ATOMOXETIN MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atomoxetin Mylan 10 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Mylan 18 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Mylan 25 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Mylan 40 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Mylan 60 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Mylan 80 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Mylan 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetini hydrochloridum odpovídající atomoxetinum 10 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetini hydrochloridum odpovídající atomoxetinum 18 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetini hydrochloridum odpovídající atomoxetinum 25 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetini hydrochloridum odpovídající atomoxetinum 40 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetini hydrochloridum odpovídající atomoxetinum 60 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetini hydrochloridum odpovídající atomoxetinum 80 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetini hydrochloridum odpovídající atomoxetinum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Atomoxetin Mylan 10 mg tvrdé tobolky jsou tvrdé želatinové tobolky s bílým neprůhledným víčkem
a tělem, dlouhé přibližně 14 mm, na víčku a na těle potištěné „A910“ černým inkoustem.
Atomoxetin Mylan 18 mg tvrdé tobolky jsou tvrdé želatinové tobolky se zlatým neprůhledným víčkem
a bílým neprůhledným tělem, dlouhé přibližně 16 mm, na víčku a na těle potištěné „A918“ černým
inkoustem.
Atomoxetin Mylan 25 mg tvrdé tobolky jsou tvrdé želatinové tobolky s modrým neprůhledným
víčkem a bílým neprůhledným tělem, dlouhé přibližně 16 mm, na víčku a na těle potištěné „A925“
černým inkoustem.
Atomoxetin Mylan 40 mg tvrdé tobolky jsou tvrdé želatinové tobolky s modrým neprůhledným
víčkem a tělem, dlouhé přibližně 18 mm, na víčku a na těle potištěné „A940“ černým inkoustem.
Atomoxetin Mylan 60 mg tvrdé tobolky jsou tvrdé želatinové tobolky s modrým neprůhledným
víčkem a zlatým neprůhledným tělem, dlouhé přibližně 18 mm, na víčku a na těle potištěné „A960“
černým inkoustem.
Atomoxetin Mylan 80 mg tvrdé tobolky jsou tvrdé želatinové tobolky s hnědým neprůhledným
víčkem a bílým neprůhledným tělem, dlouhé přibližně 19 mm, na víčku a na těle potištěné „A980“
černým inkoustem.
Atomoxetin Mylan 100 mg tvrdé tobolky jsou tvrdé želatinové tobolky s hnědým neprůhledným
víčkem a tělem, dlouhé přibližně 22 mm, na víčku a na těle potištěné „A900“ černým inkoustem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Atomoxetin je indikován k léčbě hyperkinetické poruchy (Attention Deficit Hyperactivity Disorder,
ADHD) u dětí ve věku 6 let a starších, u dospívajících a u dospělých, jako součást komplexního
léčebného programu. Léčba musí být zahájena odborníkem na léčbu ADHD, jako je pediatr, psychiatr
se specializací na děti a dospívající nebo psychiatr. Diagnóza má být stanovena podle současných
kritérií DSM nebo vodítek v ICD.

U dospělých mají být potvrzeny příznaky ADHD přetrvávající již z dětství. Je vhodné potvrzení třetí
stranou a léčba atomoxetinem nemá být zahájena, pokud je ověření příznaků ADHD v dětství nejisté.
Diagnóza nemá být stanovena pouze na základě přítomnosti jednoho nebo několika příznaků ADHD.
Na základě klinického zhodnocení by pacienti měli mít ADHD přinejmenším střední závažnosti
projevující se alespoň středně závažným funkčním postižením ve dvou nebo více oblastech (např.
sociální, akademické a/nebo pracovní fungování), které ovlivňuje několik oblastí života jedince.

Doplňkové informace pro bezpečné použití tohoto přípravku: Komplexní léčebný program obvykle
zahrnuje psychologická, edukační a sociální opatření a je zaměřen na stabilizaci pacientů
s behaviorálním syndromem charakterizovaným symptomy, které mohou zahrnovat dlouhodobou
anamnézu krátkého udržení pozornosti, roztržitost, emoční labilitu, impulzivitu, středně závažnou až
závažnou hyperaktivitu, drobné neurologické příznaky a abnormální EEG. Schopnost se učit může
i nemusí být narušena.

Farmakologická léčba není indikována u všech pacientů s tímto syndromem a rozhodnutí o použití
atomoxetinu musí být založeno na pečlivém zhodnocení závažnosti symptomů a zhoršení funkcí
pacienta ve vztahu k jeho věku a přetrvávání symptomů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Atomoxetin se podává v jedné dávce denně ráno. U pacientů, u kterých se nedosáhne uspokojivé
klinické odpovědi (snášenlivost [např. nauzea nebo somnolence] nebo účinnost) při užívání
atomoxetinu v jedné denní dávce, může být přínosné užívání 2× denně v rovnoměrně rozdělených
dávkách ráno a pozdě odpoledne nebo časně navečer.

Pediatrická populace

Dávkování u pediatrické populace do 70 kg tělesné hmotnosti
Léčba atomoxetinem má být zahájena celkovou denní dávkou přibližně 0,5 mg/kg. Úvodní dávka se
má udržovat minimálně 7 dní před titrací směrem nahoru, a to podle klinické odpovědi a snášenlivosti.
Doporučená udržovací dávka je přibližně 1,2 mg/kg/den (v závislosti na hmotnosti pacienta
a dostupných silách atomoxetinu). U dávek vyšších než 1,2 mg/kg/den nebyl pozorován žádný další
přínos. Bezpečnost jednotlivých dávek nad 1,8 mg/kg/den a celkových denních dávek nad 1,8 mg/kg
nebyla systematicky hodnocena. V některých případech může být vhodné pokračovat v léčbě do
dospělosti.

Dávkování u pediatrické populace nad 70 kg tělesné hmotnosti
Léčba atomoxetinem má být zahájena celkovou denní dávkou 40 mg. Úvodní dávka se má udržovat
minimálně 7 dní před titrací směrem nahoru, a to podle klinické odpovědi a snášenlivosti. Doporučená
udržovací dávka je 80 mg. U dávek vyšších než 80 mg nebyl pozorován žádný další přínos. Maximální
doporučená celková denní dávka je 100 mg. Bezpečnost jednotlivých dávek nad 120 mg a celkových
denních dávek nad 150 mg nebyla systematicky hodnocena.

Dospělí

Léčba atomoxetinem má být zahájena celkovou denní dávkou 40 mg. Úvodní dávka se má udržovat
minimálně 7 dní před titrací dávkou směrem nahoru, a to podle klinické odpovědi a snášenlivosti.
Doporučená denní udržovací dávka je 80 mg až 100 mg. Maximální doporučená celková denní dávka
je 100 mg. Bezpečnost jednotlivých dávek nad 120 mg a celkových denních dávek nad 150 mg nebyla
systematicky hodnocena.

Doplňující informace pro bezpečné použití tohoto přípravku

Screeningové vyšetření před zahájením léčby
Před předepsáním přípravku je nezbytné odebrat anamnézu a vyhodnotit kardiovaskulární stav
pacienta včetně krevního tlaku a srdeční frekvence (viz body 4.3 a 4.4).

Průběžné sledování
Pravidelně má být monitorován kardiovaskulární stav pacienta a po každé úpravě dávky a následně
nejméně každých 6 měsíců měřen a zaznamenáván krevní tlak a pulz. U pediatrických pacientů je
doporučeno zaznamenávání hodnot do percentilového grafu. U dospělých by měly být dodrženy
současné doporučené postupy léčby hypertenze (viz bod 4.4).

