Telexer Bezpečnost (v těhotenství)

456 2 462
Závažné krvácivé příhody 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36; 0,99)
Intrakraniální krvácení 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09; 2,74)
Závažné GI krvácení 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36; 1,93)
Život ohrožující
krvácení
(0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19; 2,36)
Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71)
Jakékoliv krvácení 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77)
Jakékoliv GI krvácení 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82)

Krvácivé příhody pro oba druhy léčby jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo
warfarinu po přerušení parenterální léčby (pouze v době perorálního léčebného období). To
zahrnuje všechny krvácivé příhody, které nastaly během léčby dabigatran-etexilátem. Jsou zde
zahrnuty všechny krvácivé příhody, ke kterým došlo během léčby warfarinem, s výjimkou těch,
které se vyskytly během období překrytí parenterální léčby a léčby warfarinem.

Tabulka 14 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE.
Některé krvácivé příhody (závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácivé příhody;
jakékoliv krvácení) byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % u pacientů
užívajících dabigatran-etexilát ve srovnání s pacienty, kteří užívali warfarin.

Tabulka 14: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát mg dvakrát denně
Warfarin Poměr rizika
oproti warfarinu
(95% interval
spolehlivosti)
Počet léčených pacientů 1 430 1 426
Závažné krvácivé příhody 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25; 1,16)
Intrakraniální krvácení 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Nelze vypočítat*
Závažné GI krvácení 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Nelze vypočítat*
Život ohrožující
krvácení
(0,1 %) 3 (0,2 %) Nelze vypočítat*
Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41; 0,72)
Jakékoliv krvácení 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83)
Jakékoliv GI krvácení 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20)
*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda
ani v jedné z kohort/druhů léčby
Stránka 22 z

Tabulka 15 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE.
Frekvence výskytu kombinace závažná krvácivá příhoda/klinicky významná krvácivá příhoda a
frekvence výskytu jakéhokoli krvácení byly významně nižší na nominální hladině významnosti
(alfa) 5 % u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty, kteří užívali dabigatran-etexilát.

Tabulka 15: Krvácivé příhody ve studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Placebo Poměr rizika
oproti placebu
(95% interval
spolehlivosti)
Počet léčených pacientů 684 659
Závažné krvácivé příhody 2 (0,3 %) 0 Nelze
vypočítat*
Intrakraniální
krvácení
0 Nelze
vypočítat*
Závažné GI krvácení 2 (0,3 %) 0 Nelze
vypočítat*
Život ohrožující
krvácení
0 Nelze
vypočítat*
Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07)
Jakékoliv krvácení 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61)
Jakékoliv GI
krvácení
(0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27)
*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani
v jednom z druhů léčby

Agranulocytóza a neutropenie
Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny
velmi vzácně. Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh
hlášeny z populace o neurčité velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci.
Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na 1 milion paciento-roků u agranulocytózy a na příhod na 1 milion paciento-roků u neutropenie.

Pediatrická populace
Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u
pediatrických pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III
(DIVERSITY a 1160.108). Celkem bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických
pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát v lékové formě vhodné pro příslušnou
věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné hmotnosti.

Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-
etexilát podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 16 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při
léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd
orgánových systémů (SOC) a frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté
Stránka 23 z
(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 16: Nežádoucí účinky

Frekvence
Třídy orgánových systémů/Preferovaný
termín
léčba VTE a prevence recidivujících VTE
u pediatrických pacientů
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté
Hemoglobin snížený Méně časté
Trombocytopenie Časté
Hematokrit snížený Méně časté
Neutropenie Méně časté
Agranulocytóza Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý přípravek Méně časté
Vyrážka Časté
Pruritus Méně časté
Anafylaktická reakce Není známo
Angioedém Není známo
Kopřivka Časté
Bronchospasmus Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Méně časté
Cévní poruchy
Hematom Časté
Krvácení Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté
Hemoptýza Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Méně časté
Bolest břicha Méně časté
Průjem Časté
Dyspepsie Časté
Nauzea Časté
Rektální krvácení Méně časté
Hemoroidální krvácení Není známo
Gastrointestinální vřed, včetně jícnového
vředu
Není známo
Gastroezofagitida Méně časté
Refluxní choroba jícnu Časté
Zvracení Časté
Dysfagie Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní funkce/abnormální
funkční jaterní testy
Není známo
Alaninaminotransferáza zvýšená Méně časté
Aspartátaminotransferáza zvýšená Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Časté
Hyperbilirubinemie Méně časté
Stránka 24 z
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Méně časté
Alopecie Časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Není známo
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně hematurie Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Není známo
Krvácení v místě katétru Není známo
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Méně časté
Krvácení v místě incize Není známo
Krvácivé reakce
Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE
u pediatrických pacientů celkem 7 pacientů (2,1 %) závažnou krvácivou příhodu, 5 pacientů (1,5 %)
klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů (22,9 %) méně závažnou
krvácivou příhodu. Frekvence krvácivých příhod byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině (až <18 let: 28,6 %) než v mladších věkových skupinách (od narození do <2 roků: 23,3 %; 2 až Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví,
ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku
krvácení.

