OLMESARTAN/AMLODIPINE KRKA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Olmesartan/Amlodipine Krka 20 mg/5 mg potahované tablety
Olmesartan/Amlodipine Krka 40 mg/5 mg potahované tablety
Olmesartan/Amlodipine Krka 40 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Olmesartan/Amlodipine Krka 20 mg/5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 20 mg a amlodipinum 5 mg (jako
amlodipini besilas).

Olmesartan/Amlodipine Krka 40 mg/5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a amlodipinum 5 mg (jako
amlodipini besilas).

Olmesartan/Amlodipine Krka 40 mg/10 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a amlodipinum 10 mg (jako
amlodipini besilas).

Pomocná látka se známým účinkem:
Potahované tablety
20 mg/5 mg
Potahované tablety
40 mg/5 mg
Potahované tablety
40 mg/10 mg
laktosa 3,99 mg 7,98 mg 7,98 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Olmesartan/Amlodipine Krka 20 mg/5 mg potahované tablety:
Bílé nebo téměř bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety se zkosenými hranami. Rozměry tablety:
průměr: 7 mm, tloušťka: 2,5–4,2 mm.

Olmesartan/Amlodipine Krka 40 mg/5 mg potahované tablety:
Světle hnědožluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety se zkosenými hranami, s vyraženou
značkou „5“ na jedné straně tablety. Rozměry tablety: průměr: 9 mm, tloušťka: 3,6–5,3 mm.

Olmesartan/Amlodipine Krka 40 mg/10 mg potahované tablety:
Hnědočervené, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami, s půlicí rýhou na jedné
straně tablety. Rozměry tablety: průměr: 9 mm, tloušťka: 3,6–5,3 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Olmesartan/Amlodipine Krka je indikován jako substituční terapie k léčbě pacientů

s esenciální hypertenzí, kteří již jsou léčeni olmesartanem a amlodipinem podávaným souběžně při
stejné dávce jako je obsažena v kombinaci.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Olmesartan/Amlodipine Krka je jedna tableta denně.

Fixní kombinace dávek není vhodná k iniciální terapii.

Před přechodem na přípravek Olmesartan/Amlodipine Krka mají být pacienti kontrolováni na
stabilních dávkách jednotlivých složek užívaných ve stejnou dobu. Dávka přípravku
Olmesartan/Amlodipine Krka má být stanovena na základě dávek jednotlivých složek obsažených
v kombinaci v době změny přípravku.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů není nutné upravovat dávku, ale zvyšování dávkování musí být prováděno opatrně
(viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Maximální dávka u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
20–60 ml/min) je 20 mg olmesartan-medoxomilu jednou denně, a to z důvodu nedostatku zkušeností
s vyšším dávkováním u této skupiny pacientů.

Použití přípravku Olmesartan/Amlodipine Krka u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 20 ml/min) se nedoporučuje, protože zkušenosti s použitím u této skupiny pacientů jsou
jen omezené (viz body 4.4, 5.2).

Porucha funkce jater

Pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má být přípravek Olmesartan/Amlodipine
Krka podáván s opatrností (viz body 4.4, 5.2).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje počáteční dávka 10 mg olmesartan-
medoxomilu jednou denně a maximální dávka nesmí překročit 20 mg jednou denně.
U pacientů s poruchou funkce jater užívajících již diuretika a/nebo jiná antihypertenziva se doporučuje
pečlivé sledování krevního tlaku a funkcí ledvin. Zkušenosti s podáváním olmesartan-medoxomilu
pacientům s těžkou poruchou funkce jater nejsou, a proto se podávání této skupině pacientů
nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkovací
schéma amlodipinu; nastavení dávky musí proto probíhat s opatrností a je třeba začít podáváním
nejnižší doporučené dávky (viz body 4.4 a 5.2). Farmakokinetika amlodipinu nebyla sledována
u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Vzhledem k olmesartanové složce přípravku
Olmesartan/Amlodipine Krka se užívání v této skupině pacientů nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost olmesartanu/amlodipinu u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání:

Tablety se mají polykat a zapíjet dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí vody).
Tableta se nesmí žvýkat. Doporučuje se, aby se přípravek Olmesartan/Amlodipine Krka užíval každý
den přibližně ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky, na deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli pomocnou látku.
Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
Obstrukce žlučových cest (viz bod 5.2).
Těžká hypotenze.
Šok (včetně kardiogenního šoku).
Obstrukce levokomorového odtoku (např. aortální stenóza vysokého stupně).
Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.
Souběžné užívání přípravku Olmesartan/Amlodipine Krka s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Intravaskulární volumová deplece
Symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, se může vyskytnout u pacientů s nedostatkem
tekutin a/nebo sodíku v důsledku silné léčby diuretiky, dietního omezení příjmu soli, průjmu nebo
zvracení. Tyto stavy je třeba před podáním přípravku Olmesartan/Amlodipine Krka upravit.

