PRAMIPEXOL MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Strana 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pramipexol Mylan 0,26 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Pramipexol Mylan 0,52 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Pramipexol Mylan 2,1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum
0,375 mg, což odpovídá pramipexolum 0,26 mg.

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum
0,75 mg, což odpovídá pramipexolum 0,52 mg.

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum
mg, což odpovídá pramipexolum 2,1 mg.

Prosím pozor:
Dávkování pramipexolu publikované v literatuře se vztahuje k soli pramipexolu. Proto bude
dávkování vyjádřeno jak na obsah báze pramipexolu tak na obsah soli pramipexolu (v závorce).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Pramipexol Mylan 0,26 mg
tablety s prodlouženým
uvolňováním
: Bílé až téměř bílé kulaté tablety se zkosenými hranami,
průměrem přibližně 8,9 mm a tloušťkou 3,6 mm. Na jedné
straně tablety je vyraženo „PP1“, na straně druhé „M“.
Pramipexol Mylan 0,52 mg
tablety s prodlouženým
uvolňováním
: Bílé až téměř bílé kulaté tablety se zkosenými hranami,
průměrem přibližně 9,9 mm a tloušťkou 4,0 mm. Na jedné
straně tablety je vyraženo „PP2“, na straně druhé „M“.
Pramipexol Mylan 2,1 mg
tablety s prodlouženým
uvolňováním
: Bílé až téměř bílé oválné bikonvexní tablety o rozměrech
přibližně 14,9 mm × 6,9 mm × 5,35 mm. Na jedné straně
tablety je vyraženo „PP5“, na straně druhé „M“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Pramipexol Mylan je indikován u dospělých k léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy
nemoci, a to buď samostatně (bez levodopy), nebo v kombinaci s levodopou, tj. v průběhu
onemocnění až do pozdních stádií, kdy se účinek levodopy vytrácí nebo je nekonzistentní a kdy
dochází k výkyvům léčebného efektu (“end-of-dose“ nebo „on-off“ fluktuace).

4.2 Dávkování a způsob podání

Strana 2 z

Dávkování

Přípravek Pramipexol Mylan tablety s prodlouženým uvolňováním je formou pramipexolu určenou
pro perorální užívání jednou denně.

Zahajovací léčba
Dávky je třeba zvyšovat postupně každých 5–7 dní od počáteční dávky 0,26 mg báze (0,375 mg soli)
denně. Pokud pacienti netrpí žádnými neúnosnými nežádoucími účinky, dávka má být titrována tak,
aby se dosáhlo maximálního terapeutického účinku.

Schéma zvyšování dávky přípravku Pramipexol Mylan tablety s prodlouženým uvolňováním
Týden Denní dávka (mg báze) Denní dávka (mg soli)
0,26 0,2 0,52 0,3 1,05 1,Pokud je třeba dávku dále zvýšit, je nutno denní dávku navyšovat o 0,52 mg báze (0,75 mg soli)
v týdenních intervalech až do maximální dávky 3,15 mg báze (4,5 mg soli) denně. Je však třeba
poznamenat, že při dávkách vyšších než 1,05 mg báze (1,5 mg soli) denně narůstá výskyt somnolence
(viz bod 4.8).

Pacienti, kteří již užívají tablety pramipexolu s okamžitým uvolňováním, mohou být převedeni na
přípravek Pramipexol Mylan tablety s prodlouženým uvolňováním přes noc se zachováním stejné
denní dávky. Po převedení na Pramipexol Mylan tablety s prodlouženým uvolňováním lze dávku
upravit podle pacientovy odpovědi na léčbu (viz bod 5.1).