V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení
(viz body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT umožní
předpovědět dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě,
kdy byla zahájena dodatečná opatření, například dialýza.

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se
dabigatran vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké
vazbě na bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující
užitečnost takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2).

Léčba krvácivých komplikací
V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj
krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna
vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.

Stránka 25 z
Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé
pacienty dostupný specifický reverzní přípravek (idarucizumab), který antagonizuje
farmakodynamický účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u
pediatrických pacientů stanoveny (viz bod 4.4).

Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných)
nebo rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky
mohou zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi
a také o možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být
po podání navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při
interpretaci výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v
případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící
protidestičkové léčivé přípravky. Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.

V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci s
hematologem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antikoagulancia, antitrombotika; přímé inhibitory trombinu;
ATC kód: B01AE07.

Mechanismus účinku

Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou
aktivitu. Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech
konvertován na dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným,
kompetitivním, reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v
plazmě.
Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin,
jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin
a trombinem navozenou agregaci trombocytů.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační
aktivita dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na
různých zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a
stupněm antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.

Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu v
plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace
nebo pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je
Stránka 26 z
nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom,
že je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny
dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu
minimální koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu, jako je aPTT, stanoveného v
okamžiku minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, tabulka 5), je považováno za
situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s
jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF)

Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v ustáleném
stavu měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg dabigatran-etexilátu v režimu dvakrát
denně byl 175 ng/ml s rozpětím 117-275 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický
průměr minimálních koncentrací dabigatranu měřených v době ranního minima na konci
dávkovacího intervalu (tedy 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) byl v
průměru 91,0 ng/ml s rozpětím 61,0-143 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

U pacientů s NVAF léčených v rámci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie
dávkou 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 200 ng/ml,
• ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený
přibližně na trojnásobek horní hranice normálního rozmezí se vztahuje k pozorovanému
90. percentilu prodloužení ECT na 103 sekundy,
• aPTT poměr vyšší než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí (prodloužení aPTT na
hodnotu kolem 80 sekund) v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání
předchozí dávky) odpovídá 90. percentilu pozorování.

Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE)

U pacientů léčených pro DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně byl
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené během 10-16 hodin po podání
dávky na konci dávkovacího intervalu (tj. 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu)
59,7 ng/ml, s rozpětím 38,6-94,5 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Pro léčbu DVT a PE
dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 146 ng/ml,
• ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený
přibližně 2,3násobně v porovnání s výchozím stavem odpovídá pozorovanému 90. percentilu
prodloužení ECT 74 sekund,
• 90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí
dávky) byl 62 sekund, což odpovídá 1,8násobku ve srovnání s výchozím stavem.

U pacientů léčených pro prevenci rekurence DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg
dvakrát denně nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Etnický původ

Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.

Stránka 27 z

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s jedním nebo
více rizikovými faktory

Klinický důkaz účinnosti dabigatran-etexilátu pochází ze studie RE-LY (Randomised Evaluation of
Long-term anticoagulant therapy = Randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčby),
multicentrické, mezinárodní randomizované studie s paralelním uspořádáním skupin, ve které byly
srovnávány dvě dávky dabigatran-etexilátu (110 mg a 150 mg dvakrát denně) podávané zaslepeným
způsobem s otevřeným podáváním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým
rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat,
zda je dabigatran-etexilát ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu složeného
cílového parametru, jímž byla cévní mozková příhoda a systémová embolie. Byla také analyzována
statistická superiorita.

Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18 113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku
a s průměrným CHADS2 skóre 2,1. Populaci pacientů tvořili ze 64 % muži, 70 % bylo bělochů a % Asiatů. U pacientů randomizovaných k warfarinu bylo průměrné procento času v terapeutickém
rozpětí (TTR) (INR 2-3) 64,4 % (medián TTR 67 %).

Studie RE-LY ukázala, že dabigatran-etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně je ve vztahu k
warfarinu non-inferiorní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců s
fibrilací síní, a to při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného
krvácení. Dávka 150 mg dvakrát denně významně snižuje riziko ischemické a krvácivé cévní
mozkové příhody, úmrtí z vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve
srovnání s warfarinem.
Frekvence výskytu závažného krvácení byla u této dávky srovnatelná s warfarinem. Frekvence
výskytu infarktu myokardu byla ve srovnání s warfarinem mírně zvýšená u dabigatran-etexilátu
110 mg dvakrát denně (poměr rizika 1,29; p = 0,0929), respektive dabigatran-etexilátu 150 mg
dvakrát denně (poměr rizika 1,27; p = 0,1240). Při zlepšení monitorování INR se pozorované
přínosy dabigatran-etexilátu v porovnání s warfarinem snižují.

