ENTECAVIR XANTIS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Entecavir Xantis 0,5 mg potahované tablety
Entecavir Xantis 1 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

U Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 0,5 mg (ve formě entecavirum monohydricum).
U Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 1 mg (ve formě entecavirum monohydricum).


Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 0,5mg tableta obsahuje 108 mg monohydrátu laktosy.
Jedna 1mg tableta obsahuje 216 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

0,5 mg:
Bílá až téměř bílá potahovaná tableta trojúhelníkového tvaru s vyraženým “0.5” na jedné straně a
bez označení na druhé straně, o velikosti přibližně 8,4 mm x 8,7 mm.

mg:
Růžová potahovaná tableta trojúhelníkového tvaru s vyraženým “1” na jedné straně a bez označení
na druhé straně, o velikosti přibližně 10,6 mm x 11,0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Entecavir Xantis je indikován k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) u dospělých
pacientů (viz bod 5.1)
• s kompenzovaným jaterním onemocněním a prokázanými známkami aktivní virové
replikace, přetrvávajícími zvýšenými hodnotami sérové alaninaminotransferázy (ALT) a
histologicky prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou.
• s dekompenzovaným jaterním onemocněním (viz bod 4.4).

Tato indikace je založena, jak pro pacienty s kompenzovaným, tak dekompenzovaným jaterním
onemocněním, na výsledcích klinických studií u pacientů dosud neléčených nukleosidy s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní HBV infekcí. Pokud jde o pacienty s hepatitidou B refrakterní na
lamivudin, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.

Entecavir Xantis je také indikován k léčbě chronické infekce HBV u pediatrických pacientů dosud
neléčených nukleosidy ve věku od 2 do 18 let s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanými
známkami aktivní virové replikace a s trvale zvýšenými hodnotami ALT v séru, nebo s histologicky
prokázaným středně těžkým až těžkým zánětem a/nebo fibrózou. S ohledem na rozhodnutí o zahájení
léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B.
Dávkování
Kompenzované jaterní onemocnění
Pacienti dosud neléčeni nukleosidy: doporučená dávka u dospělých je 0,5 mg jednou denně s jídlem
nebo bez jídla.

Pacienti refrakterní na lamivudin (tj. s průkazem viremie při užívání lamivudinu nebo s přítomností
mutací rezistence na lamivudin [LVDr]) (viz body 4.4 a 5.1): doporučená dávka u dospělých je 1 mg
jednou denně, která se musí užívat nalačno (více než 2 hodiny před jídlem a více než 2 hodiny po
jídle) (viz bod 5.2). Pokud jsou přítomny mutace LVDr, má být dána přednost kombinaci entekaviru
druhým antivirovým přípravkem (který nevykazuje zkříženou rezistenci ani s lamivudinem ani s
entekavirem) před monoterapií entekavirem (viz bod 4.4).

Dekompenzované jaterní onemocnění
Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným jaterním onemocněním je 1 mg denně,
která se užívá nalačno (tzn. dříve než 2 hodiny před jídlem a déle než 2 hodiny po jídle; viz bod 5.2).
Pro pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin - viz body 4.4 a 5.1.

Trvání léčby
Optimální trvání léčby není známo. O ukončení léčby může být rozhodnuto v následujících
případech:
• u HBeAg pozitivních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň 12 měsíců po dosažení
sérokonverze HBe (ztráta HBeAg a ztráta HBV DNA s průkazem anti-HBe ve 2 vzorcích
séra po sobě odebraných v intervalu alespoň 3 - 6 měsíců) nebo do sérokonverze HBs,
případně do ztráty účinnosti (viz bod 4.4).
• u HBeAg negativních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň do sérokonverze HBs,
případně do ztráty účinnosti. U dlouhodobé léčby trvající více než 2 roky se doporučuje
provádět pravidelné přehodnocení k potvrzení, že je vhodné pokračovat ve zvolené terapii.

Pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo cirhózou není doporučeno přerušovat
léčbu.

Pediatrická populace

Pro odpovídající dávkování u pediatrické populace je dostupný Entecavir Xantis 0,5 mg potahované
tablety a pro dávky nižší než 0,5 mg entekavir ve formě perorálního roztoku.

Rozhodnutí o léčbě pediatrických pacientů má být založeno na pečlivém zvážení individuálních
potřeb pacienta a s odkazem na aktuální pediatrické léčebné postupy, včetně znalosti počátečních
výsledků histologického vyšetření. Přínosy dlouhodobé virové suprese s pokračující léčbou musí
být zváženy v porovnání s rizikem prodloužené léčby, včetně možnosti vzniku rezistentního viru
hepatitidy B.

Hodnoty ALT v séru mají být trvale zvýšené po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou pediatrických
pacientů s kompenzovaným onemocněním jater v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B;
a po dobu alespoň 12 měsíců u pacientů s HBeAg-negativní.

Pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg má být podávána jedna 0,5mg tableta
jednou denně s jídlem nebo bez něj. Pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 32,6 kg má být použit
entekavir ve formě perorálního roztoku.

Délka léčby u pediatrických pacientů
Optimální délka léčby není známa. V souladu s platnými doporučeními pediatrické praxe mohou
být důvody pro ukončení léčby následující:
• U HBeAg pozitivních dětských pacientů má léčba trvat po dobu nejméně 12 měsíců po
dosažení nedetekovatelné HBV DNA a sérokonverze HBeAg (ztráta HBeAg a detekce anti-
HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra alespoň v rozmezí 3 - 6 měsíců) či do
sérokonverze HBs, nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti. Hodnoty ALT a HBV DNA v
séru mají být sledovány pravidelně po ukončení léčby (viz bod 4.4).
• U HBeAg negativních pediatrických pacientů má léčba trvat do dosažení sérokonverze HBs,
nebo dojde ke ztrátě účinnosti.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována.

Starší pacienti: není třeba upravovat dávkování podle věku. Dávkování má být upraveno podle renální
funkce pacienta (viz doporučené dávkování u poruchy funkce ledvin a bod 5.2).

Pohlaví a etnická příslušnost: není třeba upravovat dávkování podle pohlaví nebo etnické
příslušnosti.

Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru se snižuje s klesající clearance kreatininu (viz bod 5.2).
U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně pacientů na hemodialýze nebo kontinuální
peritoneální dialýze (CAPD), je doporučeno upravit dávkování. Doporučuje se snížení denní dávky
použitím entekaviru ve formě perorálního roztoku, jak je uvedeno v tabulce. Pokud není perorální
roztok k dispozici, jako alternativa úpravy dávky se může prodloužit interval mezi dávkami, jak je
také uvedeno v tabulce. Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a
jejich bezpečnost a účinnost nebyly klinicky hodnoceny. Proto má být pečlivě monitorována
virologická odpověď.


