CABAZITAXEL FRESENIUS KABI - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cabazitaxel Fresenius Kabi 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg kabazitaxelu.
Jedna 3ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje 60 mg kabazitaxelu.

Pomocná látka se známým účinkem
Konečný přípravek obsahuje 395 mg/ml bezvodého ethanolu, takže jedna 3ml injekční lahvička obsahuje 185 mg bezvodého ethanolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Koncentrát je čirý bezbarvý až světle žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cabazitaxel Fresenius Kabi v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k
léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených
režimem obsahujícím docetaxel (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití přípravku Cabazitaxel Fresenius Kabi má být omezeno na oddělení specializovaná na podávání
cytotoxických látek a přípravek má být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s podáváním
protinádorové chemoterapie. Na pracovišti musí být k dispozici zařízení a vybavení k léčbě závažných
hypersenzitivních reakcí, jako je hypotenze a bronchospasmus (viz bod 4.4).

Premedikace
Doporučená premedikace má být podána alespoň 30 min před každým podáním kabazitaxelu, ke zmírnění
rizika a závažnosti hypersenzitivity mají být intravenózně podány následující léčivé přípravky:
• antihistaminikum (5 mg dexchlorfeniraminu nebo 25 mg difenhydraminu nebo ekvivalent),
• kortikosteroid (8 mg dexamenthasonu nebo ekvivalent) a
• antagonista H2 (ranitidine nebo ekvivalent) (viz bod 4.4).

Doporučuje se profylaxe antiemetiky, kterou lze dle potřeby podat perorálně nebo intravenózně.

Po celou dobu léčby je třeba zajistit dostatečnou hydrataci, aby se předešlo komplikacím, jako je selhání
ledvin.

Dávkování

Doporučená dávka kabazitaxelu je 25 mg/m2 podávaná formou jednohodinové intravenózní infuze každé týdny v kombinaci s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu podávaného perorálně denně po celou dobu
léčby.
Úprava dávkování
Úprava dávky má být provedena, pokud se u pacientů objeví následující nežádoucí účinky (stupně jsou
definovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]):

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkování při výskytu nežádoucích účinků u pacientů léčených
kabazitaxelem

Nežádoucí účinky Úprava dávkování
Dlouhodobější (déle než 1 týden) neutropenie
stupně ≥ 3 navzdory odpovídající léčbě, která
zahrnuje G-CSF
Odložení léčby, dokud nebude počet neutrofilů >
500 buněk/mm3, poté snížení dávky
kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2.
Febrilní neutropenie nebo neutropenická infekce Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo
odeznění účinků, a dokud počet neutrofilů nebude
> 1 500 buněk/mm3, poté snížení dávky
kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2.
Průjem stupně ≥ 3 nebo přetrvávající průjem
navzdory odpovídající léčbě, která zahrnuje
doplňování tekutin a elektrolytů
Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo
odeznění účinku, poté snížení dávky kabazitaxelu
z 25 mg/m2 na 20 mg/m2.
Periferní neuropatie stupně ≥
Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení, poté
snížení dávky kabazitaxelu z 25 mg/m2 na mg/m2.

Jestliže se u pacientů nadále vyskytne kterýkoliv z těchto nežádoucích účinků i při dávce 20 mg/m2, má
být zvážena redukce dávky na 15 mg/m2 nebo lze zvážit přerušení léčby kabazitaxelem. Údaje o podávání
přípravku v dávce pod 20 mg/m2 pacientům jsou omezené.

Současné užívání léčivých přípravků
Je třeba se vyvarovat současného podávání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory nebo silnými
inhibitory CYP3A. U pacientů, u kterých je zapotřebí současné podávání silného inhibitoru CYP3A, je
třeba zvážit snížení dávky kabazitaxelu o 25 % (viz body 4.4 a 4.5).

Zvláštní populace:

Pacienti s poruchou funkce jater
Kabazitaxel je extenzivně metabolizován v játrech. Pacientům s lehkou poruchou funkce jater (celkový
bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo aspartátaminotransferáza (AST) >1,5 x ULN)
má být dávka kabazitaxelu snížena na 20 mg/m2. Kabazitaxel má být podáván pacientům s lehkou
poruchou funkce jater se zvýšenou opatrností a za pečlivého sledování bezpečnosti.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin >1,5 až ≤ 3,0 x ULN) byla
maximální tolerovaná dávka (MTD) 15 mg/m2. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, u
kterých se předpokládá léčba kabazitaxelem, nemá dávka překročit 15 mg/m2. Nicméně jsou k dispozici
pouze omezené údaje o účinnosti při této dávce.
Kabazitaxel se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN)
(viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ledvinami se kabazitaxel vylučuje minimálně. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří nevyžadují
hemodialýzu, není nutná žádná úprava dávky. Pacienti v terminálním stadiu selhání ledvin (clearance
kreatininu (ClCR < 15 ml/min/1,73 m2) je z důvodu jejich stavu a omezeného množství dostupných údajů
zapotřebí postupovat se zvýšenou opatrností a během léčby je nutné pečlivě kontrolovat jejich stav (viz
body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

Při používání kabazitaxelu se u starších pacientů se nedoporučuje žádná specifická úprava dávkování (viz
také body 4.4, 4.8 a 5.2).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné opodstatnění k používání kabazitaxelu u pediatrické populace.
Bezpečnost a účinnost kabazitaxelu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Způsob podání
Přípravek Cabazitaxel Fresenius Kabi je určen k intravenóznímu podání.
Návod k přípravě a podání léčivého přípravku viz bod 6.6.
Nesmí se používat infuzní vaky z PVC a polyuretanové infuzní sety.
Přípravek Cabazitaxel Fresenius Kabi se nesmí mísit s žádnými jinými léčivými přípravky s výjimkou
přípravků uvedených v bodě 6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na kabazitaxel, na jiné taxany, na polysorbát 80 nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1.
• Počet neutrofilů nižší než 1 500/mm3.
• Těžká porucha funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN).
• Současné očkování vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce
Před zahájením infuze kabazitaxelu musí být všichni pacienti premedikováni (viz bod 4.2).
Pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska hypersenzitivních reakcí, zvláště během první a druhé
infuze. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout během několika minut po zahájení infuze
kabazitaxelu, proto musí být na pracovišti k dispozici zařízení vybavení k léčbě hypotenze a
bronchospasmu. Mohou se vyskytnout těžké reakce zahrnující generalizovanou vyrážku/erytém, hypotenzi
a bronchospasmus. Těžké hypersenzitivní reakce vyžadují okamžité přerušení podávání kabazitaxelu a
příslušnou léčbu. U pacientů s hypersenzitivní reakcí musí být léčba kabazitaxelem ukončena (viz bod
4.3).

Útlum kostní dřeně
Může se vyskytnout útlum kostní dřeně projevující se jako neutropenie, anémie, trombocytopenie nebo
pancytopenie (viz „Riziko neutropenie“ a „Anémie“ v bodě 4.4 níže).

