 % (68; 85) 49 % (39; 59) 39 % (29; 49)
Na imatinib intolerantní
pacienti
97 % (92; 100) 87 % (76; 99) 56 % (37; 76) 51 % (32; 67)
Celkové přežití
Všichni pacienti 96 % (93; 99) 91 % (86; 96) 78 % (72; 85) 65 % (56; 72)
Na imatinib rezistentní
pacienti
94 % (90; 98) 89 % (84; 95) 77 % (69; 85) 63 % (53; 71)
Na imatinib intolerantní
pacienti
100 % (100; 100) 95 % (88; 100) 82 % (70; 94) 70 % (52; 82)
a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Progrese byla definována jako zvýšení počtu WBC, ztráta CHR nebo MCyR, 30 % zvýšení v Ph+ metafázích, potvrzené
AP/BP onemocnění nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován na principu intent-to-treat a pacienti byli sledování do
příhod včetně následné léčby.


Podle Kaplan-Meierových odhadů byla část pacientů léčených dasatinibem v dávce 100 mg jednou
denně, kteří udrželi MCyR 18 měsíců, 93 % (95% CI: [88%-98%]).

Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů,
kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.

Studie Ve studii pokročilé fáze CML a Ph+ ALL, byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo
611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně
nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců (rozpětí 0,03–
31 měsíců).

Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s
režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MaHR 0,8 %;
95 % interval spolehlivosti [-7,1 % - 8,7 %]); nicméně léčebný režim 140 mg jednou denně ukázal
zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti.
Výskyt odpovědi je uveden v tabulce 14.

Tabulka 14: Účinnost dasatinibu ve studii optimalizace dávkování fáze III:
pokročilá fáze CML a Ph+ ALL (2leté výsledky) a
Akcelerovaná (n= 158) Myeloidní blastická (n= 75) Lymfoidní blastická (n= 33) Ph+ALL (n= 40)
MaHRb
(95% CI)
66 %
(59-74)
28 %
(18-40)
42 %
(26-61)
38 %
(23-54)
CHRb
(95% CI)
47 %
(40-56)
17 %
(10-28)
21 %
(9-39)
33 %
(19-49)
NELb
(95% CI)
19 %
(13-26)
11 %
(5-20)
21 %
(9-39)
%
(1-17)
MCyRc
(95% CI)
39 %
(31-47)
28 %
(18-40)
52 %
(34-69)
70 %
(54-83)
CCyR
(95% CI)
32 %
(25-40)
17 %
(10-28)
39 %
(23-58)
50 %
(34-66)
a Výsledky získané při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně (viz bod 4.2).
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická odpověď
(MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádné známky leukemie (NEL).
CHR: WBC ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi,
basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c MCyR zahrnuje jak kompletní (0% Ph+ metafáze), tak parciální (> 0% - 35%) odpovědi.
CI = interval spolehlivosti; ULN = horní limit normálního rozsahu.

U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně střední doba trvání
MaHR a střední doba celkového přežití nebyla dosažena, ale medián PFS byl 25 měsíců.

U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba
trvání MaHR 8 měsíců; střední doba PFS byla 4 měsíce; střední doba celkového přežití byla 8 měsíců.
U pacientů v lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba
trvání MaHR 5 měsíců; střední doba PFS byla 5 měsíců, střední doba celkového přežití byla 11 měsíců.

U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba trvání MaHR
měsíců; střední doba PFS byla 4 měsíce, střední doba celkového přežití byla 7 měsíců.

Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti s CML
Ze 130 pacientů s chronickou fází CML (CML-CP) léčených ve dvou pediatrických studiích, v otevřené,
nerandomizované studii fáze I se stoupajícími dávkami a v otevřené nerandomizované studii fáze II, pacientů (výhradně z fáze II) bylo nově diagnostikovaných s CML-CP a 46 pacientů (17 ze studie fáze I a z fáze II) bylo rezistentních nebo netolerovalo předchozí léčbu s imatinibem. Devadesát sedm ze pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno tabletami dasatinibu v dávce 60 mg/m2 jednou denně
(maximální dávka 100 mg jednou denně u pacientů s velkou plochou povrchu těla (BSA=body surface area).
Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Hlavní cílové parametry účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), hlavní cytogenetická
odpověď (MCyR) a hlavní molekulární odpověď (MMR). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Účinnost dasatinibu u pediatrických pacientů s CML-CP
Kumulativní odpověď v průběhu minimálního sledovacího období
3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR
(95% CI)