Clearance kreatininu
(ml/min)
Dávkování entekaviru*
Pacienti dosud neléčení
nukleosidy
Lamivudin-refrakterní nebo s
dekompenzovaným jaterním
onemocněním
≥ 50 0,5 mg jednou denně 1 mg jednou denně
30 – 49 0,25 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 48 hodin
0,5 mg jednou denně
10 – 29 0,15 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
0,3 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 48 hodin
<
hemodialýza nebo
CAPD**
0,05 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 5-7 dní
0,1 mg jednou denně *
NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
*pro dávky < 0,5 mg se doporučuje entekavir ve formě perorálního roztoku
**ve dnech, kdy se provádí hemodialýza, se entekavir podává po hemodialýze.


Porucha funkce jater: u pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat.
Způsob podání
Entecavir Xantis se užívá perorálně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod
4.2). Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a
účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto má být pečlivě monitorována virologická odpověď.

Exacerbace hepatitidy: spontánní exacerbace chronické hepatitidy B je relativně běžná a je
charakterizovaná přechodným zvýšením hodnot ALT v séru. Po zahájení protivirové terapie se
mohou hodnoty ALT v séru u některých pacientů zvýšit, přičemž sérové hodnoty HBV DNA klesají
(viz bod 4.8). U pacientů léčených entekavirem byl medián doby nástupu exacerbace při léčbě 4 - týdnů. U pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním nebývají obvykle tyto vzestupy hodnot
ALT v séru doprovázeny zvýšením sérové koncentrace bilirubinu nebo jaterní dekompenzací.
Pacienti s pokročilým jaterním onemocněním nebo s cirhózou mohou mít zvýšené riziko jaterní
dekompenzace po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být v průběhu terapie pečlivě sledováni.

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena také u pacientů, u nichž byla léčba hepatitidy B ukončena
(viz bod 4.2). Exacerbace po léčbě bývá obvykle spojena se zvýšenými hodnotami HBV DNA a
většinou spontánně odezní. Byly však hlášeny i případy těžké exacerbace včetně úmrtí.

U pacientů léčených entekavirem, kteří doposud nedostávali nukleosidy, činil medián doby do
nástupu exacerbace po léčbě 23 - 24 týdnů a nejčastěji byla hlášena u HBeAg negativních pacientů
(viz bod 4.8). Po ukončení terapie hepatitidy B je třeba opakovaně monitorovat po dobu alespoň měsíců jaterní funkce, a to jak klinicky, tak i laboratorně. V případě potřeby může být opodstatněno
obnovení léčby hepatitidy B.

Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: u pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním, zejména u těch pacientů s klasifikačním skóre Child-Turcotte-Pugh (CTP) třídy C,
byla v porovnání s pacienty s kompenzovanými jaterními funkcemi pozorována vyšší četnost
závažných jaterních nežádoucích účinků (bez ohledu na příčinu). Rovněž pacienti s
dekompenzovaným jaterním onemocněním mohou mít vyšší riziko laktátové acidózy a specifických
nežádoucích účinků na ledviny, jako např. hepatorenální syndrom. Z toho důvodu mají být u těchto
pacientů pečlivě monitorovány klinické a laboratorní parametry (viz také body 4.8 a 5.1).

Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou: při používání nukleosidových analogů byl
zaznamenán výskyt laktátové acidózy (při absenci hypoxemie), někdy fatální, která byla obvykle
spojena s těžkou hepatomegalií a steatózou jater. Protože entekavir je nukleosidový analog, nelze
toto riziko vyloučit. Léčbu nukleosidovými analogy je třeba přerušit, jestliže se hodnoty
aminotransferáz rychle zvyšují, objeví-li se progresivní hepatomegalie nebo metabolická/laktátová
acidóza neznámé etiologie. Na rozvoj laktátové acidózy mohou ukazovat benigní zažívací problémy,
jako je nauzea, zvracení a bolesti břicha. Těžké případy, někdy s fatálním koncem, byly spojeny s
pankreatitidou, selháním jater/ steatózou jater, selháním ledvin a vysokými hodnotami laktátu v séru.
Při předepisování nukleosidových analog pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií,
hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater je nutná zvýšená
opatrnost. Tito pacienti musí být pozorně sledováni.

Aby mohl lékař rozlišit, zda ke zvýšení hladin aminotransferáz došlo v rámci odpovědi na léčbu,
nebo zda by to mohlo ukazovat na laktátovou acidózu, musí se ujistit, že změny hodnot ALT jsou
spojeny se zlepšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.

Rezistence a specifické upozornění u pacientů refrakterních na lamivudin: mutace u HBV
polymeráz, které kódují substituce rezistence na lamivudin, mohou vést k následnému objevení
sekundárních substitucí, včetně substitucí spojených s rezistencí na entekavir (ETVr). U malého
procenta pacientů refrakterních na lamivudin ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 nebo
rtM250 byly přítomny na začátku léčby. U pacientů s HBV, kteří jsou rezistentní na lamivudin, je
vyšší riziko rozvoje následné rezistence na entekavir než u pacientů bez rezistence na lamivudin.
Kumulativní pravděpodobnost vzniku genotypové rezistence na entekavir po 1, 2, 3 ,4 a 5 letech
léčby ve studiích u lamivudin-refrakterních byla postupně 6 %, 15 %, 36 %, 47 % a 51 %.
Virologická odpověď má být běžně sledována u populace refrakterní na lamivudin a mají být
prováděny příslušné testy na rezistenci. U pacientů se suboptimální virologickou odpovědí po týdnech léčby entekavirem má být zvážena modifikace léčby. (viz body 4.5 a 5.1). Pokud se zahajuje
léčba u pacientů s HBV rezistentní na lamivudin v anamnéze, má být upřednostněno užití kombinace
entekaviru s druhým antivirotikem (které nevykazuje zkříženou rezistenci ani s lamivudinem ani s
entekavirem) před entekavirem v monoterapii.

Dřívější rezistence HBV na lamivudin je spojena se zvýšeným rizikem pro následnou rezistenci na
entekavir bez ohledu na stupeň onemocnění jater; virologický průlom u pacientů s
dekompenzovaným jaterním onemocněním může být spojen s vážnými klinickými komplikacemi
daného onemocnění jater. Proto by u pacientů jak s dekompenzovaným onemocněním jater, tak s
rezistentním HBV na lamivudin měl být upřednostněn entekavir s dalším antivirotikem (které
nevykazuje zkříženou rezistenci ani s lamivudinem ani entekavirem) před entekavirem v
monoterapii.