Riziko neutropenie
Pacientům léčeným kabazitaxelem může být podle doporučení ASCO (American Society of Clinical
Oncology) a/nebo podle současných lokálně platných doporučení profylakticky podáván G-CSF ke
snížení rizika nebo ke zvládnutí neutropenických kompikací (febrilní neutropenie, dlouhodobá
neutropenie nebo neutropenická infekce).
Primární profylaxy G-CSF je třeba zvážit u pacientů z vysoce rizikových klinických skupin
(věk > 65 let, špatný celkový stav, předchozí epizody febrilní neutropenie, rozsáhlá dřívější radiace,
špatný nutriční stav nebo jiné závažné komorbidity), které jsou predispozicí k častějším komplikacím
z dlouhodobé neutropenie. Bylo prokázáno, že použití G-CSF omezuje incidenci a závažnost neutropenie.
Neutropenie je nejčastějším nežádoucím účinkem kabazitaxelu (viz bod 4.8). Každotýdenní kontrola
kompletního krevního obrazu je nezbytně nutná během cyklu 1 a nadále před každým léčebným cyklem
poté, aby bylo možné dávku v případě potřeby upravit.
Dávku je třeba snížit v případě febrilní neutropenie nebo u neutropenie přetrvávající navzdory příslušné
léčbě (viz bod 4.2).
Léčba má být znovu zahájena, pouze pokud se počet neutrofilů vrátí na hodnoty ≥ 1 500/mm3 (viz bod
4.3)

Gastrointestinální poruchy

Příznaky jako je bolest a citlivost břicha, horečka, přetrvávající zácpa, průjem s neutropenií nebo bez
neutropenie mohou být časnými projevy závažné gastrointestinální toxicity a musí být ihned vyšetřeny a
léčeny. Může být nutné léčbu kabazitaxelem odložit nebo ukončit.

Riziko nauzey, zvracení, průjmu a dehydratace
Jestliže se u pacientů po podání kabazitaxelu vyskytne průjem, mohou být léčeni obvykle používanými
léky proti průjmům. Mají být zavedena vhodná opatření pro rehydrataci pacientů. Průjem se může
vyskytnout častěji u pacientů, kteří dříve podstoupili ozařování břicha a pánve. K dehydratace dochází
častější u pacientů ve věku 65 let a starších. Je zapotřebí zavést vhodná opatření k rehydrataci pacientů a
ke sledování a úpravě hladin elektrolytů v séru, zejména hladinu draslíku. V případě průjmu stupně ≥ 3.
stupně může být nutné odložit léčbu nebo snížit dávku (viz bod 4.2). Vyskytne-li se u pacientů nauzea
nebo zvracení, je možné podat obvyklá antiemetika.

Riziko závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků
U pacientů léčených kabazitaxelem bylo hlášeno gastrointestinální krvácení a perforace, ileus, kolitida,
včetně fatálních případů (viz bod 4.8). Opatrnost je nutná zejména při léčbě pacientů s rizikem gastrointes-
tinálních komplikací: pacienti s neutropenií, starší lidé, u pacientů současně užívajících NSAID, antia-
gregační léčbu nebo antikoagulancia a u pacientů s předchozí anamnézou radioterapie pánve nebo gastro-
intestinálního onemocnění, jako je ulcerace a gastrointestinální krvácení.

Periferní neuropatie
U pacientů léčených kabazitaxel byly pozorovány případy periferní neuropatie, periferní senzorické
neuropatie (např. parestezie, dysestezie) a periferní motorické neuropatie. Pacienty léčené kabazitaxelem
je třeba poučit, aby před pokračováním léčby informovali svého lékaře, pokud se u nich vyskytnou
příznaky neuropatie, jako je bolest, pálení, mravenčení, necitlivost nebo slabost. Lékaři mají před každou
léčbou posoudit přítomnost nebo zhoršení neuropatie. Léčba má být odložena do zlepšení příznaků. Při
přetrvávající periferní neuropatii stupně ≥ 2 má být dávka kabazitaxelu snížena z 25 mg/m2 na 20 mg/m(viz bod 4.2).

Anémie
Byla pozorována anémie u pacientů léčených kabazitaxelem (viz bod 4.8). Hemoglobin a hematokrit se
mají zkontrolovat před zahájením léčby kabazitaxelem a pokud pacienti vykazují známky nebo příznaky
anémie nebo ztráty krve. U pacientů s hladinou hemoglobinu <10 g/dl je zapotřebí postupovat opatrně a v
případě klinické indikace zavést vhodná opatření.

Riziko selhání ledvin
Poruchy ledvin byly hlášeny v souvislosti se sepsí, závažnou dehydratací způsobenou průjmem, zvracením
a obstrukční uropatií. Bylo pozorováno selhání ledvin včetně fatálních případů. Pokud tato situace nastane,
je vhodné zavést příslušná opatření ke zjištění příčiny a intenzivně pacienty léčit.
Během léčby kabazitaxelem má být zajištěna dostatečná hydratace pacienta. Pacient má být upozorněn,
aby okamžitě hlásil jakékoliv významné změny v denním objemu moči. Na počátku léčby má být
stanovena hladina kreatininu v séru a vyšetřen krevní obraz, a totéž vždy, když pacient hlásí změnu ve
vylučování moči. Léčba kabazitaxelem má být přerušena v případě jakéhokoli zhoršení renálních funkcí či
selhání ledvin ≥ stupně 3 dle CTCAE 4,0.

Respirační poruchy
Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění a
mohou být spojeny s fatálními následky (viz bod 4.8).
Pokud se objeví nové nebo se zhorší stávající plicní příznaky, pacienti musí být ihned vyšetření, pečlivě
sledování a vhodným způsobem léčeni. Doporučuje se přerušit léčbu kabazitaxelem do doby, než je
stanovena diagnóza. Včasné použití podpůrných opatření může pomoci zlepšit stav. Přínos obnovení léčby
kabazitaxelem musí být pečlivě zhodnocen.

Riziko srdečních arytmií
Byly hlášeny případy srdeční arytmie, nejčastěji tachykardie a fibrilace síní (viz bod 4.8).


Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) může být vyšší pravděpodobnost výskytu určitých nežádoucích účinků
včetně neutropenie a febrilní neutropenie (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce jater
Léčba přípravkem Cabazitaxel Fresenius Kabi je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) (viz body 4.3 a 5.2).
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater má být dávka snížena (celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x ULN
nebo AST > 1,5 x ULN) (viz body 4.2 a 5.2).

Interakce
Je třeba se vyvarovat současného podávání se silnými inhibitory CYP3A, protože mohou zvyšovat
plazmatickou koncentraci kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5). Pokud se současnému podávání silných
inhibitorů CYP3A nelze vyhnout, je třeba pečlivě sledovat toxicitu a snížit dávku kabazitaxelu (viz body
4.2 a 4.5).
Je třeba se vyvarovat se současnému podávání se silnými induktory CYP3A, protože mohou snížit
plazmatickou koncentraci kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 395 mg alkoholu (ethanolu) v 1 ml, což odpovídá 39,5 % w/v. Množství
ve 2,25ml dávce odpovídá 23 ml piva nebo 9 ml vína.

Dávka 45 mg tohoto přípravku podaná dospělému o hmotnosti 70 kg by vedla k expozici 12,7 mg/kg
ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi o přibližně 2,12 mg/100 ml.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro prokázaly, že kabazitaxel je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A (80 % až %) (viz bod 5.2).

Inhibitory CYP3A
Opakované podávání ketokonazolu (400 mg jednou denně), který je silným inhibitorem CYP3A, vedlo k
20% snížení clearance kabazitaxelu, což odpovídá 25% zvýšení AUC. Je třeba se vyvarovat souběžného
podávání silných inhibitorů CYP3A (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon,
nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin, vorikonazol), protože může dojít ke zvýšení plazmatických
koncentrací kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.4).

Současné podávání aprepitantu, středně silného inhibitoru CYP3A, nemělo žádný vliv na clereance
kabazitaxelu.

