FREDALIX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls63221/2021, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Fredalix 267 mg potahované tablety
Fredalix 801 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 267 mg pirfenidonu.
Jedna potahovaná tableta obsahuje 801 mg pirfenidonu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Fredalix 267 mg potahované tablety jsou žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti
přibližně 1,2 x 0,7 cm, na jedné straně s vyraženým nápisem „SD267“.
Fredalix 801 mg potahované tablety jsou tmavě růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety o
velikosti přibližně 1,8 x 0,9 cm, na jedné straně s vyraženým nápisem „SD801“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Pirfenidon je určen k léčbě mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF - idiopathic
pulmonary fibrosis) u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu pirfenidonem má zahájit a sledovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě
idiopatické plicní fibrózy.
Dávkování
Dospělí
Denní dávka se má během 14 dnů od zahájení léčby postupně zvýšit až na doporučenou dávku mg/denně takto:
• 1. až 7. den: dávka 267 mg podána třikrát denně (801 mg denně),
• 8. až 14. den: dávka 534 mg podána třikrát denně (1 602 mg denně),
• 15. den a další dny: dávka 801 mg podána třikrát denně (2 403 mg denně).
Doporučená denní udržovací dávka pirfenidonu je 801 mg třikrát denně s jídlem, což činí celkem
2403 mg/den.

Dávky vyšší než 2403 mg denně se nedoporučují u žádného pacienta (viz bod 4.9).

Pacienti, kteří přeruší léčbu pirfenidonem na 14 a více po sobě jdoucích dnů, mají znovu zahájit léčbu
tak, že první 2 týdny budou opět dodržovat režim postupného zvyšování dávky až k doporučené denní
dávce.


Pokud je přerušení léčby kratší než 14 po sobě jdoucích dnů, může se léčba znovu zahájit na
dávce odpovídající předchozí doporučené denní dávce bez nutnosti postupného zvyšování.

Úpravy dávkování a další doporučení pro bezpečné užívání
Gastrointestinální příhody: Pokud pacienti netolerují léčbu z důvodů gastrointestinálních nežádoucích
účinků, je třeba je upozornit, aby léčivý přípravek užívali s jídlem. Pokud příznaky přetrvávají, je možné
dávku pirfenidonu snížit na 267–534 mg dvakrát až třikrát denně s jídlem, a poté dávku podle tolerance
pacienta postupně zvyšovat k doporučené denní dávce. Pokud příznaky pokračují, je možné dát
pacientovi pokyn, aby na jeden až dva týdny přerušil léčbu, aby mohly symptomy odeznít.

Fotosenzitivní reakce nebo vyrážka: Pokud se u pacientů vyskytne mírná až střední fotosenzitivní reakce
nebo vyrážka, mají být znovu upozorněni na nutnost denně používat krémy s ochranným filtrem a
nevystavovat se slunečnímu záření (viz bod 4.4). Dávkování pirfenidonu je možné snížit na 801 mg
denně (267 mg třikrát denně). Pokud vyrážka přetrvává i po 7 dnech, má se pirfenidonem na 15 dní
přerušit, přičemž při novém zahájení léčby je třeba postupně zvyšovat doporučenou denní dávku stejným
způsobem jako během úvodního období postupného zvyšování dávky.

Pokud se u pacienta objeví závažná fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, je třeba mu dát pokyn, aby
přerušil léčbu a vyhledal lékařskou pomoc (viz bod 4.4). Jakmile vyrážka zmizí, je možné znovu začít
podávat pirfenidon a postupně zvýšit dávkování až na doporučenou denní dávku podle uvážení lékaře.

Jaterní funkce: Pokud se vyskytne významné zvýšení hladiny alanin a/nebo aspartát aminotransferáz
(ALT/AST) s nebo bez zvýšení hladiny bilirubinu, je třeba dávkování pirfenidonu upravit nebo léčbu
přerušit podle pokynů uvedených v bodě 4.4.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a více není třeba dávkování upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child Pugh třída A a B) není nutná
žádná úprava dávkování. Protože však u některých jedinců s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
jater může být zvýšena hladina pirfenidonu v plazmě, je třeba u této skupiny pacientů při léčbě
pirfenidonem postupovat obezřetně. Léčba pirfenidonem se nemá používat u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater nebo s terminálním onemocněním jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Pirfenidon se má
používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-ml/min). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo s
terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu nemají být pirfenidonem léčeni (viz body 4.3 a
5.2).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití pirfenidonu u pediatrické populace v léčbě onemocnění IPF.