Tabulky 17-19 uvádějí podrobné klíčové výsledky u celkové populace:

Tabulka 17: Analýza prvního výskytu cévní mozkové příhody (CMP) nebo systémové
embolie (primární cílový parametr) během sledovaného období studie
RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 CMP a/nebo systémová
embolie

Incidence (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81)
p-hodnota
superiority
p = 0,2721 p = 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 18: Analýza prvního výskytu ischemických nebo krvácivých cévních
mozkových příhod (CMP) během sledovaného období studie RE-LY

Stránka 28 z
Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Cévní mozková příhoda
Incidence (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81)
p-hodnota 0,3553 0,0001
Systémová embolie
Incidence (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21)
p-hodnota 0,3099 0,1582
Ischemická CMP
Incidence (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98)
p-hodnota 0,3138 0,0351
Krvácivá CMP
Incidence (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49)
p-hodnota 0,0001 < 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 19: Analýza úmrtí z jakékoliv příčiny a kardiovaskulárního přežití během
sledovaného období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Úmrtí z jakékoliv příčiny
Incidence (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,91 (0,80; 1,03) 0,88 (0,77; 1,00)
p-hodnota 0,1308 0,0517
Úmrtí z vaskulárních
příčin

Incidence (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99)
p-hodnota 0,2081 0,0430
Stránka 29 z
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulky 20-21 uvádějí výsledky primárního cílového parametru účinnosti a bezpečnosti v
odpovídajících subpopulacích:

Pro primární cílový parametr cévní mozkové příhody a systémové embolie nebyly zjištěny žádné
podskupiny (tj. věk, tělesná hmotnost, pohlaví, funkce ledvin, etnikum atd.) s odlišným poměrem
rizika ve srovnání s warfarinem.

Tabulka 20: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro cévní mozkovou
příhodu/systémovou embolii podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Věk (roky)
<65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98)
65≤ a <75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95)
≥75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92)
≥80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02)
CrCl (ml/min)
30 ≤a <50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76)
50≤ a <80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88)
≥80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)

Pro závažné krvácení, primární cílový parametr bezpečnosti, existovala interakce léčebného účinku
a věku. Relativní riziko krvácení se u dabigatranu ve srovnání s warfarinem zvyšovalo s věkem.
Relativní riziko bylo nejvyšší u pacientů ve věku 75 let a starších. Souběžná léčba protidestičkovými
léky, ASA nebo klopidogrelem přibližně zdvojnásobuje míru výskytu závažných krvácivých příhod
jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu. Neexistovala žádná významná interakce léčebných účinků
u podskupin dle renálních funkcí a skóre CHADS2.

Tabulka 21: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro závažné krvácení podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Věk (roky)
<65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61)
65≤ a <75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03)
≥75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43)
≥80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76)
CrCl (ml/min)
30≤ a <50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22)
50≤ a <80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09)
≥80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17)
Podávání ASA 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18)
Podávání klopidogrelu 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (dlouhodobé multicentrické prodloužení léčby dabigatranem u pacientů s fibrilací síní,
kteří dokončili studii RE-LY)

Prodloužení studie RE-LY (RELY-ABLE) poskytlo dodatečné bezpečnostní informace pro skupinu
pacientů, kteří pokračovali v užívání stejné dávky dabigatran-etexilátu, jakou měli v hodnocení
Stránka 30 z
RE-LY. Pacienti byli vhodní pro studii RELY-ABLE, pokud trvale neukončili hodnocenou léčbu
v době své závěrečné návštěvy ve studii RE-LY. Zařazení pacienti pokračovali v užívání stále
stejné dvojitě zaslepené dávky dabigatran-etexilátu náhodně přidělené ve studii RE-LY, a to po
dobu následného sledování až 43 měsíců po ukončení studie RE-LY (celková průměrná délka
následného sledování ve studiích RE-LY a RELY-ABLE byla 4,5 roku). Celkem bylo zařazeno 897 pacientů, což představuje 49 % pacientů původně náhodně přidělených k užívání dabigatran-
etexilátu ve studii RE-LY a 86 % pacientů vhodných pro studii RELY-ABLE.
Během dalších 2,5 let léčby ve studii RELY-ABLE s maximální expozicí trvající přes 6 let (celková
expozice ve studii RE-LY a RELY-ABLE) byl potvrzen dlouhodobý bezpečnostní profil
dabigatran-etexilátu pro obě hodnocené dávky 110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně.
Nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní zjištění.
Frekvence výskytu sledovaných příhod zahrnujících závažné krvácení a další krvácivé příhody byla
shodná s frekvencí výskytu pozorovanou ve studii RE-LY.