Induktory CYP3A
Opakované podávání rifampinu (600 mg jednou denně), který je silným induktorem CYP3A, vedlo ke
zvýšení clearance kabazitaxelu o 21 %, což odpovídá snížení AUC o 17 %.
Je třeba se vyhnout současnému podávání silných induktorů CYP3A (např. fenytoin, karbamazepin,
rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital), protože snižuje plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz
body 4.2 a 4.4). Kromě toho se pacienti mají vyhýbat užívání třezalka tečkované.

OATP1BIn vitro bylo také prokázáno, že kabazitaxel inhibuje transport proteinů organických aniontových
transportních polypeptidů OATP1B1. Existuje riziko interakce se substráty OATP1B1 (např. statiny,
valsartan, repaglinid), zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po ukončení infuze. Před
podáním substrátů OATP1B1 se doporučuje dodržet odstup 12 hodin před aplikací infuze a nejméně hodiny po ukončení infuze.

Očkování

Podávání živých nebo atenuovaných vakcín pacientům, kteří mají v důsledku chemoterapeutik oslabenou
imunitu, může vést k vážné nebo fatální infekci. U pacientů užívajících kabazitaxel je třeba se vyvarovat
očkování živou atenuovanou vakcínou. Neživé nebo inaktivované vakcíny lze podávat; nicméně odpověď
na tyto vakcíny může být menší.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání kabazitaxelu těhotným ženám. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu při dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3) a přechod kabazitaxelu
placentární bariérou (viz bod 5.3). Stejně jako ostatní cytotoxické léčivé přípravky může kabazitaxel
způsobit poškození plodu u těhotných žen.
Kabazitaxel se nedoporučuje podávat během těhotenství a ženám ve fertilním věku, které neužívají
antikoncepci.

Kojení
Dostupné farmakokinetické údaje na zvířatech prokázaly vylučování kabazitaxelu a jeho metabolitů do
mateřského mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.
Kabazitaxel se nemá užívat během kojení.

Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že kabazitaxel ovlivňuje reprodukční systém u samců potkanů a psů
bez jakéhokoli funkčního vlivu na fertilitu (viz bod 5.3). Nicméně vzhledem k farmakologickým
účinkům taxanů, jejich genotoxickému potenciálu a účinku několika sloučenin z této třídy na fertilitu
ve studiích na zvířatech, nelze vyloučit ovlivnění fertility u mužů.

Vzhledem k potenciálnímu vlivu na samčí gamety a k potencionální expozici semennou tekutinou mají
muži léčeni kabazitaxelem používat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby, přičemž se doporučuje v
ní pokračovat po dobu až 6 měsíců po poslední dávce kabazitaxelu. Kvůli možné expozici semennou
tekutinou muži léčení kabazitaxelem mají po celou dobu léčby zabránit kontaktu jiné osoby s ejakulátem.
Mužům léčeným kabazitaxelem se doporučuje, aby se předem poradili o možnosti uchovávání spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kabazitaxel má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože může způsobit únavu a závratě.
Pacienty je třeba upozornit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, pokud během léčby zaznamenají tyto
nežádoucí účinky.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena ve randomizovaných, otevřených, kontrolovaných studiích (TROPIC, PROSELICA a CARD), zahrnujících
celkem 1092 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří byli léčeni
kabazitaxelem v dávce 25 mg/m² jednou za 3 týdny. Medián trvání léčby kabazitaxelu byl 6 až 7 cyklů.
Incidence vyplývající ze souhrnné analýzy těchto 3 studií jsou uvedeny níže a v tabulkovém seznamu.

Nejčastějšími nežádoucími účinky všech stupňů byly anémie (99,0 %), leukopenie (93,0 %),
neutropenie (87,9 %), trombocytopenie (41,1 %), průjem (42,1 %), únava (25,0 %) a astenie (15,4 %).
Nejčastějšími nežádoucími účinky ≥ 3. stupně, které se vyskytly u minimálně 5 % pacientů, byly
neutropenie (73,1 %), leukopenie (59,5 %), anémie (12,0 %), febrilní neutropenie (8,0 %) a průjem (4,%).

K přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u pacientů léčených kabazitaxelem ve všech studiích s podobnou frekvencí (18,3 % v TROPIC, 19,5 % v PROSELICA a 19,8 % v CARD studii).
Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 1,0 %) vedoucími k vysazení kabazitaxelu byly hematurie, únava a
neutropenie.


Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 2 jsou řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a
podle frekvence. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Intenzita nežádoucích účinků je odstupňována podle CTCAE 4.0 (stupeň ≥3 = G≥3). Frekvence se týkají
všech stupňů a jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky a abnormální hematologické nálezy hlášené u kabazitaxelu v kombinaci
s prednisonem nebo prednisolonem ze souhrnné analýzy (n=1092)

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Všechny stupně
n (%)
Stupeň >n (%)
Velmi časté Časté Méně časté
Infekce a in-
festace
Infekce při
neutropenii/sepse při
neutropenii *
48 (4,4) 42 (3,8)
Septický šok 10 (0,9) 10 (0,9)
Sepse 13 (1,2) 13 (1,2)
Celulitida 8 (0,7) 3 (0,3)
Infekce močových
cest
103 (9,4) 19 (1,7)
Chřipka 22 (2,0) Cystitida 22 (2,0) 2 (0,2)
Infekce horních cest
dýchacích
23 (2,1) Herpes zoster 14 (1,3) Kandidóza 11 (1,0) 1 (<0,1)
Poruchy krve a
lymfatického sys-
tému
Neutropeniea,* 950 (87,9) 790 (73,1)
Anémiea 1073 (99,0) 130 (12,0)
Leukopeniea 1008 (93,0) 645 (59,5)
Trombocytopeniea 478 (44,1) 44 (4,1)
Febrilní neutropenie 87 (8,0) 87 (8,0)
Poruchy imunit-
ního systému
Hypersenzitivita 7 (0,6) Poruchy metabo-
lismu a výživy
Snížená chuť k jídlu 192 (17,6) 11 (1,0)
Dehydratace 27 (2,5) 11 (1,0)
Hyperglykémie 11 (1,0) 7 (0,6)
Hypokalemie 8 (0,7) 2 (0,2)
Psychiatrické poru-
chy
Insomnie 45 (4,1) Úzkost 13 (1,2) Stav zmatenosti 12 (1,1) 2 (0,2)
Poruchy nervo-
vého systému
Dysgeuzie 64 (5,9) Porucha chuti 56 (5,1) Periferní neuropatie 40 (3,7) 2 (0,2)
Periferní senzo-
rická neuropatie
89 (8,2) 6 (0,5)
Polyneuropatie 9 (0,8) 2 (0,2)
Parestezie 46 (4,2) Hypestezie 18 (1,6) 1 (<0,1)
Závrať 63 (5,8)
Bolest hlavy 56 (5,1) 1 (<0,1)
Letargie 15 (1,4) 1 (<0,1)
Ischias 9 (0,8) 1 (<0,1)
Poruchy oka Konjunktivitida 11 (1,0) Zvýšené slzení 22 (2,0) Poruchy oka a la-
byrintu
Tinitus 7 (0,6) Vertigo 15 (1,4) 1 (<0,1)
Srdeční poruchy* Fibrilace síní 14 (1,3) 5 (0,5)
Tachykardie 11 (1,0) 1 (<0,1)
Cévní poruchy Hypotenze 38 (3,5) 5 (0,5)
Hluboká žilní trom-
bóza
12 (1,1) 9 (0,8)
Hypertenze 29 (2,7) 12 (1,1)
Ortostatická hypo-
tenze
6 (0,5) 1 (<0,1)
Návaly horka 23 (2,1) 1 (<0,1)
Zrudnutí 9 (0,8) Respirační, hrudní a
mediastinální poru-
chy
Dyspnoe 97 (8,9) 9 (0,8)
Kašel 79 (7,2) Orofaryngeální bolest 26 (2,4) 1 (< 0,1)
Pneumonie 26 (2,4) 16 (1,5)
Plicní embolie 30 (2,7) 23 (2,1)
Gastrointestinální po-
ruchy