Jiné stavy se stimulací systému renin-angiotensin-aldosteron
U pacientů, jejichž tonus cév a funkce ledvin závisí především na aktivitě systému renin-angiotensin-
aldosteron (např. pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo onemocněním ledvin, včetně
stenózy renální arterie), bývá léčba jinými léky, které ovlivňují tento systém, spojena s akutní
hypotenzí, azotemií, oligurií nebo vzácně akutním selháním ledvin. Možnost vzniku obdobných reakcí
nelze vyloučit ani u antagonistů receptorů pro angiotensin II.

Pacienti se srdečním selháním
Pacienti se srdečním selháním musí být léčeni s opatrností. Blokátory kalciových kanálů, včetně
amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům s městnavým srdečním selháním z důvodu
zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Renovaskulární hypertenze
Pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou arterie zásobující jednu fungující ledvinu
jsou ve zvýšené míře ohroženi těžkou hypotenzí a nedostatečností ledvin, pokud jsou léčeni přípravky
ovlivňujícími systém renin-angiotensin-aldosteron.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin
Přípravek Olmesartan/Amlodipine Krka se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 20 ml/min) nedoporučuje (viz body 4.2, 5.2).
Zkušenosti s podáváním přípravku Olmesartan/Amlodipine Krka pacientům po nedávné transplantaci
ledvin nebo pacientům s terminálním stádiem poškození ledvin (tj. clearance kreatininu < 12 ml/min)
nejsou.
Pokud přípravek Olmesartan/Amlodipine Krka užívají pacienti s poruchou funkce ledvin, doporučuje
se pravidelně sledovat pravidelně hladiny draslíku v séru a hladinu kreatininu.

Porucha funkce jater
Zkušenosti s podáváním pacientům s těžkou poruchou funkce jater nejsou, a proto se podávání
přípravku Olmesartan/Amlodipine Krka v této skupině pacientů nedoporučuje (viz bod 4.2).
Je-li přípravek Olmesartan/Amlodipine Krka podáván pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce jater, je třeba těmto pacientům věnovat pozornost. U pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater nesmí dávka olmesartan-medoxomilu překročit 20 mg (viz bod 4.2).

Hodnoty plazmatického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší;
dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. V těchto případech je třeba začít léčbu
amlodipinem s nejnižší doporučenou dávkou, a je třeba opatrnosti při zahájení léčby i v případě
zvyšování dávky.

Hyperkalemie
Užívání léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, by mohlo způsobit
hyperkalemii.

Riziko, že by hyperkalemie mohla být fatální, je zvýšeno u starších lidí, u pacientů s renální
insuficiencí a u pacientů s diabetem, u pacientů souběžně léčených jinými přípravky, které by mohly
zvyšovat hladinu draslíku, a/nebo u pacientů s přidruženými obtížemi.
Před zvažováním souběžného užívání přípravků ovlivňujících systém renin-angiotensin-aldosteron je
třeba zvážit poměr mezi přínosem a rizikem a jiné alternativy léčby.
Hlavními rizikovými faktory hyperkalemie, které je třeba vzít v úvahu, jsou:
- Diabetes, poškození ledvin, věk (nad 70 let).
angiotensin-aldosteron a/nebo doplňky draslíku. Některé léčivé přípravky nebo terapeutické
třídy léčivých přípravků by mohly vyvolat hyperkalemii: náhrady solí obsahující draslík, kalium
šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptorů pro angiotensin II, nesteroidní
antiflogistika (včetně selektivních inhibitorů COX-2), heparin, imunosupresní látky jako
cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim.
- Přidružené obtíže, především dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza,
zhoršení funkce ledvin, náhlé zhoršení stavu ledvin (např. infekční onemocnění), rozklad buněk
(např. akutní ischemie končetin, rabdomyolýza, rozsáhlé trauma).
U ohrožených pacientů se doporučuje pečlivé sledování draslíku v séru (viz bod 4.5).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Lithium
Stejně jako u jiných antagonistů receptorů pro angiotensin II, souběžné užívání přípravku
Olmesartan/Amlodipine Krka a lithia se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Stenóza aortální nebo mitrální chlopně; obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Protože přípravek Olmesartan/Amlodipine Krka obsahuje amlodipin, je stejně jako u všech ostatních
vazodilatancií indikována u pacientů se stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční
hypertrofickou kardiomyopatií zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem obecně neodpovídají na antihypertenziva působící inhibici
systému renin-angiotensin-aldosteron. Proto se používání přípravku Olmesartan/Amlodipine Krka
u těchto pacientů nedoporučuje.

