Retrovir Bezpečnost (v těhotenství)

Mutagenita
Amesův test neprokázal mutagenitu, přesto měl zidovudin v testu buněk myšího lymfomu mírně
mutagenní účinek a byl pozitivní v in vitro testu transformace buněk. Klastogenní účinky byly
pozorovány v jedné in vitro studii s lidskými lymfocyty a v in vivo studiích změn na jadérku po
opakovaném podání perorálních dávek potkanům a myším. In vivo cytogenetická studie u potkanů
neprokázala poškození chromozomů. Studie lymfocytů v periferní krvi 11 pacientů s AIDS vykázala
vyšší frekvenci zlomů chromozomů u osob, jimž byl perorálně podáván zidovudin, než u těch, jimž
podáván nebyl. Pilotní studie prokázala, že zidovudin je začleněn do DNA jádra leukocytů
u dospělých, včetně těhotných žen, kteří užívají zidovudin k léčbě HIV-1 infekce nebo k prevenci
přenosu viru z matky na dítě. Zidovudin byl rovněž začleněn do DNA leukocytů u kojenců matek
léčených zidovudinem. Studie transplacentární genotoxicity, která byla provedena na opicích,
srovnávala samotný zidovudin s kombinací zidovudinu a lamivudinu v dávkách odpovídajících
expozici u lidí. Studie prokázala, že plod vystavený in utero kombinaci nukleosidových DNA analog
měl vyšší úroveň jejich včlenění do mnohočetných fetálních orgánů, a prokázala větší zkrácení
telomery oproti expozici samotnému zidovudinu. Klinické dopady těchto nálezů nejsou jasné.

Kancerogenita
Ve studiích kancerogenity perorálně podávaného zidovudinu myším a potkanům byl pozorován výskyt
pozdních vaginálních epiteliálních tumorů. Následné intravaginální studie kancerogenity potvrdily
hypotézu, že vaginální tumory vznikly následkem dlouhodobé lokální expozice hlodavčího
vaginálního epitelu vysokým koncentracím metabolicky nezměněného zidovudinu v moči. Ani
u jednoho pohlaví ani u dalších druhů nebyly pozorovány jiné nádory spojené s léčivem.
Dále byly uskutečněny dvě studie zkoumající transplacentární kancerogenitu u myší. V jedné studii
provedené v US National Cancer Institute byl zidovudin aplikován v maximálních snášených dávkách
březím myším samicím od 12. do 18. dne gestace. U jejich potomků, kteří byli exponováni nejvyšším
dávkám (420 mg/kg březí tělesné hmotnosti), byl jeden rok po narození zjištěn zvýšený výskyt tumorů
plic, jater a samičího rozmnožovacího ústrojí.
Ve druhé studii byl myším podáván zidovudin v dávkách až 40 mg/kg po dobu 24 měsíců, při čemž
expozice byla zahájena prenatálně v 10. dnu gestace. Nálezy související s podáváním zidovudinu byly
omezeny na pozdní vaginální epiteliální tumory, jejichž pozorovaná četnost výskytu i doba jejich
vzniku byly podobné jako ve standardní studii na kancerogenitu perorálního zidovudinu. Tato druhá
studie tedy nepotvrdila, že by zidovudin působil jako transplacentární kancerogen.
Dospělo se k závěru, že vzestup výskytu tumorů v první studii na transplacentární kancerogenitu
představuje hypotetické riziko, zatímco při použití zidovudinu došlo ke snížení rizika přenosu HIV
viru z matky na dítě.

Reprodukční toxicita
Studie u březích potkanů a králíků po perorálním podání dávek zidovudinu až do 450, resp.
500 mg/kg/den během největšího období organogeneze nepřinesly důkaz teratogenity. Byl zde však
statisticky významný vzestup fetální resorpce u potkanů při dávce 150 až 450 mg/kg/den a u králíků
při dávce 500 mg/kg/den.

V separátní studii, hodnocené následně, bylo zjištěno, že u potkanů dávka 3 000 mg/kg/den, což se
blíží mediánu perorální letální dávky (3 683 mg/kg), způsobila maternální toxicitu a zvýšený výskyt
fetálních malformací. V této studii nebyl u nižších testovaných dávek (600 mg/kg/den) pozorován
žádný průkaz teratogenity.