Data z neintervenčních studií

V neintervenční studii (GLORIA-AF) byla prospektivně shromážděna (v její druhé fázi) data o
bezpečnosti a účinnosti u pacientů s nově diagnostikovanou NVAF léčených dabigatran-etexilátem v
reálné praxi. Studie se účastnilo 4 859 pacientů léčených dabigatran-etexilátem (55 % bylo léčeno
dávkou 150 mg dvakrát denně, 43 % bylo léčeno dávkou 110 mg dvakrát denně, 2 % byla léčena
dávkou 75 mg dvakrát denně). Pacienti byli sledováni po dobu 2 let. Průměrné skóre CHADSdosáhlo 1,9, průměrné skóre HAS-BLED bylo 1,2. Průměrná délka sledování při léčbě byla 18,měsíce.
K závažnému krvácení došlo v 0,97 případu na 100 paciento-roků. Život ohrožující krvácení bylo
hlášeno v 0,46 případu na 100 paciento-roků, intrakraniální krvácení v 0,17 případu na paciento-roků a gastrointestinální krvácení v 0,60 případu na 100 paciento-roků. Cévní mozková
příhoda se vyskytla v 0,65 případu na 100 paciento-roků.

Kromě toho v neintervenční studii [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] provedené ve
Spojených státech u více než 134 000 starších pacientů s NVAF (kteří přispěli k době sledování při
léčbě více než 37 500 paciento-roky) souvisel dabigatran-etexilát (84 % pacientů bylo léčeno
dávkou 150 mg dvakrát denně, 16 % pacientů bylo léčeno dávkou 75 mg dvakrát denně)
v porovnání s warfarinem se sníženým rizikem ischemické cévní mozkové příhody (poměr rizika
0,80; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,67-0,96), intrakraniálního krvácení (poměr rizika 0,34; CI
0,26-0,46) a mortality (poměr rizika 0,86; CI 0,77-0,96) a se zvýšeným rizikem gastrointestinálního
krvácení (poměr rizika 1,28; CI 1,14-1,44). U závažného krvácení nebyl zjištěn žádný rozdíl (poměr
rizika 0,97; CI 0,88-1,07).

Tato pozorování v reálné praxi odpovídají stanovenému profilu bezpečnosti a účinnosti u
dabigatran-etexilátu v této indikaci ve studii RE-LY.

Pacienti podstupující katetrizační ablaci u fibrilace síní

Byla provedena prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická explorativní studie se
zaslepeným, centrálně posuzovaným hodnocením cílového parametru (RE-CIRCUIT) u pacientů, kteří měli stabilní antikoagulační léčbu. Studie porovnávala nepřerušované podávání
dabigatran-etexilátu 150 mg dvakrát denně s nepřerušovaným podáváním warfarinu v dávkování
upraveném dle INR při katetrizační ablaci paroxysmální nebo perzistentní fibrilace síní. Ze zařazených pacientů 317 podstoupilo ablaci fibrilace síní při nepřerušeném podávání dabigatranu a
318 podstoupilo ablaci fibrilace síní při nepřerušeném podávání warfarinu. Všichni pacienti
podstoupili před katetrizační ablací jícnovou echokardiografii (TEE). Primární výsledek
(posuzovaný jako závažné krvácení podle kritérií ISTH) nastal u 5 (1,6 %) pacientů ve skupině s
dabigatran-etexilátem a u 22 (6,9 %) pacientů ve skupině s warfarinem (rozdíl rizika -5,3 %, 95% CI
-8,4, -2,2; p = 0,0009). Nedošlo k žádné cévní mozkové příhodě/systémové embolii/TIA
(kompozitní) v ramenu s dabigatran-etexilátem a jedna příhoda (TIA) se objevila v ramenu s
Stránka 31 z
warfarinem od doby ablace do 8 týdnů po ablaci. Tato explorativní studie ukázala, že dabigatran-
etexilát byl spojen s významným snížením míry závažných krvácivých příhod v porovnání s
warfarinem upraveným podle INR při ablaci.