Ukončení léčby
V průběhu klinického zkoušení nebyly popsány výrazné příznaky z vysazení přípravku. V případě
signifikantních nežádoucích účinků může být atomoxetin vysazen najednou, jinak se přípravek
vysazuje postupně v průběhu přiměřené doby.

Léčba atomoxetinem nemusí být časově neomezená. V případě, kdy pacienti pokračují v léčbě
atomoxetinem déle než 1 rok, má být provedeno opětovné vyhodnocení potřeby terapie, zejména
pokud se u pacienta dosáhlo stabilní a uspokojivé odpovědi.

Zvláštní skupiny pacientů

Jaterní insuficience
U pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí (Child-Pughova třída B) se mají úvodní a cílové
dávky snížit na 50 % obvyklé dávky. U pacientů s těžkou insuficiencí jater (Child-Pughova třída C) se
mají úvodní a cílové dávky snížit na 25 % obvyklé dávky (viz bod 5.2).


Renální insuficience
Pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin mají vyšší systémovou expozici atomoxetinu než
zdraví lidé (vzestup asi o 65 %), nebyl však zjištěn žádný rozdíl, když byla expozice opravena na
dávku v mg/kg. Atomoxetin může být proto podáván pacientům s ADHD v konečném stádiu
onemocnění ledvin nebo s nižším stupněm insuficience ledvin v normálním dávkovacím režimu.
U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin může atomoxetin exacerbovat hypertenzi (viz
bod 5.2).

Přibližně u 7 % pacientů kavkazského typu genotyp vykazuje nefunkční enzym CYP2D6 (tzv. pomalí
metabolizátoři CYP2D6). Expozice atomoxetinu je u pacientů s tímto genotypem několikanásobně
vyšší ve srovnání s pacienty s funkčním enzymem. Pomalí metabolizátoři jsou proto vystaveni
vyššímu riziku nežádoucích účinků (viz bod 4.8 a 5.2). U pacientů se známým genotypem pomalých
metabolizátorů by proto měla být zvážena nižší zahajovací dávka a její pomalejší zvyšování.

Starší populace
Použití atomoxetinu nebylo systematicky zkoumáno u pacientů starších 65 let.

Pediatrická populace mladší šesti let

Bezpečnost a účinnost atomoxetinu u dětí mladších šesti let nebyla stanovena. Atomoxetin se proto
nemá používat u dětí mladších 6 let (viz bod 4.4).

Způsob podání

Perorální podání. Atomoxetin se může podávat s jídlem nebo bez jídla. Pro pacienty, kteří nedokáží
spolknout tvrdé tobolky, je třeba vyhledat tekuté přípravky obsahující atomoxetin pro perorální
podání.
Tobolky se nesmí otevírat a obsah se nesmí z tobolek vysypat a užívat žádným jiným způsobem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Atomoxetin se nesmí užívat v kombinaci s inhibitory monoaminoxidázy (IMAO). Atomoxetin se
nesmí užívat minimálně 2 týdny po vysazení léčby IMAO. Léčba IMAO nesmí být zahájena v době
kratší než 2 týdny po vysazení atomoxetinu.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem, protože v klinických
studiích bylo užívání atomoxetinu spojeno se zvýšeným výskytem mydriázy.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů se závažnými kardiovaskulárními nebo cerebrovaskulárními
poruchami (viz bod 4.4 – Zvláštní upozornění a opatření pro použití – Kardiovaskulární účinky).
Závažné kardiovaskulární poruchy zahrnují těžkou hypertenzi, srdeční selhání, arteriální okluzivní
chorobu, anginu pectoris, hemodynamicky významnou vrozenou srdeční poruchu, kardiomyopatie,
infarkt myokardu, potenciálně život ohrožující arytmie a poruchy způsobené dysfunkcí iontových
kanálů. Závažné cerebrovaskulární poruchy zahrnují cerebrální aneurysma nebo cévní mozkovou
příhodu.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů s feochromocytomem nebo anamnézou feochromocytomu
(viz bod 4.4 – Kardiovaskulární účinky).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné chování
U pacientů léčených atomoxetinem bylo hlášeno sebevražedné chování (sebevražedné pokusy
a myšlenky). Ve dvojitě zaslepených klinických studiích bylo sebevražedné chování méně časté, ale
bylo pozorováno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících léčených atomoxetinem ve srovnání
s pacienty, kterým bylo podáváno placebo, kde takovéto případy nebyly. Ve dvojitě zaslepených
klinických studiích u dospělých nebyl rozdíl ve frekvenci výskytu sebevražedného chování mezi
atomoxetinem a placebem. U pacientů léčených pro ADHD by měl být pečlivě sledován nový výskyt
nebo zhoršení sebevražedného chování.

Náhlé úmrtí a preexistující srdeční abnormality
Náhlé úmrtí bylo hlášeno u pacientů se strukturálními srdečními abnormalitami, kteří užívali
atomoxetin v běžných dávkách. Ačkoli některé závažné srdeční strukturální abnormality samotné
s sebou nesou zvýšené riziko náhlého úmrtí, měl by být atomoxetin používán u pacientů se známými
závažnými srdečními strukturálními abnormalitami pouze se zvýšenou opatrností a po konzultaci
s odborníkem na srdeční onemocnění.

Kardiovaskulární účinky
Atomoxetin může ovlivnit srdeční tep a krevní tlak. U většiny pacientů užívajících atomoxetin se
vyskytuje mírný vzestup tepové frekvence (průměrně < 10 úderů/min.) a/nebo zvýšení krevního tlaku
(průměrně < 5 mm Hg) (viz bod 4.8).

Kombinovaná data z kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studií ADHD nicméně ukazují,
že se u přibližně 8–12 % dětí a dospívajících a 6–10 % dospělých objevily výraznější změny tepové
frekvence (20 úderů za minutu a více) a krevního tlaku (15–20 mm Hg nebo více). Analýzy těchto
údajů z klinických studií ukázaly, že přibližně u 15–26 % dětí a dospívajících a 27–32 % dospělých,
u kterých dochází k těmto změnám krevního tlaku a tepové frekvence v průběhu léčby atomoxetinem,
se projevilo jejich přetrvávající nebo progresivní zvýšení. Dlouhodobé setrvalé změny krevního tlaku
mohou potenciálně přispívat ke klinickým důsledkům, jako je hypertrofie myokardu.

Z těchto důvodů je nutné u pacientů, u kterých se zvažuje léčba atomoxetinem, provést pečlivé
zhodnocení anamnézy a kontrolu eventuální přítomnosti kardiovaskulárního onemocnění, pokud
počáteční nálezy naznačují předchozí nebo současné onemocnění, je nutné další vyšetření specialistou.

Před zahájením léčby, v průběhu léčby, po každé úpravě dávky a následně nejméně každých 6 měsíců
se doporučuje měření a zaznamenání krevního pulsu a tlaku, aby mohla být odhalena případná
klinicky významná zvýšení. U pediatrických pacientů je doporučeno zaznamenávání hodnot do
percentilového grafu. U dospělých by měly být dodrženy současné doporučené postupy léčby
hypertenze.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů se závažnými kardiovaskulárními nebo cerebrovaskulárními
poruchami (viz bod 4.3). Atomoxetin má být používán s opatrností u pacientů, u kterých může zvýšení
krevního tlaku a tepové frekvence zhoršit základní onemocnění, jako jsou pacienti s hypertenzí,
tachykardií nebo kardiovaskulárním či cerebrovaskulárním onemocněním.