Způsob podání
Pirfenidon se používá perorálně. Tablety se polykají vcelku, zapijí se vodou a užívají se spolu s
jídlem, aby se snížila pravděpodobnost vzniku nevolnosti a závratí (viz body 4.8 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Angioedém v souvislosti s pirfenidonem v anamnéze (viz bod 4.4).
• Současné užívání fluvoxaminu (viz bod 4.5).
• Těžká porucha funkce jater nebo terminální onemocnění jater (viz body 4.2 a 4.4).
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo terminální onemocnění
ledvin vyžadující dialýzu (viz body 4.2 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní funkce

U pacientů léčených pirfenidonem byly často hlášené zvýšené hladiny aminotransferáz. Před zahájením
léčby pirfenidonem mají být provedeny testy jaterních funkcí (ALT, AST a bilirubin), přičemž tyto testy
se poté mají opakovat během prvních 6 měsíců v měsíčních intervalech a posléze každé 3 měsíce (viz
bod 4.8).

Pokud u pacienta dojde po zahájení léčby pirfenidonem ke zvýšení hladiny aminotransferáz v rozmezí >
až < 5násobku ULN bez zvýšení hodnot bilirubinu a bez příznaků nebo známek polékového poškození
jater, mají být vyloučeny jiné příčiny a pacienta je třeba pečlivě sledovat. Má být zváženo přerušení
podávání jiných léčivých přípravků, které mohou souviset s jaterní toxicitou. Pokud je to klinicky
vhodné, dávkování pirfenidonu má být sníženo nebo přerušeno. Jakmile se hodnoty testů jaterních funkcí
vrátí do normálního rozmezí, je možné opět začít podávat pirfenidon a postupně podle tolerance zvyšovat
jeho dávkování až k doporučené denní dávce.

Polékové poškození jater

Méně často byla zvýšení AST a ALT spojena se současným zvýšením hodnot bilirubinu. Po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy závažného polékového poškození jater včetně ojedinělých
fatálních případů. (viz bod 4.8).

Mimo doporučeného pravidelného monitorování testů jaterních funkcí má být okamžitě prováděno
klinické zhodnocení u pacientů, kteří hlásí příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, včetně
únavy, anorexie, diskomfortu v pravé horní části břicha, tmavé moči nebo žloutenky.

Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferáz v rozmezí > 3 až < 5násobku ULN a
současně se vyskytne hyperbilirubinémie nebo klinické známky nebo příznaky naznačující poškození
jater, má se léčba pirfenidone, trvale ukončit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.

Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferázy na ≥ 5násobek ULN, má se léčba
pirfenidonem trvale ukončit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.

Porucha funkce jater
U osob se středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída B) se zvýšila expozice pirfenidonu
o 60 %. Pirfenidon je třeba užívat obezřetně u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater (tj.
Child-Pugh třída A a B) vzhledem k možnému zvýšení expozice pirfenidonu.
Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají
známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.5 a 5.2). Pirfenidon nebyl studován u jedinců s těžkou
poruchou funkce jater a nesmí být u těchto pacientů ani používán (viz bod 4.3).

Fotosenzitivní reakce a vyrážka

Během léčby pirfenidonem je třeba zabránit či minimalizovat vystavování se přímému slunečnímu záření
(včetně solárních lamp). Pacienti mají být poučeni, aby denně používali krémy s ochranným filtrem, aby
nosili oděv, který chrání před slunečními paprsky, a aby neužívali žádné další léčivé přípravky, o nichž je
známo, že způsobují fotosenzitivitu. Pacienti mají dostat pokyn, aby příznaky fotosenzitivní reakce nebo
vyrážku oznámili svému lékaři.




Závažné fotosenzitivní reakce jsou méně časté. Ve středně závažných až závažných případech
fotosenzitivní reakce nebo vyrážky může být nezbytné upravit dávkování nebo dočasně přerušit léčbu
(viz bod 4.2).

Závažné kožní reakce

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny v s léčbou pirfenidonem Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS)
a toxická epidermální nekrolýza (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Pokud se objeví
známky a příznaky připomínající tyto reakce, pirfenidon má být okamžitě vysazen. Pokud se u pacienta
při užívání pirfenidonu vyvinul SJS nebo TEN, léčba pirfenidonem nesmí být znovu zahájena a má být
trvale ukončena.