Pacienti, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI) se zavedením stentu

U 2 725 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu, bylo
provedeno prospektivní, randomizované, otevřené klinické hodnocení (fáze IIIb) se zaslepeným
vyhodnocením cílových parametrů (PROBE) pro posouzení duální léčby dabigatran-etexilátem
(110 mg nebo 150 mg dvakrát denně) a klopidogrelem nebo tikagrelorem (antagonista P2Y12)
v porovnání s trojkombinací warfarinu (úprava na INR 2,0-3,0), klopidogrelu nebo tikagreloru a
ASA (RE-DUAL PCI). Pacienti byli randomizováni do skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran-
etexilátu dvakrát denně, do skupiny s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně nebo
do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Starší pacienti mimo území Spojených států
amerických (≥80 let věku ve všech zemích, ≥70 let věku v Japonsku) byli náhodně zařazeni do
skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s
warfarinem. Primární cílový parametr byl složený z parametru závažného krvácení na základě
definice ISTH nebo klinicky významného nezávažného krvácení.

Incidence primárního cílového parametru byla 15,4 % (151 pacientů) ve skupině s duální léčbou
110 mg dabigatran-etexilátu ve srovnání s 26,9 % (264 pacientů) ve skupině s léčbou trojkombinací
s warfarinem (poměr rizika 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; p < 0,0001 pro non-inferioritu a p < 0,0001 pro
superioritu) a 20,2 % (154 pacientů) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu
v porovnání s 25,7 % (196 pacientů) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem
(poměr rizika 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; p < 0,0001 pro non-inferioritu a p = 0,002 pro superioritu).
V rámci deskriptivní analýzy byl výskyt příhod závažného krvácení dle klasifikace TIMI
(Thrombolysis In Myocardial Infarction) u obou skupin s duální léčbou dabigatran-etexilátem
v porovnání se skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem nižší: 14 příhod (1,4 %) ve skupině
s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 37 příhodami (3,8 %) ve skupině s
léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; p=0,002) a 16 příhod
(2,1 %) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 30 příhodami (3,9 %)
v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,51; 95% CI 0,28, 0,93;
p = 0,03). V obou skupinách s duální léčbou dabigatran-etexilátem byly hodnoty frekvence výskytu
intrakraniálního krvácení nižší než v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem:
příhody (0,3 %) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s příhodami (1,0 %) ve skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,30; 95% CI
0,08, 1,07; p = 0,06) a 1 příhoda (0,1 %) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu
v porovnání s 8 příhodami (1,0 %) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem
(poměr rizika 0,12; 95% CI 0,02, 0,98; p=0,047). Incidence kombinovaného cílového parametru
účinnosti složeného z úmrtí, tromboembolických příhod (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda
nebo systémová embolie) nebo neplánované revaskularizace byla v obou skupinách s duální léčbou
dabigatran-etexilátem vzhledem ke skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem non-inferiorní
(13,7 % respektive 13,4 %; poměr rizika 1,04; 95% CI: 0,84, 1,29; p=0,0047 pro
non-inferioritu). U jednotlivých složek cílových parametrů účinnosti nebyly zjištěny statistické
rozdíly mezi skupinami s duální léčbou dabigatran-etexilátem a skupinou s léčbou trojkombinací
s warfarinem.

V této studii bylo prokázáno, že u pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením
stentu, duální léčba dabigatran-etexilátem a antagonistou P2Y12 v porovnání s léčbou
trojkombinací s warfarinem významně snížila riziko krvácení, přičemž u kombinace
tromboembolických příhod byla zjištěna non-inferiorita.

Léčba DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE)
Účinnost a bezpečnost byly zkoumány ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě
Stránka 32 z
zaslepených totožných studiích RE-COVER a RE-COVER II s paralelním uspořádáním skupin.
Tyto studie srovnávaly dabigatran-etexilát (150 mg dvakrát denně) s warfarinem (cílové INR 2,3,0) u pacientů s akutní DVT a/nebo PE. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že
dabigatran-etexilát je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu primárního cílového
parametru, který byl složený z rekurence symptomatické DVT a/nebo PE a s ní spojenými úmrtími
během 6měsíčního léčebného období.

V souhrnu studií RE-COVER a RE-COVER II bylo randomizováno celkem 5 153 pacientů a 5 107 z
nich bylo léčeno.

Délka léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174,0 dní bez monitorování koagulace. U pacientů
randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí (INR 2,0 až 3,0) 60,6 %.

Hodnocení ukázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu
k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu RE-COVER a RE-COVER II: 3,6 pro rozdíl
rizika a 2,75 pro poměr rizika).

