Leponex Užívání po expiraci, upozornění a varování

Zvláštní bezpečnostní opatření

Agranulocytóza
Přípravek Leponex může vyvolat agranulocytózu, proto jsou povinná následující preventivní opatření:
• Léky, o kterých je známo, že mohou vyvolat agranulocytózu, nesmí být používány současně
s přípravkem Leponex. Je též potřeba zabránit současnému užívání depotních antipsychotik,
protože tyto léky, které mohou být potenciálně myelotoxické, nemohou být z těla odstraněny
dostatečně rychle v případě potřeby, například u granulocytopenie (viz bod 4.3).
• Pacienti s anamnézou primárních poruch kostní dřeně mohou být léčeni jen v případě, že přínos
převáží riziko. Před léčbou by měli být pečlivě zhodnoceni hematologem.
• Pacientům s nízkými počty leukocytů v důsledku benigní etnické neutropenie by měla být
věnována zvláštní opatrnost a přípravkem Leponex mohou být léčeni po souhlasu hematologa.

Přípravek Leponex musí být vydáván pod přísným lékařským dohledem v souladu s oficiálními
doporučeními.

Monitorování počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů (ANC)
Počet leukocytů a krevní obraz s diferenciálním rozpočtem musí být změřeny během 10 dnů před
zahájením léčby přípravkem Leponex, aby se zajistilo, že přípravkem Leponex budou léčeni jen pacienti
s normálním počtem leukocytů (WBC ≥ 3500/mm3 (≥3,5 x 109/l)) a neutrofilů (ANC ≥ 2000/mm3 (≥2,0 x
109/l)). Po zahájení léčby Leponexem musí být pravidelně každý týden po dobu prvních 18 týdnů, dále
pak přinejmenším každé 4 týdny, testován a sledován počet leukocytů a absolutní počet neutrofilů.
Sledování musí pokračovat ještě 4 týdny po kompletním ukončení léčby přípravkem Leponex.
Předepisující lékař by měl plně dodržovat požadovaná bezpečnostní opatření. Při každém kontrolním
vyšetření je třeba pacientům připomenout, aby kontaktovali svého lékaře okamžitě při objevení se
jakýchkoliv známek rozvíjející se infekce. Zvláštní pozornost by měla být věnována chřipkovým potížím,
jako je horečka, bolest v krku a jiným příznakům infekce, které mohou být známkou neutropenie. Pokud
se objeví jakékoliv známky infekce, je nutno okamžitě provést diferenciální krevní rozpočet.

Nízký počet leukocytů a/nebo neutrofilů
Pokud dojde během prvních 18 týdnů léčby přípravkem Leponex k poklesu WBC mezi 3,5 x 109/l a 3,0 x
109/l a/nebo poklesu ANC mezi 2,0 x 109/l a 1,5 x 109/l, musí být hematologické zhodnocení prováděno
alespoň dvakrát týdně.
Po 18 týdnech léčby přípravkem Leponex by mělo hematologické zhodnocení prováděno alespoň dvakrát
týdně, pokud klesne počet leukocytů mezi 3,0 x 109/l a 2,5 x 109/l a/nebo ANC mezi 1,5 x 109/l a 1,0 x
109/l.
Dále by během léčby měly být vyšetření počtu leukocytů a diferenciální rozpočet zopakovány, pokud
dojde k významnému poklesu počtu leukocytů ve srovnání s výchozí hodnotou. Významný pokles je
definován jako samostatný pokles počtu leukocytů o 3,0 x 109/l nebo více či kumulativní pokles o 3,0 x
109/l nebo více za 3 týdny.
Okamžité přerušení léčby přípravkem Leponex je povinné, pokud dojde k poklesu počtu leukocytů pod
3,0 x 109/l nebo ANC pod 1,5 x 109/l během prvních 18 týdnů, nebo poklesu počtu leukocytů pod 2,5 x
109/l nebo ANC pod 1,0 x 109/l po prvních 18 týdnech léčby. Stanovení počtu leukocytů a diferenciální
rozpočet by pak měly být prováděny denně a pacienti by měli být pečlivě sledování s ohledem na
chřipkové příznaky či jiné známky infekce. Po vysazení přípravku Leponex je nutné hematologické
sledování až do úpravy hematologických parametrů.

Pokud je přípravek Leponex vysazen a počet leukocytů dále klesne pod 2 000/mm3 (2,0 x 109/l) nebo
ANC klesne pod 1 000/mm3 (1,0 x 109/l), musí být léčba tohoto stavu vedena zkušeným
hematologem.