Pediatrická populace: Byla pozorována nižší míra virologické odpovědi (HBV DNA < 50 IU/ml) u

pediatrických pacientů s výchozí hodnotou HBV DNA ≥ 8,0 log10 IU/ml (viz bod 5.1).
Entekavir má být podáván těmto pacientům pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby převyšuje
potenciální riziko pro dítě (např. rezistence). Protože někteří pediatričtí pacienti mohou vyžadovat
dlouhodobou nebo dokonce celoživotní léčbu chronické aktivní hepatitidy B, má být věnována
pozornost vlivu entekaviru na budoucí možnosti léčby.

Příjemci transplantátů jater: U příjemců transplantátů jater užívajících cyklosporin nebo takrolimus
je třeba před terapií entekavirem a v jejím průběhu pečlivě hodnotit renální funkce (viz bod 5.2).

Souběžná infekce s hepatitidou C nebo D: nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u
pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy C nebo D.

Pacienti koinfikovaní virem lidské imunodeficience (HIV)/HVB, kteří souběžně neužívají
antiretrovirovou léčbu: u pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou
léčbu HIV, nebyl entekavir hodnocen. U pacientů s infekcí HIV, kterým byl podáván entekavir k
léčbě chronické hepatitidy B a kteří nedostávali vysoce účinnou antiretrovirovou léčbu (HAART), se
objevila rezistence HIV (viz bod 5.1).
Proto nemá být entekavir použit u pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří nejsou léčeni
HAART. Entekavir nebyl zkoušen v léčbě infekce HIV, a pro toto použití se nedoporučuje.

Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně užívají antiretrovirovou léčbu: entekavir byl
hodnocen u 68 dospělých s koinfekcí HIV/HBV, kterým byla podávána léčba HAART obsahující
lamivudin (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici žádná data ohledně účinnosti entekaviru u HBeAg-
negativních pacientů koinfikovaných HIV. Existují pouze omezená data týkající se pacientů
koinfikovaných HIV, kteří mají nízký počet CD4 buněk (< 200 buněk/mm3).

Obecně: pacienty je třeba upozornit, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko
přenosu HBV a že je tedy třeba i nadále dodržovat příslušná opatření.

Laktosa: tento léčivý přípravek obsahuje 108 mg laktosy v jedné 0,5mg denní dávce nebo
215,9 mg laktosy v jedné 1mg denní dávce.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože se entekavir vylučuje převážně ledvinami (viz bod 5.2), souběžné podávání jiných léků,
snižujících renální funkce nebo s ním kompetujících o aktivní tubulární sekreci, může zvyšovat
koncentrace těchto léků v séru. S výjimkou lamivudinu, adefovir-dipivoxilu a tenofovir- disoproxil-
fumarátu nebyly účinky souběžného podávání entekaviru s léčivy, jež se vylučují ledvinami nebo
ovlivňují renální funkce, hodnoceny. Je-li entekavir podáván souběžně s takovými léky, je třeba
pacienty pečlivě monitorovat kvůli výskytu nežádoucích účinků.

Mezi entekavirem a lamivudinem, adefovirem nebo tenofovirem nebyly pozorovány žádné
farmakokinetické interakce.

Entekavir není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 (CYP450) (viz bod
5.2). Není tedy pravděpodobné, že by při užívání entekaviru mohlo dojít k lékovým interakcím
zprostředkovaným cytochromem CYP450.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku: vzhledem k tomu, že potenciální rizika pro vyvíjející se plod nejsou známa,
mají ženy ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství: adekvátní údaje o podávání entekaviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro
člověka není známé. Entekavir nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Neexistují žádné údaje o vlivu entekaviru na přenos HBV z matky na novorozence. Proto je
třeba podniknout příslušná opatření, aby nedošlo k neonatální akvizici HBV.

Kojení: není známo, zda se entekavir u lidí vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické
údaje u zvířat prokázaly vylučování entekaviru do mateřského mléka (podrobnosti viz bod 5.3).
Riziko pro kojené novorozence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Entecavir
Xantis přerušeno.

Fertilita: toxikologické studie u zvířat, kterým byl podáván entakavir, neprokázaly známky poruchy
fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě, únava a
somnolence jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Přehled bezpečnostního profilu
V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími
nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest
hlavy (9%), únava (6%), závratě (4%) a nauzea (3%). Během léčby entekavirem a po jejím přerušení
byla také hlášena exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4 a c. Popis vybraných nežádoucích účinků).

b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků vychází ze zkušeností postmarketingového sledování a čtyř
klinických studií, při nichž 1 720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B a
kompenzovaným jaterním onemocněním užívalo ve dvojitě zaslepeném režimu entekavir (n = 862)
nebo lamivudin (n = 858) po dobu až 107 týdnů (viz bod 5.1). V těchto studiích byl porovnáván
bezpečnostní profil včetně abnormalit laboratorních hodnot entekaviru 0,5 mg denně (679 pacientů
doposud neužívajících nukleosidy HBeAg pozitivních nebo negativních léčených po medián doby týdnů), entekaviru 1 mg denně (183 pacientů refrakterních na lamivudin léčených po medián doby týdnů) a lamivudinu.

Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou
seřazeny podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až <
1/1000). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy imunitního systému: vzácné: anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy: časté: insomnie

Poruchy nervového systému: časté: bolesti hlavy, závratě, somnolence
Gastrointestinální poruchy: časté: zvracení, průjem, nauzea, dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest: časté: zvýšené hladiny aminotransferáz
Poruchy kůže a podkožní tkáně: méně časté: vyrážka, alopecie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: časté: únava

Byly hlášeny případy laktátové acidózy často ve spojení s jaterní dekompenzací, další závažné
zdravotní stavy nebo lékové projevy (viz bod 4.4).

Léčba trvající déle než 48 týdnů: při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se
neobjevily žádné nové bezpečnostní signály.

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

U
Abnormality laboratorních hodnot: Ve studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5 %
zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1 % byly zjištěny
zvýšené hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením
celkového bilirubinu na více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu (HLN) a o > 2násobek
oproti výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u < 1 % pacientů, hodnoty amylázy
více než 3násobné vyšší oproti výchozí hodnotě u 2 % pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobné
vyšší oproti výchozí hodnotě u 11 % a trombocyty < 50 000/mm3 u < 1 % pacientů.

V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4 % zjištěny zvýšené hodnoty
ALT o > 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1 % byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT o >
2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu o > 2násobek horního
limitu normálního rozsahu a > než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty amylázy o >
3násobek oproti výchozí hodnotě se vyskytly u 2 % pacientů, hodnot lipázy o > 3násobek oproti
výchozí hodnotě u 18 % a trombocyty < 50 000/mm3 u < 1 % pacientů.