Tabulka 22: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je
složeno z DVT a/nebo PE) pro souhrn studií RE-COVER a RE-COVER II do
konce období po léčbě

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Počet léčených pacientů 2 553 2 Rekurence symptomatické VTE a
úmrtí ve spojitosti s VTE
68 (2,7 %) 62 (2,4 %)
Poměr rizika vs. warfarin
(95% interval spolehlivosti)
1,09 (0,77; 1,54)
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a
úmrtí z jakékoliv příčiny
109 (4,3 %) 104 (4,1 %)
95% interval spolehlivosti 3,52; 5,13 3,34; 4,Symptomatická DVT 45 (1,8 %) 39 (1,5 %)
95% interval spolehlivosti 1,29; 2,35 1,09; 2,Symptomatická PE 27 (1,1 %) 26 (1,0 %)
95% interval spolehlivosti 0,70; 1,54 0,67; 1,Úmrtí ve spojitosti s VTE 4 (0,2 %) 3 (0,1 %)
95% interval spolehlivosti 0,04; 0,40 0,02; 0,Úmrtí z jakékoliv příčiny 51 (2,0 %) 52 (2,0 %)
95% interval spolehlivosti 1,49; 2,62 1,52; 2,
Prevence rekurence DVT a PE u dospělých (prevence DVT/PE)
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s paralelním uspořádáním skupin u
pacientů dříve léčených antikoagulační léčbou. RE-MEDY, warfarinem kontrolovaná studie,
zahrnovala pacienty již léčené po dobu 3 až 12 měsíců s potřebou další antikoagulační léčby
a RE-SONATE, placebem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 6 až 18 měsíců
inhibitory vitaminu K.
Stránka 33 z

Cílem studie RE-MEDY bylo porovnat bezpečnost a účinnost perorálně podávaného
dabigatran-etexilátu (150 mg dvakrát denně) oproti warfarinu (cílové INR 2,0-3,0) při dlouhodobé
léčbě a prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE. Celkem bylo randomizováno
866 pacientů a 2 856 pacientů bylo léčeno. Délka léčby dabigatran-etexilátem se pohybovala v
rozmezí od 6 do 36 měsíců (medián 534,0 dní). U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián
času v terapeutickém rozmezí (INR 2,0-3,0) 64,9 %.

Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve
vztahu k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu: 2,85 pro poměr rizika a 2,8 pro rozdíl
rizika).

Tabulka 23: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je
složeno z DVT a/nebo PE) pro studii RE-MEDY do konce období po léčbě

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát
denně
Warfarin
Počet léčených pacientů 1 430 1 Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
ve spojitosti s VTE
26 (1,8 %) 18 (1,3 %)
Poměr rizika vs. warfarin
(95% interval spolehlivosti)
1,(0,78; 2,64)

Hranice pro non-inferioritu 2,85
Pacienti s příhodou za 18 měsíců 22 Kumulativní riziko za 18 měsíců (%) 1,7 1,Rozdíl rizika vs. warfarin (%) 0,4
95% interval spolehlivosti
Hranice pro non-inferioritu 2,8
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
z jakékoliv příčiny
42 (2,9 %) 36 (2,5 %)
95% interval spolehlivosti 2,12; 3,95 1,77; 3,Symptomatická DVT 17 (1,2 %) 13 (0,9 %)
95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,49; 1,Symptomatická PE 10 (0,7 %) 5 (0,4 %)
95% interval spolehlivosti 0,34; 1,28 0,11; 0,Úmrtí ve spojitosti s VTE 1 (0,1 %) 1 (0,1 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,39 0,00; 0,Úmrtí z jakékoliv příčiny 17 (1,2 %) 19 (1,3 %)
95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,80; 2,
Cílem studie RE-SONATE bylo zhodnotit superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu v
prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE u pacientů, kteří již dokončili 6 až měsíců léčby pomocí VKA. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců podávání dabigatran-etexilátu
v dávce 150 mg dvakrát denně bez potřeby monitorace.

Studie RE-SONATE prokázala, že dabigatran-etexilát byl superiorní oproti placebu v prevenci
rekurencí symptomatických příhod DVT/PE zahrnujících nevysvětlená úmrtí, se snížením rizika z
5,6 % na 0,4 % (snížení relativního rizika o 92 % na základě poměru rizika) během léčebného
období (p < 0,0001). Všechny sekundární analýzy a analýzy senzitivity primárního cílového
parametru a všech sekundárních cílových parametrů ukázaly superioritu dabigatran-etexilátu oproti
placebu.
Stránka 34 z

Studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po
přerušení podávání hodnocené medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom,
že se počáteční léčebný účinek dabigatran-etexilátu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt.
Na konci období následného sledování byly VTE příhody u pacientů léčených dabigatran-
etexilátem 6,9 % oproti 10,7 % ve skupině placeba (poměr rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p =
0,0082).