Pacienti, u kterých byl přípravek Leponex vysazen z důvodu deficitu bílé krevní řady (viz výše), nesmí
být znovu vystaveni přípravku Leponex.

Doporučuje se potvrdit krevní hodnoty dvěma měřeními ve dvou po sobě následujících dnech, nicméně
přípravek Leponex by měl být vysazen již po prvním měření.

Tabulka 1: Sledování krevních parametrů během prvních 18 týdnů léčby přípravkem Leponex

Počet leukocytů Požadovaná opatření
WBC/mm3 (/l) ANC/mm3 (/l)
≥ 3500 (≥3,5 x 109) ≥ 2000 (≥ 2,0 x 109) Pokračovat v léčbě přípravkem Leponex
Mezi ≥ 3000 a
< 3500 (≥ 3,0 x a < 3,5 x 109)
Mezi ≥ 1500 a < (≥ 1,5 x 109 a
< 2,0 x 109)
Pokračovat v léčbě přípravkem Leponex, 2krát týdně
kontrolovat krevní obraz, dokud se počet nestabilizuje
nebo nestoupne
< 3000 (<3,0 x 109) < 1500 (<1,5 x 109) Okamžitě přerušit léčbu přípravkem Leponex, kontrola
krevního obrazu denně, dokud se hematologické
abnormality neupraví, sledovat infekce. Nikdy
nepodávat pacientovi lék znovu.

Tabulka 2: Sledování krevních parametrů po 18 týdnech léčby přípravkem Leponex

Počet leukocytů Požadovaná opatření
WBC/mm3 (/l) ANC/mm3 (/l)
≥ 3000 (≥3,0 x 109) ≥ 1500 (≥ 1,5 x 109) Pokračovat v léčbě přípravkem Leponex
Mezi ≥ 2500 a
< 3000
(≥ 2,5 x 109 a
< 3,0 x 109)
Mezi ≥ 1000 a < (≥ 1,0 x 109 a
< 1,5 x 109)
Pokračovat v léčbě přípravkem Leponex, dvakrát týdně
kontrolovat krevní obraz, dokud se počet nestabilizuje
nebo nestoupne
< 2500 (<2,5 x 109) < 1000 (<1,0 x 109) Okamžitě přerušit léčbu přípravkem Leponex, kontrola
krevního obrazu denně, dokud se hematologické
abnormality neupraví, sledovat infekce. Nikdy
nepodávat pacientovi lék znovu.

Ukončení léčby z jiných důvodů
U pacientů léčených přípravkem Leponex po dobu více než 18 týdnů, u kterých byla léčba přerušena na
dobu více než 3 dny a méně než 4 týdny, musí být krevní obraz týdně kontrolován (počet leukocytů a
absolutní počet neutrofilů) po dobu dalších 6 týdnů. Pokud se nevyskytly hematologické abnormality,
může kontrola pokračovat ve 4týdenních intervalech.
Pokud byla léčba přípravkem Leponex přerušena na 4 týdny nebo déle, musí být krevní obraz pacienta
kontrolován týdně po dobu následujících 18 týdnů (viz bod 4.2).

Další opatření:

Eosinofilie
V případě výskytu eosinofilie, kdy je počet eosinofilů vyšší než 3000/mm3 (3,0 x 109/l), se doporučuje
léčbu přípravkem Leponex přerušit a zahájit ji znovu teprve, až počet klesne pod hodnotu 1000/mm(1,0 x 109/l).

Trombocytopenie
V případě trombocytopenie, kdy hodnota krevních destiček klesne pod 50 000/mm3 (50 x 109/l), se
doporučuje léčbu přípravkem Leponex přerušit.

Kardiovaskulární poruchy

Během léčby přípravkem Leponex se může objevit ortostatická hypotenze provázená synkopou nebo bez
ní. Vzácně (přibližně 1 případ na 3000 pacientů léčených přípravkem Leponex) se kolaps může prohloubit
a může být doprovázen srdeční a/nebo dechovou zástavou. Tyto příhody jsou pravděpodobnější během
počáteční titrace v souvislosti s rychlým zvýšením dávky; velmi vzácně se mohou vyskytnout i po první
dávce. Proto pacienti při zahájení léčby vyžadují pečlivý lékařský dohled.