Průjem 460 (42,1) 51 (4,7)
Nauzea 347 (31,8) 14 (1,3)
Zvracení 207 (19,0) 14 (1,3)
Zácpa 202 (18,5) 8 (0,7)
Bolest břicha 105 (9,6) 15 (1,4)
Dyspepsie 53 (4,9) Bolest v horní polo-
vině břicha
46 (4,2) 1 (< 0,1)
Hemoroidy 22 (2,0) Gastroesofageální re-
fluxní choroba
26 (2,4) 1 (< 0.1)
Rektální krvácení 14 (1,3) 4 (0,4)
Sucho v ústech 19 (1,7) 2 (0,2)
Břišní distenze 14 (1,3) 1 (< 0,1)
Stomatitida 46 (4,2) 2 (0,2)
Ileus 7 (0,6) 5 (0,5)
Gastritida

10 (0,9) Kolitida*

10 (0,9) 5 (0,5)
Gastrointestinální
perforace

3 (0,3) 1 (< 0,1)
Krvácení do zažíva-
cího traktu
2 (0,2) 1 (< 0,1)
Poruchy kůže a pod-
kožní tkáně
Alopecie 80 (7,3) Suchá kůže 23 (2,1) Erytém 8 (0,7) Porucha nehtů 8 (0,7) Poruchy svalové
a kosterní sou-
stavy a pojivové
tkáně
Bolest zad 166 (15,2) 24 (2,2)
Artralgie 88 (8,1) 9 (0,8)
Bolest v končetině 76 (7,0) 9 (0,8)
Svalové spazmy 51 (4,7) Myalgie 40 (3,7) 2 (0,2)

Muskuloskeletální
bolest hrudníku
34 (3,1) 3 (0,3)
Svalová slabost 31 (2,8) 1 (0,2)
Bolest v boku 17 (1,6) 5 (0,5)
Poruchy ledvin a mo-
čových cest

Akutní selhání ledvin 21 (1,9) 14 (1,3)
Selhání ledvin 8 (0,7) 6 (0,5)
Dysurie 52 (4,8) Renální kolika 14 (1,3) 2 (0,2)
Hematurie 205 (18,8) 33 (3,0)
Polakisurie 26 (2,4) 2 (0,2)
Hydronefróza 25 (2,3) 13 (1,2)
Retence moči 36 (3,3) 4 (0,4)
Inkontinence moči 22 (2,0) Obstrukce ureteru 8 (0,7) 6 (0,5)
Poruchy repro-
dukčního systému
a prsu
Bolest v oblasti
pánve
20 (1,8) 5 (0,5)
Celkové poruchy a
reakce v místě apli-
kace
Únava 333 (30,5) 42 (3,8)
Astenie 227 (20,8) 32 (2,9)
Pyrexie 90 (8,2) 5 (0,5)
Periferní edém 96 (8,8) 2 (0,2
) Zánět sliznic 23 (2,1) 1 (<0,1)
Bolest 36 (3,3) 7 (0,6)
Bolest na hrudi 11 (1,0) 2 (0,2)
Edém 8 (0,7) 1 (<0,1)
Zimnice 12 (1,1) Malátnost 21 (1,9) Vyšetření Snížení tělesné hmot-
nosti
81 (7,4) Zvýšená aspar-
tátaminotrans-
feráza
13 (1,2) 1 (<0,1)
Zvýšené
aminotrans-
ferázy
7 (0,6) 1 (<0,1)
a na základě laboratorních hodnot
* podrobně v odstavci níže

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie a související klinické příhody
Incidenci a závažnost neutropenie je možné omezit podáváním G-CSF (viz body 4.2 a 4.4).
Incidence neutropenie stupně ≥3 se na základě laboratorních údajů pohybovala v závislosti na použití G-
CSF od 44,7 % až 76,7 %. Nejnižší incidence byla hlášena při použití profylaxe G-CSF. Podobně se
incidence febrilní neutropenie stupně ≥ 3 pohybovala od 3,2 % do 8,6 %.

Neutropenické komplikace (včetně febrilní neutropenie, infekce při neutropenii/sepse při neutropenii a
neutropenické kolitidy), které v některých případech vedly k úmrtí, byly hlášeny u 4,0 % pacientů s
primární G-CSF profylaxí a u 12,8 % ostatních pacientů.

Srdeční poruchy a arytmie
V souhrnné analýze byly hlášeny srdeční příhody u 5,5 % pacientů, z nichž 1,1 % mělo srdeční arytmie
stupně ≥ 3. Incidence tachykardie u kabazitaxelu byla 1,0 %, z toho méně než 0,1 % bylo stupně ≥ 3.
Incidence fibrilace síní byla 1,3 %. Srdeční selhání bylo hlášeno u 2 pacientů (0,2 %), z nichž jeden měl

fatální následky. Fatální fibrilace komor byla hlášena u 1 pacienta (0,3 %) a zástava srdce u 3 pacientů
(0,5 %). Žádná z nich nebyla vyšetřovatelem považována za související s léčbou.


Hematurie
V souhrnné analýze byla frekvence hematurie všech stupňů 18,8 % při dávce 25 mg/m2 (viz bod 5.1). Za-
vádějící příčiny, jsou-li zdokumentované, jako je progrese onemocnění, instrumentální vyšetření, infekce
nebo léčba antikoagulancií/NSAID/kyselinou acetylsalicylovou, byly identifikovány téměř u poloviny pří-
padů.

Jiné laboratorní nálezy
V souhrnné analýze byla na základě abnormálních laboratorních hodnot incidence anémie ≥3 stupně 12 %,
zvýšené AST 1,3 %, ALT 1,0 % a bilirubinu 0,5 %.

Gastrointestinální poruchy
Byla pozorována kolitida (včetně enterokolitidy a neutropenické enterokolitidy). Bylo také hlášeno
gastrointestinální krvácení a perforace a ileus (střevní obstrukce) (viz bod 4.4).

Respirační poruchy
Případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního onemocnění plic, někdy fatální, byly
hlášeny s frekvencí „není známo“ (z dostupných údajů nelze určit) (viz bod 4.4).

Poruchy ledvin a močových cest
Byly hlášeny případy cystitidy způsobené radiačním recall fenomenem, včetně hemoragické cystitidy,
s frekvencí „méně časté“.

Pediatrická populace

Viz bod 4.2.