Tabulka 24: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno
z DVT a/nebo PE) pro studii RE-SONATE do konce období po léčbě

Dabigatran-etexilát 150 mg
dvakrát denně
Placebo
Počet léčených pacientů 681 Rekurence symptomatické VTE a
úmrtí ve spojitosti s VTE
(0,4 %) 37 (5,6 %)
Poměr rizika vs. placebo
(95% interval spolehlivosti)
0,(0,02; 0,25)

p-hodnota pro superioritu < 0,0001
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a
úmrtí z jakékoliv příčiny
(0,4 %) 37 (5,6 %)
95% interval spolehlivosti 0,09; 1,28 3,97; 7,Symptomatická DVT 2 (0,3 %) 23 (3,5 %)
95% interval spolehlivosti 0,04; 1,06 2,21; 5,Symptomatická PE 1 (0,1 %) 14 (2,1 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,82 1,16; 3,Úmrtí ve spojitosti s VTE 0 (0) 0 (0)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,54 0,00; 0,Nevysvětlená úmrtí 0 (0) 2 (0,3 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,Úmrtí z jakékoliv příčiny 0 (0) 2 (0,3 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,
Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční
chlopně
Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační
mechanické náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno během
hospitalizace po operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční chlopně před více
než třemi měsíci. U dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod
(především cévní mozkové příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně) a
více krvácivých příhod než u warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení
projevilo zejména ve formě hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých
bylo podávání dabigatran-etexilátu zahájeno časně (tj. v den 3) po operační náhradě srdeční chlopně
(viz bod 4.3).

Stránka 35 z
Pediatrická populace
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s jedním nebo
více rizikovými faktory
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím dabigatran-etexilát u všech podskupin pediatrické
populace v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s NVAF
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu v
porovnání se standardní péčí (SOC) v léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do 18 let
věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelním
uspořádáním skupin. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu
(dávky byly upraveny podle věku a tělesné hmotnosti) v lékové formě vhodné pro příslušnou
věkovou kategorii (tobolky, potahované granule nebo perorální roztok), nebo k SOC obsahující
nízkomolekulární hepariny (LMWH) nebo antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux (pacient ve věku 12 let).
Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu,
nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení
zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces.
Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a
90 pacientů dostávalo SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). 168 pacientů bylo ve věku od
12 do 18 let, 64 pacientů od 2 do 12 let a 35 pacientů bylo mladších než 2 roky.
Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů (45,8 %) ve skupině s dabigatran-
etexilátem a 38 pacientů (42,2 %) ve skupině se SOC kritéria složeného cílového parametru (úplné
rozpuštění trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTE). Příslušný
rozdíl ve výskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky
byly rovněž celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a
přítomnosti určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve různých věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr
účinnosti, ve skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 (59,1 %) respektive (53,8 %) u pacientů od narození do <2 let, 21/43 (48,8 %) respektive 12/21 (57,1 %) u pacientů ve
věku od 2 do <12 let a 47/112 (42,0 %) respektive 19/56 (33,9 %) u pacientů ve věku od 12 do Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3 %) ve skupině s dabigatran-
etexilátem a u 2 pacientů (2,2 %) ve skupině se SOC. V době do první příhody závažného krvácení
nebyl statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů (21,6 %) v rameni s dabigatran-etexilátem a
22 pacientů (24,4 %) v rameni se SOC mělo nějaké klasifikované krvácivé příhody, většina z nich
byla klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných
krvácivých příhod (MBE) nebo klinicky významných nezávažných (CRNM) krvácení (během
léčby) byl hlášen u 6 pacientů (3,4 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 3 pacientů (3,3 %) ve
skupině se SOC.

Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem
hodnotící bezpečnost (1160.108) dabigatran-etexilátu v prevenci recidivující VTE u pediatrických
pacientů ve věku od narození do 18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali
další antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení
počáteční léčby pro potvrzenou VTE (po dobu alespoň 3 měsíců) nebo po dokončení studie
DIVERSITY.
Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti v
lékové formě vhodné pro příslušný věk (tobolky, potahované granule nebo perorální roztok) až do
vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové
parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu
Stránka 36 z
(celkovou a související s trombotickými nebo tromboembolickými příhodami) v 6 a ve 12 měsících.
Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí.

Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1 (od do 18 let věku), 43 pacientů ve věkové skupině 2 (od 2 do 12 let věku) a 9 pacientů ve věkové
skupině 3 (od narození do 2 let věku). Během léčebného období byla u 3 pacientů (1,4 %) v
prvních 12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během
léčebného období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů (22,5 %). Většina krvácivých
příhod byla méně závažných. U 3 pacientů (1,4 %) se v prvních 12 měsících vyskytla závažná
krvácivá příhoda potvrzená při posouzení. U 3 pacientů (1,4 %) bylo v prvních 12 měsících hlášeno
CRNM krvácení potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během
léčebného období se u 3 pacientů (1,4 %) rozvinul v prvních 12 měsících posttrombotický syndrom
(PTS) nebo došlo ke zhoršení PTS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je
účinnou formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní
dabigatran, které je katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní
biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %.
Po perorálním podání dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil
dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením
Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce
Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se
plynulý profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických
koncentrací. Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin
po podání díky přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza GI traktu a vliv chirurgického
výkonu, a to nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že
zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je
absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po
podání léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení
maximální plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky
a o 37 % v ustáleném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez
HPMC (hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto má být v klinické praxi vždy
zachována celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti
dabigatran-etexilátu (viz bod 4.2).