Angioedém/Anafylaxe

Byl hlášen angioedém (v některých případech závažný), jako je například otok obličeje, rtů a/nebo
jazyka, který může být spojen s dýchacími obtížemi nebo sípáním, ve spojení s používáním
pirfenidonu během sledování po uvedení na trh. Také byly hlášeny anafylaktické reakce. Proto
pacienti, u nichž se objeví známky či příznaky angioedému nebo těžkých alergických reakcí po
podání pirfenidonu, musí léčbu okamžitě přerušit. Pacienti s angioedémem nebo těžkými alergickými
reakcemi se musí léčit podle standardů péče. Pirfenidon se nesmí používat u pacientů s angioedémem
nebo hypersenzitivitou po podání pirfenidonu v anamnéze (viz bod 4.3).

Závratě

U pacientů užívajících pirfenidone byly hlášeny případy závratě. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na
tento léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci
(viz bod 4.7). U většiny pacientů, u nichž se během klinických studií vyskytly závratě, šlo o ojedinělý
případ, přičemž valná část těchto příhod odezněla se střední délkou trvání 22 dnů.
Pokud se závratě nezlepší nebo se jejich závažnost zhorší, je třeba zajistit úpravu dávkování nebo
dokonce přerušení léčby pirfenidonem.

Únava

U pacientů užívajících pirfenidone byla hlášena únava. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento
léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci (viz
bod 4.7).

Úbytek tělesné hmotnosti

U pacientů léčených pirfenidon byl hlášen úbytek tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Lékaři mají sledovat
váhu pacienta a případně mu doporučit zvýšit kalorický příjem, pokud je úbytek tělesné hmotnosti
považován za klinicky významný.

Hyponatremie

U pacientů léčených pirfenidonem byla hlášena hyponatremie (viz bod 4.8). Vzhledem k tomu, že
příznaky hyponatremie mohou být nepatrné a maskované přítomností komorbidit, doporučuje se
pravidelné sledování příslušných laboratorních parametrů, zejména při výskytu evokujících známek a
příznaků, jako jsou nauzea, bolest hlavy nebo závrať.

Přípravek Fredalix obsahuje sodík.
Fredalix obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.



Pití šťávy (džusu) z grapefruitu je spojováno s inhibicí enzymu CYP1A2, a proto je třeba se ho během
léčby pirfenidonem vyvarovat.

Fluvoxamin a inhibitory enzymu CYP1A
Ve studii fáze 1 vedlo současné podání pirfenidonu a fluvoxaminu (silného inhibitoru enzymu
CYP1A2 s inhibičními účinky na další izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 a 2D6]) u nekuřáků ke
čtyřnásobnému zvětšení expozice pirfenidonu.

Pirfenidon je kontraindikován u pacientů, kteří současně užívají fluvoxamin (viz bod 4.3). Před
zahájením léčby pirfenidonem je třeba užívání fluvoxaminu přerušit a během léčby pirfenidonem se
mu vyhnout kvůli snížené clearanci pirfenidonu. Další léčiva, která jsou inhibitory enzymu CYP1Aa jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. CYP2C9,
2C19 a 2D6), nemají být během léčby pirfenidonem podávána.

Extrapolace in vitro a in vivo ukazuje, že silné a selektivní inhibitory CYP1A2 (např. enoxacin) mají
potenciál zvyšovat expozici pirfenidonu přibližně dvakrát až čtyřikrát. Pokud se užívání pirfenidonu
současně se silným a selektivním a inhibitorem CYP1A2 nelze vyhnout, denní dávku pirfenidonu je
třeba snížit na 801 mg (267 mg třikrát denně). Je nutné pozorně sledovat, zda u pacienta nedochází v
souvislosti s léčbou pirfenidonem k nežádoucím účinkům. V případě potřeby lze pirfenidon vysadit (viz
bod 4.2 a 4.4).

Současné podání pirfenidonu a 750 mg ciprofloxacinu (středně silného inhibitoru CYP1A2) vedlo ke
zvýšené expozici pirfenidonu o 81 %. Jestliže je podávání ciprofloxacinu v dávce 750 mg dvakrát denně
nezbytné, dávku pirfenidonu je třeba redukovat na 1602 mg denně (534 mg třikrát denně). Pirfenidon je
třeba podávat s opatrností, jestliže je ciprofloxacin podáván v dávkách 250 mg či 500 mg jednou či
dvakrát denně.