Pacienti, u kterých dojde v průběhu léčby atomoxetinem k rozvoji příznaků jako jsou palpitace,
námahová bolest na hrudi, nevysvětlená synkopa, dyspnoe nebo jiných příznaků naznačujících srdeční
onemocnění, by měli urychleně podstoupit kardiální vyšetření u specialisty.

Mimo to má být atomoxetin používán se zvýšenou opatrností u pacientů s vrozeným nebo získaným
prodloužením QT intervalu nebo prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze (viz body 4.a bod 4.8).

Protože byla hlášena také ortostatická hypotenze, musí se atomoxetin používat s opatrností u stavů,
které mohou predisponovat k hypotenzi nebo u stavů, které jsou spojeny s náhlými změnami tepové
frekvence nebo krevního tlaku.

Cerebrovaskulární účinky
Pacienti s dalšími rizikovými faktory pro rozvoj cerebrovaskulárních stavů (jako je kardiovaskulární
onemocnění v anamnéze, konkomitantní medikace zvyšující krevní tlak) mají být po zahájení léčby
atomoxetinem při každé návštěvě zkontrolováni pro možné neurologické známky a příznaky.

Jaterní účinky
Velmi vzácně bylo spontánně hlášeno poškození jater, které se projevovalo zvýšením hodnot jaterních
enzymů a bilirubinu společně se žloutenkou. V některých velmi vzácných případech bylo také hlášeno
závažné poškození jater, včetně akutního jaterního selhání. Léčba atomoxetinem se musí ukončit
u pacientů se žloutenkou nebo laboratorně prokázaným poškozením jater a nesmí již být znovu
zahájena.

Psychotické nebo manické symptomy
Atomoxetin v běžných dávkách může vyvolat rozvoj psychotických nebo manických symptomů, jako
jsou halucinace, bludy, mánie nebo agitovanost u pacientů bez předchozí anamnézy psychotického
onemocnění nebo mánie. V případě rozvoje těchto symptomů by měl být zvážen případný kauzální
vztah k atomoxetinu a mělo by být zváženo ukončení léčby. Nemůže být vyloučena možnost, že
atomoxetin excerbuje preexistující psychotické nebo manické příznaky.

Agresivní chování, hostilita nebo emocionální labilita
Hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byla v klinických studiích častěji pozorována
u dětí, dospívajících a dospělých léčených atomoxetinem v porovnání s těmi, kterým bylo podáváno
placebo. Emoční labilita byla v klinických studiích častěji pozorována u dětí léčených atomoxetinem
v porovnání s těmi, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů má být pečlivě sledován nový výskyt
nebo zhoršení agresivního chování, hostility nebo emocionální lability.

Možné alergické příhody
I když méně často, byly u pacientů užívajících atomoxetin zaznamenány alergické reakce, včetně
anafylaktické reakce, vyrážky, angioneurotického edému a kopřivky.

Záchvaty
Při podávání atomoxetinu jsou potenciálním rizikem epileptické záchvaty. Atomoxetin má být
podáván se zvýšenou opatrností u pacientů se záchvaty v anamnéze. Přerušení léčby atomoxetinem by
mělo být zváženo, pokud se u pacienta objeví záchvaty, nebo pokud se jejich frekvence zvýší a není-li
přitom určena jiná příčina.

Růst a celkový vývoj
Během léčby atomoxetinem by měl být u dětí a dospívajících sledován tělesný růst a celkový vývoj.
Pacienti, u kterých je potřebná dlouhodobá léčba, by měli být sledováni, a u těch dětí a dospívajících,
kteří uspokojivě nerostou nebo nepřibývají uspokojivě na váze, by se měla zvážit redukce dávky nebo
přerušení léčby.

Údaje z klinických studií nenaznačují škodlivý vliv atomoxetinu na kognitivní funkce a sexuální zrání,
avšak množství dostupných údajů týkajících se dlouhodobé léčby je omezené. Pacienti vyžadující
dlouhodobou terapii by proto měli být pečlivě sledováni.

Rozvoj nebo zhoršení komorbidní deprese, úzkosti a tiků
V kontrolované studii u pediatrických pacientů s ADHD a komorbidními chronickými motorickými
tiky nebo Tourettovým syndromem, nedošlo u pacientů léčených atomoxetinem ke zhoršení tiků ve
srovnání s pacienty užívajícími placebo. V kontrolované studii u dospívajících pacientů s ADHD
a komorbidní depresivní poruchou, nedošlo u pacientů léčených atomoxetinem ke zhoršení deprese ve
srovnání s pacienty užívajícími placebo. Ve dvou kontrolovaných studiích (jedna u pediatrických
pacientů a druhá u dospělých pacientů) u pacientů s ADHD a komorbidní úzkostnou poruchou nedošlo
u pacientů léčených atomoxetinem ke zhoršení příznaků úzkosti ve srovnání s pacienty užívajícími
placebo.

V postmarketingovém hlášení nežádoucích účinků byla u pacientů užívajících atomoxetin hlášena
úzkost a deprese nebo depresivní nálada vzácně a tiky velmi vzácně (viz bod 4.8).

U pacientů, kteří jsou léčeni atomoxetinem pro ADHD, by měl být sledován výskyt nebo zhoršení
příznaků úzkosti, depresivní nálady a deprese nebo tiků.

Pediatrická populace mladší šesti let

Atomoxetin nemá být používán u dětí mladších 6 let vzhledem k tomu, že bezpečnost a účinnost
přípravku nebyla v této věkové skupině stanovena.

Další terapeutické použití
Atomoxetin není určen k terapii těžkých epizod deprese a/nebo úzkosti, protože výsledky klinických
studií prováděných u dospělých u těchto stavů, bez přítomnosti ADHD, neprokázaly v porovnání
s placebem žádný účinek (viz bod 5.1).

Dráždivé pro oči
Tobolky se nesmějí otevírat. Atomoxetin dráždí oči. V případě, že se obsah tobolky dostane do
kontaktu s okem, musí se postižené oko okamžitě vypláchnout vodou a měla by být vyhledána
lékařská pomoc. Co nejdříve by měly být omyty vodou také ruce a jakékoli další potenciálně
kontaminované povrchy.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na atomoxetin

IMAO
Atomoxetin nesmí být používán s inhibitory monoaminooxidázy (IMAO, viz bod 4.3).

Inhibitory CYP2D6 (SSRI (např. fluoxetin, paroxetin), chinidin, terbinafin)
U pacientů užívajících tyto přípravky může být expozice atomoxetinu zvýšena 6 až 8krát a CSS max 3 až
4krát, protože se primárně metabolizuje metabolickou cestou CYP2D6. U pacientů, kteří užívají
rovněž inhibitory CYP2D6, může být nutná pomalejší titrace a nižší konečná dávka atomoxetinu.
Pokud po nastavení odpovídající dávky atomoxetinu dojde k ukončení nebo zahájení léčby
inhibitorem CYP2D6, měla by být u pacienta vzhledem k možné potřebě úpravy dávky znovu
vyhodnocena klinická odpověď a snášenlivost.