Distribuce

U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34-35 %), nezávislá na
koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což
svědčí o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.

Biotransformace
Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky
Stránka 37 z
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se
vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-% podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně
než 10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen
vysoce citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě
močí rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním
poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován
terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při
poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 25.

Zvláštní populace
Insuficience ledvin
Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu
přibližně 2,7násobně vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCl
mezi 30 a 50 ml/min) než u dobrovolníků bez insuficience ledvin.

U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCl 10-30 ml/min) byla
expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6násobně vyšší a poločas přibližně 2násobně delší než
identické parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Tabulka 25: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce
ledvin

Rychlost glomerulární filtrace (CrCl)
[ml/min]
g průměr (gCV%; rozpětí) poločas
[h]
≥80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
≥50-<80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
≥30-<50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
<30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní,
otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVAF s těžkou poruchou funkce
ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCl] 15-30 ml/min), kteří dostávali dabigatran-
etexilát v dávce 75 mg dvakrát denně.
Tento režim vedl ke geometrickému průměru minimálních koncentrací 155 ng/ml (gCV 76,9 %),
naměřených ihned před podáním další dávky, a geometrickému průměru maximálních koncentrací
202 ng/ml (gCV 70,6 %), naměřených dvě hodiny po podání poslední dávky.

Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu
renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku
dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo
350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky
odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku
300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi
a FK/FD (farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.

Stránka 38 z
Medián CrCl ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů (45,8 %) ve studii RE-LY
měla CrCl >50-<80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl mezi 30 a ml/min) měli v průměru 2,29násobně respektive 1,81násobně vyšší koncentrace dabigatranu v plazmě
před podáním dávky a po podání dávky ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CrCl ≥ml/min).

Medián CrCl ve studii RE-COVER byl 100,4 ml/min. 21,7 % pacientů mělo lehkou poruchu funkce
ledvin (CrCl> 50-<80 ml/min) a 4,5 % pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCl
mezi 30 a 50 ml/min). Pacienti s lehkou, respektive středně těžkou poruchou funkce ledvin měli v
ustáleném stavu průměrně 1,8násobně, respektive 3,6násobně, vyšší plazmatickou koncentraci
dabigatranu před podáním dávky v porovnání s pacienty s CrCl > 80 ml/min. Podobné hodnoty CrCl
byly nalezeny ve studii RE-COVER II.

Medián CrCl ve studii RE-MEDY, respektive RE-SONATE, byl 99,0 ml/min, respektive
99,7 ml/min. 22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCl >50-<80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCl mezi
30 a 50 ml/min ve studii RE-MEDY a RE-SONATE.

Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení
hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci.
Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami u
jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou
insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).

Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností
>100 kg ve srovnání s pacienty o hmotnosti 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do
hmotnostní kategorie ≥50 kg až <100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body
4.2 a 4.4). Pro dospělé pacienty s hmotností <50 kg jsou k dispozici omezené klinické údaje.

Pohlaví
Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 % vyšší minimální koncentrace a koncentrace po
podání dávky. Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2).

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a
farmakodynamiku dabigatranu.

Pediatrická populace
Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu
vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě souhrnné analýzy
farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické
průměry minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE
ve věku 0 až <2 roky, od 2 do <12 let a od 12 do <18 let.

Farmakokinetické interakce
Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu
P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly
zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin
(CYP3A4), digoxin (interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).
Stránka 39 z

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným
farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení
předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek).
Při dávkách, které byly pro matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny
u pacientek), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodů a snížení jejich
životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno
zvýšení mortality plodů při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické
expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek).

Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými
příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat.
U dospělých i u dospívajících potkanů se předpokládá, že mortalita souvisí s nadměrnou
farmakologickou aktivitou dabigatranu spolu s uplatněním mechanických sil při podávání a při
manipulaci. Údaje ze studie juvenilní toxicity neukazují na zvýšenou citlivost na toxické působení,
ani na jakoukoli toxicitu specifickou pro dospívající zvířata.

V celoživotních studiích toxicity na potkanech a myších nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní
potenciál dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg.

Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesilátu, přetrvává v životním prostředí.