Další zvláštní populace

Starší pacienti
Z 1092 pacientů léčených kabazitaxelem dávkou 25 mg/m2 ve studiích karcinomu prostaty bylo pacientů starších 65 let, včetně 238 pacientů starších 75 let. Následující nehematologické nežádoucí
účinky byly hlášeny s frekvencí o ≥ 5 % vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších ve srovnání s
mladšími pacienty: únava (33,5 % vs. 23,7 %), astenie (23,7 vs. 14,2 %), zácpa (20,4 % vs. 14,2 %) a
dyspnoe (10,3 % vs. 5,6 %). Neutropenie (90,9 % vs. 81,2 %) a trombocytopenie (48,8 % vs. 36,1 %) byly
také o 5 % vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších ve srovnání s mladšími pacienty. Neutropenie
stupně ≥3 a febrilní neutropenie byly hlášeny s nejvyššími rozdíly mezi oběma věkovými skupinami (o % respektive 4 % vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let) (viz body 4.a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili po-
dezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Není známé žádné antidotum kabazitaxelu. Při předávkování lze předpokládat komplikace plynoucí ze
zhoršení nežádoucích účinků, jako je útlum kostní dřeně a gastrointestinální poruchy. V případě předávko-
vání má být pacient umístěn na specializovaném oddělení a má být pečlivě monitorován. Pacienti mají být
co možná nejdříve po zjištění předávkování dostat G-CSF. Má být zavedena další vhodná symptomatická
léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany, ATC kód: L01CD
Mechanismus účinku
Kabazitaxel je cytostatikum, které působí narušením sítě mikrotubulů v buňkách. Kabazitaxel se váže na
tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů a současně inhibuje jejich rozklad. To vede ke
stabilizaci mikrotubulů, což má za následek inhibici mitotických a interfázních buněčných funkcí.

Farmakodynamické účinky
Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům
xenogenně transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě toho
má kabazitaxel prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně
docetaxelu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena v
randomizované, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III (studie EFC6193) u pacientů s
metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří byli předtím léčeni režimem
obsahujícím doxcetaxel.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overal survival, OS).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly přežití bez progrese [PFS, progression free survical, (definované
jako doba od randomizace do progrese nádoru), progrese prostatického specifického antigenu (PSA),
progrese bolesti nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve], výskyt odpovědi nádoru
(tumour response rate) na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (RECIST), progresi
PSA (definovanou jako ≥25% zvýšení u PSA nereagujících nebo >50% u PSA reagujících ), PSA
odpověď (pokles hladin PSA v séru alespoň o 50 %), progresi bolesti [posouzeno pomocí současné škály
intenzity bolesti (PPI, present pain intensity) pomocí McGill-Melzackova dotazníku a analgetického skóre
(AS)] a odpovědi na bolest (definovaná jako o 2 body větší snížení od mediánu PPI ve výchozím stavu bez
současného zvýšení AS nebo jako snížení o ≥50 % od průměrného AS bez jakéhokoli současného zvýšení
bolesti).

Do studie bylo randomizováno celkem 755 pacientů, kteří dostávali buď kabazitaxel v dávce 25 mg/mintravenózně každé 3 týdny po dobu maximálně 10 cyklů s prednisonem nebo prednisolonem v dávce mg perorálně denně (n=378), nebo mitoxantron 12 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny po dobu maximálně
10 cyklů s prednisonem nebo prednisolonem v dávce 10 mg perorálně denně (n=377).

Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty buď
měřitelným dle kritérií RECIST nebo neměřitelným onemocněním s rostoucími hladinami PSA nebo
výskytem nových lézí a výkonnostním stavem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 2.
Pacienti museli mít hladinu neutrofilů > 1 500/mm3, trombocyty > 100 000/mm3, hemoglobin > 10 g/dl,
kreatinin <1,5 x ULN, celkový bilirubin <1 x ULN, AST a ALT <1,5 x ULN.

Do studie nebyli zahrnuti pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání nebo s infarktem myokardu
prodělaným v průběhu uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s nekontrolovanými srdečními arytmiemi,
anginou pectoris a/nebo hypertenzí.


Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního stavu ECOG (0 až 2), byly v obou léčebných
ramenech vyrovnané. Ve skupině léčené kabazitaxelem byl průměrný věk 68 let, rozmezí (46–92) a rasová
distribuce následující: 83,9 % kavkazská, 6,9 % asijská/orientální, 5,3 % černošská a 4 % jiná populace.

Medián počtu cyklů byl 6 ve skupině s kabazitaxelem a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet pacientů,
kteří dokončili léčbu v rámci studie (10 cyklů), byl 29,4 % ve skupině s kabazitaxelem a 13,5 % ve
srovnávací skupině.

Celkové přežití bylo významně delší u kabazitaxelu ve srovnání s mitoxantronem (15,1 měsíce oproti
12,7), přičemž riziko úmrtí bylo o 30 % nižší než u mitoxantronu (viz tabulka 3 a obrázek 1).

Podskupina 59 pacientů dostávala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu <225 mg/m2 (29 pacientů v
rameni kabazitaxelu, 30 pacientů v rameni mitoxantronu). V této skupině pacientů nebyl významný rozdíl
v celkovém přežití (HR (95% CI) 0,96 (0,49–1,86)).

Tabulka 3: Účinnost kabazitaxelu ve studii EFC6193 při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně
rezistentním karcinomem prostaty
kabazitaxel + prednison
n=mitoxantron+prednison
n=Celkové přežití
Počet úmrtí (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)
Medián doby přežití (měsíce) (95% CI) 15,1 (14,1–16,3) 12,7 (11,6–13,7)
Poměr rizik (HR)1 (95% CI) 0,70 (0,59–0,83)
p-hodnota <0,1 odhad HR na základě Coxova modelu, poměr rizika menší než jedna svědčí ve prospěch kabazitaxelu

Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití (EFC6193)





V ramenu s kabazitaxelem bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to 2,8 (2,4–3,0)
měsíce oproti 1,4 (1,4–1,7), HR (95%CI) 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.

U pacientů léčených kabazitaxelem byl významně vyšší výskyt odpovědi nádoru, a to 14,4 % (95% CI:
9,6–19,3) ve srovnání s 4,4 % (95% CI: 1,6–7,2) u pacientů léčených mitoxantronem, p=0,0005.

Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly v ramenu s kabazitaxelem pozitivní. Medián doby do
progrese PSA byl 6,4 měsíce (95% CI: 5,1–7,3) u pacientů léčených kabazitaxelem ve srovnání s 3,měsíci (95% CI: 2,2–4,4) u pacientů léčených mitoxantronem, HR 0,75 měsíce (95% CI: 0,63–0,90),
p=0,0010. Odpověď PSA byla dosažena u 39,2 % (95% CI: 33,9–44,5) pacientů léčených kabazitaxelem
oproti 17,8 % pacientů léčených mitoxantronem (95% CI: 13,7–22,0), p=0,0002.

Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska progrese bolesti a
odpovědi na léčbu.
V mezinárodní multicentrické randomizované otevřené klinické studii noninferiority fáze III (studie
EFC11785) bylo 1200 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, dříve
léčených režimem obsahujícím docetaxel, randomizováno do skupiny dostávající kabazitaxel v dávce mg/m2 (n=602) nebo 20 mg/m2 (n=598). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití
(OS).

Studie splnila primární cíl prokázat noninferioritu kabazitaxelu vdávce 20 mg/m2 ve srovnání s dávkou mg/m2 (viz tabulka 4). Statisticky významně vyšší procento (p<0,001) pacientů vykazovalo odpověď PSA
ve skupině 25 mg/m2 (42,9 %) ve srovnání se skupinou 20 mg/m2 (29,5 %). Bylo pozorováno statisticky
významně vyšší riziko progrese PSA u pacientů s dávkou 20 mg/m2 ve srovnání s dávkou 25 mg/m2 (HR
1,195; 95% CI: 1,025 až 1,393). Nebyl zjištěn žádný statistický rozdíl s ohledem na ostatní sekundární
cílové parametry (PFS, odpověď nádoru a bolesti, progrese nádoru a bolesti a čtyři podkategorie dotazníku
FACT-P).

