IMANIVEC - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imanivec 100 mg potahované tablety
Imanivec 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Potahované tablety 100 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas).

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 114 mg laktosy.

Potahované tablety 400 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 400 mg (jako imatinibi mesilas).

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 456 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

100 mg: Oranžovohnědé, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety (o průměru 11 mm) se
zkosenými hranami a s půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
400 mg: Oranžovohnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety (o rozměrech: 22 mm × 9 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Imanivec je indikován k léčbě
- dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl)
pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní
dřeně považována za léčbu první volby.
- dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML s chronickou fází onemocnění, u kterých selhala
léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
- dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní
akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.
- dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
- dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD)
spojeným se změnou genu receptoru pro růstový faktor krevních destiček (PDGFR).
- dospělých pacientů se syndromem pokročilé hypereozinofilie (HES) a/nebo chronickou
eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRα.

Účinek přípravku Imanivec na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.



Přípravek Imanivec je indikován k
- léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP)
a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle stupně celkové
hematologické a cytogenetické odpovědi a přežití bez progrese onemocnění u CML, podle stupně
hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle stupně hematologické
odpovědi u HES/CEL a podle stupně objektivní odpovědi u dospělých pacientů s DFSP. Zkušenosti
s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným se změnou genu receptoru PDGFR jsou velmi
omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici žádné
kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u těchto uvedených
onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami
a maligními sarkomy.

Pro dávkování 400 mg a více (viz doporučené dávkování níže) je dostupná tableta 400 mg (nelze
půlit).
Pro dávkování jiné než 400 mg a 800 mg (viz doporučené dávkování níže) je dostupná tableta 100 mg,
kterou lze půlit.

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se
minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být
podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně
ráno a večer.

Pro pacienty, kteří nemohou polykat potahované tablety celé, je možné tablety rozpustit ve sklenici
neperlivé vody nebo jablečného džusu. Požadovaný počet tablet se vhodí do přiměřeného množství
tekutiny (přibližně 50 ml pro 100mg tabletu a 200 ml pro 400mg tabletu) a zamíchá se lžičkou.
Připravená suspenze se musí podat ihned poté, co dojde k úplnému rozpuštění tablety/tablet.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

Doporučená dávka přípravku Imanivec je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den.
Chronická fáze CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a kostní dřeni
< 15 %, basofily v periferní krvi < 20 %, trombocyty > 100 × 109/l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka přípravku Imanivec 600 mg/den.
Akcelerovaná fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi
nebo kostní dřeni ≥ 15 % ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 %
(za předpokladu < 30 % blastů), basofily v periferní krvi ≥ 20 %, trombocyty < 100 × 109/l bez vztahu
k léčbě.

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka přípravku Imanivec 600 mg/den. Blastická
krize je definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 % nebo extramedulárním postižením
jiným než je hepatosplenomegalie.

Délka léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Efekt
zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl zkoumán.

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg
nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit


dávku z 600 mg na maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg), při absenci závažných
nežádoucích účinků nebo závažné neutropenii či trombocytopenii nesouvisející s leukemií, za
následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo ani po 3 měsících léčby
dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo
cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické
odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni kvůli možnosti
zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí
Dávkování pro děti a dospívající má být stanoveno podle plochy povrchu těla (mg/m2). Dávka
340 mg/m2 denně se doporučuje dětem a dospívajícím s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi
CML (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Lék může být podáván jednou denně nebo může být
celková denní dávka rozdělena do dvou částí – jedna ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je
v současnosti založeno na malém počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2).
S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.

U dětí a dospívajících je možno uvažovat o vzestupu dávky z 340 mg/m2 denně na 570 mg/m2 denně
(nepřekročit celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné
neutropenii či trombocytopenii nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi
onemocnění (kdykoliv), pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické
odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě před
tím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být
pacienti pečlivě sledováni kvůli možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů
U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka přípravku Imanivec 600 mg/den. Hematologičtí
odborníci pro léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci
s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka
léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu
přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce
600 mg/den bezpečná, účinná a může být podávána, dokud se neobjeví progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí
Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy povrchu těla (mg/m2). U dětí s Ph+ ALL se
doporučuje dávka 340 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD
U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka přípravku Imanivec 400 mg/den.

Délka léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese
onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů – 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL
U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka přípravku Imanivec 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je
při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u DFSP


U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka přípravku Imanivec 800 mg/den.