Pirfenidon je třeba podávat obezřetně u pacientů léčených dalšími středně silnými inhibitory enzymu
CYP1A2 (např. amiodaronem, propafenonem).

Zvláštní pozornosti je zapotřebí v případě, kdy se podávají inhibitory enzymu CYP1A2 současně se
silnými inhibitory jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu
například CYP2C9 (např. amiodaron, flukonazol), 2C19 (např. chloramfenikol) a D6 (např. fluoxetin,
paroxetin).

Kouření cigaret a induktory enzymu CYP1A
Studie fáze 1 zaměřená na interakci hodnotila účinek kouření cigaret (induktor enzymu CYP1A2) na
farmakokinetiku pirfenidonu. U kuřáků činila expozice pirfenidonu 50 % hodnoty expozice pozorované
u nekuřáků. Kouření má schopnost indukovat tvorbu jaterních enzymů, a zvýšit tak clearanci léčivého
přípravku a snížit expozici. Při léčbě pirfenidonem je třeba se vyhnout silným induktorům enzymu
CYP1A2 včetně kouření vzhledem k pozorovanému vztahu mezi kouřením cigaret a jeho schopností
indukovat enzym CYP1A2. Před léčbou pirfenidonem a během ní se má pacientům doporučit, aby
přestali užívat silné induktory enzymu CYP1A2 a přestali kouřit.

Současné užívání může v případě mírných induktorů enzymu CYP1A2 (např. omeprazolu) teoreticky
vést ke snížení hladiny pirfenidonu v plazmě.

Současné podávání léčivých přípravků, které působí jako silné induktory jak enzymu CYP1A2, tak i
dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. rifampicin), může vést
k významnému snížení hladiny pirfenidonu v plazmě. Tyto léčivé přípravky by se pokud možno neměly
podávat.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o používání přípravku pirfenidonu u těhotných žen nejsou k dispozici.
U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění
pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě.

Při vysokých dávkách přípravku (≥1000 mg/kg/den) docházelo u potkanů k prodloužení doby gestace
a snížení životaschopnosti plodu.
Podávání pirfenidonu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se pirfenidon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů do mléka, což
může vést k hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v mléce (viz bod 5.3).
Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pirfenidonem pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit podávání pirfenidonu matce.

Fertilita

V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pirfenidon může způsobit závratě a únavu, což může mít středně závažný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje, proto by pacienti měli být při řízení nebo obsluhování strojů opatrní, pokud se u nich
tyto příznaky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky během klinických studií s pirfenidonem o dávce 2403 mg/den v
porovnání s placebem, v uvedeném pořadí, byly nauzea (32,4 % oproti 12,2 %), vyrážka (26,2 % oproti
7,7 %), průjem (18,8 % oproti 14,4 %), únava (18,5 % oproti 10,4 %), dyspepsie
(16,1 % oproti 5,0 %), snížená chuť k jídlu (20,7 % oproti 8,0 %), bolest hlavy (10,1 % oproti 7,7 %) a
fotosenzitivní reakce (9,3 % oproti 1,1 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Bezpečnost pirfenidonu byla hodnocena v klinických studiích, které zahrnovaly 1650 dobrovolníků a
pacientů. V otevřených klinických studiích bylo hodnoceno více než 170 pacientů po dobu delší než pět
let a někteří až po dobu 10 let.

Tabulka 1 ukazuje hlášené nežádoucí účinky s četností ≥2 % u 623 pacientů užívajících pirfenidon při
doporučeném dávkování 2403 mg/den v rámci tří poolovaných klíčových studií fáze 3. Nežádoucí
účinky po uvedení na trh jsou rovněž vyjmenovány v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou vyjmenovány po
třídách orgánových systémů a v každé skupině četnosti [Velmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10),
méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit)] jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.


