MUSCORIL INJ - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Muscoril 4 mg tvrdé tobolky
Muscoril 4 mg/2 ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Muscoril 4 mg tvrdé tobolky
Léčivá látka: Jedna tvrdá tobolka obsahuje thiocolchicosidum 4 mg.

Muscoril 4 mg/2 ml injekční roztok
Léčivá látka: Jedna ampule (2 ml) obsahuje thiocolchicosidum 4 mg.

Pomocné látky:
Muscoril 4 mg tvrdé tobolky: Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát laktosy (218 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka
Popis přípravku: bezbarvé, transparentní tvrdé želatinové tobolky s potiskem „Muscoril“, logem a
jménem firmy „Inverni della Beffa“, obsahující světle žlutý prášek.

Injekční roztok
Popis přípravku: čirý, světle žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Adjuvantní léčba bolestivých svalových kontraktur provázejících akutní patologické stavy páteře u
dospělých a dospívajících od 16 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

o Perorální léková forma 4 mg:
Doporučená a maximální dávka je 8 mg každých 12 hodin (tj. 16 mg denně). Trvání léčby je omezeno
na 7 po sobě jdoucích dnů.

o Intramuskulární léková forma:
Doporučená a maximální dávka je 4 mg každých 12 hodin (tj. 8 mg denně). Trvání léčby je omezeno
na 5 po sobě jdoucích dnů.




o Pokyny pro perorální i intramuskulární formu:
Je třeba vyvarovat se podávání dávek přesahujících doporučenou dávku a dlouhodobé léčby (viz bod
4.4).

Pediatrická populace

Z bezpečnostních důvodů nemá být Muscoril podáván dětem a dospívajícím mladším 16 let (viz bod
5.3).

4.3 Kontraindikace

Thiokolchikosid se nesmí používat
- u pacientů hypersenzitivních na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.- během celého těhotenství
- během kojení
- u žen ve fertilním věku nepoužívajících antikoncepci.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nedoporučuje se podávat thiokolchikosid dětem a dospívajícím mladším 16 let.

V případě průjmu je třeba ukončit léčbu thiokolchikosidem (viz bod 4.8).

Thiokolchikosid může vyvolat záchvaty zejména u pacientů s epilepsií nebo u pacientů s rizikem
epileptických záchvatů (viz bod 4.8).

Muscoril injekční roztok: byly zaznamenány případy výskytu vasovagální synkopy, a proto má být
pacient po podání injekce sledován (viz bod 4.8).

Předklinické studie ukázaly, že jeden z metabolitů thiokolchikosidu (SL59.0955) vyvolává při
koncentracích blížících se expozici pozorované u lidí při dávkách 8 mg dvakrát denně podaných
perorálně aneuploidii (tzn. nestejný počet chromozomů při dělení buněk) (viz bod 5.3). Aneuploidie je
považována za rizikový faktor pro teratogenitu, embryo/fetotoxicitu, spontánní potrat, poruchu
plodnosti u mužů a za potenciální rizikový faktor pro nádorová onemocnění. Z preventivních důvodů
je proto třeba vyvarovat se použití přípravku v dávkách překračujících doporučenou dávku nebo jeho
dlouhodobého užívání (viz bod 4.2).

Pacienty je třeba důkladně informovat o potenciálním riziku v případě těhotenství a o nutnosti
používat účinné antikoncepční metody.

V souvislosti s thiokolchikosidem bylo v rámci postmarketingových hlášení uvedeno poškození jater.
Závažné případy (tj. fulminantní hepatitida) byly hlášeny u pacientů současně užívajících NSAID
nebo paracetamol. Pacienti mají být upozorněni, že je nutné ukončit léčbu a kontaktovat svého lékaře,
jakmile se objeví známy a příznaky poškození jater (viz bod 4.8).