Úprava dávkování pro nežádoucí účinky
Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba
do jejich zvládnutí přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční
závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu >3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při
zvýšení hladin jaterních aminotransferáz >5násobek IULN má být léčba imatinibem přerušena, dokud
se hladiny bilirubinu nevrátí k <1,5násobku IULN a hladiny aminotransferáz k <2,5násobku IULN.
Léčba imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka
snížena ze 400 na 300 mg, nebo z 600 na 400 mg, nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí a dospívajících z
340 na 260 mg/m2/den.

Hematologické nežádoucí účinky
Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,
jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL (zahajovací dávka
100 mg)
ANC < 1,0 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 × 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu,
dokud není ANC
≥ 1,5 × 109/l a trombocyty
≥ 75 × 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem
na úroveň předchozí dávky
(tj. před vážnými
nežádoucími účinky).
Chronická fáze CML,
MDS/MPD (zahajovací dávka
400 mg)
HES/CEL
(v dávce 400 mg)
ANC < 1,0 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 × 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu,
dokud není ANC
≥ 1,5 × 109/l a trombocyty
≥ 75 × 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem
na úroveň předchozí dávky
(tj. před vážnými
nežádoucími účinky).
3. V případě opakování ANC
< 1,0 × 109/l a/nebo
trombocytů < 50 × 109/l,
opakujte krok 1 a léčbu
imatinibem obnovte
sníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML u dětí
(v dávce 340 mg/m2)
ANC < 1,0 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 × 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu,
dokud není ANC
≥ 1,5 × 109/l a trombocyty
≥ 75 × 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem
na úroveň předchozí dávky
(tj. před vážnými
nežádoucími účinky).
3. V případě opakování ANC
< 1,0 × 109/l a/nebo
trombocytů k < 50 × 109/l,
opakujte krok 1 a léčbu
imatinibem obnovte


sníženou dávkou 260 mg/m2.
Akcelerovaná fáze CML a
blastická krize CML a Ph+ ALL
(zahajovací dávka 600 mg)
aANC < 0,5 × 109/l a/nebo
trombocyty < 10 × 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie
souvisí s leukemií (aspirací
kostní dřeně nebo biopsií).
2. Pokud cytopenie nesouvisí
s leukemií, snižte dávku
imatinibu na 400 mg.
3. Pokud cytopenie přetrvává
po 2 týdny, snižte dále
dávku na 300 mg.
4. Pokud cytopenie přetrvává
po 4 týdny a stále nesouvisí
s leukemií, přerušte
podávání imatinibu, dokud
není ANC ≥ 1 × 109/l a
trombocytů ≥ 20 × 109/l,
potom obnovte léčbu dávkou
300 mg.
Akcelerovaná fáze CML a
blastická krize u dětí s CML
(zahajovací dávka 340 mg/m2)
aANC < 0,5 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 × 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie
souvisí s leukemií (aspirací
kostní dřeně nebo biopsií).
2. Pokud cytopenie nesouvisí
s leukemií, snižte dávku
imatinibu na 260 mg/m2.
3. Pokud cytopenie přetrvává
po 2 týdny, snižte dále
dávku na 200 mg/m2.
4. Pokud cytopenie přetrvává
po 4 týdny a stále nesouvisí
s leukemií, přerušte
podávání imatinibu, dokud
není ANC ≥ 1 × 109/l a
trombocyty ≥ 20 × 109/l,
potom obnovte léčbu dávkou
200 mg/m2.
DFSP
(v dávce 800 mg)
ANC < 1,0 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 × 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu,
dokud není ANC
≥ 1,5 × 109/l a trombocyty
≥ 75 × 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem
v dávce 600 mg.
3. V případě opakování ANC
< 1,0 × 109/l a/nebo
trombocytů < 50 × 109/l,
opakujte krok 1 a léčbu
imatinibem obnovte se
sníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů
a vyskytující se po alespoň 1 měsíci léčby

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ALL mladších


než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL jsou velmi omezené.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí a dospívajících mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP
a HES/CEL nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou
shrnuty v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater
Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí
jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud
není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater Vyšetření jaterních funkcí
Lehká Celkový bilirubin: = 1,5 ULN
AST: > ULN (může být normální nebo
< ULN pokud celkový bilirubin je > ULN)
Středně těžká Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN
AST: jakákoliv
Těžká Celkový bilirubin: > 3–10 ULN
AST: jakákoliv
ULN = horní hranice normy
AST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin
U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita počáteční minimální
doporučená dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není
tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena
(viz bod 4.4 a 5.2).

Starší pacienti
U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které
zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány
významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné doporučovat
zvláštní dávkování.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce.
Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod
4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozpětím (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus,
sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfanadin, bortezomib, docetaxel, chinidin)
nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason,
fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako
třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání
léčby. Proto je třeba se vyvarovat souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz
bod 4.5).