Exacerbace v průběhu léčby: ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily
zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby na více než 10násobek HLN a více než > 2násobek oproti
výchozí hodnotě u 2 % pacientů léčených entekavirem oproti 4 % pacientů léčených lamivudinem. Ve
studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby o >
10násobek HLN na více než> 2násobek oproti výchozí hodnotě u 2 % pacientů léčených entekavirem
oproti 11 % pacientů léčených lamivudinem. U pacientů léčených entekavirem se zvýšení hodnot
ALT objevilo s mediánem doby nástupu 4 - 5 týdnů a stav se při pokračující léčbě obvykle upravil.
Ve většině případů šlo o snížení virové nálože o ≥ 2 log10R/ml před zvýšením hodnot ALT nebo v
průběhu tohoto zvýšení. Doporučuje se po dobu léčby pravidelně sledovat hepatální funkce.

Exacerbace po přerušení léčby: akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili
protivirovou léčbu hepatitidy B včetně terapie entekavirem (viz bod 4.4). Ve studiích s pacienty, kteří
doposud neužívali nukleosidy, se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6 %
pacientů léčených entekavirem a u 10 % pacientů léčených lamivudinem (na více než 10násobek
HLN a navíce než 2násobek oproti referenční hodnotě [minimální výchozí hodnota nebo poslední
měření při ukončení podávání léku]). Medián doby nástupu zvýšení hodnot ALT činil u pacientů
léčených entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23 - 24 týdnů a 86 % (24/28) případů
zvýšení hodnot ALT bylo zaznamenáno u HBeAg negativních pacientů. Ve studiích s pacienty
refrakterními na lamivudin, jež zahrnovaly pouze omezený počet sledovaných pacientů, se zvýšené
hodnoty ALT objevily u 11 % pacientů léčených entekavirem a u žádného pacienta léčeného
lamivudinem během sledování po léčbě.
V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem
specifikovanou odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost
zvýšení hodnot ALT vyšší.

d.

Pediatrická populace

Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let věku je založeno na dvou
probíhajících klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická
studie fáze 2 (studie 028) a jedna studie fáze 3 (studie 189). Tyto studie poskytují zkušenosti se HBeAg-pozitivními pacienty dosud neléčenými nukleosidy léčenými entekavirem s mediánem doby
léčby 99 týdnů. Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří podstupovali léčbu
entekavirem, byly shodné s těmi, které byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých
(viz a. Přehled bezpečnostního profilu a bod 5.1).

e. Další zvláštní populace
Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru u
pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené
komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně (n = 102) nebo adefovir
dipivoxil 10 mg denně (n = 89) (studie 048). Ve srovnání s nežádoucími účinky zmíněnými v bodě b.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků byl u pacientů léčených entekavirem pozorován ještě další
nežádoucí účinek (pokles krevního bikarbonátu o 2 %) ve 48. týdnu. Kumulativní výskyt mortality ve
studii byl 23 % (23/102), a případy úmrtí souvisely s onemocněním jater, očekávatelně v této
populaci. Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC) ve studii byl 12 % (12/102).
Závažné nežádoucí účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí %. Pacienti s vysokými počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných
nežádoucích účinků (viz bod 4.4)

Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním léčených entekavirem neměl zvýšené hodnoty ALT o > 10násobek HLN ani o >
2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1 % pacientů mělo zvýšené hodnoty ALT o > 2násobek oproti
výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu o > 2násobek HLN u a o více než
2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u 30 % pacientů, hodnoty
lipázy o > 3násobek oproti výchozí hodnotě u 10 % a trombocyty < 50000/mm3 u 20 %.

U
Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí:
U
bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného
počtu pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím
lamivudin (vysoce aktivní antiretrovirová terapie), podobný bezpečnostnímu profilu pacientů s
monoinfekcí HBV (viz bod 4.4).

U
Pohlaví/věk:
U
v bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím ( 25 % žen
v klinických studiích) nebo věkem ( 5 % pacientů starších 65 let) neobjevil žádný zjevný rozdíl.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním pacientů entekavirem jsou omezené. U zdravých jedinců, kteří užívali do
20 mg/den po dobu 14 dnů a jednorázové dávky do 40 mg, se neobjevily žádné neočekávané
nežádoucí reakce. Jestliže dojde k předávkování, pacient musí být sledován kvůli projevům toxicity a
v případě potřeby se musí zahájit standardní podpůrná terapie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
10
inhibitory reverzní transkriptázy
ATC kód: J05AF
Mechanizmus působení: entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze,
je účinně fosforylován na aktivní trifosfátovou (TP) formu, která má nitrobuněčný poločas 15 hodin.
Kompeticí s přirozeným substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity
virové polymerázy: (1) priming polymerázy HBV, (2) reverzní transkripci negativního vlákna DNA z
pregenomové messenger-RNA a (3) syntézu pozitivního vlákna HBV DNA. Entekavir -TP Ki pro
polymerázu HBV DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA
polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki 18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru
nemělo žádné relevantní nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v
buňkách HepG2 (Ki > 160 μM).
Antivirový účinek: entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem
HBV syntézu HBV DNA (snížení o 50 %, EC50) při koncentraci 0,004 μM. Medián hodnoty ECpro entekavir proti LVDr HBV (rtL180M a rtM204V) byla 0,026 μM (rozsah 0,010 - 0,059 μM).
Rekombinantní viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na
entekavir plně vnímavé.

Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za
použití různých buněk a metod ukázala hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do > 10 μM; nižší
hodnoty ECR
byly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu.
V buněčné kultuře entekavir v mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což
potvrzuje inhibiční tlak při vysokých koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V
substituci vykázaly ztrátu citlivosti na entekavir (viz bod 4.4).

U kombinovaných studií HBV v buněčné kultuře, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir
ani zidovudin se nechovaly antagonisticky vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozsahu
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích
antagonistický vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.

Rezistence v buněčné kultuře: ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující
substituce rtM204V a rtL180M v reverzní transkriptáze osminásobně nižší citlivost na entekavir.
Inkorporace dalších změn ETVr aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na
entekavir v buněčné kultuře. Substituce pozorované v klinických izolátech (rtT184A, C, F, G, I, L, M
nebo S; rtS202 C, G nebo I; a/nebo rtM250I, L nebo V) dále snižovaly citlivost na entekavir 16 až
741krát ve srovnání s divokým typem viru. ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtMměly pouze mírný vliv na citlivost na entekavir a v nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly
pozorovány u více než 1000 sekvencovaných vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkovaná
sníženou vazbou inhibitoru na pozměněnou HBV reverzní transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje
sníženou replikační kapacitu v buněčné kultuře.