Vzhledem k neznámému riziku klinicky významného zvýšení expozice atomoxetinu in vivo je
doporučena zvýšená opatrnost u pomalých metabolizátorů CYP2D6, pokud je atomoxetin kombinován
se silnými inhibitory enzymů cytochromu P450 jinými než CYP2D6.

Salbutamol (nebo jiní beta2 agonisté)
Atomoxetin je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným vysokou dávkou salbutamolu (nebo
jiných beta2 agonistů) podávanou pomocí nebulizace nebo systémově protože může být potencován
účinek salbutamolu na kardiovaskulární systém.

U této interakce byly zjištěny protichůdné nálezy. Systémově podaný salbutamol (600 μg i.v.
v průběhu 2 hodin) v kombinaci s atomoxetinem (60 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů) indukoval
zvýšení srdečního tepu a krevního tlaku. Tyto účinky byly nejzřetelnější po počátečním podání
salbutamolu a atomoxetinu, ale vrátily se zpět k původním hodnotám na konci 8hodinového intervalu.
Nicméně ve studii prováděné v populaci dospělých Asiatů, kteří byli extenzivní metabolizátoři
atomoxetinu, nebyl účinek standardní dávky inhalovaného salbutamolu (200 μg) na krevní tlak
a srdeční frekvenci klinicky významný ve srovnání s intravenózním podáním a nebyl zvýšen
krátkodobým společným podáváním atomoxetinu (80 mg jednou denně po dobu 5 dnů). Srdeční
frekvence byla po vícenásobné inhalaci salbutamolu (800 μg) obdobná v přítomnosti atomoxetinu
i bez něj.

Při současném podávání těchto léků by v případě významného zvýšení srdeční frekvence a krevního
tlaku měla být věnována pozornost sledování srdeční frekvence a krevního tlaku a může být na místě
i úprava dávky buď atomoxetinu, nebo salbutamolu (nebo jiných beta2 agonistů).

Existuje zvýšené riziko prodloužení QT intervalu při současném podávání atomoxetinu s jinými
přípravky prodlužujícími QT interval (jako jsou neuroleptika, antiarytmika třídy IA a III,
moxifloxacin, erythromycin, methadon, meflochin, tricyklická antidepresiva, lithium nebo cisaprid),
přípravky způsobující nerovnováhu elektrolytů (jako jsou thiazidová diuretika) a přípravky
inhibujícími CYP2D6.

Při podávání atomoxetinu jsou potenciálním rizikem epileptické záchvaty. Atomoxetin má být
podáván se zvýšenou opatrností při současném podávání léčivých přípravků, o kterých je známé, že
snižují křečový práh (jako jsou tricyklická antidepresiva nebo SSRI, neuroleptika, fenothiaziny nebo
butyrofenon, meflochin, chlorochin, bupropion nebo tramadol) (viz bod 4.4). Mimo to je doporučena
zvýšená pozornost při ukončování konkomitantní terapie benzodiazepiny z důvodu možných křečí
z vysazení přípravku.

Antihypertenziva
Atomoxetin má být používán s antihypertenzivy se zvýšenou opatrností. Vzhledem k možnému
zvýšení krevního tlaku může atomoxetin snižovat účinek těchto antihypertenzivních přípravků
používaných k léčbě hypertenze. Sledování krevního tlaku musí být věnována zvýšená pozornost
a v případě významných změn krevního tlaku může být zapotřebí přehodnocení léčby atomoxetinem
nebo antihypertenzivním přípravkem.

Vazopresiva a léčivé přípravky zvyšující krevní tlak
Vzhledem k možným účinkům na krevní tlak se má atomoxetin používat s opatrností s vazopresivy
nebo léčivými přípravky, které mohou zvyšovat krevní tlak (jako je salbutamol). Sledování krevního
tlaku musí být věnována zvýšená pozornost a v případě významných změn krevního tlaku může být
zapotřebí přehodnocení léčby atomoxetinem nebo vazopresivním přípravkem.

Léčivé přípravky, které ovlivňující noradrenalin
Léky, které ovlivňují noradrenalin, se musí vzhledem k potenciálu aditivních nebo synergických
farmakologických účinků používat při současném podávání s atomoxetinem s opatrností. Jedná se
např. o antidepresiva imipramin, venlafaxin a mirtazapin nebo dekongescenční látky, jako je
pseudoefedrin nebo fenylefrin.

Léčivé přípravky, které ovlivňují pH žaludku
Léky, které zvyšují pH žaludku (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý, omeprazol) nemají účinek na
biologickou dostupnost atomoxetinu.

Léky, které se vysoce váží na plazmatické bílkoviny
S atomoxetinem a jinými léky s vysokou vazbou v terapeutických koncentracích byly provedeny
studie in vitro sledující vytěsnění léku. Warfarin, kyselina acetylsalicylová, fenytoin nebo diazepam
neovlivnily vazbu atomoxetinu na lidský albumin. Obdobně atomoxetin neovlivnil vazbu těchto látek
na lidský albumin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech všeobecně nenaznačují přímé škodlivé účinky z hlediska těhotenství,
embryonálního či fetálního vývoje, porodu nebo postnatálního vývoje (viz bod 5.3). Klinické údaje
o podávání atomoxetinu v těhotenství jsou omezené. Tato data nejsou dostatečná, aby mohla naznačit,
nebo vyloučit spojení mezi atomoxetinem a nežádoucím vlivem na výsledky těhotenství a/nebo kojení.
Atomoxetin se nemá užívat v těhotenství, pokud možný přínos neospravedlní případná rizika pro plod.

Kojení
Atomoxetin a/nebo jeho metabolity se vylučovaly do mléka potkanů. Není známo, zda se atomoxetin
vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k nedostatku údajů se má vyvarovat podávání
atomoxetinu v průběhu kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Údaje o účincích na schopnost řídit a obsluhovat stroje jsou omezené. Atomoxetin má malý vliv na
schopnost řídit a obsluhovat stroje. Atomoxetin byl v porovnání s placebem spojen se zvýšenou
četností výskytu únavy, somnolence a závratí u pediatrických a dospělých pacientů. Pacientům se má
doporučit, aby byli při řízení vozidel nebo obsluze nebezpečných strojů opatrní, dokud si nebudou
spolehlivě jisti, že jejich výkon není atomoxetinem ovlivněn.

4.8 Nežádoucí účinky

Pediatrická populace

Souhrn bezpečnostního profilu
V pediatrických placebem kontrolovaných klinických studiích jsou nejčastějšími nežádoucími účinky
spojenými s atomoxetinem bolest hlavy, bolest břicha1 a snížená chuť k jídlu hlášené přibližně u 19 %,
18 %, resp. 16 % pacientů. Pouze zřídka však vedly k vysazení přípravku (k vysazení došlo v 0,1 %
pro bolest hlavy, 0,2 % pro bolest břicha a v 0,0 % pro sníženou chuť k jídlu). Bolest břicha a snížená
chuť k jídlu jsou obvykle přechodné.

V souvislosti se sníženou chutí k jídlu došlo u některých pacientů na začátku léčby k růstové retardaci,
a to jak tělesné výšky, tak i tělesné hmotnosti. V průměru došlo po úvodním poklesu nárůstu tělesné
výšky a tělesné hmotnosti u pacientů při dlouhodobé léčbě atomoxetinem k návratu k průměrným
hodnotám tělesné hmotnosti a tělesné výšky, které byly vypočteny na základě počátečních údajů.