Nově
diagnostikováno
(n = 51)a
43,1 %
(29,3; 57,8)
66,7 %
(52,1; 79,2)
96,1 %
(86,5; 99,5)
96,1 %
(86,5; 99,5)
Před imatinibem
(n = 46)b
45,7 %
(30,9; 61,0)
71,7 %
(56,5; 84,0)
78,3 %
(63,6; 89,1)
82,6 %
(68,6; 92,2)
MCyR
(95% CI)

Nově
diagnostiková
no (n = 51)a
Před
imatinibem
(n = 46)b
60,8 %
(46,1; 74,2)

60,9 %
(45,4; 74,9)
90,2 %
(78,6; 96,7)

82,6 %
(68,6; 92,2)
98,0 %
(89,6; 100)

89,1 %
(76,4; 96,4)
98,0 %
(89,6; 100)

89,1 %
(76,4; 96,4)

MMR
(95% CI)
Nově
diagnostiková
no (n = 51)a
Před
imatinibem
(n = 46)b


7,8 %
(2,2; 18,9)

15,2 %
(6,3; 28,9)


31,4 %
(19,1; 45,9)

26,1 %
(14,3; 41,1)


56,9 %
(42,2;70,7)

39,1 %
(25,1; 54,6)


74,5 %
(60,4; 85,7)

52,2 %
(36,9; 67,1)
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP, kteří užívali perorální tablety
b Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II s CML-CP rezistentní nebo intolerantní na imatinib, kteří užívali
perorální tablety

V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimálně 7 let sledování u 17 pacientů s CML-CP s rezistencí nebo
intolerancí na imatinib byl medián PFS 53,6 měsíců a výskyt OS byla 82,4%.

V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byl u 51 pacientů s nově diagnostikovanou CML-
CP 24měsíční výskyt PFS 94,0 % (82,6; 98,0) a 81,7 % (61,4; 92,0) u 29 pacientů s CML-CP s
rezistencí/intolerancí na imatinib. Po 24 měsících sledování bylo OS u nově diagnostikovaných pacientů % a 96,6 % u pacientů resistentních nebo intolerantních na imatinib.

V pediatrické studii fáze II jeden nově diagnostikovaný pacient a 2 rezistentní nebo intolerantní na imatinib
postoupili do blastické fáze CML.

Bylo zde 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali dasatinib ve formě
prášku pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m2. Tato dávka představuje o 30 % nižší expozici ve srovnání s
doporučenou dávkou (viz bod 5.2 souhrn údajů o přípravku s obsahem léčivé látky dasatinib ve formě prášku
pro perorální suspenzi). U těchto pacientů byly CCyR 87,9 % [95% CI: (71,8-96,6)] a MMR 45,5 % [95%
CI: (28,1-63,6)] po 12 měsících.

U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci léčby
zjištěné mutace: T315A, E255K a F317L. Nicméně E255K a F317L byly také zjištěny před zahájením léčby.
U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny žádné mutace.

Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost dasatinibu v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u pediatrických pacientů
starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.

V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů mělo
potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím režimu po
dobu až 24 měsíců, v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo výhradně tablety
dasatinibu a 24 pacientů dostávalo alespoň jednou dasatinib prášek pro perorální suspenzi, z nichž dostávalo výhradně dasatinib prášek pro perorální suspenzi. Základní chemoterapeutický režim byl stejný,
jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 (standardní vícesložková chemoterapie). Primárním
parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příhody (EFS), což odpovídalo 65,5% (55,5; 73,7).

Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění (MRD) stanovený pomocí Ig/TCR přestavby
byl 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt založen na pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Výskyt nepřítomnosti MRD byl na
konci indukce a konsolidace 66,0 %, resp. 84,0 % (měřeno průtokovou cytometrií).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů.