Hypotyreóza
Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla


provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto
pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita
Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů
s dysfunkcí jater (lehkou, středně těžkou nebo těžkou) má být pečlivě sledován počet krvinek v
periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti s jinými zde
neuvedenými stavy mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní
nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými
režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány,
jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají
spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Retence tekutin
Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl
hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se velice
doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě
vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření.
V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním
onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou
pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním
Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním
selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient s příznaky nebo projevy shodnými
s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly
ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po
zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů,
zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny méně
často kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo
stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění se změnou genu receptoru PDGFR může být
spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s HES/CEL
a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit vyšetření odborníkem
kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli
vyšetření abnormální, má být zváženo sledování odborníkem kardiologem a profylaktické podávání
systémových kortikosteroidů (1–2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením
léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení
Ve studii u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy bylo hlášeno jak gastrointestinální, tak
i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné
predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily
pacienty s jinými zde neuvedenými stavy do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení.
Protože je zvýšená vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu jiných
zde neuvedených stavů, má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání
krvácení.

V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také
gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8).
V případě potřeby může být léčba imatinibem ukončena.



Syndrom nádorového rozpadu
Před započetím léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba
vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS)
(viz bod 4.8).

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k její reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní
hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem Imanivec mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před
zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a
pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky
na onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Imanivec, mají být
po celou dobu léčby i několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt
známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Fototoxicita
Z důvodu možného rizika fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem je třeba se vyhnout nebo
minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření. Pacienti mají být poučeni, aby podnikli taková
opatření, jako je používání ochranného oděvu a opalovacího krému s vysokým ochranným faktorem
proti slunečnímu záření.

Trombotická mikroangiopatie
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku Imanivec, jsou
spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který
užívá přípravek Imanivec, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba
přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti-
ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou
ADAMTS13, léčba přípravkem Imanivec nemá být obnovena.

Laboratorní testy
Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem
u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt
těchto cytopenií pravděpodobně souvisí se stádiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů
s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba
imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno viz bod 4.2.

U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (aminotransferázy,
bilirubin, alkalická fosfatáza).

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibem v plazmě patrně vyšší, než u pacientů
s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-acid glykoproteinu (AGP)
a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má podávat
minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni s opatrností.
Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí.
Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě
sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální
dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je
v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy


retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých
podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen
statisticky významný pokles (ale s nejistým klinickým významem) skóre směrodatné odchylky střední
výšky. Doporučuje se pečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8).

Přípravek Imanivec obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě:
Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je
indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová
antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je
erythromycin, klarithromycin a telithromycin) mohou snižovat metabolismus a zvyšovat koncentraci
imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedincům bylo
pozorováno významné zvýšení expozice imatinibu (průměrná Cmax imatinibu vzrostla o 26 % a AUC o
40 %). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě:
Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,
fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovaná)
mohou významně snižovat působení imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí
léčba opakovaným podáním rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu
měla za následek snížení Cmax nejméně o 54 % a AUC(0-∞) o 74 % ve srovnání s hodnotami bez
předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy,
kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptické léky jako např. karbamazepin, oxkarbazepin a
fenytoin. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o 73 % oproti pacientům, kteří neužívali EIAEDs.
Má se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě může být ovlivněna imatinibem
Imatinib zvyšuje průměrnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát,
což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3As úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus,
sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin).
Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léčivých přípravků metabolizovaných
CYP3A4 (např. triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých
inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.).

Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např. hemoragie)
mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat
nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té,
která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na
metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu
o přibližně 23 % (90% CI [1,16–1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty
CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost
substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených
metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice
nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1 000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu
a paracetamolu nebyly studovány.



Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem může být plazmatická expozice levothyroxinu
snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně
mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie
(viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře
známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat,
podle hlášení souběžné užívání s L-asparaginázou může být spojeno se zvýšením jaterní toxicity (viz
bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno užívání účinné antikoncepce během léčby a po dobu
nejméně 15 dnů po ukončení léčby imatinibem.

Těhotenství
K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh
byly u žen užívajících imatinib hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u dětí. Studie na
zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro plod není známé.
Imatinib lze v těhotenství použít, pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství
užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení
O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie na dvou kojících
ženách ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka.
Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu zkoumaný u jedné pacientky byl stanoven
0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka.
Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka
kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10 % terapeutické dávky). Nicméně
jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy během léčby a po
dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby imatinibem kojit.