Nauzea, zvracení a somnolence2 se mohou vyskytnout u 10 % až 11 % pacientů, a to zejména
v prvním měsíci léčby. Avšak tyto epizody byly z hlediska závažnosti obvykle mírné až středně
závažné, byly přechodné a nevedly k významnému počtu vysazení léčby (četnost vysazení ≤ 0,5 %).

V placebem kontrolovaných studiích jak u dětí, tak u dospělých, se u pacientů léčených atomoxetinem
vyskytovalo zvýšení srdeční frekvence, vzestup systolického a diastolického krevního tlaku (viz
bod 4.4).

Vzhledem k účinku atomoxetinu na noradrenergní tonus byla u pacientů užívajících atomoxetin
zaznamenána ortostatická hypotenze (0,2 %) a synkopy (0,8 %). Atomoxetin se má používat
s opatrností u jakéhokoliv stavu, který může predisponovat k hypotenzi.

Následující tabulka nežádoucích účinků je založena na hlášení nežádoucích účinků a laboratorních
nálezů z klinických studií a na postmarketingovém spontánním hlášení nežádoucích účinků u dětí
a dospívajících:

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Frekvence výskytu: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Poruchy
metabolismu
a výživy
snížení chuti
k jídlu
anorexie (ztráta
chuti k jídlu)

Psychiatrické
poruchy
Podrážděnost,
výkyvy nálady,
insomnie3,
agitovanost*,
úzkost, deprese
a depresivní
nálada*, tiky*
Příhody
související se
sebevraždou,
agrese, hostilita,
emoční labilita*,
psychózy (včetně
halucinací)*

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
somnolenceZávratě Synkopa, tremor,
migréna,
parestezie*,
hypestezie*,
záchvaty**

Poruchy oka mydriáza rozmazané vidění
Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Srdeční poruchy palpitace,
sinusová
tachykardie,
prodloužení QT
intervalu**

Cévní poruchy Raynaudův
fenomén
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
dyspnoe (viz
bod 4.4)

Gastrointestinální
poruchy
bolest břicha1,
zvracení, nauzea
zácpa, dyspepsie
Poruchy jater
a žlučových cest
zvýšení hodnot
bilirubinu*
abnormální
výsledky/zvýšené
hodnoty jaterních
testů, žloutenka,
hepatitida,
poškození jater,
akutní jaterní
selhání*
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
dermatitida,
svědění, vyrážka
hyperhidróza,
alergické reakce

Poruchy ledvin
a močových cest
opožděný začátek
močení, retence
moči
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
priapismus, bolest
mužského genitálu
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
únava, letargie,
bolest na hrudi
(viz bod 4.4)
astenie
Vyšetření Zvýšení krevního
tlaku4, zrychlení
tepové frekvencePokles tělesné
hmotnosti


Zahrnuje také bolest v horní části břicha, žaludeční diskomfort, abdominální diskomfort
a epigastrický diskomfort.
Zahrnuje také sedaci
Zahrnuje časnou, střední a pozdní (brzké ranní probouzení se) insomnii
Nežádoucí účinky týkající se tepové frekvence a krevního tlaku jsou založeny na měření vitálních
funkcí
* Viz bod 4.** Viz bod 4.4 a bod 4.
Pomalí metabolizátoři CYP2D6 (PM)

Níže uvedené nežádoucí účinky se vyskytly nejméně u 2 % pomalých metabolizátorů CYP2D6 (PM),
a to statisticky významně častěji u PM než u extenzivních metabolizátorů CYP2D6 (EM): snížení
chuti k jídlu (24,1 % PM, 17,0 % EM); kombinovaná insomnie (zahrnující insomnii, střední insomnii
a časnou insomnii, 14,9 % PM, 9,7 % EM); kombinovaná deprese (zahrnující depresi, velkou depresi,
depresivní symptomy, depresivní nálady a dysforii, 6,5 % PM a 4,1 % EM), snížení tělesné hmotnosti
(7,3 % PM, 4,4 % EM), zácpa, (6,8 % PM a 4,3 % EM), třes (4,5 % PM, 0,9 % EM), sedace (3,9 %
PM, 2,1 % EM), exkoriace (3,9 % PM, 1,7 % EM), enuréza (3,0 % PM, 1,2 % EM); konjunktivitida
(2,5 % PM, 1,2 % EM); synkopa (2,5 % PM, 0,7 % EM); časné ranní probouzení (2,3 % PM, 0,8 %
EM), mydriáza (2,0 % PM, 0,6 % EM). Následující příhoda nesplnila výše uvedená kritéria, stojí však
za povšimnutí: generalizovaná úzkostná porucha (0,8 % PM, 0,1 % EM). Dále byly ve studiích
trvajících do 10 týdnů více patrné ztráty hmotnosti u PM pacientů (v průměru 0,6 kg u EM a 1,1 kg
u PM).

Dospělí

Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích u ADHD u dospělých pacientů měly v průběhu léčby atomoxetinem nejvyšší
frekvenci nežádoucích účinků následující třídy orgánových systémů: gastrointestinální poruchy,
poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 5 %)
byly snížení chuti k jídlu (14,9 %), nespavost (11,3 %), bolest hlavy (16,3 %), sucho v ústech (18,4 %)
a nauzea (26,7 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla mírná nebo středně závažná a příhody
nejčastěji popisované jako závažné byly nauzea, nespavost, únava a bolest hlavy. Potíže s retencí moče
nebo opožděný začátek močení u dospělých se má považovat za potenciálně související
s atomoxetinem.

Následující tabulka nežádoucích účinků je založena na hlášení nežádoucích účinků a laboratorních
nálezů z klinických studií a postmarketingovém spontánním hlášení nežádoucích účinků u dospělých
pacientů:

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Frekvence výskytu: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Poruchy
metabolismu
a výživy
snížení chuti
k jídlu

Psychiatrické
poruchy
insomnie2 agitovanost*,
pokles libida,
poruchy spánku,
deprese
a depresivní
nálada*, úzkost
příhody
související se
sebevraždou*
agrese, hostilita
a emoční labilita*,
neklid, tiky*
psychózy (včetně
halucinací)*
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy závratě,
dysgeuzie,
parestézie,
somnolence
(včetně sedace),
třes
synkopa, migréna,
hypestezie*
záchvaty**
Poruchy oka rozmazané vidění
Srdeční poruchy palpitace,
tachykardie
prodloužení QT
intervalu**

Cévní poruchy zrudnutí, návaly
horka
pocit chladu na
periferních
částech končetin
Raynaudův
fenomén
Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
dyspnoe (viz
bod 4.4)

Gastrointestinální
poruchy
sucho v ústech,
nauzea
bolest břicha1,
zácpa, dyspepsie,
flatulence,
zvracení

Poruchy jater
a žlučových cest
abnormální
výsledky/zvýšení
hodnot jaterních
testů, žloutenka,
hepatitida,
poškození jater,
akutní jaterní
selhání, zvýšení
hodnot bilirubinu
v krvi*
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
dermatitida,
hyperhidróza,
vyrážka
alergické reakce4,
pruritus, kopřivka