Tabulka 1 Nežádoucí účinky rozdělené podle tříd orgánových systémů a frekvence podle
databáze MedDRA
Infekce a infestace
Velmi časté Infekce horních cest dýchacích
Časté Infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté AgranulocytózaPoruchy imunitního systému
Méně časté AngioedémNení známo AnafylaxePoruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Úbytek tělesné hmotnosti; snížená chuť k jídlu
Méně časté HyponatremiePsychiatrické poruchy
Velmi časté Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy, závratě
Časté Somnolence; dysgeuzie; letargie
Cévní poruchy
Časté Návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Dyspnoe; kašel
Časté Produktivní kašel
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté dyspepsie; nauzea; průjem, refluxní choroba jícnu, zvracení,
zácpa
Časté Distenze břicha; nepříjemné pocity v krajině břišní; bolest břicha; bolest v horní
oblasti břicha; žaludeční obtíže; gastritida; plynatost
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšená hladina ALT; zvýšená hladina AST; zvýšená hladina gama-glutamyl
transferázy
Méně časté Zvýšená hladina celkového bilirubinu v séru v kombinaci se zvýšením ALT a
AST1; polékové poškození jaterPoruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka
Časté Fotosenzitivní reakce; svědění; erytém; suchá pokožka; erytematózní vyrážka;
makulární vyrážka; svědivá vyrážka
Není známo Stevensův-Johnsonův syndrom1; toxická epidermální nekrolýzaPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Artralgie
Časté Myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Únava
Časté Astenie; bolest na hrudi, která není srdečního původu
Poranění, otravy a procedurální komplikace


Časté Spálení od slunce
1. Zjištěno při sledování po uvedení přípravku na trh
2. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažného polékového poškození jater
včetně fatálních případů (viz body 4.3, 4.4).


Popis vybraných nežádoucích účinků
Snížená chuť k jídlu
Během pivotních klinických studií byly případy snížené chuti k jídlu snadno zvládnutelné a obecně
nebyly spojeny s významnými následky. Méně často byly případy snížené chuti k jídlu spojeny s
významným úbytkem hmotnosti a vyžadovaly lékařský zásah.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Zdravým dospělým dobrovolníkům se během
dvanáctidenního období zvyšování dávky podávaly opakované dávky pirfenidonu až po celkovou
dávku 4806 mg/den podávanou jako šest tobolek o síle 267 mg třikrát denně. Nežádoucí účinky byly
mírné, dočasné a odpovídaly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům u pirfenidonu.

V případě podezření na předávkování má být poskytnuta podpůrná lékařská péče včetně sledování
fyziologických funkcí a pečlivého dohledu nad klinickým stavem pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX05.

Mechanismus účinku pirfenidonu dosud nebyl plně stanoven. Stávající údaje však nasvědčují tomu, že
pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a na
zvířecích modelech plicní fibrózy (fibrózy vyvolané bleomycinem a transplantací).

Onemocnění IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou a
uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a interleukinu-beta (IL-1β), přičemž pirfenidon prokázal schopnost snížit nahromadění zánětlivých buněk v reakci na
různé stimuly.
Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou
biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např.
transformující růstový faktor beta (TGF-β) a lidský destičkový růstový faktor (PDGF).

Klinická účinnost

Klinická účinnost pirfenidonu byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři ze studií
(PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) fáze 3 byly mezinárodní a jedna (SP3) byla provedena v Japonsku.



Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu pirfenidonem v dávce 2403 mg/den s placebem. Tyto
studie měly, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním (1197 mg/den) ve studii
PIPF-004, téměř shodné provedení. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu nejméně
72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální předpokládané
usilovné vitální kapacity plic (FVC, Forced Vital Capacity) v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě.

Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících pirfenidon (n = 174) v 72. týdnu významně zmenšil pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo (n =
174, p = 0,001, analýza ANCOVA). Léčba pirfenidonem také významně zmenšila pokles procentuální
předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu (p = 0,014), 36. týdnu (p < 0,001), 48. týdnu (p <
0,001), a 60. týdnu (p < 0,001). V 72. týdnu byl u 20 % pacientů užívajících pirfenidon pozorován pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ≥ 10 % (prahová hodnota udávající riziko mortality
u onemocnění IPF) v porovnání s 35 % pacientů užívajících placebo (tabulka 2).

Tabulka 2 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC
z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-004, podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den
(n = 174)

placebo
(n = 174)
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace
plic
35 (20 %) 60 (34 %)
Pokles menší než 10 % 97 (56 %) 90 (52 %)
Bez poklesu (změna FVC ˃ 0 %) 42 (24 %) 24 (14 %)

Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími pirfenidon v
porovnání s pacienty na placebu v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti
v šestiminutovém testu chůze (6MWT) oproti výchozím hodnotám, v analýze ad hoc vykazovalo 37 %
pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů
užívajících placebo v PIPF-004.