Myokarditida a kardiomyopatie
Tachykardie přetrvávající v klidu doprovázená arytmií, dušností nebo známkami a příznaky srdečního
selhávání se může vzácně objevit na začátku léčby a velmi vzácně i později. Výskyt těchto známek a
příznaků vyžaduje okamžité vyšetření s ohledem na možnou přítomnost myokarditidy, především
v období titrace dávky. Pokud je diagnóza myokarditidy potvrzena, měl by být přípravek Leponex
vysazen. Stejné známky a příznaky se mohou velmi vzácně objevit i později v léčbě a mohou souviset
s kardiomyopatií. Měla by být provedena další vyšetření, a pokud je diagnóza potvrzena, léčba by měla
být přerušena, mimo případy, kdy přínos pro pacienta jednoznačně převažuje nad rizikem.
U pacientů, u nichž byla během léčby přípravkem Leponex diagnostikována kardiomyopatie, se může
rozvinout insuficience mitrální chlopně. Případy insuficience mitrální chlopně byly u případů
kardiomyopatie související s přípravkem Leponex hlášeny a při dvojrozměrné echokardiografii (2DEcho)
se projevovaly jako mírná nebo středně významná mitrální regurgitace (viz bod 4.8).

V prvních týdnech léčby je u pacientů s Parkinsonovou chorobou nezbytné sledovat krevní tlak v poloze
vleže a ve stoje.

Infarkt myokardu
V postmarketingových hlášeních se objevily případy infarktu myokardu, včetně fatálních případů. U
těchto případů bylo těžké posoudit souvislost vzhledem k již závažným existujícím srdečním
onemocněním a možným alternativním příčinám.

Prodloužení QT intervalu
Podobně jako u jiných antipsychotik se doporučuje obezřetnost u pacientů s kardiovaskulárním
onemocněním nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu.
Podobně jako u jiných antipsychotik je nutná obezřetnost, pokud je přípravek Leponex předepsán s léky,
které prodlužují QT interval.

Cerebrovaskulární příhody
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s atypickými antipsychotiky u
pacientů s demencí bylo zjištěno přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích
příhod. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani pro jiná
antipsychotika nebo další populace pacientů. U pacientů s rizikovými faktory pro cerebrovaskulární
příhodu je nutno přípravek Leponex užívat s opatrností.

Riziko tromboembolie
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem
k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE,
měly by být před i během léčby Leponexem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být
uplatněna preventivní opatření.

Metabolické změny
Užívání atypických antipsychotik, kam patří přípravek Leponex, je spojováno s metabolickými změnami,
které mohou zvýšit kardiovaskulární/cerebrovaskulární riziko. Tyto metabolické změny mohou zahrnovat
hyperglykemii, dyslidipemii a nárůst hmotnosti.

Hyperglykemie
Během léčby klozapinem byla vzácně hlášena zhoršená glukózová tolerance nebo její rozvoj či zhoršení
diabetes mellitus. Mechanismus tohoto možného spojení nebyl určen. Případy závažné hyperglykemie
s ketoacidosou nebo hyperosmolárním komatem byly u pacientů bez předchozí hyperglykemie
v anamnéze hlášeny velmi vzácně. Některé případy byly fatální. Přestože příčinná souvislost s Leponexem
nebyla definitivně potvrzena, u většiny pacientů se po vysazení přípravku Leponex hladiny glukózy
vrátily do normálního rozmezí/zhoršená glukózová tolerance vymizela a znovu nasazení léčby v několika
případech vedlo k rekurenci hyperglykemie. Vliv přípravku Leponex na metabolismus glukózy u pacientů
s diabetem nebyl studován. Pacienti s diagnózou diabetes mellitus, kteří začali užívat atypická
antipsychotika, by měli mít pravidelně kontrolovanou hladinu glukózy v krvi. Pacienti s rizikovými
faktory pro diabetes mellitus (např. obezita, rodinná anamnéza diabetu), kteří začali užívat atypická
antipsychotika, by měli podstoupit vyšetření glykémie nalačno na začátku léčby a pravidelně během léčby.
Na exacerbaci je třeba pomýšlet u pacientů, u kterých se rozvinou příznaky hyperglykemie, jako jsou
polydipsie, polyurie, polyfagie nebo slabost. Pacienti, u kterých se během léčby atypickými
antipsychotiky rozvíjí příznaky hyperglykemie, by měli podstoupit vyšetření glykémie nalačno.
V některých případech se hyperglykemie vyřešila po vysazení atypických antipsychotik, ale u některých
pacientů bylo potřeba pokračovat v léčbě antidiabetiky i přes vysazení podezřelého léku. U pacientů,
u kterých se při léčbě rozvine významná hyperglykemie, by mělo být zváženo vysazení přípravku
Leponex.

Existuje riziko, že změna metabolické rovnováhy vede k mírnému zhoršení glukózové homeostázy a
možnosti odhalení prediabetického stavu nebo zhoršení již existujícího diabetu.

