CONCOR COMBI - souhrn údajů a příbalový leták

Strana 1 (celkem 14)
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Concor Combi 5 mg/5 mg tablety
Concor Combi 5 mg/10 mg tablety
Concor Combi 10 mg/5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Concor Combi 5 mg/5 mg: 5 mg bisoprolol-fumarátu a 5 mg amlodipinu (ve formě besilátu) v jedné
tabletě.
Concor Combi 5 mg/10 mg: 5 mg bisoprolol-fumarátu a 10 mg amlodipinu (ve formě besilátu) v jedné
tabletě.
Concor Combi 10 mg/5 mg: 10 mg bisoprolol-fumarátu a 5 mg amlodipinu (ve formě besilátu) v jedné
tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Concor Combi 5 mg/5 mg: bílé nebo téměř bílé, bez zápachu, podlouhlé, mírně konvexní tablety o délce
9,5 mm a šířce 4,5 mm s půlicí rýhou na jedné straně a s vystupujícím MS na druhé straně.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.
Concor Combi 5 mg/10 mg: bílé nebo téměř bílé, bez zápachu, kulaté, 10 mm ploché tablety se
zkosenými hranami, s půlicí rýhou na jedné straně a s vystupujícím MS na druhé straně.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.
Concor Combi 10 mg/5 mg: bílé nebo téměř bílé, bez zápachu, oválné, mírně konvexní tablety o délce
13 mm a šířce 7 mm s půlicí rýhou na jedné straně a s vystupujícím MS na druhé straně.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Concor Combi je indikován k léčbě hypertenze jako substituční léčba u pacientů náležitě léčených
jednotlivými přípravky podávanými souběžně ve stejných dávkách jako v kombinovaném přípravku,
ale ve formě samostatných tablet.

4.2 Dávkování a způsob podání

Concor Combi je indikován u pacientů, jejichž krevní tlak je dostatečně upraven samostatně
podávanými jednosložkovými přípravky ve stejných dávkách jako v doporučeném kombinovaném
přípravku.
Strana 2 (celkem 14)
Dávkování
Doporučená denní dávka je jedna tableta dané síly.
Léčba se nesmí náhle přerušit, protože by mohlo dojít k dočasnému zhoršení klinického stavu. Léčba
nesmí být náhle přerušena zejména v případě pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční.
Doporučuje se postupné snižování dávky.
Pacienti s poruchou funkce jater
V případě poruchy funkce jater může být eliminace amlodipinu prodloužena. U pacientů s mírnou až
středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno dávkování amlodipinu. Farmakokinetika
amlodipinu nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce
jater má být proto přípravek podáván se zvláštní opatrností (viz bod 4.4).
V případě těžké poruchy funkce jater nesmí denní dávka bisoprololu překročit 10 mg.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.
Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin.
Amlodipin není dialyzovatelný (viz bod 4.4).
V případě těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu <20 ml/min) nesmí denní dávka
bisoprololu překročit 10 mg.
Starší pacienti
Starším lidem lze podávat obvyklé dávky, ale při zvyšování dávky je zapotřebí opatrnosti (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Concor Combi u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Concor Combi se užívá ráno, s jídlem nebo bez něj, nekouše se.