Ve studii PIPF-006 léčba pirfenidonem ve srovnání s placebem nezmenšila v 72. týdnu pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot. Léčba pirfenidonem však významně
zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu (p = 0,014),
36. týdnu (p < 0,001) a 48. týdnu (p < 0,001). V 72. týdnu byl pozorován pokles hodnoty FVC ≥ 10 %
u 23 % pacientů užívajících pirfenidon a u 27 % pacientů užívajících placebo (tabulka 3).

Tabulka 3 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC
z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-006, podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den
(n = 171)

placebo
(n = 173)
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace
plic
39 (23 %) 46 (27 %)
Pokles menší než 10 % 88 (52 %) 89 (51 %)
Bez poklesu (změna FVC ˃ 0 %) 44 (26 %) 38 (22 %)

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve
studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil (p < 0,001, analýza ANCOVA). Kromě
toho v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené
vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo ve studii PIPF-006.

V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající přípravek
pirfenidon v dávce 2403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8 % úmrtností u skupiny
užívající placebo (HR 0,77 [95 % CI, 0,47–1,28]).



Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby pirfenidonem v dávce 2403 mg/den oproti
placebu. Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla
změna FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52. Celkem u pacientů byl medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % (rozmezí: 48–91 %) a
%DLCO 42 % (rozmezí: 27–170 %). Dvě procenta pacientů měla ve výchozím stavu FVC v procentech
předpokládané hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DLCO v procentech předpokládané hodnoty
pod 35 %.

Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne
52 významně redukován u pacientů, kteří dostávali pirfenidon (n = 278) v porovnání s pacienty na
placebu (n = 277; p < 0,000001, analýza ANCOVA). Léčba přípravkem pirfenidon rovněž
signifikantně omezila pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne
13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) a 39 (p = 0,000002). V týdnu 52 byl pozorován pokles FVC
v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu o ≥ 10 % nebo úmrtí u 17 % pacientů
léčených pirfenidonem v porovnání s 32 % pacientů na placebu (tabulka 4).

Tabulka 4 Posouzení změny FVC v procentech předpokládané hodnoty
od výchozího stavu do týdne 52 ve studii PIPF-016 podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den
(n = 278)

placebo
(n = 277)
Pokles o ≥ 10 % nebo úmrtí 46 (17 %) 88 (32 %)
Pokles o méně než 10 % 169 (61 %) 162 (58 %)
Bez poklesu (změna FVC > 0 %) 63 (23 %) 27 (10 %)

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do týdne 52 byl
signifikantně omezen u pacientů na pirfenidonu v porovnání s pacienty na placebu ve studii
PIPF-016 (p = 0,036, analýza ANCOVA); 26 % pacientů užívajících pirfenidon vykázalo pokles
≥ 50 m v šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů na placebu.

V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 v měsíci 12 byla
mortalita ze všech příčin signifikantně nižší ve skupině léčené pirfenidonem v dávce 2403 mg/den
(3,5 %, 22 ze 623 pacientů) v porovnání se skupinou na placebu (6,7 %, 42 ze 624 pacientů), což
znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48 % (HR 0,52 [95%
CI, 0,31–0,87], p = 0,0107, log-rank test).

Studie (SP3), provedená u japonských pacientů, porovnávala pirfenidon v dávce 1800 mg/den
(srovnatelná s dávkou 2403 mg/den u populace Spojených států amerických a Evropy v přepočtu na
hmotnost) s placebem (n = 110, n = 109, v tomto pořadí). Léčba pirfenidonem významně zmenšila
střední pokles vitální kapacity plic (VC) v 52. týdnu (primární cílový bod) v porovnání s placebem (-
0,09±0,02 1 oproti -0,16±0,02 1 v tomto pořadí, p = 0,042).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s pirfenidonem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci IPF (informace o
použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Podávání tobolek pirfenidonu s jídlem má za následek velké snížení Cmax (o 50 %) a menší účinek na
AUC ve srovnání se stavem nalačno. Po perorálním podání jedné dávky 801 mg zdravým starším
dospělým dobrovolníkům (50-66 let) ve stavu po jídle se rychlost absorpce pirfenidonu zpomalila,
zatímco AUC ve stavu po jídle byla přibližně 80-85 % AUC pozorovaná ve stavu nalačno. Ve srovnání
se stavem nalačno snížilo perorální podávání pirfenidonu s jídlem Cmax pirfenidonu o 40 % v tabletové


formulaci. Snížený výskyt nežádoucích účinků (nevolnost a závratě) byl pozorován u nasycených
subjektů ve srovnání s jedinci nalačno. Proto se doporučuje podávat pirfenidon s jídlem, aby se snížil
výskyt nauzey a závratí.