Udržovací léčba
Individuální dávka pramipexolu se má pohybovat v rozmezí od 0,26 mg báze (0,375 mg soli) do
maximálně 3,15 mg báze (4,5 mg soli) denně. Během zvyšování dávky v pivotních studiích byla
účinnost pozorována od denní dávky 1,05 mg báze (1,5 mg soli). Další úpravy dávky je nutno provést
na základě klinické odpovědi a výskytu nežádoucích účinků. V klinických studiích bylo přibližně 5 %
pacientů léčeno dávkami nižšími než 1,05 mg báze (1,5 mg soli). U pokročilé Parkinsonovy nemoci
mohou být dávky pramipexolu vyšší než 1,05 mg báze (1,5 mg soli) denně užitečné u pacientů, u
kterých se plánuje snížení dávky levodopy. Doporučuje se snižovat dávkování levodopy jak v průběhu
zvyšování dávek, tak i během udržovací léčby přípravkem Pramipexol Mylan, a to v závislosti na
reakci jednotlivých pacientů (viz bod 4.5).

Vynechání dávky
V případě vynechání dávky přípravku Pramipexol Mylan tablety s prodlouženým uvolňováním je
třeba tento přípravek užít do 12 hodin od doby, kdy měla být dávka užita. Po 12 hodinách je třeba
zapomenutou dávku vynechat a další dávka se užije následující den v pravidelnou dobu.

Přerušení léčby
Náhlé přerušení dopaminergní léčby může vést k rozvoji neuroleptického maligního syndromu nebo
abstinenčního syndromu při vysazení dopaminového agonisty. Dávku pramipexolu je třeba postupně
snižovat o 0,52 mg báze (0,75 mg soli) denně, dokud denní dávka nedosáhne 0,52 mg báze (0,75 mg
soli). Poté je nutno dávku snižovat o 0,26 mg báze (0,375 mg soli) denně (viz bod 4.4). Abstinenční
syndrom při vysazení dopaminového agonisty se může přesto při snižování dávky vyskytnout a před
opětovným zahájením postupného snižování dávky může být nezbytné její přechodné zvýšení (viz bod
4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vylučování pramipexolu je závislé na renální funkci. Pro zahájení léčby se doporučuje následující
schéma dávkování:
Strana 3 z
U pacientů s clearance kreatininu nad 50 ml/min není třeba snižovat denní dávku ani četnost
dávkování.

U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min je nutno léčbu zahájit dávkou 0,26 mg
přípravku Pramipexol Mylan tablety s prodlouženým uvolňováním užívanou obden. Dále je třeba
postupovat velice opatrně, a než bude po týdnu dávka zvýšena na podávání jednou denně, pečlivě
zvážit pacientovu odpověď na léčbu a tolerabilitu. Pokud je třeba dávku dále zvýšit, je nutno dávky
navyšovat o 0,26 mg báze pramipexolu v týdenních intervalech až do maximální dávky 1,57 mg báze
(2,25 mg soli) pramipexolu denně.

U pacientů s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min se léčba pramipexolem ve formě tablet
s prodlouženým uvolňováním nedoporučuje, neboť pro tyto pacienty nejsou k dispozici žádné údaje.
Je třeba zvážit použití pramipexolu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním.

Pokud se během udržovací léčby funkce ledvin zhoršuje, je třeba se řídit výše uvedenými
doporučeními.

Pacienti s poruchou funkce jater:
Úprava dávek u pacientů se selháním jater pravděpodobně není nutná, protože přibližně 90 %
vstřebané léčivé látky je vylučováno ledvinami. Možný vliv jaterní insuficience na farmakokinetiku
pramipexolu však nebyl hodnocen.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost pramipexolu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Při léčbě Parkinsonovy
nemoci u pediatrické populace není pro pramipexol ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním
žádné odpovídající využití.

Způsob podání

Perorální podání. Tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou. Nesmí se kousat, dělit ani drtit. Tablety
lze brát buď s jídlem, nebo bez jídla a je třeba je užívat každý den ve stejnou dobu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Předepisujete-li přípravek Pramipexol Mylan pacientovi s Parkinsonovou nemocí, který má poruchu
funkce ledvin, je třeba dávku snížit tak, jak je uvedeno v bodu 4.2.

Halucinace
Halucinace jsou známým nežádoucím účinkem léčby agonisty dopaminu a levodopou. Pacienti musí
být informováni o možnosti výskytu halucinací (většinou zrakových).