4.3 Kontraindikace

V souvislosti s amlodipinem:
- Těžká hypotenze
- Šok (včetně kardiogenního šoku)
- Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. aortální stenóza vysokého stupně)
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu
V souvislosti s bisoprololem:
- Akutní srdeční selhání nebo během epizod dekompenzace srdečního selhání vyžadujících
intravenózní inotropní terapii
- Kardiogenní šok
- Atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně (bez kardiostimulátoru)
- Syndrom chorého sinu
- Sinoatriální blokáda
- Symptomatická bradykardie
- Symptomatická hypotenze
- Těžké bronchiální astma
- Těžké formy periferního arteriálního okluzívního onemocnění nebo Raynaudova syndromu
- Neléčený feochromocytom (viz bod 4.4)
Strana 3 (celkem 14)
- Metabolická acidóza
V souvislosti s přípravkem Concor Combi:
- Hypersenzitivita na amlodipin, deriváty dihydropyridinu, bisoprolol a/nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V souvislosti s amlodipinem:
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.
Pacienti se srdečním selháním
Pacienty se srdečním selháním je třeba léčit s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii
u pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA třída III a IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního edému
ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciového
kanálu, včetně amlodipinu, mají být používány s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním,
protože mohou zvyšovat riziko dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.
Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Eliminační poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší u pacientů s poruchou funkce
jater; doporučení pro dávkování nebyla stanovena. Amlodipin proto má být u těchto pacientů podáván
s opatrností. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné pečlivé monitorování.
Použití u starších pacientů
U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat s opatrností (viz bod 5.2).
Použití při selhání ledvin
Amlodipin může být u těchto pacientů používán v běžných dávkách. Změny v plazmatických
koncentracích amlodipinu nesouvisejí se stupněm poškození ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.
V souvislosti s bisoprololem:
Zejména v případě pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční nesmí být ukončení léčby provedeno
náhle, pokud to není jasně indikováno, protože by mohlo dojít k dočasnému zhoršení srdeční choroby
(viz bod 4.2).
Bisoprolol by měl být podáván se zvláštní opatrností pacientům s hypertenzí nebo anginou pectoris
spojenou se srdečním selháním.
Bisoprolol se musí používat s opatrností v těchto případech:
- diabetes mellitus s velkým kolísáním hladiny cukru v krvi; příznaky hypoglykémie (např.
tachykardie, palpitace nebo pocení) mohou být maskovány;
- přísná dieta;
- současná desenzibilizační terapie. Podobně jako jiné beta-blokátory může i bisoprolol zvýšit jak
sensitivitu vůči alergenům, tak závažnost alergických reakcí. Léčba adrenalinem nemusí vždy
poskytnout očekávaný léčebný účinek;
- AV blokáda prvního stupně;
- Prinzmetalova angina pectoris. Byly pozorované případy koronárního vazospazmu. Navzdory
vysoké beta-1 selektivitě, není možné úplně vyloučit záchvaty anginy, pokud se bisoprolol podává
pacientům s Prinzmetalovou anginou.
- porucha periferního oběhu (k zesílení potíží by mohlo dojít zejména při zahájení léčby);
- pacientům s psoriázou nebo s anamnézou psoriázy by měly být beta-blokátory (např. bisoprolol)
podávány pouze po pečlivém zvážení poměru rizika k prospěšnosti léčby;
- při léčbě bisoprololem mohou být maskovány příznaky hypertyreózy;
Strana 4 (celkem 14)
adrenergních receptorů;
- u pacientů podstupujících celkovou anestezii beta-blokátory snižují výskyt arytmií a ischemie
myokardu při indukci anestezie a intubace a v pooperačním období. V současné době se
doporučuje perioperativní podávání udržovací dávky beta-blokátoru. Anesteziolog musí být
informován o užívání beta-blokátoru kvůli potenciálním interakcím s jinými léky, které mohou
vést k bradyarytmii, oslabení reflexní tachykardie a snížení reflexní schopnosti kompenzovat
ztrátu krve.
Pokud je považováno za nutné ukončit před operací léčbu beta-blokátorem, vysazení léku musí
být postupné a musí být dokončeno přibližně 48 hodin před anestézií.
- Ačkoli kardioselektivní (beta1) beta-blokátory mohou mít menší vliv na plicní funkce než
neselektivní betablokátory (stejně jako všechny ostatní betablokátory), měli bychom se
vyhnout jejich používání u pacientů s obstrukční plicní nemocí, pokud k jejich použití
není závažný klinický důvod. Pokud takový důvod existuje, je možno přípravek Concor
Combi s opatrností podat. V případě bronchiálního astmatu nebo jiného chronického
obstrukčního plicního onemocnění, které může vyvolat příznaky, by měla být současně
aplikována bronchodilatační terapie. U pacientů s astmatem může občas dojít ke zvýšení
rezistence dýchacích cest, takže může být nutné zvýšit dávku β2-stimulancií.