Fertilita
Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna, byly však pozorovány
účinky na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib zabývající se
jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu
během léčby imatinibem, se mají poradit se svým lékařem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí
účinky, jako jsou závrať, rozmazané vidění nebo ospalost. Proto se při řízení nebo obsluze strojů
doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada různorodých zdravotních potíží
vyvolaných základním onemocněním, jeho progresí nebo množstvím souběžně užívaných léčivých
přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení léčivého přípravku u CML musela být z důvodu nežádoucích reakcí,
které byly v příčinné souvislosti s podáváním léčivého přípravku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově


diagnostikovaných pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem,
u 4 % pacientů v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po
selhání léčby interferonem. U pacientů s jinými zde neuvedenými stavy bylo podávání hodnoceného
léčivého přípravku přerušeno kvůli nežádoucím účinkům souvisejícím s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. Myelosuprese byla u
pacientů s CML pozorována častěji než u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy, což je
pravděpodobně způsobené základním onemocněním. Ve studii u pacientů s jinými zde neuvedenými
stavy se u 7 (5 %) pacientů vyskytl stupeň 3/4 gastrointestinálního krvácení (3 pacienti) dle CTC,
krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace nádorů může být zdrojem krvácení
do gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru
může být někdy velmi vážné, v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) nežádoucí
účinky vyvolané léčivým přípravkem v obou souborech byly mírná nauzea, zvracení, průjem, bolest
břicha, únava, svalová bolest, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve
všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto
otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou
nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla
pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení aminotransferáz a hyperbilirubinemie. Při
použití omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují
se známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se
bezpečnosti u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, protože nebyly zjištěné nové bezpečnostní události.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto reakcí mohou být velmi závažné nebo život
ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím
pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly u dětí
pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji, než v ojedinělých případech jsou uvedeny níže podle tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie frekvencí výskytu jsou definovány podle
následujících pravidel jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné: Plísňové infekce
Není známo: Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: Syndrom nádorového rozpadu
Není známo: Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktický šok*


Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Neutropenie, trombocytopenie, anémie
Časté: Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté: Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné: Hemolytická anémie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Anorexie
Méně časté: Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu,
dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie,
hyponatremie
Vzácné: Hyperkalemie, hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Nespavost
Méně časté: Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné: Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyČasté: Závrať, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté: Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, třes, mozkové krvácení
Vzácné: Zvýšený intrakraniální tlak, křeče, optická neuritida
Není známo: Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté: Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté: Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do bělimy, krvácení do
sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné: Katarakta, glaukom, edém papily
Není známo: Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté: Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné: Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo: Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté: Zrudnutí, krvácení
Méně časté: Hypertenze, hematomy, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo: Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dušnost, krvácení z nosu, kašel
Méně časté: Pleurální výpotek5, bolest hrtanu/hltanu, faryngitida
Vzácné: Bolest pohrudnice, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo: Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté: Nadýmání, břišní dystenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech,
gastritida
Méně časté: Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, říhání, meléna,
ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeze, cheilitida, dysfagie,
pankreatitida
Vzácné: Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo: Ileus/intestinální obstrukce*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*,


gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)*
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté: Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné: Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté: Pruritus, otok obličeje, suchá pleť, erytém, alopecie, noční pocení, reakce
fotosenzitivity
Méně časté: Pustulózní vyrážka, zhmožděniny, zvýšené pocení, urtikárie, ekchymóza,
zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže,
exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura,
hyperpigmentace kůže, výsev puchýřků, panikulitidaVzácné: Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), ztráta barvy nehtů,
angioneurotický edém, puchýřkovitá vyrážka, multiformní erytém,
leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), pemfigus*
Není známo: Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen
planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS)*, pseudoporfyrie*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Svalové spasmy a křeče, muskuloskeletální bolest včetně myalgie9, artralgie,
bolest kostíČasté: Otoky kloubů
Méně časté: Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné: Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie
Není známo: Retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo: Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,
poruchy sexuální funkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota
Vzácné: Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Zadržování tekutin a edém, únava
Časté: Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté: Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté: Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté: Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné: Zvýšení amylázy v krvi
* Tyto typy reakcí byly hlášeny po uvedení imatinibu na trh. Jsou zde zahrnuta spontánní hlášení
nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů rozšířeného
přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií v dosud
neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy
možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici
imatinibem.
Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s jinými zde
neuvedenými stavy.
Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.


Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy a krvácení (hematomy,
hemoragie) bylo nejčastější u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy a s transformovanou
CML (CML-AP a CML-BC).
Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy a u pacientů
s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.
6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s jinými zde
neuvedenými stavy.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.
10 Muskuloskeletální bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než
u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy.
11 Byly hlášeny fatální případy u pacientů s pokročilým onemocněním, těžkými infekcemi, těžkou
neutropenií a dalšími závažnými souběžnými onemocněními.
12 Včetně erythema nodosum.