Dyskineze
U pokročilé Parkinsonovy nemoci se při kombinované léčbě s levodopou může v průběhu počáteční
titrace pramipexolu objevit dyskineze. Pokud k tomu dojde, je třeba snížit dávku levodopy.

Dystonie
U pacientů s Parkinsonovou nemocí byla po zahájení nebo postupném zvýšení dávky pramipexolu
příležitostně hlášena axiální dystonie včetně antekolis, kamptokormie a pleurototonu (Pisa syndrom).
Ačkoli dystonie může být symptomem Parkinsonovy nemoci, po snížení nebo vysazení pramipexolu
se symptomy u těchto pacientů zlepšily. Pokud dojde k dystonii, je třeba přehodnotit dopaminergní
medikaci a zvážit úpravu dávky pramipexolu.
Strana 4 z

Epizody náhlého nástupu spánku a somnolence
Pramipexol je spojován s výskytem somnolence a epizod náhlého nástupu spánku, a to zejména
u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Méně často byl hlášen náhlý nástup spánku během denních
aktivit, a to v některých případech zcela bez předcházejících varovných příznaků nebo tak, že si
pacient tuto skutečnost ani neuvědomil. Pacienti musí být o této skutečnosti informováni a upozorněni
na nutnou opatrnost při řízení vozidla nebo obsluze strojů během léčby přípravkem Pramipexol Mylan.

Pacienti, kteří zaznamenali spavost nebo epizody náhlého nástupu spánku, nesmí řídit vozidla ani
obsluhovat stroje. Dále je nutno zvážit snížení dávek nebo ukončení léčby. V případech, kdy pacienti
v kombinaci s pramipexolem užívají jiné léčivé přípravky se sedativním působením nebo alkohol, je
vzhledem k možným aditivním účinkům nutná opatrnost (viz body 4.5, 4.7 a 4.8).

Impulzivní poruchy
Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti
a jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu včetně
pramipexolu se mohou rozvinout behaviorální symptomy impulzivních poruch včetně patologického
hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování či záchvatovitého
a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné
vysazení přípravku.

Mánie a delirium
Pacienti mají být pravidelně sledováni z důvodu rozvoje mánie a deliria. Pacienti a jejich ošetřovatelé
mají být upozorněni, že u pacientů léčených pramipexolem se může objevit mánie a delirium. Pokud
se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Pacienti s psychotickými poruchami
Pacienti s psychotickými poruchami mají být léčeni agonisty dopaminu pouze v případě, že
potenciální přínos převáží rizika. Je třeba se vyhnout podávání antipsychotických léčivých přípravků
současně s pramipexolem (viz bod 4.5).

Oftalmologické kontroly
V pravidelných intervalech nebo v případě výskytu abnormalit zraku se doporučují oftalmologické
kontroly.

Závažné kardiovaskulární onemocnění
V případě závažného kardiovaskulárního onemocnění je třeba dbát opatrnosti. Z důvodu obecného
rizika posturální hypotenze spojené s dopaminergní léčbou se doporučuje monitorovat krevní tlak, a to
zejména na počátku léčby.

Neuroleptický maligní syndrom
Při náhlém vysazení dopaminergní léčby byly hlášeny příznaky připomínající neuroleptický maligní
syndrom (viz bod 4.2).

Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty (dopamine agonist withdrawal syndrome,
DAWS)
Syndrom DAWS byl hlášen u dopaminových agonistů včetně pramipexolu (viz bod 4.8). Při ukončení
léčby u pacientů s Parkinsonovou nemocí má být dávka pramipexolu snižována postupně (viz bod
4.2). Omezené údaje ukazují, že pacienti s impulzivními poruchami a pacienti léčení vysokými
denními dávkami a/nebo vysokými kumulativními dávkami dopaminových agonistů mohou být
vystaveni vyššímu riziku rozvoje syndromu DAWS. Abstinenční příznaky při vysazení mohou
zahrnovat apatii, úzkost, depresi, únavu, pocení a bolest a na levodopu nereagují. Pacienti mají být o
možných abstinenčních příznacích při vysazení informováni před zahájením snižování dávky a před
vysazením pramipexolu. Během snižování dávky a vysazování mají být pacienti pečlivě sledováni. V
Strana 5 z
případě závažných a/nebo přetrvávajících abstinenčních příznaků lze zvážit opětovné přechodné
podávání pramipexolu v nejnižší účinné dávce.