Tabulka 4: Celkové přežití ve studii EFC11785, rameno kabazitaxelu 25 mg/m2 oproti kabazitaxelu mg/m2 (analýza intent-to-treat) - Primární cílový ukazatel účinnosti
CBZ20+PRED
n=CBZ20+PRED
n=Celkové přežití
Počet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2%)
Medián přežití (95% CI) (měsíců) 13,4 (12,19 až 14,88) 14,5 (13,47 až 15,28)
Poměr rizik (Hazard Ratio)a
oproti CBZ25+PRED 1,024 -
1stranný 98,89% UCI 1,184 -
1stranný 95% LCI 0,922 -
CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon CI=interval
spolehlivosti, LCI=dolní limit intervalu spolehlivosti, UCI=horní limit intervalu spolehlivosti
a poměr rizik se odhaduje pomocí Coxova regresního modelu relativního rizika. Poměr rizik < 1 ukazuje
na nižší riziko kabazitaxelu 20 mg/m2 ve srovnání s 25 mg/m2.

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii EFC11785 byl kvalitativně a
kvantitativně podobný profilu pozorovanému ve studii EFC6193. Studie EFC11785 prokázala lepší
bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 20 mg/m2.

Tabulka 5: Souhrn údajů o bezpečnosti pro kabazitaxel v ramenu 25 mg/m2 oproti ramenu 20 mg/m2 ve
studii EFC _CBZ20+PRED
n=CBZ25+PRED
n=Medián počtu cyklů/medián
trvání léčby
6/18 týdnů

7/21 týdnů
Počet pacientů s redukcí
dávky
Od 20 do 15 mg/m2: 58 (10,0 %)
Od 15 do 12 mg/m2: 9 (1,6 %)
Od 25 do 20 mg/m2: 128 (21,5 %)
Od 20 do 15 mg/m2: 19 (3,2 %)

n (%) Od 15 do 12 mg/m2: 1 (0,2 %)
Nežádoucí účinky všech stupňůa (%)
Průjem 30,7 39,Nauzea 24,5 32,Únava 24,7 27,Hematurie 14,1 20,Astenie 15,3 19,Snížená chuť k jídlu 13,1 18,Zvracení 14,5 18,Zácpa 17,6 18,Bolest zad 11,0 13,Klinická neutropenie 3,1 10,Infekce močových cest 6,9 10,Periferní senzorická
neuropatie
6,6 10,Dysgeuzie

7,1 10,Nežádoucí účinky stupně ≥ 3b (%)
Klinická neutropenie 2,4 9,Febrilní neutropenie 2,1 9,
Hematologické abnormaliti (%)
Neutropenie stupně ≥ 3 41,8 73,Anémie stupně ≥ 3 9,9 13,Trombocytopenie stupně ≥ 3 2,6 4,CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon
a Nežádoucí účinky všech stupňů s incidencí vyšší než 10 %
b Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 s incidencí vyšší než 5 %
c Na základě laboratorních hodnot

V prospektivní, nadnárodní, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené studii fáze IV (studie
LPS14201/CARD) bylo 255 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty
(mCRPC), kteří byli dříve léčeni režimem obsahujícím docetaxel a léčivou látkou cílenou na androgenní
receptor (abirateron nebo enzalutamid, s progresí onemocnění do 12 měsíců od zahájení léčby), byli
randomizováni k podávání buď kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 každé 3 týdny plus prednison/prednisolon
v dávce 10 mg denně (n=129) nebo látkami cílenými na androgenní receptor (abirateron 1000 mg jednou
denně plus prednison/prednisolon 5 mg dvakrát denně nebo enzalutamid 160 mg jednou denně) (n=126).
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez radiografické progrese (rPFS) definované pracovní
skupinou pro rakovinu prostaty-2 (PCWG2). Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití,
přežití bez progrese, odpověď PSA a odpověď nádoru.
Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené. Na začátku byl
celkový věkový medián 70 let, 95 % pacientů mělo ECOG PS 0 až 1 a medián Gleasonova skóre byl 8.
Šedesát jedna procent pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí léčivé látky cílené na androgenní
receptor po předchozí léčbě docetaxelem.

Studie splnila svůj hlavní cíl: rPFS bylo významně delší u kabazitaxelu ve srovnání s léčivou látkou
cílenou na androgenní receptor (AR) (8,0 měsíce oproti 3,7), se 46% snížením rizika radiografické
progrese ve srovnání s léčivou látkou cílenou na AR (viz tabulka 6 a obrázek 2).













Tabulka 6: Účinnost kabazitaxelu ve studii CARD při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně
rezistentním karcinomem prostaty (analýza intent-to-treat) – Přežití bez radiografické progrese (rPFS)
kabazitaxel
+ prednison/prednisolon
+ G-CSF


n=129
androgenní receptor:
abirateron +
prednison/prednisolon
nebo
enzalutamid
n=Počet událostí k datu uzávěrky (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)
Medián rPFS (měsíce) (95% CI) 8,0 (5,7 až 9,2) 3,7 (2,8 až 5,1)
Poměr rizik (HR) (95% CI) 0,54 (0,40 až 0,73)
p-hodnota1 < 0,1 stratifikovaný long-rank test, práh významnosti = 0,

Obrázek 2: Primární cílový parametr: Kaplan-Meierova křivka radiografické progrese PFS (ITT populace)
Přeškrtnuté značky obsahují cenzorovaná data.


Plánované analýzy podskupin pro rPFS založené na stratifikačních faktorech v randomizaci prokázali u
pacientů, kteří dostávali léčivou látku cílenou na AR před léčbou docetaxelem, poměr rizika 0,61 (95%
CI: 0,39 až 0,96) a poměr rizika 0,48 (95% CI: 0,32 až 0,70) u pacientů, kteří dříve dostávali látku cílenou
na AR až po léčbě docetaxelem.


Kabazitaxel byl statisticky superiorní ve srovnání s látkami cílenými na androgenní receptory pro každý
z alfa-chráněných klíčových sekundárních parametrů, včetně celkového přežití (13,6 měsíců pro rameno s
kabazitaxelem oproti 11,0 měsíců pro rameno s látkou cílenou na AR, HR 0,64, 95% CI: 0,46 až 0,89;
p=0,008), přežití bez progrese (4,4 měsíce u kabazitaxelové větve oproti 2,7 měsíce u AR-cílené látky, HR
0,52; 95% CI: 0,40 až 0,68), potvrzená odpověď PSA (36,3 % u kabazitaxelového ramene oproti 14,3 %
v rameni u léčivých látek cílených na AR, p=0,0003) a nejlepší odpověď nádoru (36,5 % pro
kabazitaxelové rameno oproti 11,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor , p=0,004).

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii CARD byl celkově konzistentní
s profily pozorovanými ve studiích TROPIC a PROSELICA (viz bod 4.8). Incidence nežádoucích účinků
stupně ≥ 3 byla 53,2 % v rameni s kabazitaxelem oproti 46,0 % v rameni s látkou cílenou na AR.
Incidence závažných nežádoucích účinků stupně ≥ 3 byla 31,7 % v rameni s kabazitaxelem oproti 37,1 %
v rameni s látkou cílenou na AR. Incidence pacientů, kteří trvale ukončili léčbu z důvodu nežádoucích
účinků, byla 19,8 % v rameni s kabazitaxelem oproti 8,1 % v rameni s látkou cílenou na AR. Incidence
pacientů, u kterých výskyt nežádoucích účinků vedl k úmrtí, byla 5,6 % v rameni s kabazitaxelem oproti
10,5 % ve rameni s látkou cílenou na AR.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
kabazitaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinomu prostaty (informace o použití
v pediatrické populaci, viz bod 4.2).