Změny hodnot laboratorních vyšetření
Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích,
s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl
však jasně závislý na stádiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií
(ANC < 1,0 × 109/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 × 109/l) byly 4× a 6× častější
v blastické krizi a akcelerované fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro
trombocytopenii) ve srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 %
neutropenií a 8,9 % trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl
stupeň 4 neutropenie (ANC < 0,5 × 109/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů
< 10 × 109/l) u < 1 % pacientů. Medián trvání neutropenické a trombocytopenické příhody byl obvykle
v rozmezí od 2 do 3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením
dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení
léčby. U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným nežádoucím účinkem
cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anémii. Většinou se
objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy byl popsán stupeň 3 anémie u 5,4 % a stupeň u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním krvácením
nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň 4 u 2,7 %
pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul stupeň trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti
týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot aminotransferáz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů
s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání
těchto příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot
jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s jinými zde
neuvedenými stavy bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8 %
a zvýšení AST (aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo méně než
%.

Byly to případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly fatální,
včetně jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Popis vybraných nežádoucích účinků:
Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo


k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy
předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně i v literatuře. V případě předávkování má být
pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech
hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých
rozmezí dávky:

Dospělá populace
Dávka 1200 až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém,
otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť
k jídlu.
Dávka 1800 až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená
hodnota kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.
Dávka 6400 mg (jednotlivá dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila
nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot
aminotransferáz.
Dávka 8 až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem
a anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn
snížený počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL, ATC kód:
L01EA01.

Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor protein-tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL
tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: KIT, receptor pro růstový faktor kmenových
buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény
(DDR1 and DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární
růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné
procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor protein-tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné


úrovni in vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl
pozitivních buněčných linií, stejně jako u nových leukemických buněk s CML s pozitivním
Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorů tyrosinkinázy pro růstový faktor trombocytů - platelet-derived
growth factor (PDGF), PDGF-R, faktoru kmenových buněk - stem cell factor (SCF), c-Kit a inhibuje
PDGF- a SCF-zprostředkované buněčné pochody. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl
proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní
produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje
signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na míře celkové hematologické a cytologické odpovědi a době přežití
bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici
kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů
onemocnění nebo prodloužení přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s
pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou fází
onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí léčba
interferonem-alfa (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie
fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti a dospívající byli
léčeni ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12 % pacientů bylo ve
věku ≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná
Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou
léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo
dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení
počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR
nebo MCyR) nebo se závažnou intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V
rameni s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni
cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C
20 mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů
bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé
pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců
v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců v
rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná
denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez
progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do
akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří
nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď,
hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění)
doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými
parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)



(Nejlepší výskyt odpovědi) imatinib
n=IFN+Ara-C
n=Hematologická odpověď
Výskyt CHR n (%) 534 (96,6 %)* 313 (56,6 %)*
[95% CI] [94,7 %; 97,9 %] [52,4 %; 60,8 %]
Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n (%) 490 (88,6 %)* 129 (23,3 %)*
[95% CI] [85,7 %; 91,1 %] [19,9 %; 27,1 %]
Kompletní CyR n (%) 456 (82,5 %)* 64 (11,6 %)*
Parciální CyR n (%) 34 (6,1 %) 65 (11,8 %)
Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci (%) 153/305=50,2 % 8/83=9,6 %
Velká odpověď ve 24. měsíci (%) 73/104=70,2 % 3/12=25 %
Velká odpověď v 84. měsíci (%) 102/116=87,9 % 3/4=75 %
* p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech):
Leukocyty < 10 × 109/l, trombocyty < 450 × 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5% v krvi, žádné blasty
a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení
Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %), malá (36–65 %)
nebo minimální (66–95 %). Velká odpověď (0–35 %) kombinuje obě odpovědi - kompletní a parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní
transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi cenzorovány v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se
stanovený kumulativní výskyt odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšil od 12. měsíce léčby do
84. měsíce léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8 %) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech
se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %)
o ztrátu CHR nebo zvýšení leukocytů a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu
bylo v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C v
první linii.

Odhadovaný výskyt pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001).
Roční výskyt progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižoval a
ve čtvrtém a pátém roce byl menší než 1 % za rok. Odhadovaný výskyt přežití bez progrese v 84.
měsíci byl 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční výskyt
progrese jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižoval s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině
s IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti
83,3 % (80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu
příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem.
Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále
zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie
fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly
prokázány lepší výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara-C;


během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-
C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR)
ve 12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese
do pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících (p<0,001 celkově,
p=0,25 mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12 měsících
léčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících
99 %. Podobná zjištění byla shledána v 18měsíční analýze mezníků.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom z 600 mg
denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich
cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg
denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten dosáhl
také molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, pouze jeden dosáhl
kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší
u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před
zvýšením dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení,
konjunktivitidu a zvýšení hladin aminotransferáz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny
s menší nebo se stejnou frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem
Celkem 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří
hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické selhání (35 %), nebo intolerance
interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 × IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii byl výskyt velké cytogenetické odpovědi
(kompletní a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni).