Sprue-like enteropatie
Několik měsíců až let po zahájení léčby byl velmi vzácně u pacientů užívajících olmesartan hlášen
silný, chronický průjem s výrazným úbytkem tělesné hmotnosti, zřejmě způsobený lokální opožděnou
hypersenzitivní reakcí. Biopsie střev často prokázaly atrofii klků. Pokud se u pacienta v průběhu léčby
olmesartanem objeví takové příznaky, a není-li známa jiná zjevná etiologie, léčba olmesartanem má

být ihned ukončena a nemá již být znovu zahajována. Pokud se průjem nezlepší v týdnu následujícím
po vysazení léku, má být zvážena další konzultace se specialistou (např. gastroenterologem).

Etnické rozdíly
Protože přípravek Olmesartan/Amlodipine Krka obsahuje olmesartan-medoxomil, antihypertenzní
účinek je poněkud nižší u černošské populace než u jiných pacientů. Je to pravděpodobně způsobeno
vyšší prevalencí stavů s nízkou hladinou reninu u černošských pacientů trpících hypertenzí.

Těhotenství
Užívání antagonistů angiotensinu II (AIIRA) nesmí být zahajováno během těhotenství. Pokud není
pokračování léčby AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být
převedeny na alternativní antihypertenziva, která jsou v těhotenství považována za bezpečná. Pokud
pacientka otěhotní, léčba AIIRA musí být okamžitě ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena
alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Starší pacienti
U starších pacientů je třeba opatrnosti při zvyšování dávek (viz body 4.2 a 5.2). Pokud je vyžadována
titrace na maximální dávku 40 mg olmesartan-medoxomilu denně, má být krevní tlak pečlivě
sledován.

Jiné
Stejně jako u jiných antihypertenziv, nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční nebo ischemickou cerebrovaskulární chorobou může vyústit v infarkt myokardu
nebo cévní mozkovou příhodu.

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Přípravek Olmesartan/Amlodipine Krka obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají
tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce související s olmesartan-medoxomilem

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Vliv jiných léčivých přípravků na olmesartan-medoxomil:

Jiná antihypertenziva
Účinek olmesartan-medoxomilu na snížení krevního tlaku může být zvýšen souběžným užíváním
jiných antihypertenziv.

ACE inhibitory, blokátory receptoru pro angiotensin II nebo aliskiren
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Doplňky draslíku a kalium šetřící diuretika
Na základě zkušeností s používáním jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron,
souběžné používání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku, náhrad solí obsahujících draslík nebo

jiných léků, které by mohly zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin), může vést ke zvýšení
hladin draslíku v séru (viz bod 4.4). Souběžné používání se proto nedoporučuje.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID)
NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové v dávkách > 3g/den a inhibitorů COX-2) a antagonisté
receptorů pro angiotensin II mohou působit synergicky snižováním glomerulární filtrace. Rizikem
souběžného užívání NSAID a antagonistů angiotensinu II je výskyt akutního selhání ledvin. Z tohoto
důvodu se doporučuje sledování funkcí ledvin na počátku léčby a pravidelná hydratace pacienta.
Kromě toho souběžné užívání může snižovat antihypertenzní působení antagonistů receptorů pro
angiotensin II, což může vést k částečné ztrátě jejich účinnosti.

Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Souběžné podávání sekvestrantu žlučových kyselin kolesevelam-hydrochloridu snižuje systémovou
dostupnost a maximální koncentraci olmesartanu v plasmě a snižuje t1/2. Podávání olmesartan-
medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam-hydrochloridu snižuje interakci léčiv. Má být
zváženo podávání olmesartan-medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam-hydrochloridu.
(viz bod 5.2).

Jiné látky
Po léčbě antacidy (hydroxid hlinito-hořečnatý) bylo pozorováno mírné snížení biologické dostupnosti
olmesartanu. Souběžné podávání warfarinu a digoxinu nemělo vliv na farmakokinetiku olmesartanu.

Vliv olmesartan-medoxomilu na jiné léčivé přípravky:

Lithium
Při souběžném podávání lithia a ACE inhibitorů či antagonistů angiotensinu II bylo pozorováno
reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a jeho toxicity. Proto se souběžné používání olmesartan-
medoxomilu a lithia nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je souběžné použití nutné, doporučuje se
pečlivé sledování hladin lithia v séru.

Jiné látky
Látky, které byly zkoumány ve specifických klinických studiích na zdravých dobrovolnících, byly
warfarin, digoxin, antacidum (hydroxid hlinito-hořečnatý), hydrochlorothiazid a pravastatin. Klinicky
významné interakce nebyly pozorovány a zvláště olmesartan-medoxomil neměl významný vliv na
farmakokinetiku nebo farmakodynamiku warfarinu nebo farmakokinetiku digoxinu.