Absorpce
Dasatinib se po perorálním podání pacientům rychle absorbuje, vrcholové koncentrace jsou dosaženy
po 0,5–3 hodinách. Po perorálním podání je zvýšení průměrné expozice (AUCτ) přibližně přímo
úměrné zvýšení dávky v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální
poločas dasatinibu u pacientů je přibližně 5–6 hodin.

Data získaná od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po jídle
s vysokým obsahem tuků ukázala 14% zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Jídlo s nízkým
obsahem tuků podané 30 minut před dasatinibem mělo za následek 21% zvýšení průměrné hodnoty
AUC dasatinibu. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny expozice. Variabilita
expozice dasatinibu je vyšší nalačno (47 % CV) v porovnání se stavy po požití jídla s nízkým obsahem tuků
(39 % CV) nebo s vysokým obsahem tuků (32 % CV).

Na základě farmakokinetické analýzy pacientské populace byla za variabilitu expozice dasatinibu
zodpovědná hlavně variabilita biologické dostupnosti v čase (44 % CV) a v menší míře rovněž individuální
variabilita v biologické dostupnosti a clearance (30 % resp. 32 % CV). Neočekává se, že by náhodná
variabilita expozice v čase ovlivňovala kumulativní expozici, účinnost nebo bezpečnost.

Distribuce
U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem (2 505 l) variační koeficient (CV% 93 %), což
ukazuje, že tento léčivý přípravek je extenzivně distribuován do extravaskulárního prostoru. Při klinicky
relevantních koncentracích byla vazba dasatinibu na plazmatické proteiny podle experimentů in vitro
přibližně 96 %.

Biotransformace
Dasatinib se u lidí extenzivně metabolizuje mnoha enzymy, jež se účastní produkce metabolitů. U
zdravých subjektů, jimž bylo podáno 100 mg [14C]-značeného dasatinibu, představoval nezměněný
dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená aktivita in vitro
ukazují, že metabolity dasatinibu zřejmě nehrají větší roli ve sledované farmakologii přípravku.
Hlavním enzymem odpovědným za metabolizmus dasatinibu je CYP3A4.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná perorální clearance je 363,8 l/h (CV%
81,3 %).

Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce
[14C]-značeného dasatinibu se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity se
objevily v moči, 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,1 %
dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbytek dávky byl ve formě metabolitů.

Porucha funkce jater a ledvin
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s
těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, a byla porovnávána se skupinou zdravých
dobrovolníků, kteří dostávali dávku dasatinibu 70 mg. Průměrná hodnota Cmax a AUC dasatinibu
korigovaná na dávku 70 mg byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o 47 %,
resp. o 8 % oproti pacientům s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla
průměrná hodnota Cmax a AUC korigovaná na dávku 70 mg snížena o 43 %, resp. o 28 % oproti
pacientům s normální funkcí jater (viz body 4.2 a 4.4).

Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.

Pediatrická populace
Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 104 pediatrických pacientů s leukemií nebo solidními tumory
(72 dostávalo tablety a 32 prášek pro perorální suspenzi).

V pediatrické studii farmakokinetiky se expozice dasatinibu v normalizované dávce (Cavg, Cmin and Cmax) jeví
podobná u 21 pacientů s CP-CML a 16 pacientů s Ph+ ALL.

Farmakokinetika tablet dasatinibu byla hodnocena u 72 pediatrických pacientů s recidivující nebo refrakterní
leukemií nebo solidními tumory při perorálních dávkách v rozmezí od 60 do 120 mg/m2 jednou denně a od
50 do 110 mg/m2 dvakrát denně. Údaje byly shrnuty ve dvou studiích a ukázaly, že dasatinib byl rychle
absorbován. Průměrná hodnota Tmax byla pozorována v rozmezí 0,5 až 6 hodin a průměrný poločas byl v
rozmezí od 2 do 5 hodin ve všech hladinách dávek a ve všech věkových skupinách. Farmakokinetika
dasatinibu ukázala proporcionalitu dávky k dávce související se zvýšením expozice pozorované u
pediatrických pacientů. Mezi dětmi a dospívajícími nebyl žádný významný rozdíl PK dasatinibu.
Geometrické průměry Cmax, AUC (0-T) a AUC (INF) po podání normalizované dávky dasatinibu se zdály
být podobné mezi dětmi a dospívajícími v různých dávkových hladinách. Modelová simulace populační
farmakokinetiky předpokládala, že doporučené dávkování závislé na tělesné hmotnosti popsané pro tablety v
bodu 4.2 předpokládá podobnou expozici jako u tablety v dávce 60 mg/m2. Tyto údaje se mají vzít v úvahu,
pokud mají pacienti přejít z tablet na prášek pro perorální suspenzi nebo naopak.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších,
potkanech, opicích a králících.