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
(potvrzeno 43 %) pacientů (tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze
Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších
dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Primární proměnnou účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez
úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML.
Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3). Důležité je, že
27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 %
(potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčených dávkou 600 mg byl aktuální odhad mediánu přežití
bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize
Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. Celkem 95 (37 %) pacientů mělo
předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“),
zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů
byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek,
zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Primární proměnnou účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze byl
výskyt hematologické odpovědi, popisovaný buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný


průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů
hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů)
(tabulka 3). Výskyt dosažených odpovědí byl vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %)
ve srovnání s pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián
přežití dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize
Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Výskyt dosažené hematologické
odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

Studie 37měsíční data
Chronická fáze, IFN
selhání
(n=532)
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
(n=235)
Studie 38měsíční data
Myeloidní
blastická krize
(n=260)
% pacientů (CI95%)
Hematologická odpověďKompletní hematologická
odpověď (CHR)
Bez průkazu leukemie
(NEL)
Návrat do chronické fáze
(RTC)
95 % (92,3–96,3)
95 %

Neaplikovatelné

Neaplikovatelné
71 % (65,3–77,2)
42 %

12 %

17 %
31 % (25,2–36,8)
%

%

18 %
Velká cytogenetická odpověďKompletní
(Potvrzeno3) [95% CI]
Parciální
65 % (61,2–69,5)
53 %
(43 %) [38,6–47,2]
12 %
28 % (22,0–33,9)
20 %
(16 %) [11,3–21,0]
%
15 % (11,2–20,4)
%
(2 %) [0,6–4,4]
%
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za ≥ 4 týdny):
CHR Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 × 109/l, trombocyty < 450 × 109/l,
myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily
< 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 and 0109 [ANC ≥ 1,5 × 109/l,
trombocyty ≥ 100 × 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární
postižení]
NEL Stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 × 109/l a trombocyty ≥ 20 × 109/l (0102 a 0109 pouze)
RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,
žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 and 0109).
BM = kostní dřeň, PB = periferní krev
Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze),
parciální (1–35 %)
Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně
provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatričtí pacienti
Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let
buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi
(n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo dříve léčeno transplantací
kostní dřeně (BMT) a 73 % dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni
dávkami imatinibu 260 mg/m2/den (n=5), 340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a mg/m2/den (n=5). Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli (44 %) kompletní a 3 (33 %) parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických


pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby.
Vysoká míra CHR byla doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65 %,
což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická
odpověď (PCyR) byla pozorována u 16 %, MCyR 81 %. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní
cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do
dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL
V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově
diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil
významně vyšší míru kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %;
p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii
nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů (81,8 %) z celkového
počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni
s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a konsolidační
chemoterapii (viz tabulka 4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou ramenech.
Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v
přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární
odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu
trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky
popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo
k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93% (147 ze 158 hodnotitelných pacientů)
a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Míra kompletní
molekulární odpovědi byla 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJPa AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok
a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg
intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6–7, 13–16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14; IDA
mg/m2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1; Ara-C
60 mg/m2 i.v., den 22–25, 29–Konsolidační
terapie I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1–Konsolidační
terapie II, IV
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–Studie AAUIndukční terapie
(de novo Ph+
ALL)
Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1–3, 15–16; VCR 2 mg celková dávka i.v., den
1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1–7,
15–21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1–28; MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15,
22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg
intratekálně, den 1, 8, 15, Konsolidace (de
novo Ph+ ALL)
Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), den 1–4; mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3–5;
MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADE

Prefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3–5; MTX 15 mg
intratekálně, den Indukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; daunorubicin
45 mg/m2 i.v., den 6–7, 13–Indukční terapie
II
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28–31, 35–38, 45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26–Konsolidační
terapie
DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1; MTX 1,5 g/mi.v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4–5; Ara-C 2 × 2 g/m2 i.v. (h, q 12 h), den Studie AJPIndukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–3; vinkristin
1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační
terapie
Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX
g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2–3, po 4 cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1–Studie AUSIndukční-
konsolidační
terapie
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1–3; vinkristin 2 mg
i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po dnech
1–4 a 11–14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h,
q 12 h), den 2–3 (celkově 8 léčebných kúr)
Udržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů
za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů kvůli profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatričtí pacienti
Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo
zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s
Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po
indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1–5 s prodlužujícím se trváním a
časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala
nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během
prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibem v průběhu
léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez událostí
(EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez
imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo
83,6 % v porovnání s 44,8 % u historické kontroly. Celkem 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla
provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační cyklus (3 týdny)
VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 1–Ifosfamid (1,8 g/m2/den, i.v.): dny 1–MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, × 8 dávek/den, i.v.): dny 1–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6–15 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, Konsolidační cyklus (3 týdny)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h × 4, i.v.): dny 2 a G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4–13 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty


Reindukční cyklus (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8, a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h × 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5–14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–7 a 15–Intenzifikační cyklus (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2, 3, 16, a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22–CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22–MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27–36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Reindukční cyklus (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8 a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h × 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5–14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–7 a 15–Intenzifikační cyklus (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2, 3, 16 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22–CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22–MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27–36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 1–MTX (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den p.o.): dny 1–5; 29–6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 8–Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dny 29–CPM (300 mg/m2, i.v.): dny 29–MESNA i.v. dny 29–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34–Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cyklus Ozařování krania (pouze Blok 5)
12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 při stanovení
diagnózy
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 při stanovení diagnózy
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–5; 29–

6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 11–56 (Vysazení 6-MP během 6–10 dní
ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP
první den po dokončení ozařování krania.)
Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 6–VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–5; 29–6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 1–Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, G-CSF = růstový hormon pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát,
i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-
C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN =
daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG
asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do
< 0,1 μM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní
data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL
Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve
skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 %
(v 9 % kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23 %. (Upozornění - z celkového počtu
411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat
primární odpovědi.) Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s
recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití
u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly
znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na výskytu hematologické
a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib
zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,
Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR)
a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř
pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR).
Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-
β, kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem
s mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až
12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od
22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního
předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla
pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů.
Je-li výskyt odpovědi vztažen na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro
CHR je 20/22 (90,9 %), pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. Celkem 21 pacientů bylo léčeno
imatinibem 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla
zjištěna přestavba genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí
od 2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů
zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32–38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje


dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s přestavbou genu PDGFR (5 pacientů ze studie
B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů–60 měsíců).
U 6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení
fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19–60)
a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16–59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od
stanovení diagnózy (v rozmezí 25–234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace
obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
Ve 4 publikacích bylo hlášeno 5 pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk
těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg
denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní
hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých
populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem v dávkách 100 mg až 1 mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno
imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1LPDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní
fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα
dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzurováno
v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo
kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13–67 měsíců). Věk
těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách
symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch
funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní tkáně, respirační/hrudní/mediastinální,
muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
Ve 3 publikacích byli hlášeni 3 pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto
pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně anebo
v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů
s DFSP léčených imatinibem v dávce 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let;
DFSP byl metastazující, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do
studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na míře objektivní
odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s
parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění.
Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců.
Dalších 6 pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto
pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli
léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět (5)
pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t (17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen
téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
bylo hlášeno 5 pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození
do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m

denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu
Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil
léku v plazmě byl analyzován 1., 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného
stavu.

Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu je 98 %. Po perorálním podání byla mezi pacienty
vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla míra
absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení Cmax a prodloužení tmax o 1,5 h), s malým
zmenšením AUC (7,4 %), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí
gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce
V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické
proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1-kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na
lipoproteiny.

Biotransformace
Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in
vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze
16 % AUC imatinibu. Vazba N-demethylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná
vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity
(AUC(0-48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u lidí hlavním enzymem cytochromu P450, který
katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol,
aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxykarbamid, norfloxacin,
penicilin V) pouze erythromycin (IC50 50 μM) a flukonazol (IC50 118 μM) inhibovaly metabolismus
imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27; 7,5 a 7,9 μmol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 μmol/l, tudíž je možná inhibice
metabolismu zprostředkovaná CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib
neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem
kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Odpovídající hodnota Ki je daleko vyšší než
očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném
podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace
Na základě sledování vylučování radioaktivní sloučeniny po perorálním podání 14C-značeného
imatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68 % dávky) a v moči (13 %
dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25 % dávky (5 % močí, 20 % stolicí), zbytek činily
metabolity.