In vitro olmesartan nevykazuje klinicky významné inhibiční účinky na lidské enzymy cytochromu
P450, tj. enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 a nemá žádné nebo jen minimální
indukční účinky na aktivitu cytochromu P450 potkanů. Proto nebyly provedeny in vivo studie interakcí
se známými inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu P450 a klinicky významné interakce mezi
olmesartanem a léky metabolizovanými enzymy cytochromu P450 uvedenými výše se
nepředpokládají.

Interakce související s amlodipinem

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin:

CYP3A4 inhibitory
Souběžné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede k zvýšenému riziku hypotenze.
Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů.
Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

CYP3A4 induktory
Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace

amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Souběžné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože
u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles
krevního tlaku.

Dantrolen (infuze)
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární
fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika
hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní
hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu, jako je amlodipin.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky:

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je větší při podání jiných léčivých přípravků
s antihypertenzním účinkem.

Takrolimus
Existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu, pokud se podává souběžně s amlodipinem, avšak
farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zabránilo toxicitě takrolimu, je
nutné při podávání amlodipinu pacientovi léčenému takrolimem sledovat hladinu takrolimu v krvi
a v případě potřeby upravit dávku takrolimu.

mTOR inhibitory (Mechanistic Target of Rapamycin)
mTOR inhibitory, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití mTOR inhibitorů může amlodipin zvýšit expozici
mTOR inhibitorům.

Cyklosporin
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků
nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní
zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %). Je třeba uvážit sledování
hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit
dávku cyklosporinu.

Simvastatin
Souběžné podávání vícenásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77%
zvýšení expozice simvastatinu v porovnání se samostatným simvastatinem. Limit dávky simvastatinu
je 20 mg denně u pacientů užívajících amlodipin.
V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani
warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Olmesartan-medoxomil
Užívání AIIRA se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Užívání AIIRA je
v druhém a třetím trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologická data týkající se rizika teratogenity po užívání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nejsou přesvědčivá; nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. I když
kontrolovaná epidemiologická data týkající se rizik při užívání AIIRA nejsou, podobná rizika by
mohla existovat i pro tuto skupinu léků. Pokud není pokračování léčby AIIRA považováno za
nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenziva, která
mají ověřený bezpečnostní profil pro podávání v těhotenství. Pokud pacientka otěhotní, léčba AIIRA

musí být okamžitě ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že užívání AIIRA během druhého a třetího trimestru působí toxicky na plod (snížená funkce
ledvin, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a na novorozence (selhání ledvin, hypotenze,
hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Jestliže byli AIIRA užíváni od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se kontrolní vyšetření funkce
ledvin a lebky ultrazvukem.
Kojenci, jejichž matky užívaly AIIRA, musí být pečlivě pozorováni kvůli hypotenzi (viz také body 4.a 4.4).

Amlodipin
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.
Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější
alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

V důsledku toho se přípravek Olmesartan/Amlodipine Krka během prvního trimestru těhotenství
nedoporučuje a je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Protože nejsou k dispozici žádné informace o užívání přípravku Olmesartan/Amlodipine Krka
v období kojení, užívání přípravku Olmesartan/Amlodipine Krka se nedoporučuje a preferují se
alternativní léky s lépe stanoveným bezpečnostním profilem v období kojení, a to zejména pokud je
kojeno novorozené nebo předčasně narozené dítě.

Olmesartan se vylučuje do mléka samic potkanů, ale není známo, zda se vylučuje také do lidského
mateřského mléka.

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není
známý.

Fertilita
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.
V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Olmesartan/Amlodipine Krka může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.
Při řízení vozidel nebo při obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že při antihypertenzní léčbě se může
objevit závrať, bolest hlavy, únava nebo nauzea, což může zhoršit schopnost reagovat. Opatrnost se
doporučuje zejména na počátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Olmesartan-medoxomil
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při léčbě olmesartan-medoxomilem jsou bolest hlavy
(7,7 %), příznaky podobné chřipkovým (4,0 %) a závrať (3,7 %).

V placebem kontrolovaných studiích monoterapie byla pouze závrať jednoznačně spojena s léčbou
(2,5% incidence u olmesartan-medoxomilu a 0,9% u placeba).


Ve srovnání s placebem byla incidence hypertriglyceridemie a zvýšení kreatinfosfokinázy poněkud
vyšší u olmesartan-medoxomilu (2,0 % versus 1,1 %), resp. (1,3 % versus 0,7 %).

Amlodipin
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby jsou somnolence, závrať, bolest hlavy,
palpitace, zrudnutí, bolest břicha, nauzea, otok kotníků, edém a únava.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky olmesartan-medoxomilu nebo amlodipinu získané z klinických studií, studií
bezpečnosti po uvedení na trh a spontánních hlášení jsou shrnuty v tabulce níže.

