Fluorouracil accord Užívání po expiraci, upozornění a varování

Doporučuje se, aby fluoruracil podával, nebo na to dohlížel, pouze kvalifikovaný lékař, který je
obeznámený s používáním silných antimetabolitů a má vybavení pro pravidelné sledování klinických,
biochemických a hematologických účinků během podání a po něm.
Všichni pacienti mají počáteční léčbu absolvovat v nemocničním zařízení.
Po adekvátní léčbě fluoruracilem obvykle následuje leukopenie, kdy je nejnižší počet leukocytů
většinou pozorován mezi 7. a 14. dnem první léčebné kúry, ale příležitostně může dojít ke zpoždění až
na 20 dní. Počet se obvykle vrátí na normální hodnoty do 30. dne. Doporučuje se denní sledování
počtu trombocytů a leukocytů a léčba má být přerušena, pokud počet trombocytů klesne pod 000/mm3 nebo počet leukocytů pod 3 500/mm3. Pokud je celkový počet méně než 2 000/mm3 a
obzvláště, vyskytne-li se granulocytopenie, doporučuje se, aby byl pacient umístěn do ochranné
izolace v nemocnici a léčen vhodným opatřením kvůli prevenci systémové infekce.
Léčba má být také zastavena při první známce orální ulcerace nebo v případě gastrointestinálních
nežádoucích účinků, jako je stomatitida, průjem, krvácení z gastrointestinálního traktu nebo jakékoliv
jiné krvácení. Poměr mezi účinnou a toxickou dávkou je malý a terapeutická odpověď pravděpodobně
nebude bez jistého stupně toxicity. Proto je třeba dávat pozor na výběr pacientů a úpravu dávkování.
Léčba má být zastavena v případě závažné toxicity.
Pacienti užívající fenytoin současně s fluoruracilem mají podstupovat pravidelné testování kvůli
možnosti zvýšené plazmatické hladiny fenytoinu.
Fluoruracil se má používat s opatrností u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo jater nebo se
žloutenkou.

Kardiotoxicita
S léčbou fluorpyrimidinem byla spojena kardiotoxicita, včetně infarktu myokardu, anginy pectoris,
arytmií, myokarditidy, kardiogenního šoku, náhlé smrti, stresové kardiomyopatie (takotsubo syndrom)
a elektrokardiografických změn (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto
nežádoucí účinky jsou častější u pacientů, kteří dostávají kontinuální infuzi fluoruracilu než bolusovou
injekci. Předchozí anamnéza onemocnění koronární arterie může být rizikovým faktorem některých
kardiálních nežádoucích účinků. Proto je třeba věnovat pozornost léčbě pacientů s bolestí na hrudi v
průběhu léčby nebo pacientům, kteří mají v anamnéze onemocnění srdce. Během léčby fluoruracilem
má být pravidelně monitorována funkce srdce. V případě závažné kardiotoxicity má být léčba
přerušena.
Analoga nukleosidů, např. brivudin a sorivudin, které ovlivňují aktivitu DPD, mohou způsobit zvýšené
plazmatické koncentrace a zvýšenou toxicitu fluorpyrimidinů (viz bod 4.3 a bod 4.5). Proto má být
mezi podáním fluoruracilu a brivudinu, sorivudinu nebo analog dodržen interval alespoň 4 týdnů. V
případě náhodného podání nukleosidových analog pacientům léčeným fluoruracilem mají být přijata
účinná opatření ke snížení toxicity fluoruracilu. Doporučuje se okamžitá hospitalizace. Má být
zahájeno jakékoli opatření k prevenci systémových infekcí a dehydratace.
Encefalopatie
Případy encefalopatie (včetně hyperamonemické encefalopatie, leukoencefalopatie syndromu zadní
reverzibilní encefalopatie [posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES]) spojené s léčbou
fluoruracilem byly hlášeny z postmarketingových zdrojů. Známky nebo symptomy encefalopatie jsou
pozměněný duševní stav, zmatenost, dezorientace, kóma nebo ataxie. Pokud se u pacienta objeví
některý z těchto příznaků, okamžitě zastavte léčbu a zkontrolujte sérové hladiny amoniaku. V případě
zvýšených hladin amoniaku v séru je třeba zahájit léčbu, která sníží amoniak. Hyperamonemická
encefalopatie se často vyskytuje společně s laktátovou acidózou.