Poruchy
pohybového
systému
a pojivové tkáně
svalové křeče
Poruchy ledvin
a močových cest
dysurie,
polakisurie,
opožděný začátek
močení, retence
moči
nucení na močení
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
dysmenorea,
poruchy
ejakulace,
erektilní
dysfunkce,
prostatitida, bolest
mužského genitálu
selhání ejakulace,
nepravidelná
menstruace,
abnormální
orgasmus
priapismus
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
astenie, únava,
letargie, zimnice,
pocit
roztřesenosti,
podrážděnost,
žízeň
pocit chladu
bolest na hrudi
(viz bod 4.4)

Vyšetření Zvýšení krevního
tlaku3, zrychlení
tepové frekvencePokles tělesné
hmotnosti


Zahrnuje také bolest v horní části břicha, žaludeční diskomfort, abdominální diskomfort
a epigastrický diskomfort.
Zahrnuje také časnou, střední a pozdní (brzké ranní probouzení se) insomnii.
Nežádoucí účinky týkající se tepové frekvence a krevního tlaku jsou založeny na měření vitálních
funkcí
Zahrnuje anafylaktickou reakci a angioneurotický edém.
* Viz bod 4.** Viz bod 4.4 a bod 4.
Pomalí metabolizátoři CYP2D6 (PM)

Níže uvedené nežádoucí účinky se vyskytly nejméně u 2 % pomalých metabolizátorů CYP2D6 (PM),
a to statisticky významně častěji u PM než u extenzivních metabolizátorů CYP2D6 (EM): rozmazané
vidění (3,9 % PM, 1,3 % EM), sucho v ústech (34,5 % PM, 17,4 % EM), zácpa (11,3 % PM, 6,7 %
EM), panické pocity (4,9 % PM, 1,9 % EM), snížení chuti k jídlu (23,2 % PM, 14,7 % EM), třes
(5,4 % PM, 1,2 % EM), nespavost (19,2 % PM, 11,3 % EM), poruchy spánku (6,9 % PM, 3,4 % EM),
střední insomnie (5,4 % PM, 2,7 % EM), pozdní insomnie (3 % PM, 0,9 % EM), retence moči (5,9 %
PM, 1,2 % EM), erektilní dysfunkce (20,9 % PM, 8,9 % EM), poruchy ejakulace (6,1 % PM, 2,2 %
EM), hyperhidróza (14,8 % PM, 6,8 % EM), pocit chladu na periferních částech končetin (3 % PM,
0,5 % EM).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky a projevy:

Po zavedení přípravku na trh se vyskytla hlášení o nefatálním akutním a chronickém předávkování
samotným atomoxetinem. Nejčastěji popisované projevy doprovázející akutní a chronické
předávkování byly gastrointestinální symptomy, somnolence, závratě, třes a abnormální chování. Byla
hlášena také hyperaktivita a agitovanost. Rovněž byly pozorovány příznaky a projevy odpovídající
lehké až středně výrazné aktivaci sympatického nervového systému (např. tachykardie, zvýšení
krevního tlaku, mydriáza, sucho v ústech) a byly hlášeny případy svědění a vyrážky. Většinou byly
tyto příhody lehké až středně závažné. V některých případech předávkování zahrnujících atomoxetin
byly hlášeny epileptické záchvaty a velmi vzácně prodloužení QT intervalu. Byly také hlášeny fatální
případy akutního kombinovaného předávkování atomoxetinem a nejméně jedním dalším přípravkem.

S předávkováním atomoxetinem v klinických studiích jsou jen omezené zkušenosti.

Léčba

Musí být zajištěny volné dýchací cesty. K omezení absorpce léku může být užitečné aktivní uhlí,
pokud je u pacienta použito do jedné hodiny po požití léku. Doporučuje se monitorování srdečních
a životních funkcí spolu s příslušnými symptomatickými a podpůrnými opatřeními. Pacient má být
pozorován nejméně 6 hodin. Protože atomoxetin se vysoce váže na bílkoviny, není pravděpodobné, že
by dialýza měla v léčbě předávkování význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, centrálně působící sympatomimetika Kód ATC:
N06BA09.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Atomoxetin je vysoce selektivní a silný inhibitor presynaptického transportéru pro noradrenalin, což je
jeho předpokládaný mechanismus účinku, bez přímého ovlivnění transportérů pro serotonin nebo
dopamin. Atomoxetin má minimální afinitu k dalším noradrenergním receptorům nebo k ostatním
transportérům či receptorům neurotransmiterů. Atomoxetin má dva hlavní oxidativní metabolity:
4­hydroxyatomoxetin a N­desmetylatomoxetin. 4­hydroxyatomoxetin je ekvipotentní atomoxetinu
jako inhibitor transportu noradrenalinu, ale na rozdíl od atomoxetinu vykazuje určitou inhibiční
aktivitu na transportér pro serotonin. Účinek na tento transportér je pravděpodobně minimální
vzhledem ke skutečnosti, že většina 4­hydroxyatomoxetinu je dále metabolizována a v plazmě
cirkuluje v mnohem menších koncentracích (1 % plazmatické koncentrace atomoxetinu u extenzivních
metabolizátorů a 0,1 % u pomalých metabolizátorů). N­desmetylatomoxetin má v porovnání
s atomoxetinem podstatně menší farmakologickou aktivitu. V ustáleném stavu cirkuluje v plazmě
u extenzivních metabolizátorů v nižších koncentracích a u pomalých metabolizátorů ve srovnatelných
koncentracích s mateřskou látkou.

Atomoxetin není psychostimulans a není derivátem amfetaminu. V randomizované dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii sledující potenciál k zneužívání u dospělých, ve které byly porovnávány
účinky atomoxetinu a placeba, nebyla u atomoxetinu zjištěná taková odpověď, která by ukazovala na
jeho stimulační nebo euforické vlastnosti.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pediatrická populace

Atomoxetin byl hodnocen ve studiích, kterých se zúčastnilo více než 5000 dětí a dospívajících
pacientů s ADHD. Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě ADHD byla původně stanovená v šesti
randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích o trvání 6–9 týdnů.
Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi výchozím a výsledným
stavem u pacientů léčených atomoxetinem nebo placebem. V každé z těchto šesti studií byl
atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo z hlediska snížení příznaků a projevů ADHD.

Účinnost atomoxetinu na udržení symptomatické odpovědi byla dále prokázána v roční, placebem
kontrolované studii u více než 400 dětí a dospívajících, která byla prováděna hlavně v Evropě
(přibližně tříměsíční otevřená akutní léčba, po které následovala devítiměsíční dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná udržovací léčba). Podíl pacientů s relapsem po 1 roce byl při léčbě
atomoxetinem 18,7 % a při léčbě placebem 31,4 %. Po roční léčbě atomoxetinem byla u pacientů,
kteří pokračovali v léčbě atomoxetinem po dobu dalších 6 měsíců, menší pravděpodobnost relapsu
nebo částečného návratu symptomů v porovnání s pacienty, u kterých byla ukončena aktivní léčba
a byli převedeni na placebo (2 % resp. 12 %). U dětí a dospívajících se má při dlouhodobé léčbě
pravidelně hodnotit její přínos.

Atomoxetin byl účinný při podávání 1× denně i při rozdělené dávce podávané ráno a pozdě odpoledne
nebo časně večer. Atomoxetin podávaný jednou denně prokázal statisticky významně větší snížení
závažnosti symptomů ADHD v porovnání s placebem podle posouzení učitelů a rodičů.