Concor Combi obsahuje sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V souvislosti s amlodipinem:
Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin
- Inhibitory CYP3A4: Při současném užívání amlodipinu spolu se silnými nebo středně silnými
inhibitory CYP3A4 (např. inhibitory proteázy jako je indinavir, saquinavir a ritonavir; azolovými
antimykotiky jako flukonazol a itrakonazol; makrolidy jako je erythromycin nebo klarithromycin;
verapamil nebo diltiazem) může dojít k významnému zvýšení expozice amlodipinu, což vede ke
zvýšenému riziku hypotenze. Klinický význam těchto farmakokinetických změn může být výraznější u
starších pacientů. Může být proto nutné klinické monitorování a úprava dávkování.
- Induktory CYP3A4: Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit
plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými
induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně
zvážit úpravu dávky.

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u
některých pacientů může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti, což může vést ke zvýšeným
hypotenzivním účinkům.

Dantrolen (infuze)
U zvířat byly pozorovány letální komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s
hyperkalemií po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu. Vzhledem k riziku hyperkalemie
není u pacientů náchylných k maligní hypertermii a léčených pro maligní hypertermii doporučeno
podávat současně blokátory kalciového kanálu, jako je amlodipin.
Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu projevující se snížením krevního tlaku zesiluje účinky jiných léčivých přípravků
s antihypertenzivními vlastnostmi.
Strana 5 (celkem 14)

Takrolimus
Při současném podávání s amlodipinem existuje riziko zvýšených hladin takrolimu v krvi, ale
farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je
u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny
takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Cyklosporin
U cyklosporinu a amlodipinu nebyly provedeny žádné studie interakcí u zdravých dobrovolníků nebo
u ostatní populace s výjimkou pacientů po transplantaci ledvin, u kterých bylo pozorováno variabilní
zvýšení minimální koncentrace (v průměru 0 %–40 %) cyklosporinu. U pacientů léčených
amlodipinem po transplantaci ledvin je třeba zvážit monitorování hladin cyklosporinu a pokud je to
nutné, snížit dávku cyklosporinu.

Simvastatin
Současné podávání více dávek amlodipinu 10 mg se simvastatinem 80 mg vedlo k 77%
zvýšení expozice simvastatinu v porovnání se simvastatinem v monoterapii. U pacientů
léčených amlodipinem je třeba omezit dávku simvastatinu na 20 mg denně.
V klinických studiích interakcí nebyl zjištěn vliv amlodipinu na farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu
nebo warfarinu.