Primární toxicita byla zjištěna v gastrointestinálním, hematoopoetickém a lymfatickém systému.
Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu, neboť střeva byla
konzistentním cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až střední snížení erytrocytových parametrů
doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí objevily u opic. Lymfatická
toxicita u potkanů spočívala v lymfatické depleci lymfatických uzlin, sleziny a tymu a ve snížené hmotnosti
lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hematopoetickém a lymfatickém systému byly po
ukončení léčby reverzibilní.

Renální změny u opic léčených po dobu až 9 měsíců se omezily na zvýšení mineralizace ledvin. Ve studii na
opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, bylo pozorováno krvácení do kůže, ale takové
krvácení již nebylo pozorováno ve studiích s opakovanými dávkami na opicích nebo potkanech. U potkanů
dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval čas krvácení do kůže in vivo, avšak
nevyvolával spontánní hemoragii.

Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkyněho vláken naznačuje možnost prodloužení srdeční
ventrikulární repolarizace (interval QT). Ve studii in vivo s jednorázovou dávkou na telemetricky měřených
opicích však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT, ani tvaru vlny na EKG.

Dasatinib nebyl mutagenní ve studiích bakteriálních buněk in vitro (Amesův test) ani genotoxický v
mikronukleárních studiích in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se ovariální
buňky čínského křečíka (CHO).

V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neovlivňoval dasatinib samčí ani
samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval embryoletalitu.
Ve studiích embryofetálního vývoje indukoval dasatinib rovněž embryoletalitu zároveň se zmenšením
velikosti vrhu u potkanů stejně jako se změnami fetálního skeletu u potkanů i králíků. Tyto účinky se
vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že dasatinib je látka se selektivní
toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.

U myší indukoval dasatinib imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné účinně zvládat
snížením dávky a/nebo změnami v dávkování. Dasatinib měl fototoxický potenciál v testu fototoxicity
vychytávání neutrálního červeného světla na myších fibroblastech in vitro. V testech in vivo po
jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán fototoxickým při
expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené terapeutické dávky (na základě
AUC).

Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den, mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice (AUC) úrovně
srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu zahajovacích dávek 100 mg až 140 mg denně. Byl
zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt skvamózního buněčného karcinomu a papilomů v děloze
a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami, a adenomu prostaty u samců léčených nízkými
dávkami. Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není pro člověka známý.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa (E 460(i))
Hyprolosa (E 463)
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin (E 1518)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek
nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Lahvička: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvičku udržujte pevně
uzavřenou. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Dasatinib Teva 20 mg, 70 mg potahované tablety
OPA / Al / PVC // hliníkové blistry
Velikost balení: blistry obsahující 30, 60 potahovaných tablet nebo 56 x 1, 60 x 1 potahovaná tableta v
perforovaných blistrech.

HDPE lahvičky se silikagelovým vysoušedlem a polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.
Velikost balení: 60 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Potahované tablety se skládají z jádra tablety obaleného potahem, který má zabránit působení léčivé
látky na zdravotnické pracovníky. Pokud se však potahované tablety náhodně rozdrtí nebo rozlomí, je třeba,
aby zdravotničtí pracovníci při likvidaci použili jednorázové rukavice určené pro chemoterapeutika, aby se
minimalizovalo riziko kožní expozice.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg 2031 GA Haarlem
Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Dasatinib Teva 20 mg potahované tablety: Reg. č.: 44/452/17-C
Dasatinib Teva 70 mg potahované tablety: Reg. č.: 44/453/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 5.