Přípravek Muscoril tvrdé tobolky obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Muscoril injekční roztok obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol
(23 mg) sodíku v jedné ampuli (2 ml), to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nejsou známy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

K dispozici jsou omezené údaje o užívání thiokolchikosidu těhotnými ženami. Potenciální nebezpečí
pro embryo a plod nejsou známa.
Studie u zvířat prokázaly teratogenní účinky (viz bod 5.3).
Přípravek Muscoril je kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají
antikoncepci (viz bod 4.3).

Kojení
Vzhledem k tomu že thiokolchikosid přechází do mateřského mléka je jeho použití během kojení
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita
Ve studii fertility provedené u potkanů nebyl pozorován žádný vliv na plodnost při dávkách do mg/kg, tj. při úrovních dávek, které nenavozují klinický účinek. Thiokolchikosid a jeho metabolity
vykazují aneugenní aktivitu při různých koncentracích, což je rizikový faktor pro poruchu fertility u
lidí (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou dostupné údaje o vlivu léku na řízení motorových vozidel a obsluhu strojů.
Klinické studie ukázaly, že thiokolchikosid nemá vliv na psychomotoriku. Běžně se však může
vyskytnout ospalost, což je třeba vzít do úvahy při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu následovně: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100; <1/10); méně časté (≥1/1000; <1/100); vzácné (≥1/10000; <1/1000); velmi vzácné
(<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému:
Méně časté: kopřivka
Vzácné: angioneurotický edém, anafylaktický šok po intramuskulárním podání
Není známo: anafylaktická reakce

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Méně časté: erytém (i.m.)

Poruchy nervového systému:
Časté: ospalost
Není známo: vasovagální synkopa, obvykle se objevující během několika minut po intramuskulárním
podání, křeče (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy:
Časté: průjem (viz bod 4.4), gastralgie
Méně časté: nauzea, zvracení.

Poruchy jater a žlučových cest:
Není známo: polékové poškození jater (viz bod 4.4)






Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

U pacientů léčených thiokolchikosidem nebyly pozorovány příznaky předávkování. Pokud k
předávkování dojde, doporučuje se lékařský dohled a symptomatická opatření (viz bod 5.3).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: centrálně působící myorelaxancia, ATC kód: M03BX
Thiokolchikosid je semisyntetický sulfurovaný derivát kolchikosidu s myorelaxační farmakologickou
účinností.
In vitro: v radioligandových vazebných studiích se thiokolchikosid váže pouze na GABAA a strychnin-
sensitivní glycinový receptor. V autoradiografických studiích vytěsňuje z vazby [3H]strychnin,
přednostně v krysím mozkovém kmenu a v míše.
V elektrofyziologických studiích (patch clamp) na nativních nebo rekombinantních GABAA
receptorech nevykazuje samostatně podaný thiokolchikosid účinek, ale antagonizuje GABA-
indukované chloridové kanály. Thiokolchikosid nemá signifikantní vliv na glycinem indukované
kanály motoneuronů v míšních řezech mladých (10 denních) krys.
In vivo bylo prokázáno, že thiokolchikosid antagonizuje strychninem vyvolaný lingvo-mandibulární
reflex u anestetizovaných králičích samců. Tyto výsledky jsou v souladu s hypotézou o glycinergním
mechanismu účinku.
U zvířecího modelu snížily dvě intraperitoneální injekce thiokolchikosidu napínací reflex u
spastických krys a po 10 mg/kg intraperitoneálně, 1 mg/kg intramuskulárně a 10 mg/kg perorálně
snížily o 60 % postsynaptický reflex u normálních krys. V elektroencefalografických záznamech
nevykazoval thiokolchikosid žádný sedativní účinek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
- Po intramuskulárním podání je Cmax thiokolchikosidu dosažena za 30 minut a dosahuje hodnot
113 ng/ml po podání dávky 4 mg resp. 175 ng/ml po podání dávky 8 mg. Odpovídající hodnoty AUC
činí 283 resp. 417 ng.h/ml.
Farmakologicky aktivní metabolit SL18.0740 je pozorován i při nižších koncentracích s hodnotou
Cmax 11,7 ng/ml v době 5 h po podání dávky a hodnotou AUC 83 ng.h/ml.
Pro neaktivní metabolit SL59.0955 nejsou k dispozici žádné údaje.