Následující terminologie se používají ke klasifikaci výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (≥ 1/10);
časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi
vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů
podle MedDRA
Nežádoucí účinky Četnost
Amlodipin Olmesartan
Poruchy krve a lymfatického
systému
Trombocytopenie velmi vzácné méně časté
Leukocytopenie velmi vzácné -
Poruchy imunitního systému Anafylaktická reakce - méně časté
Alergické reakce velmi vzácné -
Poruchy metabolismu a
výživy
Hypertriglyceridemie,
hyperurikemie
- časté
Hyperkalemie - vzácné
Hyperglykemie velmi vzácné -
Psychiatrické poruchy Deprese, nespavost, změny
nálady (včetně úzkosti)
méně časté -
Zmatenost vzácné -
Poruchy nervového systému Somnolence časté

Závrať, bolest hlavy (zvláště na
začátku léčby)
časté časté
Třes, dysgeuzie, hypestezie,
parestézie, synkopa
méně časté -
Hypertonie, periferní neuropatie velmi vzácné -
Extrapyramidová porucha není známo -
Poruchy oka Porucha zraku (včetně diplopie) časté -
Poruchy ucha a labyrintu Tinitus méně časté -
Vertigo - méně časté
Srdeční poruchy Palpitace časté -
Arytmie (včetně ventrikulární
tachykardie a atriální fibrilace),
bradykardie
méně časté -
Angina pectoris - méně časté
Infarkt myokardu velmi vzácné -
Cévní poruchy Zrudnutí časté
Hypotenze méně časté vzácné
Vaskulitida velmi vzácné -
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe časté -
Bronchitida, faryngitida - časté
Rinitida méně časté časté
Kašel méně časté časté
Gastrointestinální poruchy Změna funkce střev (včetně časté -

průjmu či zácpy)
Nauzea časté časté
Gastroenteritida časté
Bolest břicha, dyspepsie časté časté
Průjem - časté
Zvracení méně časté méně časté
Sucho v ústech méně časté -
Pankreatitida, gastritida,
hyperplazie dásní
velmi vzácné -
Sprue-like enteropatie - velmi vzácné
(viz bod 4.4)
Poruchy jater a žlučových
cest
Hepatitida, žloutenka velmi vzácné

Zvýšení jaterních enzymů velmi vzácné* časté
Autoimunitní hepatitida** - není známo
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Kopřivka méně časté méně časté
Exantém méně časté méně časté
Alergická dermatitida - méně časté
Alopecie, purpura, změna barvy
kůže
méně časté -
Svědění, vyrážka méně časté méně časté
Hyperhidróza méně časté -
Erythema multiforme,
exfoliativní dermatitida,
Stevensův-Johnsonův syndrom,
Quinckeho edém, fotosenzitivita
velmi vzácné -
Angioedém velmi vzácné vzácné
Toxická epidermální nekrolýza není známo -
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Otok kotníků časté -
Artritida, bolest kostí - časté
Myalgie méně časté méně časté
Bolest zad méně časté časté
Artralgie méně časté -
Spasmus svalů časté vzácné
Poruchy ledvin a močových
cest
Hematurie, infekce močových
cest
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Impotence, gynekomastie méně časté -
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Edém velmi časté -
Periferní edém - časté
Příznaky podobné chřipkovým - časté
Únava časté časté
Edém obličeje - méně časté
Bolest méně časté časté
Astenie časté méně časté
Bolest na hrudi méně časté časté
Malátnost méně časté méně časté
Letargie - vzácné

Vyšetření Zvýšená tělesná hmotnost,
snížená tělesná hmotnost
méně časté -
Zvýšení močoviny v krvi,
zvýšení kreatinfosfokinázy
v krvi
- časté
Zvýšení kreatininu v krvi - vzácné
*nejčastěji odpovídající cholestáze.
**Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy autoimunitní hepatitidy s latencí v délce několika
měsíců až let, které byly po vysazení olmesartanu reverzibilní.

Byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidových syndromů.

V časové souvislosti s užíváním blokátorů receptorů angiotensinu II byly hlášeny jednotlivé případy
rabdomyolýzy.

Další informace pro vybrané populace
U starších lidí je výskyt hypotenze mírně zvýšen, a to z vzácného výskytu na méně častý výskyt.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Co se týče předávkování olmesartan-medoxomilem u lidí, k dispozici jsou jen omezené informace.
Nejpravděpodobnějšími účinky olmesartan-medoxomilu při předávkování jsou hypotenze
a tachykardie; s bradykardií by bylo možné se setkat při stimulaci parasympatiku (vagu).

Dostupná data ukazují, že značné předávkování amlodipinem může způsobit nadměrnou periferní
vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla též hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná
systémová hypotenze vedoucí až k šoku a úmrtí.
Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Léčba

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinu vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí, včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních
končetin a zvýšenou pozornost cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud
ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je
užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium-glukonátu.