Kabazitaxel byl hodnocen v otevřené, multicentrické studii fáze 1/2 provedené na celkem 39 pediatrických
pacientech (ve věku 4 až 18 let pro část fáze 1 studie a ve věku 3 až 16 let pro část fáze 2 studie). Fáze této studie neprokázala účinnost kabazitaxelu v monoterapii u pediatrické populace s rekurentním nebo
refrakterním difuzním intrinsickým pontinním gliomem (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) a
gliomem vysokého stupně malignity (high grade glioma, HGG) léčených dávkou 30 mg/m².

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Analýza populační farmakokinetiky byla provedena u 170 pacientů včetně pacientů s pokročilým stadiem
solidních nádorů (n=69), metastazujícím karcinomem prsu (n=34) a metastazujícím karcinomem prostaty
(n=67). Těmto pacientům byl podáván kabazitaxel v dávkách 10 až 30 mg/m2 jednou týdně nebo jednou
za 3 týdny.

Absorpce
Po jednohodinové intravenózní aplikaci kabazitaxelu o dávce 25 mg/m2 u pacientů s metastazujícím
karcinomem prostaty (n=67), byla Cmax 226 ng/ml (variační koeficient (CV): 107 %) a této hodnoty bylo
dosaženo na konci jednohodinové infuze (Tmax). Průměrná AUC byla 991 ng.h/ml (CV: 34 %).
Při podávání dávky 10 až 30 mg/m2 nebyly u pacientů se solidními nádory (n=126) pozorovány žádné
významné odchylky v proporcionalitě k dávce.

Distribuce
Distribuční objem (Vss) byl v rovnovážném stavu 4870 l (2640 l/m2 pro pacienta s mediánem BSA 1,m2.
In vitro byla vazba kabazitaxelu na proteiny v lidském séru 89–92 % a nebyla saturovatelná až do 50 ng/ml, což pokrývá maximální koncentraci pozorovanou v klinických studiích. Kabazitaxel se v lidském
séru váže zejména na albumin (82,0 %) a lipoproteiny (87,9 % na HDL, 69,8 % na LDL a 55,8 % na
VLDL). Poměry koncentrací krev/plazmy in vitro se v lidské krvi pohybovaly od 0,90 do 0,99, což
ukazuje, že kabazitaxel byl rovnoměrně distribuován mezi krev a plazmu.

Biotransformace
Kabazitaxel je extenzivně metabolizován v játrech (> 95 %), především izoenzymem CYP3A (80 % až %). Kabazitaxel je hlavní cirkulující složka v lidské plazmě. Kromě toho bylo v plazmě detekováno sedm
metabolitů (včetně 3 aktivních metabolitů vznikajících O-demetylací), s jedním převažujícím metabolitem,

který tvoří 5% výchozí expozice. U člověka je močí a stolicí vylučováno kolem 20 metabolitů
kabazitaxelu.
Na základě studií in vitro by se potenciální riziko inhibice kabazitaxelem v klinicky relevantních
koncentracích mohlo týkat léčivých přípravků, které jsou hlavními substráty CYP3A. V klinické studii
bylo prokázáno, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný jako jednorázová jednohodinová infuze) neměnil
plazmatické hladiny midazolamu, který je substrátem CYP3A. Proto se u terapeutických dávek
neočekává, že by současné podávání substrátů CYP3A s kabazitaxelem mělo klinický dopad na pacienta.
Neexistuje žádné potenciální riziko inhibice léčivých přípravků, které jsou substráty jiných enzymů CYP
(1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a 2D6), stejně jako není žádné potenciální riziko indukce kabazitaxelem
u léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. Kabazitaxel neinhiboval in vitro
hlavní biotransformační dráhu warfarinu na 7-hydroxywarfarin, která je zprostředkována CYP2C9. Proto
se in vivo neočekává žádná farmakokinetická interakce kabazitaxelu s warfarinem.
In vitro kabazitaxel nevykazoval inhibici proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP, multidrug
resistant proteins): MRP1 a MRP2 ani transportéru organických kationtů 1 (OCT1, organic cation
transporter 1). Klinicky bylo prokázáno, že kabazitaxel inhibuje transport P-glykoproteinu (PgP) (digoxin,
vinblastin), BRCP (proteiny odolné proti rakovině prsu) (methotrexát) a OATP1B3 (organic anion
transporting polypeptide) (CCK8) v koncentracích nejméně 15násobných, zatímco transport OATP1B(estradiol-17β-glukuronid) je inhibován v koncentracích pouze 5násobných. Proto riziko interakce se
substráty MRP, OCT1, PgP, BCRP a OATP1B3 in vivo je nepravděpodobné v dávce 25 mg/m2. Riziko
interakce s OATP1B1 transportérem existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po
ukončení infuze (viz bod 4.5).

Eliminace
Po jednohodinové intravenózní infuzi [14C]-kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 bylo přibližně 80 % podané
dávky eliminováno během 2 týdnů. Kabazitaxel je vylučován převážně stolicí ve formě několika
metabolitů (76 % podané dávky); zatímco podíl ledvin na vylučování kabazitaxelu a metabolitů je menší
než 4 % dávky (2,3 % léčivého přípravku se vyloučí močí v nezměněné formě).

Kabazitaxel měl vysokou plazmatickou clearance 48,5 1/h (26,4 1/h/m2, medián BSA 1,84 m2) a dlouhý
terminální poločas 95 hodin.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Farmakokinetické populační analýzy zahrnovaly 70 pacientů ve věku 65 let a starších (57 pacientů ve
věku 65 až 75 let a 13 pacientů nad 75 let), přičemž nebyl pozorován žádný vliv věku na farmakokinetiku
kabazitaxelu.

Pediatričtí pacienti
Bezpečnost a účinnost kabazitaxelu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena.

Pacienti s poruchou funkce jater
Kabazitaxel je eliminován především metabolickou cestou v játrech.
Specializovaná studie u 43 onkologických pacientů s poruchou funkce jater prokázala, že lehká porucha
(celkový bilirubin >1 až ≤ 1,5 x ULN nebo AST > 1,5 x ULN) nebo středně těžká porucha funkce jater
(celkový bilirubin > 1,5 až ≤ 3,0 x ULN) nemají vliv na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximální
tolerovaná dávka (MTD) kabazitaxelu byla 20 mg/m2 u lehké poruchy funkce jater a 15 mg/m2 u středně
těžké poruchy funkce jater.
U 3 pacientů s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin >3 ULN) došlo ke snížení clearance o % v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce jater, což naznačuje určitý vliv těžké poruchy funkce
jater na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
nebyla stanovena.
Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti má být u pacientů s lehkou poruchou funkce jater dávka
snížena (viz body 4.2, 4.4). Přípravek Cabazitaxel Fresenius Kabi je kontraindikován u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Kabazitaxel je vylučován ledvinami minimálně (2,3 % dávky). Farmakokinetická populační analýza, která
byla provedena ve skupině 170 pacientů, a která zahrnovala 14 pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu v rozmezí 30 až 50 ml/min) a 59 pacientů s lehkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu v rozmezí 50 až 80 ml/min) prokázala, že lehká až středně těžká porucha
funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetiku kabazitaxelu. Toto bylo potvrzeno speciální
srovnávací farmakokinetickou studií u pacientů se solidním nádorem s normální funkcí ledvin (pacientů), se středně těžkou (8 pacientů) a těžkou (9 pacientů) poruchou funkce ledvin, kteří byly léčeni
několika cykly kabazitaxelu v jednorázové intravenózní infuzi až do 25 mg/m2.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale vyskytly se u psů po jednorázovém
podání, při podávání 5 dní a při podávání jednou týdně po expozicích nižších než klinických, a
pravděpodobně jsou důležité pro klinické použití, byly následující: arteriolární/periarterolární nekróza
jater, hyperplazie žlučovodů a/nebo hepatocelulární nekróza (viz bod 4.2).