Klinická zkušenost: prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a
sérologických odpovědí po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež
zahrnovaly 1 633 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a
kompenzovaným jaterním onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v
aktivně kontrolované klinické studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným
jaterním onemocněním a v klinické studii u 68 pacientů koinfikovaných HBV i HIV.

Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení
definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpověď pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella
(cirhóza) byla srovnatelná s celkovou odpovědí u všech měřítek účinnosti (všichni pacienti měli
11
kompenzované jaterní onemocnění). Vysoké výchozí hodnoty Knodellova skóre nekrózy/zánětu (>
10) souvisely s větším histologickým zlepšením u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy.
Výchozí hodnoty ALT ≥ 2násobek HLN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9.0 log
R10R
kopií/ml byly
spojeny s vyššími stupni virologické odpovědi (týden 48 HBV DNA < 400 kopií/ml) u HBeAg-
pozitivních pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny pacientů
došlo k histologické a virologické odpovědi na léčbu.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy:
Výsledky 48týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir (ETV)
s lamivudinem (LVD) u HBeAg pozitivních (022) a HBeAg negativních (027) pacientů jsou
uvedeny v následující tabulce

Bez předchozí léčby nukleosidy
HBeAg pozitivní
(studie 022)
HBeAg negativní
(studie 027)
ETV
0,5 mg
jednou denně
LVD
100 mg
jednou denně
ETV
0,5 mg jednou
denně
LVD
100 mg
jednou denně
N 314 a 314 a 296 a 287 a
Histologické zlepšení b 72%* 62% 70%* 61%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 39% 35% 36% 38%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 8% 10% 12% 15%
N 354 355 325 c Snížení virové nálože log10 kopií/ml) -6.86* -

5.39 -5.04* -4.Nedetekovatelná HBV DNA
(< 300 kopií/ml podle PCR) c 67%* 36% 90%* 72%
Normalizace ALT (≤ 1násobek HLN) 68%* 60% 78%* 71%

Sérokonverze HBeAg 21% 18%
* p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí skóre nekrózy/zánětu podle Knodella ≥ 2)
b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií/ml)

Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním:
V randomizované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na
lamivudin (026), kdy u 85 % pacientů na začátku byla přítomna mutace LVDr, pacienti užívající
lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a
overlap období (n = 141), nebo pokračovali v léčbě lamivudinem 100 mg jednou denně (n = 145).
Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.


Lamivudin-refrakterní
HBeAg pozitivní (studie 026)
ETV 1,0 mg LVD 100 mg
N 124 a 116 a
Histologické zlepšení b 55%* 28%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 34%* 16%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 11% 26%
N 141 12
c Snížení virové nálože (log10 kopií/ml) -5.11* -0.Nedetekovatelná HBV DNA
(< 300 kopií/ml podle PCR) c 19%* 1%
Normalizace ALT (≤ 1 násobek HLN) 61%* 15%

HBeAg Sérokonverze 8% 3%
* p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí skóre nekrózy/zánětu podle Knodella ≥ 2)
b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií/ml)

Výsledky po 48 týdnech léčby:
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená
kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV (HBV DNA < 0,mekv/ml podle bDNA) a ztráta HBeAg (u HBeAg pozitivních pacientů) nebo ALT < 1,25krát HLN
(u HBeAg negativních pacientů). Pacienti s odpovědí byli sledováni dalších 24 týdnů po ukončení
léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou odpověď,
pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď, byla
nabídnuta alternativní léčba.

Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy:
HBeAg pozitivní (studie 022): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 354) mělo
kumulativní četnost odpovědí 80 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87 % u normalizace
ALT, 31 % u sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg (5 % u ztráty HBsAg). U
lamivudinu (n = 355) činila kumulativní četnost odpovědí 39% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle
PCR, 79 % u normalizace ALT, 26 % u sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg (3 % u
ztráty HBsAg).
Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů),
mělo 81 % z 243 léčených entekavirem a 39 % ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < kopií/ml podle PCR, zatímco k normalizaci ALT (≤ 1krát HLN) došlo u 79 % pacientů léčených
entekavirem a u 68 % pacientů léčených lamivudinem.

HBeAg negativní (studie 027): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 325) mělo
kumulativní četnost odpovědí 94 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89 % u normalizace
ALT oproti 77 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84 % u normalizace ALT u pacientů
léčených lamivudinem (n = 313).
Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě
po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 96 % pacientů léčených entekavirem a 64 % pacientů
léčených lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT
(≤ 1krát HLN) došlo při ukončení léčby u 27 % pacientů léčených entekavirem a 21 % pacientů
léčených lamivudinem.

U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu
24 týdnů v sledování po léčbě u 75 % (83/111) respondentů léčených entekavirem oproti 73 %
(68/93) respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46 % (131/286)
respondentů léčených entekavirem oproti 31 % (79/253) respondentů léčených lamivudinem.
Během 48 týdnů sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-
negativních pacientů.

Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií (HBeAg pozitivní) a 027 (HBeAg negativní) a kteří byli dále zařazeni do dlouhodobé navazující
studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v
13
pivotních studiích (průměrná expozice 85 týdnů) a 1 mg denně v navazující studii (průměrná
expozice 177 týdnů), ve které 51 pacientů dostávalo zpočátku lamivudin (medián doby 29 týdnů). Z
těchto pacientů 55/57 (96 %) mělo histologické zlepšení, jak bylo předem definováno (viz výše), a
50/57 (88 %) mělo ≥ 1bodové snížení skóre fibrózy podle Ishaka. Z pacientů, s výchozí hodnotou
skóre fibrózy podle Ishaka ≥ 2, mělo 25/43 (58 %) ≥ 2bodové snížení. Všichni pacienti (10/10) s
pokročilou fibrózou nebo cirhózou na počátku (Ishak skóre 4, 5 nebo 6) měli ≥ 1bodové snížení
(medián snížení oproti výchozímu stavu bylo 1,5 bodu).
V čase dlouhodobé biopsie měli všichni pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 (86 %) pacientů mělo
sérové hodnoty ALT ≤ 1krát HLN. Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.

Lamivudin-refrakterní:
HBeAg pozitivní (studie 026): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 141) byla kumulativní
četnost odpovědí 30 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85 % u normalizace ALT a 17 % u
sérokonverze HBeAg.
Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 40 % pacientů při
ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT (≤ 1krát HLN) došlo při
ukončení léčby u 81 % pacientů.

Věk/pohlaví:
Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví (≈ 25 % žen v klinických studiích)
nebo věk (≈ 5 % pacientů starších než 65 let).