V souvislosti s bisoprololem:
Nedoporučené kombinace:
- Antagonisté kalcia typu verapamilu a v menší míře typu diltiazemu: Negativní vliv na
kontraktilitu, atrioventrikulární vedení a krevní tlak. Intravenózní podání verapamilu u pacientů
léčených beta-blokátory může vést k hluboké hypotenzi a atrioventrikulární blokádě.
- Centrálně působící antihypertenziva jako klonidin, methyldopa, moxonodin, rilmenidin:
Současné užívání centrálně působících antihypertenziv může vést ke snížení tepové frekvence a
srdečního výdeje a k vasodilataci. Náhlé vysazení léku může zvýšit riziko „rebound hypertenze“.
Kombinace, které je třeba použít se zvláštní opatrností
- Antagonisté kalcia dihydropyridinového typu jako např. nifedipin: Současné užívání může zvýšit
riziko hypotenze a u pacientů se srdečním selháním nelze vyloučit zvýšení rizika dalšího zhoršení funkce
komory jako pumpy.
- Antiarytmika třídy I (např. disopyramid, chinidin, lidokain, fenytoin, flekainid, propafenon):
Účinek na dobu atrioventrikulárního vedení a negativní inotropní účinek může být zesílen.
- Antiarytmika třídy III (např. amiodaron): Účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být
zesílen.
- Parasympatomimetika: Současné užívání může zvýšit dobu atrioventrikulárního vedení a tím i
riziko bradykardie.
- Přípravky s obsahem lokálního beta-blokátoru (např. oční kapky pro léčbu glaukomu) mohou
zvýšit systémové účinky bisoprololu.
adrenergních receptorů může maskovat příznaky hypoglykémie.
- Anestetika: Oslabení reflexní tachykardie a zvýšení rizika hypotenze (další informace o celkové
anestézii viz bod 4.4).
- Digitalisové glykosidy: Snížení tepové frekvence, prodloužení doby atrioventrikulárního vedení.
- Nesteroidní antiflogistika (NSAID): NSAID mohou snížit hypotenzní účinek bisoprololu.
- Beta-sympatomimetika (např. isoprenalin, dobutamin): Kombinace s bisoprololem může snížit
účinek obou látek.
Strana 6 (celkem 14)
- Sympatomimetika aktivující beta i alfa-adrenergní receptory (např. norepinefrin, epinefrin):
Kombinace s bisoprololem může demaskovat vasokonstrikční účinky těchto látek, zprostředkované
alfa-adrenergními receptory, a vyvolat zvýšení krevního tlaku. Předpokládá se, že tyto interakce jsou
pravděpodobnější při použití neselektivních beta-blokátorů.
- Současné užívání s antihypertenzivy a s jinými léčivými přípravky, které mohou snížit krevní tlak
(např. tricyklická antidepresiva, barbituráty, fenothiaziny) může zvýšit riziko hypotenze.
Kombinace vyžadující pozornost:
- Meflochin: zvýšené riziko bradykardie.
- Inhibitory monoaminooxidázy (s výjimkou inhibitorů MAO-B): Zvýšený hypotenzní účinek beta-
blokátorů, ale také zvýšené riziko hypertenzní krize.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bisoprolol má farmakologické účinky, které mohou škodlivě ovlivnit těhotenství a/nebo
plod/novorozence. Všeobecně blokátory beta-adrenergních receptorů snižují perfúzi placenty, což bylo
spojováno s retardací růstu, intrauterinním úmrtím, potratem a předčasným porodem. Nežádoucí účinky
(např. hypoglykémie a bradykardie) se mohou objevit u plodu i u novorozence. Je-li nutná léčba
blokátory beta-adrenergních receptorů, je vhodné dát přednost beta1-selektivním blokátorům
adrenergních receptorů.

Bezpečnost podávání amlodipinu v době těhotenství u člověka nebyla zatím prokázána.
Ve studiích na zvířatech byla pozorována při vysokých dávkách reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Užívání přípravku Concor Combi během těhotenství se nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné.
Je-li léčba přípravkem Concor Combi považována za nutnou, je třeba monitorovat uteroplacentální
krevní průtok a fetální růst. V případě škodlivých účinků na těhotenství nebo plod je třeba zvážit
alternativní léčbu. Novorozence je třeba pečlivě sledovat. Příznaky hypoglykémie a bradykardie lze
obvykle očekávat v průběhu prvních 3 dnů.
Kojení
Není známo, zda se bisoprolol vylučuje do mateřského mléka. Amlodipin je vylučován do mateřského
mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý. Proto se podávání přípravku Concor
Combi během kojení nedoporučuje.
Fertilita
Nejsou dostupná žádná data o fertilitě pro kombinovaný přípravek. U některých pacientů léčených
blokátory kalciového kanálu byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermatozoí.
Klinické údaje v souvislosti s potenciálním účinkem amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné
studii u potkanů byly zjištěny nežádoucí účinky na samčí fertilitu (viz bod 5.3). Bisoprolol neměl ve
studiích na zvířatech vliv na fertilitu nebo na obecnou schopnost rozmnožovaní. (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Amlodipin může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud pacienti
užívající amlodipin trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností, jejich schopnost reagovat může
být narušena. Ve studii s pacienty s ischemickou chorobou srdeční bisoprolol nenarušil schopnost řídit
motorové vozidlo. Avšak vzhledem k individuálně rozdílné reakci na přípravek nelze vyloučit účinek
na schopnost řídit motorové vozidlo a obsluhovat stroje.
Platí to zejména na začátku léčby, při její změně a při souběžném užití alkoholu.