Zbytky ve stolici
Někteří pacienti hlásili, že ve stolici nalezli zbytky, které vypadaly jako neporušené tablety
s prodlouženým uvolňováním pramipexolu. Pokud pacient takovou skutečnost nahlásí, měl by lékař
přehodnotit pacientovu odpověď na léčbu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vazba na plazmatické proteiny
Pramipexol se ve velmi malém rozsahu (< 20 %) váže na plazmatické proteiny a jeho biotransformace
je u člověka zanedbatelná. Z těchto důvodů jsou nepravděpodobné interakce s jinými léčivými
přípravky, které ovlivňují vazbu na plazmatické bílkoviny nebo vylučování biotransformací. Protože
anticholinergika jsou vylučována zejména biotransformací, je potenciál pro interakce omezený,
přestože interakce s anticholinergiky nebyla studována. Nedochází k žádným farmakokinetickým
interakcím se selegilinem a levodopou.

Inhibitory/kompetitory aktivního renálního eliminačního transportu
Cimetidin snižoval renální clearance pramipexolu přibližně o 34 %, pravděpodobně inhibicí
kationtového sekrečního transportního systému v renálních tubulech. Proto léčivé přípravky, které
inhibují tuto aktivní renální vylučovací cestu anebo jsou touto cestou vylučovány (např. cimetidin,
amantadin, mexiletin, zidovudin, cisplatina, chinin a prokainamid) mohou interagovat s pramipexolem
a snižovat tak clearance pramipexolu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně
s pramipexolem, je nutno zvážit snížení dávky pramipexolu.

Kombinace s levodopou
Pokud se pramipexol podává v kombinaci s levodopou, doporučuje se během zvyšování dávky
pramipexolu dávku levodopy snížit a dávkování jiných antiparkinsonik udržovat konstantní.

V případech, kdy pacienti v kombinaci s pramipexolem užívají jiné léčivé přípravky se sedativním
působením nebo alkohol, je vzhledem k možným aditivním účinkům nutná opatrnost (viz body 4.4,
4.7 a 4.8).

Antipsychotické léčivé přípravky
Je třeba se vyhnout podávání antipsychotických léčivých přípravků současně s pramipexolem (viz bod
4.4), např. jestliže může být očekáván antagonistický účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vliv na těhotenství a kojení nebyl u lidí studován.

Těhotenství
Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách
toxických pro matku (viz bod 5.3).
Pramipexol Mylan se nemá užívat v těhotenství, pokud to není zcela nutné, tj. pokud možný přínos
neospravedlní případná rizika pro plod.

Kojení
Protože léčba pramipexolem u lidí snižuje sekreci prolaktinu, očekává se inhibice laktace.
Vylučování pramipexolu do mateřského mléka nebylo u žen studováno. U potkanů byla radioaktivita
související s léčivou látkou vyšší v mateřském mléce než v plazmě. Vzhledem k nedostatku údajů
u člověka nemá být přípravek Pramipexol Mylan podáván během kojení. Pokud je však jeho použití
nezbytné, kojení má být ukončeno.

Strana 6 z
Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie vlivu na fertilitu u lidí. Ve studiích na zvířatech ovlivňoval
pramipexol estrální cykly a snižoval plodnost samic, což lze u agonistů dopaminu očekávat. Tyto
studie však neprokázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na plodnost samců.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pramipexol Mylan může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Mohou se objevit halucinace nebo somnolence.