Absolutní biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena.

Distribuce

Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední
hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací pozorovaných
v klinických studiích (1 až 100 μg/ml). Průměrný zdánlivý distribuční objem při rovnovážném stavu je
při perorálním podání přibližně 70 l, což ukazuje na velmi malou distribuci pirfenidonu do tkání.

Biotransformace

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Data in vitro naznačují určité farmakologicky
relevantní působení hlavního metabolitu (5-karboxy-pirfenidonu) při koncentracích vyšších než
maximální plazmatické koncentrace u pacientů s IPF. To může být klinicky relevantní u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy je zvýšena plazmatická expozice 5-karboxy-pirfenidonu.

Eliminace

Clearance po perorálním podání pirfenidonu se zdá být mírně saturovatelná. Při studii s více různými
dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí od 267 mg
do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila hodnota clearance o
přibližně 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po podání jednotlivé dávky
pirfenidonu u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny. Přibližně 80 % perorálně podané
dávky pirfenidonu je vyloučeno v moči během 24 hodin od podání. Většina (>95 %) pirfenidonu se
vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči
v nezměněné formě.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi pacienty
se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a pacienty s normální funkcí jater.
Výsledky ukázaly, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater vzrostla expozice
pirfenidonu v průměru o 60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu (3 x 267mg tobolka).
Pirfenidon se má u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater používat obezřetně a
pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají
známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.2 a 4.4). Pirfenidon je kontraindikován u pacientů s
těžkou poruchou funkce jater a s terminálním onemocněním jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní
rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je
metabolizována převážně na 5-karboxy-pirfenidon. Průměrná hodnota (SD) AUC0-∞5-karboxy-
pirfenidonu byla významně vyšší u skupin se středně těžkou (p = 0,009) a těžkou (p < 0,0001)
poruchou funkce ledvin než u skupiny s normální funkcí ledvin; 100 (26,3) mg•h/l a 168 (67,4 mg•h/l
ve srovnání s 28,7 (4,99) mg•h/l.



Stupeň poruchy
funkce ledvin

Statistika
AUC0-∞ (mg•hr/l)
pirfenidon 5-karboxy-pirfenidon
normální Průměr (SD) 42,6 (17,9) 28,7 (4,99)


n = 6 Medián (25.–75.) 42,0 (33,1–55,6) 30,8 (24,1–32,1)
lehká Průměr (SD) 59,1 (21,5) a 49,3 (14,6)
n = 6 Medián (25.–75.) 51,6 (43,7–80,3) 43,0 (38,8–56,8)
středně těžká Průměr (SD) 63,5 (19,5) b 100 (26,3)
n = 6 Medián (25.–75.) 66,7 (47,7–76,7) 96,3 (75,2–123)
těžká Průměr (SD) 46,7 (10,9) c 168 (67,4)
n = 6 Medián (25.–75.) 49,4 (40,7–55,8) 150 (123–248)
AUC
0-∞ = oblast pod křivkou koncentrace v čase od času nula do nekonečna
ap-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnání Bonferroniho testem)
bp-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnání Bonferroniho testem)
cp-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnání Bonferroniho testem)

Expozice 5-karboxy-pirfenidonu se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin zvyšuje
3,5násobně nebo i vícenásobně. Klinicky relevantní farmakodynamická aktivita metabolitu u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin nemůže být vyloučena. U pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. Pirfenidon se má používat
s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin
vyžadujícím dialýzu je použití pirfenidonu kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).

Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce
ledvin a z jedné studie pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv věku,
pohlaví nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání byl pozorován přírůstek hmotnosti jater u myší, potkanů a
psů, často doprovázený centrilobulární hypertrofií jater. Po skončení léčby byl pozorován návrat do
původního stavu (reverzibilita). Ve studiích kancerogenity prováděných u potkanů a myší byl pozorován
zvýšený výskyt nádorů jater. Tyto jaterní nálezy odpovídají indukci jaterních mikrozomálních enzymů,
což je účinek, který nebyl u pacientů užívajících pirfenidon pozorován. Tyto nálezy se nepovažují za
relevantní u lidí.

U samiček potkanů byl pozorován statisticky významný nárůst počtu nádorů dělohy po podání dávky
1500 mg/kg/den, která je 37krát vyšší než lidská dávka 2403 mg/den. Výsledky mechanistických studií
ukazují, že výskyt nádorů dělohy pravděpodobně souvisí s chronickou nerovnováhou pohlavních
hormonů zprostředkovanou dopaminem, na které se podílí druhově specifický endokrinní mechanismus
u potkanů, který se u člověka nevyskytuje.

Studie reprodukční toxicity neprokázaly u potkanů žádné nežádoucí účinky na samčí ani samičí fertilitu a
postnatální vývoj mláďat a nebyly nalezeny ani důkazy teratogenního působení u potkanů (mg/kg/den) ani králíků (300 mg/kg/den). U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů
placentou a k potenciálnímu hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě. Samice
potkanů vykazovaly při vysokých dávkách (≥450 mg/kg/den) prodloužení estrického cyklu a častý
výskyt nepravidelného cyklu. Při vysokých dávkách přípravku (≥1000 mg/kg/den) docházelo u samic
potkanů k prodloužení doby gestace a snížení životaschopnosti plodu. Studie u laktujících samic potkanů
ukazují, že pirfenidon a/nebo jeho metabolity se vylučují v mléce a může dojít k jejich nahromadění v
mléce.



Pirfenidon nevykazoval žádné mutagenní ani genotoxické působení v rámci série standardních testů a
nebyl mutagenní při testování po expozici UV záření. Při testování po expozici UV záření byl
pirfenidon pozitivní ve stanovení fotoklastogenních účinků u plicních buněk čínských křečků.

U morčat byla po perorálním podání pirfenidonu a expozici UVA/UVB záření zaznamenána
fototoxicita a podráždění. Závažnost fototoxických lézí byla snížena nanesením opalovacího krému.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Předbobtnalý škrob
Sodná sůl kroskarmelózy (E468)
Hyprolosa (E463)
Oxid křemičitý (E551)
Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva
Fredalix 267 mg potahovaná tableta:
Potahová soustava Opadry 85F220100 žlutá:
Častečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Mastek (E553B)
Žlutý oxid železitý (E172)

Fredalix 801 mg potahovaná tableta:
Potahová soustava Opadry 85F240048 růžová:
Častečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Mastek (E553B)
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Fredalix 267 mg potahované tablety
PVC/PE/PVDC-Al blistry
Velikosti balení
Blistrové balení obsahující 21, 42, 63, 84, 168 nebo 252 potahovaných tablet



Jednodávkové blistrové balení obsahující 63x1 nebo 252x1 potahovanou tabletu

Balení na 2týdenní úvodní léčbu:
• vícečetné blistrové balení obsahující 63 (1 balení po 21 a 1 balení po 42) potahovaných tablet
nebo
• jednodávkové blistrové vícečetné balení obsahující 63 (1 balení po 21x1 a 1 balení po 42x1)
potahovaných tablet

Pokračovací balení
Vícečetné blistrové balení obsahující 252 (3 balení po 84) potahovaných tablet nebo
jednodávkové vícečetné blistrové balení obsahující 252 (3 balení po 84x1) potahovaných tablet

Fredalix 801 mg potahované tablety
PVC/PE/PVDC-Al blistry
Velikosti balení
Blistrové balení obsahující 21, 84 nebo 252 potahovaných tablet.

Jednodávkové blistrové balení obsahující 84x1 potahovanou tabletu nebo 252x1 potahovanou tabletu .

Pokračovací balení:
Vícečetné blistrové balení obsahující 252 (3 balení po 84) potahovaných tablet nebo
jednodávkové vícečetné blistrové balení obsahující 252 (3 balení po 84x1) potahovaných tablet


Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Fredalix 267 mg potahované tablety: 59/088/21-C
Fredalix 801 mg potahované tablety: 59/089/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

24. 5. 10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 5.