- Po perorálním podání není thiokolchikosid detekován v plazmě. Pozorovány jsou pouze dva jeho
metabolity: farmakologicky aktivní metabolit SL18.0740 a inaktivní metabolit SL59.0955. U obou
metabolitů je jejich maximální plazmatické koncentrace dosaženo 1 hodinu po podání
thiokolchikosidu. Po jednorázovém perorálním podání dávky 8 mg thiokolchikosidu činí hodnota
Cmax metabolitu SL18.0740 přibližně 60 ng/ml a jeho AUC je přibližně 130 ng.h/ml. U metabolitu
SL59.0955 jsou tyto hodnoty výrazně nižší: hodnota Cmax činí cca 13 ng/ml a hodnota AUC se
pohybuje od 15,5 ng.h/ml (do 3 h) do 39,7 ng.h/ml (do 24 h).


Distribuce
Zdánlivý distribuční objem thiokolchikosidu je odhadován na cca 42,7 l po intramuskulárním podání
dávky 8 mg. Pro jednotlivé metabolity nejsou k dispozici žádné údaje.

Biotransformace
Po perorálním podání je thiokolchikosid nejprve metabolizován na aglykon 3-demethylthiokolchicin
neboli SL59.0955. Tento krok probíhá zejména během metabolismu ve střevech, což vysvětluje
nepřítomnost cirkulujícího nezměněného thiokolchikosidu při této cestě podání.
Metabolit SL59.0955 je následně glukurokonjugován na SL18.0740, který má ekvipotentní
farmakologickou aktivitu jako thiokolchikosid a tím podporuje farmakologickou aktivitu po
perorálním podání thiokolchikosidu.
Metabolit SL59.0955 je rovněž demethylován na didemethyl-thiokolchicin.

Eliminace
- Po intramuskulárním podání je zdánlivý poločas thiokolchikosidu t1/2 1,5 h a plazmatická clearance
19,2 l/h.
thiokolchicin byl detekován pouze ve stolici.
Po perorálním podání thiokolchikosidu je metabolit SL18.0740 eliminován se zdánlivým poločasem
t1/2 od 3,2 do 7 hodin a průměrný poločas metabolitu t1/2 SL59.0955 je 0,8 h.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Profil thiokolchikosidu byl hodnocen in vitro a in vivo po parenterálním a perorálním podání.