Syndrom nádorového rozpadu
Z postmarketingových zdrojů byly hlášeny případy syndromu nádorového rozpadu spojeného s léčbou
fluoruracilem. Pacienti se zvýšeným rizikem syndromu nádorového rozpadu (např. s poruchou funkce
ledvin, hyperurikeií, vysokou nádorovou zátěží, rychlou progresí) mají být pečlivě sledováni. Je třeba
zvážit preventivní opatření (např. hydratace, úprava vysokých hladin kyseliny močové).
Při podávání fluoruracilu pacientům s poruchou funkce ledvin a/nebo jater je nutná opatrnost. Pacienti
s poruchou funkce ledvin a/nebo jater mohou mít zvýšené riziko hyperamonemie a hyperamonemické
encefalopatie.

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD):
Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu (viz bod 5.2). Pacienti s deficitem
DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.
K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.
Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný (0,01 – 0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou vystaveni
vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Fluorouracil Accord
léčeni (viz bod 4.3).
Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této
toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parametr, který je
nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka
může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého
sledování pacienta následné dávky zvýšit.
Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Fluorouracil Accord se doporučuje provést vyšetření fenotypu
a/nebo genotypu, ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba
zohlednit příslušná klinická doporučení.
Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.
Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T
a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i
další vzácné varianty.
Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace
uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně
způsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.
Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.
Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.
Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického (afroamerického)
nebo asijského původu.
Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou.
Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční
hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Pacienti léčení fluoruracilem se musí vyvarovat vakcinace živou vakcínou z důvodu potenciálního
rizika těžké nebo smrtelné infekce. Je třeba se také vyhýbat lidem, kteří nedávno obdrželi vakcínu
poliovirem.
Z důvodu rizika fotosenzitivity se nedoporučuje dlouhodobější vystavování slunečnímu záření.
Používejte opatrně u pacientů, kteří prodělali ve velkých dávkách radiaci pánevní oblasti.

Terapeutické monitorování koncentrací fluoruracilu
Terapeutické monitorování koncentrací fluoruracilu může zlepšit klinické výsledky pacientů při
podávání kontinuálních infuzí fluoruracilu omezením toxicity a zvýšením účinnosti. Předpokládaná
plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) je mezi 20 a 30 mg × h/l.

Kombinace fluoruracilu a kyseliny folinové
Profil toxicity fluoruracilu může být zvýšen nebo posunut kyselinou folinovou. Nejčastějšími projevy
jsou leukopenie, mukozitida, stomatitida a/nebo průjem, což může omezovat dávku. Dávka
fluoruracilu musí být v případě toxicity snížena více, pokud jsou fluoruracil a kyselina folinová
podávány společně, než když se fluoruracil používá samostatně. Toxické účinky pozorované u
pacientů léčených kombinovanou terapií jsou kvalitativně podobné těm, které jsou pozorovány u
pacientů léčených samotným fluoruracilem.

Gastrointestinální toxicita byla pozorována častěji a může být závažnější, nebo dokonce život
ohrožující (především stomatitida a průjem). V závažných případech, musí být léčba fluoruracilem a
kyselinou folinovou ukončena, a následně zahájena podpůrná intravenózní léčba. Pacienti mají být
poučeni, aby se okamžitě obrátili na svého ošetřujícího lékaře, pokud se objeví stomatitida (mírné až
středně závažné vředy) a/nebo průjem (vodnatá stolice nebo střevní motilita) dvakrát denně.
Zvláštní péče má být věnována v léčbě starších nebo oslabených pacientů, protože tito pacienti mohou
být vystaveni zvýšenému riziku závažné toxicity.
Ženy ve fertilním věku a muži musí během léčby a až 6 měsíců po jejím skončení používat účinnou
antikoncepci

Sodík:
Fluorouracil Accord obsahuje 7,78 mmol (178,2 mg) sodíku v maximální denní dávce (600 mg/m2).
To je třeba vzít v úvahu u pacientů, kteří mají dietu s nízkým obsahem sodíku.