V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí
zdravým dobrovolníkům během 2 hodin po požití amlodipinu 10 mg snižuje absorpci amlodipinu.


Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, nepředpokládá se, že
by dialýza byla účinná.

Informace o možném odstranění olmesartanu dialýzou nejsou k dispozici.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, antagonisté
angiotensinu II a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09DB02.

Olmesartan-medoxomil

Mechanismus účinku/Farmakodynamické účinky
Olmesartan-medoxomil je silným, po perorálním podání aktivním, selektivním antagonistou receptorů
pro angiotensin II (typ AT1). Předpokládá se, že blokuje všechny účinky angiotensinu II
zprostředkované AT1 receptory, a to bez ohledu na zdroj a cestu syntézy angiotensinu II. Výsledkem
selektivního antagonismu receptorů pro angiotensin II (AT1) je zvýšení hladiny reninu v plasmě
a koncentrací angiotensinu I a II a mírné snížení koncentrace aldosteronu v plasmě.

Angiotensin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-angiotensin-aldosteron a hraje
významnou roli v patofyziologii hypertenze modifikované (AT1) receptory typu 1.

Klinická účinnost a bezpečnost
Při hypertenzi vyvolává olmesartan-medoxomil na dávce závislé, dlouho přetrvávající snížení
arteriálního krevního tlaku. Hypotenze po první dávce nebyla zaznamenána, stejně jako tachyfylaxe
v průběhu dlouhodobé léčby nebo znovu objevení hypertenze po ukončení léčby.

Dávkování olmesartan-medoxomilu jednou denně zajišťuje efektivní a plynulé snížení krevního tlaku
v průběhu dávkovacího intervalu 24 hodin. Užívání jednou denně vyvolává obdobné snížení krevního
tlaku jako užívání dvakrát denně při zachování stejné celkové denní dávky.

Při kontinuální léčbě je maximálního snížení krevního tlaku dosaženo přibližně okolo 8. týdne po
zahájení léčby, ačkoli podstatný antihypertenzní účinek je pozorován již po 2 týdnech léčby. Při
souběžném užívání s hydrochlorothiazidem je snižování krevního tlaku aditivní a souběžné podávání
je dobře snášeno.

Účinek olmesartanu na mortalitu a morbiditu není dosud znám.

Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention
(ROADMAP) na 4447 pacientech s diabetem mellitem typu 2, normoalbuminurií a alespoň jedním
dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda by léčba olmesartanem mohla oddálit
nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali navíc k jiným
antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo inhibitorů uvolňování angiotensinu, buď
olmesartan nebo placebo.

U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu
mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto snížení
rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2 % (178 z 2160) pacientů
ve skupině s olmesartanem a 9,8 % (210 z 2139) ve skupině s placebem.

Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů
(4,3 %) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2 %) užívajících placebo. Incidence mortality
z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů (0,7 %) versus

pacienti (0,1 %)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (14 pacientů
(0,6 %) versus 8 pacientů (0,4 %)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8 %) versus
26 pacientů (1,2 %)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5 %) versus 12 pacientů
(0,5 %)). Celková mortalita byla u olmesartanu číselně vyšší (26 pacientů (1,2 %) versus 15 pacientů
(0,7 %)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních příhod.

Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial
(ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele
u 577 randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetem mellitem 2. typu a zjevnou
nefropatií. Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným
antihypertenzivům včetně ACE inhibitorů buď olmesartan nebo placebo.
Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru, konečné
stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze skupiny
užívajících olmesartan (41,1 %) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4 %) (HR 0,(95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový parametr byl
pozorován u 40 pacientů léčených olmesartanem (14,2 %) a 53 pacientů užívajících placebo (18,7%).
Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin
u 10 (3,5 %) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1 %) užívajících placebo, celkovou mortalitu
19 (6,7 %) versus 20 (7,0 %), nefatální cévní mozkovou příhodu 8 (2,8 %) versus 11 (3,9 %)
a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1 %) versus 7 (2,5 %).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem
a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých
kalciových kanálů neboli antagonista kalciových iontů) - inhibuje tedy transmembránový transport
kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození
myokardu dvěma mechanismy:

1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak snižuje celkovou periferní rezistenci (afterload),
proti níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní,

snížení zatížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků
v myokardu.

2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví
koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech.
Důsledkem této dilatace je zvýšení přísunu kyslíku do myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování 1× denně klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po dobu celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání
amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG,
a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu tablet nitroglycerinu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky ani změny koncentrací
lipidů v plazmě; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Olmesartan-medoxomil

Absorpce a distribuce
Olmesartan-medoxomil je proléčivo. Ve střevní sliznici a v portální krvi je během absorpce
z gastrointestinálního traktu rychle přeměňován esterázami na farmakologicky účinný metabolit
olmesartan.