Dyslipidemie
Nežádoucí změny u lipidů byly pozorovány u pacientů léčených atypickými antipsychotiky, včetně
přípravku Leponex. U pacientů užívající klozapin se doporučuje klinické monitorování, zahrnující
vyšetření na začátku léčby a následně pravidelné sledování hladiny lipidů.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Nárůst hmotnosti byl pozorován při užívání atypických antipsychotik, včetně přípravku Leponex. Je
doporučováno klinické monitorování hmotnosti.

Záchvaty
Přípravek Leponex může snížit práh záchvatů. U pacientů s anamnézou epileptických záchvatů by měla
být úvodní dávka 12,5 mg jednou denně a tato by měla být zvyšována pomalu a v malých krocích (viz bod
4.2).

Anticholinergní účinky
Klozapin vykazuje anticholinergní aktivitu, která může vyvolat nežádoucí účinky. Zvýšený dohled je
indikován u pacientů se zvětšením prostaty a glaukomem s úzkým úhlem. Pravděpodobně kvůli těmto
anticholinergním vlastnostem je léčba přípravkem Leponex dávána do souvislosti se zhoršením střevní
peristaltiky různého stupně, od zácpy až po střevní obstrukci, zaklínění stolice, paralytický ileus,
megakolon a intestinální infarkt/ischemii (viz bod 4.8). Ve vzácných případech mohou být tyto případy
fatální. Aby se předešlo komplikacím a včas se zachytil počátek zácpy, doporučuje se během léčby
přípravkem Leponex pečlivé sledování a následná vhodná léčba zácpy.

Horečka
Během léčby přípravkem Leponex může dojít k přechodnému zvýšení teploty nad 38° C s vrcholem
výskytu během prvních tří týdnů léčby. Tato teplota je obvykle benigní. Někdy může být doprovázena
zvýšeným nebo sníženým počtem leukocytů. Pacienti s horečkou by měli být pečlivě vyšetřeni, aby byla
vyloučena možnost základního infekčního onemocnění nebo agranulocytózy. Při vysoké horečce musí být
zvážena možnost výskytu neuroleptického maligního syndromu (NMS). Pokud je diagnóza NMS
potvrzena, měla by být okamžitě přerušena léčba přípravkem Leponex a provedeny odpovídající zdravotní
opatření.

Pády
Leponex může způsobit záchvaty, somnolenci, posturální hypotenzi, motorickou a senzorickou nestabilitu,
což může vyústit v pády a následně fraktury nebo jiná poranění. U pacientů s onemocněními, stavy nebo
léčbou, které by mohly zhoršit tyto účinky, je třeba při zahajování antipsychotické léčby posoudit možná
rizika pádů a opakovaně je hodnotit u pacientů na dlouhodobé antipsychotické léčbě.

Zvláštní skupiny populace

Pacienti s poruchou funkce jater
Pacienti se stabilní poruchou funkce jater mohou přípravek Leponex užívat, musí však být podrobeni
pravidelné kontrole jaterních funkcí. Jaterní testy mají být provedeny okamžitě u pacientů, u nichž se
během léčby přípravkem Leponex vyvinou příznaky možné poruchy jaterních funkcí, jako je nauzea,
zvracení nebo anorexie. Je-li zvýšení hodnot jaterních testů klinicky významné, nebo objeví-li se příznaky
žloutenky, musí být léčba přípravkem Leponex ukončena. Léčbu lze obnovit (viz Znovuzahájení léčby
v bodě 4.2), jen pokud se hodnoty jaterních testů vrátí do normálu. V těchto případech je nezbytné po
obnovení léčby jaterní funkce pečlivě sledovat.

Pacienti ve věku 60 let a starší s psychózou při demenci
Účinnost s bezpečnost klozapinu nebyla studována u pacientů ve věku 60 let a starších s psychózou při
demenci. Observační studie naznačují, že pacienti ve věku 60 let a starší s psychózou při demenci léčení
antipsychotiky mají zvýšené riziko úmrtí. Rizikové faktory publikované v literatuře, které mohou u této
populace pacientů zvyšovat riziko úmrtí při léčbě antipsychotiky, zahrnují sedaci, přítomnost srdečních
onemocnění (např. srdeční arytmie) či plicních onemocnění (např. pneumonie s aspirací nebo bez ní).
Přípravek Leponex by měl být u pacientů ve věku 60 let a starších s demencí používán s opatrností.

Účinky po vysazení
Pokud je nezbytné náhlé vysazení přípravku Leponex (např. z důvodu leukopenie), pacient by měl být
sledován pro rekurenci psychotických symptomů a symptomů spojených s cholinergním rebound
fenoménem, jako je nadměrné pocení, bolest hlavy, nauzea, zvracení a průjem.

Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají přípravek užívat.