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale vyskytly se ve studiích toxicity po
opakovaném podávání u potkanů při expozicích vyšších než klinických, a pravděpodobně jsou důležité
pro klinické použití, byly poruchy zraku charakterizované otokem/degenerací subkapsulárních vláken v
čočce. Tyto účinky byly po 8 týdnech částečně reverzibilní.

Studie kancerogenity nebyly s kabazitaxelem provedeny.
V testu bakteriální reverzní mutace (Amesův test) kabazitaxel nenavozoval mutace. V in vitro testu
v lymfocytech člověka nebyl klastogenní (nedošlo k indukci strukturálních chromozomálních aberací, byl
však zvýšen počet polyploidních buněk) a indukoval zvýšení počtu mikronukleů v in vivo testech u
potkanů. Tyto nálezy genotoxicity jsou však dány farmakologickým účinkem léčivé látky (inhibice
depolymerizace tubulinu) a byly pozorovány již u léčivých přípravků se stejnou farmakologickou
aktivitou.
U samců potkanů nemělo podávání kabazitaxelu vliv na schopnost páření ani na fertilitu. Nicméně ve stu-
diích toxicity opakovaného podávání byla u potkanů pozorována degenerace semenných váčků a atrofie
semenotvorných kanálků varlat a u psů testikulární degenerace (minimální nekróza jednotlivých epiteliál-
ních buněk v nadvarleti). Expozice u zvířat byly podobné nebo nižší než expozice pozorované u osob,
jimž byly podávány odpovídající klinické dávky kabazitaxelu.

Při intravenózním podávání samicím potkanů jednou denně od 6. do 17. dne gestace vyvolal kabazitaxel
embryofetální toxicitu vázanou na toxicitu matky, která znamenala úmrtí plodů a sníženou průměrnou
fetální hmotnost spojenou s opožděnou osifikací skeletu. Expozice u zvířat byly nižší než expozice
pozorované u člověka při podávání odpovídajících klinických dávek kabazitaxelu. U potkanů kabazitaxel
prochází placentární bariérou.

U potkanů se kabazitaxel a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka v množství odpovídajícím až
1,5 % z podané dávky během 24 hodin.

Hodnocení environmentálních rizik (ERA)
Výsledky studií hodnocení rizik pro životní prostředí ukázaly, že použití kabazitaxelu nezpůsobí
signifikantní riziko pro vodní prostředí (viz bod 6.6 likvidace nepoužitého léčivého přípravku).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Polysorbát Bezvodý ethanol
Kyselina citronová


6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Po otevření
Injekční lahvička slouží k jednorázovému použití a má být použita ihned po otevření. Pokud není použita
ihned, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Po konečném naředění v infuzním vaku/láhvi
Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě 15-30 °C
(včetně 1 hodiny trvání infuze) a na dobu 48 hodin při uchovávání v chladničce (včetně 1 hodiny trvání
infuze) v infuzních nádobách bez PVC.
Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou odpovědností uživatele a normálně doba
nemá být delší než 24 hodin při 2 °C–8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml koncentrátu v 6ml injekční lahvičce z čirého trubicového skla (třídy I) uzavřené chlorbutylovou
pryžovou zátkou (sérum) a oranžovým hliníkovým odtrhovacím víčkem.

Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku k jednorázovému použití.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Cabazitaxel Fresenius Kabi mohou připravovat a podávat pouze pracovníci vyškolení v
zacházení s cytotoxickými látkami. Těhotné pracovnice nesmí s přípravkem zacházet.
Stejně jako při práci s jinými cytostatickými látkami je zapotřebí dbát zvýšenou opatrnost při manipulaci a
přípravě roztoků Cabazitaxel Fresenius Kabi, což znamená používat ochranné prostředky, osobní
ochranné pomůcky (např. rukavice) a bezpečné postupy přípravy.
Pokud se kabazitaxel v kterémkoli kroku manipulace dostane do kontaktu s kůží, ihned ji důkladně omyjte
mýdlem a vodou. Pokud se dostal do kontaktu se sliznicemi, ihned a důkladně je omyjte vodou.

Příprava pro intravenózní podání

Cabazitaxel Fresenius Kabi 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok nevyžaduje ŽÁDNÉ předchozí
naředění rozpouštědlem a je připraven k přidání do infuzního roztoku.

NEPOUŽÍVEJTE společně s jinými kabazitaxelovými léčivými přípravky s odlišnou koncentrací
kabazitaxelu. Přípravek Cabazitaxel Fresenius Kabi obsahuje 20 mg/ml kabazitaxelu (s deklarovaným
objemem minimálně 3 ml).
Injekční lahvička je k jednorázovému použití a má být použita ihned. Veškerý nepoužitý roztok musí být
zlikvidován.

K podání předepsané dávky může být zapotřebí více než jedna lahvička přípravku Cabazitaxel Fresenius
Kabi.

Proces ředění pro přípravu infuzního roztoku musí být proveden aseptickým způsobem.

Příprava infuzního roztoku

Krok Pomocí kalibrované stříkačky s jehlou asepticky odeberte požadované množství
přípravku Cabazitaxel Fresenius Kabi (který obsahuje 20 mg/ml kabazitaxelu).
Například na dávku 45 mg kabazitaxelu je zapotřebí 2,25 ml přípravku Cabazitaxel
Fresenius Kabi.





Krok Do sterilní nádoby bez PVC obsahující buď 5% roztok
glukózy nebo infuzního roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml (0,9%) vstříkněte odebraný objem.
Koncentrace infuzního roztoku má být mezi 0,10 mg/ml a
0,26 mg/ml.








Krok Vyjměte stříkačku a houpavým pohybem ručně promíchejte obsah infuzního
vaku nebo lahve. Infuzní roztok je čirý bezbarvý roztok.





Krok Stejně jako ostatní parenterální přípravky je nutné výsledný infuzní roztok před
použitím vizuálně zkontrolovat. Protože je infuzní roztok supersaturovaný,
může po delší době krystalizovat. V tomto případě se roztok nesmí použít a je
zapotřebí jej zlikvidovat






Infuzní roztok má být použit ihned. Doba uchovávání po prvním otevření však může být za určitých
podmínek uvedených v bodě 6.3 delší.

Během podávání se doporučuje použít in-line filtr s velikosti pórů 0,22 mikrometru (někdy se udává
velikost 0,2 mikrometru).


Pro přípravě a podávání kabazitaxelu nepoužívejte PVC infuzní vaky nebo polyuretanové infuzní sety.

Cabazitaxel Fresenius Kabi se nesmí mísit s žádnými jinými léčivými přípravky než těmi, které jsou
uvedeny.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek a veškerý materiál použitý k jeho rekonstituci, ředění a podávání musí
být zlikvidován podle nemocničních postupů platných pro cytotoxické látky a v souladu s platnými
právními předpisy týkajícími se likvidace odpadu z nebezpečných materiálů.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/112/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU


1. 11.