Intaktní olmesartan-medoxomil nebo intaktní boční řetězec medoxomilové složky byly detekovány
v plasmě nebo exkretech. Průměrná absolutní biologická dostupnost olmesartanu z tablet byla 25,6 %.

Průměrné maximální plasmatické koncentrace (Cmax) olmesartanu je dosaženo během 2 hodin po
perorálním podání olmesartan-medoxomilu; koncentrace olmesartanu v plasmě se zvyšuje přibližně
lineárně se zvyšováním jednotlivé dávky až do 80 mg.

Potrava má minimální vliv na biologickou dostupnost olmesartanu a proto olmesartan-medoxomil smí
být podáván jak s potravou, tak bez ní.

Klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice olmesartanu spojené s pohlavím nebyly pozorovány.

Olmesartan se velmi váže na plasmatické bílkoviny (99,7 %), ale potenciál ke klinicky významným
interakcím následkem vytěsnění z vazby na bílkoviny mezi olmesartanem a jinými souběžně
podávanými léky, které se také vysoce váží na plasmatické bílkoviny, je nízký (což bylo potvrzeno
nepřítomností klinicky významných interakcí mezi olmesartanem a warfarinem). Vazba olmesartanu
na krevní buňky je zanedbatelná. Průměrný distribuční objem po intravenózním podání je nízký (29 l).

Biotransformace a eliminace
Celková plasmatická clearance byla 1,3 l/h (CV, 19 %) a byla relativně pomalá ve srovnání
s průtokem krve játry (cca 90 l/h). Po jednorázovém perorálním podání 14C-značeného olmesartan-
medoxomilu se 10–16 % podané radioaktivity objevilo v moči (velká většina v průběhu 24 hodin
po podání dávky) a zbytek radioaktivity byl zaznamenán ve stolici. Na základě systémové dostupnosti
25,6 % lze vypočítat, že absorbovaný olmesartan je odstraňován jak renální exkrecí (cca 40 %), tak
hepato-biliární exkrecí (cca 60 %). Veškerá zaznamenaná radioaktivita byla identifikována jako
olmesartan. Další významné metabolity nebyly detekovány. Enterohepatální oběh olmesartanu je
minimální. Protože velké množství olmesartanu se vylučuje žlučí, použití u pacientů s obstrukcí

žlučových cest je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Terminální eliminační poločas olmesartanu po opakovaném perorálním podání je 10 až 15 hodin.
Steady state je dosažen po několika prvních dávkách a další akumulace již není po 14 dnech při
opakovaném podání zřejmá. Renální clearance byla přibližně 0,5–0,7 l/h a byla nezávislá na dávce.

Farmakokinetika u vybraných populací
Starší pacienti (65 let nebo starší):
U starších lidí (65–75 let) trpících hypertenzí byla AUC ve steady state ve srovnání s mladšími
věkovými skupinami zvýšena o cca 35 % a u velmi starých lidí (≥ 75 let) o cca 44 %. Toto zvýšení by
mohlo být alespoň částečně spojeno se zhoršenými funkcemi ledvin u této skupiny pacientů.

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byla AUC ve steady state
ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena o 62 %, 82 %, resp. 179 % (viz body 4.2, 4.4).

Porucha funkce jater:
Po jednorázovém perorálním podání byly hodnoty AUC olmesartanu o 6 % resp. 65 % vyšší při lehké
resp. středně těžké poruše funkce jater než u odpovídajících zdravých dobrovolníků. Nevázaná frakce
olmesartanu ve 2. hodině po podání u zdravých dobrovolníků, u pacientů s lehkou poruchou funkce
jater a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater byla 0,26 %, 0,34 % resp. 0,41 %.
Po opakovaném podání pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater byla průměrná AUC
olmesartanu opět o 65 % vyšší než u zdravých dobrovolníků. Průměrné hodnoty Cmax olmesartanu
byly u pacientů s poruchou funkce jater a zdravých jedinců podobné. Olmesartan-medoxomil nebyl
posuzován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.4).

Lékové interakce
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin:
Souběžné podávání 40 mg olmesartan-medoxomilu a 3750 mg kolesevelam-hydrochloridu zdravými
dobrovolníky mělo za následek 28% snížení Cmax a 39% snížení AUC olmesartanu. Menší účinek, 4%
a 15% snížení Cmax a AUC bylo pozorováno, pokud byl olmesartan-medoxomil podán 4 hodiny před
užitím kolesevelam-hydrochloridu. Eliminační poločas olmesartanu byl snížen o 50–52 % bez ohledu
na to, zda byl podán souběžně s kolesevelam-hydrochloridem nebo 4 hodiny před kolesevelam-
hydrochloridem (viz bod 4.5).