Thiokolchikosid byl dobře tolerován po perorálním podávání po dobu až 6 měsíců jak u potkanů, tak i
u nehumánních primátů při podání v opakovaných dávkách ≤ 2 mg/kg/den u potkanů a ≤ 2,mg/kg/den u nehumánních primátů, a při intramuskulárním podání u primátů v opakovaných dávkách
do 0,5 mg/kg/den po dobu 4 týdnů.
Při vysokých dávkách vyvolával thiokolchikosid zvracení u psů, průjem u potkanů a konvulze u
hlodavců i nehlodavců po akutním perorálním podání.
Thiokolchikosid po opakovaném podání indukoval gastrointestinální poruchy (enteritidu, zvracení) při
podání perorální cestou a zvracení při podání intramuskulární cestou.
Thiokolchikosid sám o sobě nevyvolával genové mutace u bakterií (Amesův test), poškození
chromozomů in vitro (test chromozomálních aberací u lidských lymfocytů) ani poškození
chromozomů in vivo (mikronukleový test na buňkách myší kostní dřeně in vivo po peritoneálním
podání).
Hlavní glukurokonjugovaný metabolit SL18.0740 neindukoval genové mutace bakterií (Amesův test);
vyvolal však poškození chromozomů in vitro (in vitro mikronukleový test na lidských lymfocytech) a
poškození chromozomů in vivo (mikronukleový test na buňkách myší kostní dřeně in vivo po
perorálním podání). Mikrojádra predominantně pocházela z poškozených chromozomů (mikrojádra
pozitivní na centromery po stanovení centromery pomocí techniky FISH), což signalizuje aneugenní
vlastnosti. Aneugenní účinek SL18.0740 byl pozorován v rámci in vitro testu a plazmatické expozice
AUC v rámci in vivo testů při hodnotách koncentrace vyšších (více než 10násobek na základě AUC),
než byly pozorovány v lidské plazmě po podání terapeutických dávek.
Metabolit aglykonu (3-demethylthiokolchicin-SL59.0955) vznikající především po perorálním podání
indukoval poškození chromozomů in vitro (in vitro mikronukleový test na lidských lymfocytech) a in
vivo (mikronukleový test na buňkách potkaní kostní dřeně in vivo po perorálním podání). Mikrojádra
predominantně pocházela ze zbytků chromozomů (mikrojádra pozitivní na centromery po stanovení
centromer metodou FISH nebo CREST), což signalizuje aneugenní vlastnosti. Aneugenní účinek
SL59.0955 byl pozorován v rámci in vitro testu a expozice v rámci in vivo testů při hodnotách
koncentrace blížících se hodnotám pozorovaným v lidské plazmě po perorálním podání terapeutických
dávek 8 mg dvakrát denně. Aneugenní účinek v dělících se buňkách může vést ke vzniku


aneuploidních buněk. Aneuploidie je změna počtu chromozomů a ztráta heterozygozity, která je
považována za rizikový faktor pro teratogenitu, embryotoxicitu/spontánní potrat, zhoršení plodnosti u
mužů při postižení zárodečných buněk a za potenciální rizikový faktor pro vznik nádoru při postižení
somatických buněk. Přítomnost metabolitu aglykonu (3-demethylthiokolchicine-SL59.0955) po
intramuskulárním podání nebyla nikdy zkoumána, proto jeho vznik při této cestě podání nelze
vyloučit.
U potkanů způsobila dávka 12 mg/kg thiokolchikosidu závažné malformace společně s fetotoxicitou
(zpomalený růst, úmrtí embrya, poruchy četnosti distribuce pohlaví). Dávka bez toxického účinku byla
mg/kg/den.

U králíků vykazoval thiokolchikosid maternální toxicitu od dávky 24 mg/kg/den. Navíc byly
pozorovány i některé další menší abnormality (nadpočetné žebro, zpomalená osifikace).

Ve studii fertility u potkanů nebylo pozorováno zhoršení fertility při dávkách do 12 mg/kg/den, tj. při
dávkové hladině nenavozující klinický účinek. Thiokolchikosid a jeho metabolity vykazují aneugenní
aktivitu při různých koncentračních úrovních, což je považováno za rizikový faktor pro poruchy
fertility u lidí.
Karcinogenní potenciál nebyl hodnocen.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tvrdé tobolky:
Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, magnesium-stearát, želatina, červený oxid železitý (E172),
dehydrovaný ethylalkohol, šelak přírodní a čištěná voda, izopropylalkohol, propylenglykol, butanol,
roztok amoniaku 30%, hydroxid draselný.

Injekční roztok: chlorid sodný, kyselina chlorovodíková, voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Muscoril 4 mg tvrdé tobolky: 3 roky
Muscoril 4 mg/2 ml injekční roztok: 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Muscoril 4 mg tvrdé tobolky: 20, 30 tobolek pro dávku 4 mg.
Muscoril 4 mg/2 ml injekční roztok: 6 injekčních ampulí pro dávku na 4 mg/2 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 16000 Praha 6, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Muscoril 4 mg tvrdé tobolky: 63/168/98-C
Muscoril 4 mg/2 ml injekční roztok: 63/167/98-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12. 8. 1998 / 9. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 9.