Strana 7 (celkem 14)

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pozorované v průběhu samostatného užívání účinných látek jsou uvedeny
v následujících skupinách podle frekvence výskytu:
Velmi časté (1/10)
Časté (1/100 až <1/10)
Méně časté (1/1000 až <1/100)
Vzácné (1/10000 až <1/1000)
Velmi vzácné (<1/10000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V souvislosti s amlodipinem
Mezi nejčastější nežádoucí účinky hlášené během léčby patří somnolence, závratě, bolest hlavy,
palpitace, zrudnutí, bolest břicha, nauzea, otok kotníků, edém a únava.

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné: Leukopenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: alergická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné: Hyperglykemie
Psychiatrické poruchy
Méně časté: Deprese, změny nálady (včetně úzkosti), nespavost
Vzácné: Zmatenost
Poruchy nervového systému
Časté: Somnolence, závratě, bolesti hlavy, ospalost (zejména na počátku léčby)
Méně časté: Třes, dysgeuzie, synkopa, hypestézie, parestézie
Velmi vzácné: Hypertonie, periferní neuropatie
Poruchy oka
Časté: Poruchy vidění (včetně diplopie)
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Tinnitus
Srdeční poruchy
Časté: Palpitace
Méně časté: Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a fibrilace síní)
Velmi vzácné: Infarkt myokardu
Cévní poruchy
Časté: Zrudnutí
Méně časté: Hypotenze
Velmi vzácné: Vaskulitida
Strana 8 (celkem 14)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dušnost
Méně časté: Kašel, rýma
Gastrointestinální poruchy
Časté: Bolest břicha, nauzea, dyspepsie, změna způsobu vyprazdňování stolice (včetně průjmu a zácpy)
Méně časté: Zvracení, sucho v ústech
Velmi vzácné: Pankreatitida, gastritida, gingivální hyperplazie
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné: Hepatitida, žloutenka, zvýšení hladiny jaterních enzymů*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Alopecie, purpura, změny zabarvení kůže, hyperhidróza, svědění, vyrážka, exantém,
kopřivka
Velmi vzácné: Angioedém, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův
syndrom, Quinckeho edém, fotosenzitivita
Není známo: Toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Otoky kotníků, svalové křeče
Méně časté: Artralgie, myalgie, bolesti zad
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Porucha močení, nykturie, zvýšená frekvence močení
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Erektilní dysfunkce, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Edém
Časté: Únava, astenie
Méně časté: Bolest na hrudi, bolest, malátnost
Vyšetření
Méně časté: Zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti

*Ve většině případů s cholestázou
Výjimečně byly hlášeny případy extrapyramidového syndromu.