Studie s aktivními komparátory
V randomizované dvojitě zaslepené, paralelně uspořádané pediatrické 6týdenní studii, v níž byla
testována non-inferiorita atomoxetinu ve srovnání se standardním metylfenidátem s prodlouženým
uvolňováním, se ukázalo, že komparátor byl spojen s vyšší četností odpovědí ve srovnání
s atomoxetinem (p = 0,016). Procento pacientů klasifikovaných jako reagujících na léčbu bylo 23,5 %
(placebo), 44,6 % (atomoxetin) a 56,4 % (metylfenidát). Jak atomoxetin tak i komparátor byly
statisticky superiorní vůči placebu a metylfenidát byl superiorní k atomoxetinu (p = 0,016). Nicméně
z této studie byli vyloučeni pacienti, kteří nereagovali na stimulanty.

Dospělá populace
Atomoxetin byl hodnocen v klinických studiích u více než 4800 dospělých, kteří vyhověli
diagnostickým kritériím DSM-IV pro ADHD. Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě dospělých byla
potvrzena v šesti randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v délce
trvání od deseti do šestnácti týdnů. Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné
změny mezi výchozím a výsledným stavem u pacientů léčených atomoxetinem nebo placebem.
V každé z těchto šesti studií byl atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo ve snížení
příznaků a projevů ADHD (tabulka X). Ve srovnání s pacienty léčenými placebem došlo u pacientů
léčených atomoxetinem ve všech 6 studiích ke statisticky významnému zlepšení závažnosti
onemocnění podle škály CGI-S (Clinical Global Improvement of Severity) na konci studie a ve studiích, ve kterých byl tento parametr sledován, také ke statisticky signifikantně vyššímu zlepšení
fungování spojenému s ADHD (tabulka X). Dlouhodobá účinnost byla potvrzena ve 2 šestiměsíčních
placebem kontrolovaných studiích, ale nebyla prokázána ve třetí studii (tabulka X).

Tabulka X – Průměrné změny parametrů účinnosti v placebem kontrolovaných studiích
Změny mezi výchozím a konečným stavem u pacientů s nejméně jednou následnou hodnotou (LOCF)
CAARS-Inv: SV nebo AISRSa CGI-S AAQoL
Studie Léčba N Průměrná změna p­hodnota Průměrná změna p­hodnota Průměrná změna p­hodnota
Akutní studie
LYAA ATX 133 −9,5 0,006 -0,8 0,011 – – PBO 134 −6,0 −0,LYAO ATX 124 −10,5 0,002 −0,9 0,002 – – PBO 124 −6,7 -0,LYBY ATX 72 −13,6 0,007 −1,0 0,048 – – PBO 75 −8,3 -0,LYDQ ATX 171 −8,7 < 0,001 −0,8 0,022 14,9 0,030 PBO 158 −5,6 −0,6 11,LYDZ ATX 192 −10,7 < 0,001 −1,1 < 0,001 15,8 0,005 PBO 198 −7,2 −0,7 11,LYEE ATX 191 −14,3 < 0,001 −1,3 < 0,001 12,83 < 0,001 PBO 195 −8,8 −0,8 8,Dlouhodobé studie
LYBV ATX 185 −11,6 0,412 −1,0 0,173 13,90 0,045 PBO 109 −11,5 −0,9 11,LYCU ATX 214 −13,2 0,005 −1,2 0,001 13,14 0,004 PBO 216 −10,2 −0,9 8,LYCW ATX 113 −14,3 < 0,001 −1,2 < 0,001 – – PBO 120 −8,3 −0,
Zkratky: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score; AISRS = Adult ADHD Investigator
Symptom Rating Scale Total Score; ATX = atomoxetin; CAARS-Inv: SV = Conners Adult ADHD
Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score; CGI-S = Clinical
Global Impression of Severity; LOCF = last observation carried forward; PBO = placebo.

a) Škály příznaků ADHD; výsledky u studie LYBY jsou ze škály AISRS; výsledky ostatních studií
jsou ze škály CAARS-Inv: SV.

V analýzách senzitivity s použitím metody BOCF (baseline observation carried forward) u pacientů,
kteří neměli žádné následné měření (tj. všichni léčení pacienti), byly výsledky konzistentní s výsledky
v tabulce X.

V analýzách klinicky významné odpovědi za použití různých a priori a post hoc definic, měli pacienti
léčení atomoxetinem ve všech 6 akutních a obou úspěšných dlouhodobých studiích konzistentně
statisticky signifikantně vyšší míry terapeutické odpovědi než pacienti léčení placebem (tabulka Y).

Tabulka Y – Počet (n) a procento pacientů, kteří splnili kriteria léčebné odpovědi v placebem
kontrolovaných studiích
Odpověď definovaná jako zlepšení o alespoň 1 bod CGI­S Odpověď definovaná jako 40% zlepšení CAARS-Inv: SV na konci
Skupinová
léčba N n (%) p­hodnota N n (%) p­hodnota
Sloučené akutní studiea
ATX 640 401 (62,7 %) < 0,001 841 347 (41,3%) < 0,PBO 652 283 (43,4%) 851 215 (25,3%)
Sloučené dlouhodobé studiea
ATX 758 482 (63,6%) < 0,001 663 292 (44,0%) < 0,PBO 611 301 (49,3%) 557 175 (31,4%)

a) Obsahuje všechny studie z tabulky X kromě: Analýza akutní odpovědi dle škály CGI-S neobsahuje
studie u pacientů s komorbidními poruchami (LYBY, LYDQ); Analýza akutní odpovědi podle škály
CAARS neobsahuje 1 studii, ve které nebyla škála CAARS použita (LYBY)

Ve dvou z akutních studií byli zařazeni pacienti trpící ADHD a komorbidním alkoholismem nebo
sociální úzkostnou poruchou a v obou těchto studiích došlo ke zlepšení příznaků ADHD. Ve studii
s komorbidním alkoholismem nebyl rozdíl mezi atomoxetinem a placebem ve vztahu k užívání
alkoholu. Ve studii s komorbidní úzkostnou poruchou nedošlo při léčbě atomoxetinem ke zhoršení
komorbidní úzkosti.

Účinnost atomoxetinu v udržení symptomatické odpovědi byla prokázána ve studii, ve které po
počátečním 24týdenním období aktivní léčby byli pacienti splňující kritéria klinicky významné
odpovědi (definované jak zlepšením škály CAARS-Inv: Sv tak i škály CGI-S) randomizováni
k dvojitě zaslepené léčbě atomoxetinem nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Na konci
6měsíčního období splnila kritéria klinicky významné odpovědi větší část pacientů léčených
atomoxetinem než placebem (64,3 % oproti 50,0 %; p = 0,001). Pacienti léčení atomoxetinem
prokázali statisticky signifikantně lepší udržení funkčnosti oproti pacientům léčeným placebem, což
bylo prokázáno menší průměrnou změnou celkového skóre škály Adult ADHD Quality of Life
(AAQoL) v intervalu 3 měsíců (p = 0,003) a 6 měsíců (p = 0,002).

QT/QTc studie
Důkladná studie QT/QTc provedená u zdravých dospělých pomalých metabolizátorů CYP2Ds dávkami až 60 mg dvakrát denně prokázala, že se účinek atomoxetinu na QTc interval při
maximálních koncentracích významně neliší od placeba. K nepatrnému prodloužení QTc intervalu
došlo při zvýšené koncentraci atomoxetinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika atomoxetinu u dětí a dospívajících je obdobná jako u dospělých. Farmakokinetika
atomoxetinu nebyla hodnocena u dětí mladších 6 let.