Farmakokinetika v plazmě
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo po
perorálním podání lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu. Po
opakovaném podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a


akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy
U pacientů s jinými zde neuvedenými stavy byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg
denně) 1,5krát vyšší expozice než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné
analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s jinými zde neuvedenými stavy zde byly nalezeny tři
proměnné (albumin, leukocyty a bilirubin), které měly statisticky významnou souvislost
s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo příčinou poklesu clearance (Cl/f); a vyšší
hodnoty počtu leukocytů vedly ke snížení Cl/f. Tato souvislost však není dostatečně výrazná, aby
opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů by mohla přítomnost metastáz v játrech mít
za následek nedostatečnost funkce jater a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika
Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo
ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších 65 let). Tyto změny nejsou považovány za
klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou
hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících 100 kg
clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě dávkování
podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí a dospívajících
Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i
u pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí a
dospívajících dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání
AUC(0-24) 8. den s 1. dnem při dávce 340 mg/m2/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po
opakovaném podávání jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů
s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými
imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšující se plochou povrchu těla (BSA). Po úpravě vlivu
BSA neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky
významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických
pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/mjednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří
užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů
Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů
s lehkou a středně těžkou nedostatečností renální funkce se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou
expozici než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá
1,5násobku zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu
je pravděpodobně obdobná u pacientů s renální nedostatečností a u pacientů s normální funkcí ledvin
vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz
body 4.2 a 4.4).

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, průměrná
expozice imatinibu se u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální
funkcí jater nezvýšila (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl hodnocen u potkanů, psů, opic a králíků.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány lehké až středně těžké hematologické
změny u potkanů, psů a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.



U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno lehké až středně
těžké zvýšení aminotransferáz a mírný pokles cholesterolu, triacylglycerolů, celkového proteinu a
hladiny albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické
změny se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a
hyperplazií žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po 2 týdny.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita s ložiskovou mineralizací a dilatací
renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení dusíku urey (BUN)
a kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách ≥ 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie
přechodového epitelu renální papily a močového měchýře beze změn parametrů v séru nebo moči. Při
chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině
maximální humánní dávky 800 mg stanovené podle plochy povrchu těla, stanovena hladina bez
nežádoucích účinků (NOAEL). U těchto zvířat došlo ke zhoršení normálně potlačené malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové
buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů nebyla mikronukleárním testem zjištěna genotoxicita
imatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách
(ovariální buňky křečka čínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti
metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním
výrobku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní
při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před pářením podávána dávka 60 mg/kg,
která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle plochy povrchu těla.
Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek
nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Lehké až středně těžké snížení spermatogeneze bylo také
pozorováno u psů po perorálních dávkách ≥ 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů
14 dnů před pářením a až do 6. dne březosti, nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet březích samic.
Po podávání dávky 60 mg/kg, došlo u samic potkanů k významným postimplantačním ztrátám plodů
a snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován v dávkách ≤ 20 mg/kg.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo
15. den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vaginy. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených
mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F1 byla při stejné
dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat splňujících kritéria
pro prepuciální separaci byl mírně snížen. Fertilita F1 nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den,
zatímco počet resorbovaných plodů stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení
NOEL byla pro mateřská zvířata a F1 generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina
maximální lidské dávky 800 mg).

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg,
přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle plochy povrchu těla.
Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí
a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly
zjištěné žádné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů.
V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění
otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3- až 2násobku průměrné pediatrické expozice
při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m2. Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna
mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce
340 mg/m2.

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15,

a 60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den
a u samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu smrti nebo důvodu
pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii
(u samic) a papilomy prepuciální žlázy. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly
ledviny, močový měchýř, uretra, prepuciální a klitoridální žláza, tenké střevo, příštítná tělíska,
nadledvinky a nesekretorická část žaludku.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů prepuciální/klitoridální žlázky při dávce od
30 mg/kg/den a více, což reprezentuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané
u člověka (podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky
340 mg/m2/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení NOEL byla bezpečná dávka 15 mg/kg/den.
Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry, adenokarcinomy tenkého střeva,
adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory nadledvin a papilomy/karcinomy
nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce 60 mg/kg/den, což reprezentuje
přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC) nebo dávku mg/den běžně užívané u člověka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m2/den u dětí a dospívajících (podle
AUC). Dle hodnocení NOEL byla bezpečná dávka 30 mg/kg/den.

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů nejsou ještě u člověka
objasněny.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly
v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny
zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci vedoucí u některých zvířat k příznakům srdeční insuficience.

Léčivá látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Hyprolosa
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol
Mastek
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky



6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety 100 mg:
Blistr (PVC/PE/PVDC vrstva//Al fólie): 20, 60 a 120 potahovaných tablet, v krabičce.

Potahované tablety 400 mg:
Blistr (PVC/PE/PVDC vrstva//Al fólie): 10, 30 a 90 potahovaných tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

100 mg: 44/610/15-C
400 mg: 44/611/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 4. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 11.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).