Softinelle Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Drospirenon

Absorpce

Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace léčivé látky v
séru - asi 38 ng/ml - je dosaženo přibližně za 1 - 2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost
je 76 - 85 %.
Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný vliv.

Distribuce

Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin.
Drospirenon je vázán na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na
kortikosteroidy vážící globulin (CBG). Jen 3 - 5 % celkové sérové koncentrace léčivé látky je přítomno ve
formě volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu drospirenonu na
sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace
Po perorálním podání je drospirenon extenzivně metabolizován. Hlavními metabolity v plazmě jsou kyselá
forma drospirenonu vznikající otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát, vznikající
redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon je též předmětem oxidativního metabolismu katalyzovaného
CYP3A4.
In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy cytochromu P450 CYP1A1,
CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4.

Eliminace
Rychlost metabolického odbourávání drospirenonu v séru 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován v
nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Metabolity drospirenonu jsou vylučovány výkaly a močí při
exkrečním poměru 1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.
19


Podmínky ustáleného stavu
Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml dosaženo
přibližně po 8 dnech léčby. Koncentrace drospirenonu v séru nakumulovaly přibližně v koeficientu 3 v důsledku
poměru poločasu rozpadu a intervalu dávkování.
Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce ledvin

Hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance creatininu
CLcr, 50-80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně
závažnou poruchou funkce ledvin (Clcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37% vyšší ve
srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s mírnou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem nevykazovala žádný klinicky významný
účinek na koncentrace draslíku v séru.

Porucha funkce jater

U dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater byl ve studii hodnotící podání jednotlivé dávky
pozorován 50% ní pokles perorální clearance (CL/F) ve srovnání s ženami s normální funkcí jater.
Pozorovaný pokles clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater ve
srovnání se zdravými se neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru. Dokonce ani za přítomnosti
diabetes a konkomitantní léčby spironolaktonem (dvou faktorů, které predisponují pacienta k hyperkalémii),
nebyl pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí normálních hodnot. Závěrem lze říci, že u pacientek
s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) byl drospirenon dobře tolerován.

Etnické skupiny

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky drospirenonu nebo ethinylestradiolu
mezi ženami bílé pleti a japonskými ženami.

Ethinylestradiol

Absorpce

Perorálně podávaný ethinylestradiol je absorbován rychle a úplně.
Nejvyšší plazmové koncentrace okolo 33 pg/ml je dosaženo po jednorázové perorální dávce během 1 – hodin. Absolutní biologická dostupnost jako výsledek nesystémové konjugace a first-pass metabolismu je
přibližně 60 %. Současné požití stravy snížilo biologickou dostupnost ethinylestradiolu asi u 25 %
sledovaných subjektů, zatímco u ostatních nebyly pozorovány žádné změny.

Distribuce

Sérové hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích, fáze končeného odbourání je charakterizována
poločasem přibližně 24 hodin. Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin
(přibližně 98,5 %) a indukuje zvýšení sérových koncentrací SHBG a globulinu vážícího kortikoidy (CBG).
Aparentní distribuční objem je přibližně 5 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol podléhá signifikantnímu metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, ale vzniká velké množství různých
20

hydroxylovaných a methylovaných metabolitů a tyto se vyskytují jako volné metabolity nebo jako konjugáty
s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je asi 5 ml/min/kg.
In vitro je ethinylestradiol reverzibilním inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2, a pevně vázaným
inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.

Eliminace

Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity ethinylestradiolu
jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Podmínky ustáleného stavu

Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny ethinylestradiolu
se kumulují faktorem přibližně od 2,0 do 2,3.