Farmakokinetické studie prokázaly, že tobolky a perorální roztok atomoxetinu jsou bioekvivalentní.

Absorpce

Atomoxetin se po perorálním podání rychle a téměř úplně absorbuje, průměrné maximální pozorované
plazmatické koncentrace (Cmax) dosahuje přibližně za 1–2 hodiny po podání. Absolutní biologická
dostupnost atomoxetinu po perorálním podání se pohybovala od 63 % do 94 % v závislosti na
individuálních rozdílech v relativně nízkém metabolismu prvního průchodu. Atomoxetin se může
podávat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Atomoxetin je široce distribuován a výrazně se váže (98 %) na plazmatické bílkoviny, zejména na
albumin.

Biotransformace

Atomoxetin podléhá biotransformaci hlavně enzymatickou cestou cytochromu P450 2D6 (CYP2D6).
Osoby se sníženou aktivitou této enzymatické cesty (pomalí metabolizátoři) představují přibližně 7 %
populace kavkazského typu a mají vyšší plazmatické koncentrace atomoxetinu ve srovnání s osobami
s normální aktivitou (extenzivní metabolizátoři). U pomalých metabolizátorů je AUC atomoxetinu
přibližně 10krát větší a CSSmax přibližně 5krát vyšší než u extenzivních metabolizátorů. Hlavním
vytvářeným oxidativním metabolitem je 4­hydroxyatomoxetin, který je rychle glukuronidován.
4­hydroxyatomoxetin je ekvipotentní atomoxetinu, avšak v plazmě cirkuluje v mnohem menších
koncentracích. I když 4­hydroxyatomoxetin se primárně tvoří aktivitou CYP2D6, u jedinců, u kterých
není přítomna aktivita CYP2D6, může být 4-hydroxyatomoxetin tvořen i několika dalšími enzymy
P450, avšak menší rychlostí. Atomoxetin v terapeutických dávkách neinhibuje ani neindukuje
CYP2D6.

Enzymy cytochromu P450: Atomoxetin klinicky významně neinhibuje nebo neindukuje enzymy
cytochromu P450, včetně CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 a CYP2C9.

Eliminace

Průměrný eliminační poločas atomoxetinu po perorálním podání je u extenzivních metabolizátorů
3,6 hodin a u pomalých metabolizátorů 21 hodin. Atomoxetin se vylučuje hlavně jako hydroxyatomoxetin-0­glukuronid, a to zejména močí.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika atomoxetinu je lineární v rozmezí dávek studovaných u extenzivních i pomalých
metabolizátorů.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater způsobuje snížení clearence atomoxetinu, zvýšenou expozici atomoxetinu
(2násobná AUC u lehké poruchy funkce a 4násobná u těžké poruchy funkce jater) a prodloužení
biologického poločasu původní molekuly ve srovnání se zdravou kontrolní skupinou se stejným
genotypem extenzivní metabolizace CYP2D6. U pacientů se středně závažnou až těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pughova třída B a C) by měly být úvodní a cílové dávky upraveny (viz bod 4.2).

Střední plazmatické koncentrace atomoxetinu u pacientů s renálním selháváním v konečném stádiu
(end stage renal disease, ESRD) byly obecně vyšší než hodnoty u zdravých subjektů vyjádřeno jako
zvýšení Cmax (rozdíl 7 %) a AUC0–∞ (rozdíl přibližně 65 %). Rozdíly mezi těmito dvěma skupinami
jsou minimalizovány po úpravě dávky podle tělesné hmotnosti. Farmakokinetika atomoxetinu a jeho
metabolitů u osob s ESRD nenaznačuje nutnost úpravy dávky (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií hodnotících bezpečnost,
toxicitu po opakovaném podávání, genotoxicitu, kancerogenní potenciál nebo reprodukci a vývoj
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Vzhledem k omezení dávky vycházejí z klinické (či
nadsazené farmakologické) odpovědi zvířat na přípravek kombinovaný s metabolickými rozdíly mezi
druhy, maximální tolerované dávky u zvířat použité v neklinických studiích vyvolaly expozice
atomoxetinu podobné nebo jen mírně odlišné expozicím, kterých jsou dosahovány u pomalých
metabolizátorů CYP2D6 při maximálních doporučených denních dávkách.

Na mláďatech potkanů byla provedena studie s cílem zjistit účinky atomoxetinu na růst
a neurobehaviorální a sexuální vývoj. Bylo pozorováno mírné opoždění začátku vaginální
průchodnosti (při všech dávkách) a prepuciální separace (při dávkách ≥ 10 mg/kg/den) a mírný pokles
hmotnosti nadvarlat a počtu spermií (při dávkách ≥ 10 mg/kg/den). Nebyly však pozorovány žádné
účinky na fertilitu nebo reprodukční výkonnost. Význam těchto nálezů pro člověka není znám.

Březím samicím králíků byl v období organogeneze sondou podáván atomoxetin až do dávky
100 mg/kg/den. Při této dávce byl v 1 ze 3 studií zjištěn pokles počtu živých plodů, vzestup časné
resorpce, mírně zvýšený výskyt atypického odstupu arteria carotis a nepřítomnost arteria subclavia.
Tyto nálezy byly pozorovány při dávkách, které v malé míře způsobovaly mateřskou toxicitu.
Incidence těchto nálezů je v pásmu historických kontrolních hodnot. Tyto nálezy nebyly pozorovány
do dávek 30 mg/kg/den. Expozice (AUC) nenavázanému atomoxetinu u králíků při dávce
100 mg/kg/den byla přibližně 3,3násobná (extenzivní metabolizátoři CYP2D6) a 0,4násobná (pomalí
metabolizátoři CYP2D6), než tomu bylo u lidí při maximální denní dávce 1,4 mg/kg/den. Nálezy
v jedné ze tří studií u králíků byly neprůkazné a jejich relevance pro člověka není známa.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolek
kukuřičný škrob
předbobtnalý kukuřičný škrob
dimetikon
sodná sůl karboxymethyl škrobu

Tobolka
želatina
oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E172)
indigokarmín (E132)
černý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

Potiskový inkoust
šelak
propylenglykol
černý oxid železitý (E172)
hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry z PVC/PVdC/PVC-hliníku obsahující 7, 28 nebo 56 tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky se nesmí otevírat. Atomoxetin dráždí oči. V případě, že se obsah tobolky dostane do kontaktu
s okem, musí se postižené oko okamžitě vypláchnout vodou a má být vyhledána lékařská pomoc. Co
nejdříve mají být omyty vodou také ruce a jakékoli další potenciálně kontaminované povrchy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Atomoxetin Mylan 10 mg tvrdé tobolky: 06/818/16-C
Atomoxetin Mylan 18 mg tvrdé tobolky: 06/819/16-C
Atomoxetin Mylan 25 mg tvrdé tobolky: 06/820/16-C
Atomoxetin Mylan 40 mg tvrdé tobolky: 06/821/16-C
Atomoxetin Mylan 60 mg tvrdé tobolky: 06/822/16-C
Atomoxetin Mylan 80 mg tvrdé tobolky: 06/823/16-C
Atomoxetin Mylan 100 mg tvrdé tobolky: 06/824/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 11.