Zvláštní populace
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg
pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a projevy jaterní dekompenzace definovanými
jako CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg jednou denně nebo adefovir-dipivoxil mg jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo byli předléčeni (s vyloučením
předchozí léčby entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-disoproxil- fumarátem). Na
počátku měli pacienti průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich bylo stanoveno CTP třídy
C. Průměrná výchozí hodnota skóre MELD (Model for End Stage Liver Disease) bylo 16,23.
Průměrná hodnota HBV DNA v séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log10 Rkopií/ml a průměrná hodnota
ALT v séru byla 100 U/l; 54 % pacientů bylo HBeAg pozitivních a 35 % pacientů mělo na začátku
substituci LVDr,
Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti,
kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s
výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v
tabulce:

24. týden 48. týden

ETV
mg
1x denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1x denně

ETV
mg
1x denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1x denně
N 100 91 100 a HBV DNA
Pod hranicí detekovatelnosti (<300 kopií/ml)b 49%* 16% 57%* 20%
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě (logkopií/ml)c -4.48* -3.40 -4.66 -3.Stálé nebo zlepšené CTP skóreb,d 66% 71% 61% 67%
14
P
MELD skóre
průměrná změna oproti výchozí hodnotěc,e -2.0 -0.9 -2.6 -1.Ztráta HBsAgP b 1% 0 5% Normalizace: f
ALT (≤1 X HLN) b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
Albumin (≥1 X DLN) b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
Bilirubin (≤1 X HLN) b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
Protrombinvý čas (≤1 X HLN)P b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
a Roche COBAS Amplicor PCR analýza (LLOQ = 300 kopií/ml).
b NC=F (noncompleters = failure - osoba, která nedokončila studii = selhání léčby, tzn. ukončení léčby
před týdnem analýzy, včetně důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí účinky,
noncompliance/ztráta sledování, se počítají jako selhání (např. HBV DNA ≥ 300 kopií/ml))
c NC=M (noncompleters= missing – osoba,která nedokončila studii = chybějícíc)
d Definované jako pokles nebo žádná změna oproti výchozím hodnotám CTP skóre.
e Průměrná výchozí hodnota MELD skóre byla 17,1 pro entekavir a 15,3 pro adefovir-dipivoxil.
f Jmenovatelem jsou pacienti s abnormálními hodnotami na počátku sledování.
* p<0,HLN=horní limit normálního rozsahu, DLN=dolní limit normálního rozsahu.
P Čas do začátku hepatocelulárního karcinomu (HCC) nebo úmrtí (cokoli nastalo dříve) byl
srovnatelný v obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených
entekavirem 23 % (23/102), resp. 33 % (29/89) u pacientů léčených adefovir-dipivoxilem a
kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC) byl 12 % (12/102), resp. 20 % (18/89).
Z pacientů s LVDr substitucemi na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 %
pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu, ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 %
pro adefovir.

HIV/HBV koinfikovaní pacienti, kteří souběžně užívají HAART: studie 038 zahrnovala 67 pacientů
HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního koinfikovaných HIV. Pacienti měli stabilně
kontrolovaný HIV (HIV RNA < 400 kopií/ml) s relapsem viremie HBV v režimu HAART
zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin nebo tenofovir disoproxil fumarát.
Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem medián doby před léčbou lamivudinem 4,8 roku a
medián počtu CD4 494 buněk/mm3 (pouze 5 subjektů mělo počet CD4 buněk < 200 buněk/mm3).
Pacienti pokračovali ve svém lamivudinovém režimu a byli zařazeni do skupiny, která navíc dostávala
entekavir 1 mg jednou denně (n = 51), nebo placebo (n = 17) po dobu 24 týdnů, po které následovalo
období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir. Po 24 týdnech bylo snížení virové
nálože HBV významně vyšší u entekaviru (-3,65 v porovnání se zvýšením 0,11 log10 kopií/ml).
U.pacientů, kteří byli původně zařazeni do skupiny léčené entekavirem, bylo snížení HBV DNA po týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37 % pacientů s abnormálními výchozími
hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi HBeAg.

Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně neužívají HAART: entekavir nebyl hodnocen u
pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV. U pacientů
koinfikovaných HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno
snížení HIV RNA. V některých případech byla pozorována selekce varianty HIV M184V, což má
dopad na selekci režimů HAART, které mohou pacienti brát později. Proto se nemá entekavir za
těchto podmínek užívat kvůli možnosti vývoje rezistence na léčbu infekce HIV (viz bod 4.4).

Pacienti s transplantací jater: bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla
hodnocena v jednoramenné studii u 65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu
komplikací chronické infekce HBV a kteří měli v době transplantace hladiny HBV DNA 15
Asiatů, v průměrném věku 49 let; 89 % pacientů bylo v době transplantace onemocnění HBeAg
negativních. Z toho 61 pacientů, u kterých se dala hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu
alespoň 1 měsíce, 60 pacientů rovněž dostávalo imunoglobulin (HBIg) proti hepatitidě B jako
součást potransplantační profylaxe. Z těchto 60 pacientů dostávalo 49 léčbu HBIg víc než 6 měsíců.
V týdnu 72 po transplantaci neměl žádný z 55 sledovaných případů virologický relaps HBV
[definovanou jako HBV DNA ≥50 IU/ml (přibližně 300 kopií/ml)] a ani u zbývajících 6 pacientů
nebyla virologická recidiva hlášena. Všech 61 pacientů bylo po transplantaci HBsAG negativních, z nich se později stali HBsAg pozitivní navzdory nedetekovatelné hladině HBV DNA (<6 IU/ml).
Frekvence výskytu a povaha nežádoucích účinků v této studii byly v souladu s tím, co se u pacientů
s transplantací jater očekávalo, a v souladu se známým bezpečnostním profilem entekaviru.

Pediatrická populace: Studie 189 je probíhající studie o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí

a dospívajících dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg-pozitivní chronickou

hepatitidou B, kompenzovaným onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v
poměru 2:1, první skupina užívala zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den
(N=120) a druhá skupina užívala placebo (N=60). Randomizace byla stratifikována podle věku (2 až
let, > 6 - 12 let, a > 12 až < 18 let). Vstupní demografické údaje a charakteristiky HBV onemocnění
byly mezi oběma léčebnými rameny i napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie
byla průměrná HBV DNA 8,1 log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů
v této studii. Výsledky hlavních parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce
níže.


Entekavir Placebo*
48. týden 96. týden 48. týden
n 120 120 HBV DNA < 50 IU/ml a
sérokonverze HBeAg a
24,2% 35,8 % 3,3%
HBV DNA < 50 IU/ml a 49,2% 64,2% 3,3%
sérokonverze HBeAg a 24,2% 36,7% 10,0%
ALT normalizace a 67,5%,5% 81,7% 23,3%
HBV DNA < 50 IU/mla
Výchozí HBV
DNA < 8 log IU/ml
Výchozí HBV DNA
≥ 8 log10 IU/ml

82,6% (38/46)

28,4% (21/74)

82,6% (38/46)

52,7% (39/74)

6,5% (2/31)

0% (0/29)
NC=F (pacient s nedokončenou léčbou=selhání)
Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu byli pro 2.
rok studie převedeni do otevřené studie entekaviru; proto jsou dostupná randomizovaná komparativní data
jen do 48. týdne.

Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou běžících klinických studií (028 a 189) u
HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí HBV. Tyto
dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce a u pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů s
dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot HBV DNA ≥
50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV zjištěna u 2 pacientů
(1,1 % kumulativní pravděpodobnost rezistence ve 2. roce).

Klinická rezistence u dospělých: pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v
dávce 0,5 mg (dosud neléčení nukleosidy) nebo dávkou 1 mg (refrakterní na lamivudin), u kterých
byla v průběhu léčby, v nebo po týdnu 24, měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci.
16
Až do konce 240. týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz
ETVr substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u pacientů léčených entekavirem,
u 2 z nich došlo k virologickému průlomu (viz tabulka). Tyto substituce byly pozorovány pouze v
přítomnosti LVDr substitucí (rtM204V a rtL180M).

Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy
Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 Rok Pacienti léčeni a monitorováni na rezistenci b 663 278 149 121 Pacienti ve specifickém roce se:
- vznikající genotypové ETVrc 1 1 1 0 - genotypové ETVrc s virologickým průlomemd




Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%
- genotypové ETVrc s virologickým průlomemd 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%

a Výsledky odrážejí užívání entekaviru v dávce 1 mg u 147 ze 149 pacientů ve 3.roce a všechny pacienty ve 4. a 5.
roce a kombinovanou léčbu entekavir-lamivudin (následovanou dlouhodobou terapií entekavirem) po dobu (medián)
20 týdnů u 130 ze 149 pacientů ve 3.roce a po dobu 1 týdne u 1 ze 121 pacientů ve 4.roce v klinické studii.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58. týdne
(1. rok), po 58. týdnu až do 102. týdne 102 (2. rok), po 102. týdnu až do 156. týdne (3. rok), po 156. týdnu až do 204.
týdne (4.rok , nebo po 204. týdnu až do 252. týdne (5. rok 5).
c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ l log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.

ETVr substituce (kromě LVDr substitucí rtM204V/I ± rtL180M) byly pozorovány na začátku
sledování v izolátech u 10/187 (5%) pacientů refrakterních na lamivudin léčených entekavirem a
monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto
substituce vedoucí k rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do
konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu (≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu) u 3 z pacientů. Vznikající rezistenci na entekavir ve studiích s pacienty rezistentními k lamivudinu až do
konce 240. týdne shrnuje tabulka.


Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu
lamivudinem
Rok 1 Rok 2 Rok 3 a Rok 4 a Rok 5 a
Pacienti léčeni a monitorováni na rezistenci b 187 146 80 52 Pacienti ve specifickém roce se:
- vznikající genotypové ETVrc 11 12 16 6 17
- genotypové ETVrc s virologickým
průlomemd 2e 14e 13e 9e 1e
Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
- genotypové ETVrc s virologickým
průlomemd 1,1%e 10,7%e 27%e 41,3%e 43,6%e
a Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavir-lamivudin po kterém následovala dlouhodobá
terapie entekavirem) pro medián 13 týdnů u 48 z 80 pacientů ve 3.roce, medián 38 týdnů u 10 z 52 pacientů
ve 4.roce, a po 16 týdnech u 1 z 33 pacientů v 5.roce v klinické studii.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58.
týdne (1. rok), po 58. týdnu až do 102. týdne 102 (2. rok), anebo po 102. týdnu až do 156. týdne (3..rok), po
156. týdnu až do 204. týdne (4.rok 4) nebo po 204. týdnu až do 252. týdne (5. rok 5).
c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na
konci otevřeného časového bodu.
e ETVr vyskytlá ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.


Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <107 log10 kopií/ml, % (9/14) dosáhlo HBV DNA <300 kopií/ml ve 48. týdnu. Těchto 14 pacientů mělo nižší míru
genotypové rezistence na entekavir (kumulativní pravděpodobnost 18,8 % během 5 let sledování)
než v celé studované populaci (viz tabulka). Pacienti refrakterní na lamivudin, kteří dosáhli HBV
DNA < 104 log10 kopií/ml stanoveno metodou PCR ve 24. týdnu, měli také nižší výskyt rezistence
než ti, kteří toho nedosáhli (5letá kumulativní pravděpodobnost 17,6 % [n=50] versus 60,5 %
[n=135]).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje po 0,5 - 1,hodině. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku v nezměněné formě v
moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70 %. Po opakovaných dávkách v rozsahu od
0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmaxa hodnot AUC úměrně dávce. Ustálený stav je dosažen za 6 - dnů při dávkování jednou denně s  2násobnou kumulací. Cmax T a Cmin v ustáleném stavu činí 4,2,
respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml u dávky 1 mg. Tablety a perorální roztok
byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou tedy vzájemně zaměnitelné.

Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků (945 kcal, 54,6 g
tuků) nebo nízkotučnou stravou (379 kcal, 8,2 g tuků) bylo zpoždění absorpce minimální (1 - 1,hodiny po jídle oproti 0,75 hodiny na lačno), snížení Cmax činilo 44 – 46 % a snížení AUC 18 -
20%. Nižší hodnoty Cmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali
nukleosidy, považovány za klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů
refrakterních na lamivudin (viz bod 4.2).

Distribuce: odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu.
Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí  13 %.

Biotransformace: entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému
CYP450. Po podání 14C-entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované
metabolity a bylo zjištěno jen menší množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a
sulfátů.

18
Vylučování: entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu
zjištěno zhruba 75 % dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a
pohybuje se od 360 do 471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací,
tak i tubulární sekrecí. Po dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje
biexponenciálně s terminálním eliminačním poločasem  128 - 149 hodin. Pozorovaný index
kumulace léčiva je u dávkování jednou denně  2násobný, což ukazuje na efektivní poločas
kumulace přibližně 24 hodin.

Porucha funkce jater: farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater byly podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.

Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze v
délce 4 hodin bylo odstraněno  13 % dávky a 0,3 % bylo odstraněno pomocí CAPD.
Farmakokinetika entekaviru po jednorázové dávce 1 mg u pacientů (bez chronické infekce virem
hepatitidy B) je uvedena v následující tabulce:

Výchozí clearance kreatininu (ml/min)
Normální
funkce
ledvin
> Lehká
porucha
> 50;
≤ Středně
těžká
porucha
30-Těžká
porucha
20-
< Těžká
porucha
léčená
hemodialýzou
Těžká
porucha
léčená
CAPD
(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml) 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,(CV%) (30,7) (37,2) (22,7) (33,8) (56,4) (29,7)
AUC(0-T) 27,9 51,5 69,5 145,7 233,9 221,(ng·h /ml)
(CV)
(25,6) (22,8) (22,7) (31,5) (28,4) (11,6)
CLR (ml/min) 383,2 197,9 135,6 40,3 NA NA
(SD) (101,8) (78,1) (31,6) (10,1)
CLT/F (ml/min) 588,1 309,2 226,3 100,6 50,6 35,(SD) (153,7) (62,6) (60,1) (29,1) (16,5) (19,6)

Po transplantaci jater: expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla
při stabilní dávce cyklosporinu A nebo takrolimu (n = 9)  2násobná v porovnání se zdravými
subjekty s normální funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší
expozici entekaviru (viz bod 4.4).

Pohlaví: AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými
a ženskými subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.

Starší pacienti: vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších
jedinců ve věku od 65 do 83 let (průměrný věk žen byl 69 let, průměrný věk mužů 74 let) s
mladými subjekty ve věku od 20 do 40 let (průměrný věk žen byl 29 let, průměrný věk mužů let). AUC byla u starších subjektů o 29 % vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu
19
rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a
tělesné hmotnosti měly starší subjekty AUC o 12,5 % vyšší než mladé subjekty. Populační
farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve věku od 16 do 75 let neidentifikovala věk jako
faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru.

Etnická příslušnost: populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako
faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a
Asiaty, protože v ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.

Pediatrická populace: byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu (studie 028) u pediatrických subjektů dosud neléčených nukleosidy a u 19 HBeAg-pozitivních pediatrických subjektů již

dříve léčených lamivudinem ve věku od 2 do 18 let s kompenzovaným onemocněním jater. Expozice
entekaviru u pacientů dosud neléčených nukleosidy léčených jednou denně v dávce entekaviru 0,mg/kg až do maximální dávky 0,5 mg byla podobná expozici dosažené u dospělých, léčených jednou
denně v dávce 0,5 mg. Hodnoty Cmax, AUC (0-24) a Cmin pro tyto subjekty byly 6,31 ng/ml a 18,33 ng
h/ml, a 0,28 ng/ml. Expozice entekaviru u pacientů se zkušeností léčby lamivudinem léčených jednou
denně dávkou entekaviru 0,030 mg/kg až do maximální dávky 1,0 mg byla podobná expozici dosažené u
dospělých léčených jednou denně v dávce 1,0 mg. Cmax, AUC (0-24) a Cmin hodnoty u těchto subjektů
byly 14,48 ng/ml, 38,58 ng∙h/ml a 0,47 ng/ml.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní
perivaskulární zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly
expozici 19krát a 10krát vyšší než u lidí (při dávce 0,5 mg, respektive 1 mg). Toto zjištění nebylo
pozorováno ve studiích s opakovaným podáváním na jiných druzích včetně opic, jimž byl entekavir
podáván denně po dobu 1 roku při expozici ≥ 100krát vyšší než u lidí.

Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až týdnů, nebyly pozorovány známky snížené fertility u potkaních samců nebo samic při vysokých
expozicích. Testikulární změny (seminiferósní tubulární degenerace) byly patrné při toxikologických
studiích opakovaného podávání na hlodavcích a psech při expozicích ≥ 26krát vyšších než u lidí. V
jednoleté studii na opicích nebyly zjištěny žádné změny varlat.

U březích potkanů a králíků, jimž byl podán entekavir, hladiny s nulovým efektem na embryotoxicitu
nebo mateřskou toxicitu odpovídaly expozicím ≥ 21krát vyšším než u lidí. U potkanů byla při vysoké
expozici pozorována mateřská toxicita, embryofetální toxicita (resorpce), nižší tělesná hmotnost
plodu, malformace ocasu a obratlů, snížená osifikace (obratle, hrudní kost a články prstů) a
nadbytečné lumbální obratle a žebra. U králíků byla při vysoké expozici pozorována embryofetální
toxicita (resorpce), snížená osifikace (jazylka) a vyšší incidence 13. žebra. Při peri- postnatální studii
na potkanech nebyly na mláďatech pozorovány žádné nežádoucí účinky. V samostatné studii, při níž
byl entekavir podáván březím a kojícím potkanům v dávce 10 mg/kg, byla prokázána jak fetální
expozice entekaviru, tak i jeho vylučování do mateřského mléka. U mláďat potkanů byl podáván
entekavir 4. až 80. den po narození a byla zjištěna mírně snížená akustická úleková reakce v období
zotavování (110. - 114. den po narození), ale ne v průběhu podávání přípravku v daném období, a to s
AUC hodnotami ≥ 92krát vyššími než u lidí užívajících 0,5 mg dávku nebo u dětí s ekvivalentní
dávkou. Vzhledem k rozpětí dané expozice je význam tohoto zjištění pravděpodobně klinicky
nevýznamný.

Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním
testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také
mikronukleární studie a studie oprav DNA na potkanech byla negativní.
Entekavir byl při koncentracích značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky,
20
klastogenní pro lidské lymfocytové kultury.

Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při
dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela
proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že
hlavní faktor při vzniku tumoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický.
Vyšší incidence jiných tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů
jater u myších samců, benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u
potkaních samic byly pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně
stanovit hladiny s nulovým účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
monohydrát laktosy
mikrokrystalická celulosa (E460)
hyprolosa (E463)
krospovidon typ A (E1202)
magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety:
hypromelosa (E464)
makrogol 400 (E1521)
oxid titaničitý (E171)

Jen 1 mg:
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky pro uchování po prvním otevření HDPE lahvičky viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

V případě balení v blistrech krabička obsahuje buď:
- 30 x 1 potahovanou tabletu; 3 blistry, jeden obsahuje 10 x 1 potahovanou tabletu v hliníkových,
perforovaných jednodávkových blistrech nebo
- 90 x 1 potahovanou tabletu; 9 blistrů, jeden obsahuje 10 x 1 potahovanou tabletu v hliníkových,
perforovaných jednodávkových blistrech.

21
Lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s dětským bezpečnostním polypropylenovým (PP)
uzávěrem obsahující 30 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení a druhy obalů.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

XANTIS PHARMA LIMITED
Lemesou 5, EUROSURE TOWER
1st floor, Flat/Office 2112 Nicosia
Kypr


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Entecavir Xantis 0,5 mg potahované tablety: 42/016/18-C
Entecavir Xantis 1 mg potahované tablety: 42/017/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

9. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 12.