V souvislosti s bisoprololem
Poruchy metabolismu a výživy
Vzácné: Zvýšené hladiny triglyceridů
Psychiatrické poruchy
Méně časté: Deprese, poruchy spánku
Vzácné: Noční můry, halucinace
Poruchy nervového systému
Časté: Závratě **, bolesti hlavy**
Strana 9 (celkem 14)
Vzácné: Synkopa
Poruchy oka
Vzácné: Snížená sekrece slz (to je třeba vzít v úvahu, pokud pacient nosí kontaktní čočky)
Velmi vzácné: Zánět spojivek
Poruchy ucha a labyrintu
Vzácné: Poruchy sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté: Poruchy AV vedení, zhoršení stávajícího srdečního selhání, bradykardie
Cévní poruchy
Časté: Pocit chladu a necitlivosti v končetinách
Méně časté: Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Bronchospasmus u pacientů s bronchiálním astmatem nebo s anamnézou obstrukční plicní
nemoci
Vzácné: Alergická rýma
Gastrointestinální poruchy
Časté: Gastrointestinální potíže, jako je nevolnost, zvracení, průjem, zácpa
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Reakce přecitlivělosti jako svědění, zčervenání, vyrážka
Velmi vzácné: Alopecie. Beta-blokátory mohou vyvolat nebo zhoršit psoriázu nebo způsobit kožní
onemocnění podobné psoriáze
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Svalová slabost a křeče
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Vzácné: Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Únava**
Méně časté: Astenie**
Vyšetření
Vzácné: Zvýšené hodnoty jaterních enzymů (ALT, AST)
**Tyto příznaky se vyskytují zvláště na začátku léčby. Jsou obvykle mírné a často vymizí během 2 týdnů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
Strana 10 (celkem 14)
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V souvislosti s amlodipinem:
Existují jen omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním u lidí.
Příznaky
Dostupné údaje naznačují, že silné předávkování může způsobit nadměrnou periferní vasodilataci a
pravděpodobně i reflexní tachykardii. Byl hlášen případ výrazné a pravděpodobně dlouhodobé
systémové hypotenze se šokem a fatálním koncem.
Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační
opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštěcí faktory.
Léčba
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí, včetně monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a
zvýšenou pozornost cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud ovšem
jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat
intravenózně glukonan vápenatý.
V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno,
že užití živočišného uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.
Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza nemá při
předávkování větší význam.
V souvislosti s bisoprololem:
Příznaky
Nejčastějšími příznaky, které lze očekávat po předávkování beta-blokátory, jsou bradykardie,
hypotenze, bronchospasmus, akutní srdeční nedostatečnost a hypoglykémie. Dosud bylo ohlášeno jen
málo případů předávkování bisoprololem u pacientů trpících hypertenzí a/nebo ischemickou srdeční
chorobou, s projevy bradykardie a/nebo hypotenze. Všichni pacienti se zotavili. Existuje široká
interindividuální variabilita citlivosti na jednorázově podanou vysokou dávku bisoprololu a pacienti se
srdečním onemocněním jsou na účinky bisoprololu samozřejmě citlivější.
Léčba
Obecně platí, že pokud dojde k předávkování, je třeba ukončit léčbu bisoprololem a zavést podpůrnou
a symptomatickou léčbu. Omezené údaje naznačují, že bisoprolol je obtížně dialyzovatelný.
Na základě očekávaných farmakologických účinků a doporučení pro jiné beta-blokátory je třeba uvážit
následující všeobecná opatření, pokud jsou klinicky oprávněná.
Bradykardie: Podat intravenózně atropin. Není-li reakce dostatečná, je možné opatrně podat isoprenalin
nebo jinou látku s pozitivně chronotropními vlastnostmi. Za určitých okolností může být nutné zavést
transvenózně kardiostimulátor.
Hypotenze: Je třeba podat intravenózně tekutiny a vasopresory. Užitečný může být intravenózně podaný
glukagon.
AV blokáda (druhého a třetího stupně): Pacienty je třeba pečlivě monitorovat a léčit infuzí isoprenalinu
nebo transvenózním zavedením kardiostimulátoru.
Strana 11 (celkem 14)
Akutní zhoršení srdečního selhání: Podat i.v. diuretika, látky s pozitivně inotropním účinkem,
vasodilatancia.
Bronchospasmus: Zavést terapii bronchodilatátory, např. isoprenalinem, beta2-sympatomimetiky a/nebo
aminofylinem.
Hypoglykémie: Podat i.v. glukosu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: beta-blokátory selektivní a jiná antihypertenziva
ATC kód: C07FBMechanismus účinku amlodipinu:
Amlodipin je inhibitor influxu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých
kalciových kanálů nebo antagonista kalciových iontů) a inhibuje transmembránový influx kalciových
iontů do srdečních a cévních hladkých svalů
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela poznán, ale amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž následujícími dvěma
způsoby:
1) Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
které pracuje srdce. Protože srdeční frekvence zůstává stabilní, toto snížení zátěže pro srdce snižuje
spotřebu energie myokardem a požadavky na kyslík.
2) Mechanismus účinku amlodipinu také pravděpodobně zahrnuje dilataci hlavních koronárních tepen
a koronárních arteriol, v normálních i ischemických oblastech. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku
k myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).
Farmakodynamické účinky:
U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po dobu 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku nevede podání amlodipinu
k akutní hypotenzi.
U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a depresí úseku ST o 1 mm a snižuje jak frekvenci
anginózních atak, tak spotřebu nitroglycerinu.
Amlodipin nesouvisel s žádnými nežádoucími metabolickými účinky nebo změnami plazmatické
koncentrace lipidů, a je vhodný u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.
Mechanismus účinku bisoprololu:
Bisoprolol je vysoce účinný beta1-selektivní blokátor adrenoreceptorů bez vnitřní sympatomimetické
aktivity (ISA) a membrány stabilizující aktivity.
Vykazuje pouze malou afinitu k beta2-receptoru hladkého svalstva průdušek a cév a rovněž k betareceptorům účastnících se metabolické regulace. U bisoprololu se tudíž obecně neočekává vliv na odpor
dýchacích cest a na metabolické účinky zprostředkované beta2-receptory. Jeho beta1-selektivita
přesahuje terapeutické rozmezí dávkování. Bisoprolol nemá výrazný negativně inotropní účinek.
Bisoprolol dosahuje svého maximálního účinku za 3-4 hodiny po perorálním podání.
Eliminační poločas 10–12 hodin poskytuje 24hodinový účinek po dávkování v jedné denní dávce.
Maximálního antihypertenzního účinku bisoprololu je obecně dosaženo po 2 týdnech.
Při akutním podání pacientům s ischemickou chorobou srdeční bez chronického srdečního selhání
snižuje bisoprolol srdeční frekvenci a tepový objem, čímž snižuje srdeční výdej a spotřebu kyslíku. Při
chronickém podávání se úvodní zvýšená periferní rezistence snižuje.
Strana 12 (celkem 14)
Antihypertenzní účinek beta-blokátorů je mimo jiné způsoben poklesem plasmatické aktivity reninu.
Farmakodynamické účinky kombinovaného přípravku
Tato kombinace umožňuje zvýšení antihypertenzního a antianginózního účinku doplňkovým
mechanismem účinků dvou účinných látek: vazoselektivním účinkem amlodipinu jako blokátoru
kalciových kanálů (snížení periferní rezistence) a kardioselektivním účinkem bisoprololu jako beta-
blokátoru (snížení srdečního výdeje).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Amlodipin:
Absorpce, distribuce, vazba na plazmatické proteiny:
Po perorálním podání terapeutických dávek je amlodipin dobře absorbován, s dosažením maximální
plazmatické koncentrace za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje
v rozmezí 64 až 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že přibližně 97,5 %
cirkulujícího amlodipinu je vázáno na plazmatické bílkoviny.
Konzumace potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.
Biotransformace/eliminace:
Terminální plazmatický eliminační poločas je přibližně 35–50 hodin a odpovídá dávkování jednou
denně. Amlodipin je ve značné míře metabolizován v játrech na neaktivní metabolity, 10 % původní
látky a 60 % metabolitů je vyloučeno močí.
Porucha funkce jater:
Údaje týkající se podání amlodipinu u pacientů s poruchou funkce jater jsou velmi omezené. Pacienti
s poruchou funkce jater mají sníženou clearance amlodipinu, což vede k delšímu biologickému poločasu
a ke zvýšení AUC o přibližně 40–60 %.
Starší populace:
Doba potřebná k dosažení maximálních plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a
mladších osob stejná. U starších osob se clearance amlodipinu snižuje spolu se zvýšením AUC a
eliminačního poločasu. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u pacientů
s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.
Bisoprolol:
Absorpce:
Bisoprolol je téměř úplně absorbován (>90 %) z trávicího ústrojí. Vzhledem k velmi malému účinku
prvního průchodu (cca 10 %), je absolutní biologická dostupnost bisoprololu po perorálním podání
přibližně 90 %.
Distribuce:
Distribuční objem bisoprololu je 3,5 l/kg. Vazba bisoprololu na plazmatické bílkoviny je asi 30 %.
Metabolismus a eliminace:
Bisoprolol se z těla vylučuje dvěma způsoby. 50 % je metabolizováno v játrech na neaktivní metabolity,
které jsou pak vyloučeny ledvinami. Zbývajících 50 % je vyloučeno ledvinami v nezměněné podobě.
Vzhledem k tomu, že eliminace probíhá v ledvinách a játrech ve stejném rozsahu, není nutná úprava
dávkování u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater nebo ledvin. Celková
clearance je přibližně 15 l/h.
Eliminační poločas v plazmě je 10-12 hodin.
Kinetika bisoprololu je lineární a nezávislá na věku.
Kombinovaný přípravek
Farmakokinetické interakční studie prokázaly, že není interakce mezi těmito dvěma sloučeninami.
Strana 13 (celkem 14)