Amlodipin

Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny v plazmě:
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován s dosažením vrcholové
plazmatické koncentrace za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje
v rozmezí 64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně
97,5 % cirkulujícího amlodipinu je navázáno na plazmatické bílkoviny.
Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35–50 hodin a je při jedné denní dávce konzistentní.
Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje
z 10 % v podobě nezměněné substance a ze 60 % ve formě metabolitů.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené klinické
údaje. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší
poločas a nárůst AUC o přibližně 40–60 %.


Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
subjektů obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení
eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované
skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Olmesartan-medoxomil
Ve studiích chronické toxicity provedených na potkanech a psech vykazoval olmesartan-medoxomil
obdobné účinky jako jiní antagonisté AT1 receptorů a ACE inhibitory: zvýšení močoviny v krvi
(BUN) a kreatininu (v důsledku funkčních změn ledvin způsobených blokádou AT1 receptorů); snížení
váhy srdce; snížení parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit); histologické
známky poškození ledvin (regenerační léze renálního epitelu, ztluštění bazální membrány, dilatace
tubulů). Tyto nežádoucí účinky způsobené farmakologickým působením olmesartan-medoxomilu se
vyskytly také v preklinických studiích provedených s jinými antagonisty AT1 receptorů a ACE
inhibitory a mohou být omezeny souběžným perorálním podáváním chloridu sodného.

U obou živočišných druhů bylo pozorováno zvýšení aktivity plasmatického reninu
a hypertrofie/hyperplazie juxtaglomerulárních buněk ledvin. Tyto změny, které patří mezi typické
účinky ACE inhibitorů a antagonistů AT1 receptorů, by nemusely mít klinickou významnost.

Stejně jako u jiných antagonistů AT1 receptorů bylo zjištěno, že olmesartan-medoxomil zvyšuje
incidenci zlomů chromozomů v buněčných kulturách in vitro. V několika in vivo studiích provedených
s olmesartan-medoxomilem ve velmi vysokých dávkách (až 2000 mg/kg) podávaných perorálně
nebyly pozorovány žádné významné účinky. Data z komplexní studie genotoxicity naznačují, že
olmesartan velmi pravděpodobně nemá genotoxické účinky při klinickém používání.

Olmesartan-medoxomil nebyl karcinogenní ani u potkanů (dvouletá studie) ani u myší, u kterých byl
testován ve dvou studiích kancerogenity po dobu 6 měsíců s použitím transgenních modelů.

Ve studiích reprodukční toxicity provedených na potkanech neovlivňoval olmesartan-medoxomil
plodnost a nebyly zaznamenány ani teratogenní účinky. Společně s jinými antagonisty angiotensinu II,
přežití potomků bylo po expozici olmesartan-medoxomilem sníženo a dilatace ledvinné pánvičky byla
pozorována po expozici samic v pokročilé fázi březosti a při kojení. Společně s jinými
antihypertenzivy, olmesartan-medoxomil byl více toxický pro březí samice králíků než pro březí
samice potkanů, avšak známky fetotoxicity nebyly pozorovány.

Amlodipin
Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity
po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné
zvláštní riziko pro člověka. Reprodukční studie u potkanů prokázaly zpoždění porodu, obtížný porod a
snížení přežití plodů a mláďat při vysokých dávkách. Nebyly pozorovány účinky na plodnost potkanů
léčených perorálně amlodipin-maleátem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dnů před
pářením) v dávkách až do 10 mg amlodipinu/kg/den (přibližně 10násobek maximální doporučené
dávky pro člověka 10 mg/den na základě mg/m2).

Kombinace olmesartan-medoxomilu a amlodipinu
Perorální podávání kombinace olmesartan-medoxomilu a amlodipinu po dobu 90 dnů potkanům
v dávce 60/15 mg/kg/den způsobilo eroze žaludku doprovázené mírným ohniskovým akutním zánětem
převážně u samic. Podobné eroze žaludku byly zjištěny u vysoké dávky olmesartan-medoxomilu, což
naznačuje, že za tento účinek u zvířat, které dostávají tuto kombinaci, je zodpovědný tento lék.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa (mikrokrystalická celulosa; koloidní bezvodý oxid křemičitý)
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Monohydrát laktosy
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva pro potahované tablety 20 mg/5 mg:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Mastek

Potahová vrstva pro potahované tablety 40 mg/5 mg:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)

Potahová vrstva pro potahované tablety 40 mg/10 mg:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//Al): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 potahovaných tablet, v krabičce.
Jednodávkový blistr (OPA/Al/PVC//Al): 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × potahovaných tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Olmesartan/Amlodipine Krka 20 mg/5 mg potahované tablety: 58/707/16-C
Olmesartan/Amlodipine Krka 40 mg/5 mg potahované tablety: 58/708/16-C
Olmesartan/Amlodipine Krka 40 mg/10 mg potahované tablety: 58/709/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 8.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).