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V souvislosti s amlodipinem:
Reprodukční toxicita
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění data porodu, prodloužené trvání porodu a
snížené přežití mláďat v dávkách přibližně 50krát vyšších, než je maximální doporučená dávka u
člověka v mg/kg.

Porucha fertility
U potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samci 64 dnů a samice 14 dnů před pářením) se nevyskytl
žádný účinek na fertilitu v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučené dávky u
člověka 10 mg udávané v mg/m2). V jiné studii u potkanů, ve které byl samcům potkanů podáván
amlodipin-besylát po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou podávanou lidem udávané v mg/kg,
byla zjištěna snížená hladina folikulostimulačního hormonu a testosteronu a rovněž snížení hustoty
spermií a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze, mutagenní potenciál:
U potkanů a myší, kterým byl v potravě podáván amlodipin po dobu až dva roky v koncentraci
vypočtené tak, aby dostali denní dávku amlodipinu 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, se neprokázaly žádné
karcinogenní účinky. Nejvyšší dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální
doporučená klinická dávka 10 mg udávaná v mg/kg) byla podobná maximální tolerované dávce u
myší, ale nikoli u potkanů. Studie mutagenity neodhalily žádné účinky závislé na dávce jak na genové,
tak i na chromozomálních úrovních.
*Na základě hmotnosti pacienta vážícího 50 kg.

V souvislosti s bisoprololem:
Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních
farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení
kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity.
Ve studiích reprodukční toxicity neměl bisoprolol žádný vliv na fertilitu nebo reprodukci.
Podobně jako ostatní beta-blokátory způsobuje bisoprolol maternální (snížení příjmu potravy a snížení
tělesné hmotnosti) a embryo/fetální toxicitu (zvýšený výskyt resorpcí, snížená porodní hmotnost
novorozenců, zpomalený fyzický vývoj). Není však teratogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Mikrokrystalická celulosa
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Strana 14 (celkem 14)
28, 30, 56 nebo 90 tablet v OPA/Al/PVC//Al blistru a papírové krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck spol. s r.o.
Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4
Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Concor Combi 5 mg/5 mg: 41/975/10-C
Concor Combi 5 mg/10 mg: 41/976/10-C
Concor Combi 10 mg/5 mg: 41/977/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 8.12.Datum posledního prodloužení registrace: 28.11.
10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 7.