Pacienti léčení pramipexolem, u kterých dochází ke spavosti nebo k epizodám náhlého spánku, musí
být informováni o tom, aby neřídili vozidla ani nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může
vystavit je samotné nebo jejich okolí riziku závažného poranění nebo úmrtí (např. při obsluze strojů),
a to do té doby, dokud takové opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4, 4.a 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Na základě analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných studií, které zahrnovaly celkem
778 pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených pramipexolem a 1 297 pacientů léčených placebem,
byly v obou skupinách nežádoucí účinky hlášeny často. 67 % pacientů léčených pramipexolem a 54 %
pacientů léčených placebem ohlásilo nejméně jeden nežádoucí účinek po léku.

Většina nežádoucích účinků se obvykle objeví v časné fázi léčby a většinou vymizí i v případě, že
léčba pokračuje.
Nežádoucí účinky jsou rozdělené do tříd orgánových systémů podle frekvence výskytu (počet
pacientů, u kterých se očekává výskyt nežádoucího účinku) za použití následujících kritérií: velmi
časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nejčastěji (≥ 5 %) hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s Parkinsonovou nemocí, častější po
podání pramipexolu než po podání placeba, byly nauzea, dyskineze, hypotenze, závratě, somnolence,
nespavost, zácpa, halucinace, bolest hlavy a únava. Výskyt somnolence se zvyšuje s dávkami vyššími
než 1,5 mg soli pramipexolu denně (viz bod 4.2). Častějším nežádoucím účinkem při kombinaci
s levodopou byla dyskineze. Na začátku léčby se může vyskytnout hypotenze, zvláště pokud je
pramipexol titrován příliš rychle.

Třída
orgánového
systému
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 až < 1/100)
Vzácné
(≥ 1/10 0 až
< 1/1 000)
Není známo
Infekce
a infestace
pneumonie
Endokrinní
poruchy
nepřiměřená sekrece
antidiuretického
hormonu
Strana 7 z
Psychiatrické
poruchy
insomnie
halucinace
abnormální sny
zmatenost

behaviorální
symptomy
poruch
kontroly
impulzivity a
nutkavých
poruch
nutkavé nakupování
patologické hráčství
neklid
hypersexualita
bludy
poruchy libida
paranoia
delirium
záchvatovité
přejídání.hyperfagiemánie
Poruchy
nervového
systému
somnolence
závratě
dyskineze
bolest hlavy náhlý nástup spánku
amnézie
hyperkineze
synkopa

Poruchy oka. poruchy zraku
včetně diplopie,
rozmazané vidění
snížení zrakové
ostrosti

Srdeční poruchy srdeční selhání.1
Cévní poruchy hypotenze
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
dyspnoe
škytavka

Gastrointestinální
poruchy
poruchy.
nauzea zácpa
zvracení

Poruchy kůže
a podkožní tkáně
hypersenzitivita
pruritus
vyrážka

Celkové
poruchy
a reakce
v místě aplikace
únava
periferní edém
abstinenční
syndrom při
vysazení
dopaminového
agonisty zahrnující
apatii, úzkost,
depresi, únavu,
pocení a bolest.
Vyšetření snížení tělesné
hmotnosti včetně
snížené chuti
k jídlu
zvýšení tělesné
hmotnosti

Tento nežádoucí účinek byl zjištěn na základě zkušeností po uvedení na trh. S 95% pravděpodobností není frekvence
výskytu větší než méně častá, ale může být nižší. Přesný odhad frekvence není možný, protože nežádoucí účinek nebyl
uveden v databázi klinických studií 2 762 pacientů s Parkinsonovou nemocí, kteří byli léčeni pramipexolem.

Popis vybraných nežádoucích reakcí
Strana 8 z

Somnolence
Pramipexol je často spojován se somnolencí, méně často byl spojován s nadměrnou denní spavostí
a epizodami náhlého nástupu spánku (viz také bod 4.4).

Poruchy libida
Pramipexol může být méně často spojen s poruchami libida (zvýšení nebo snížení).

Poruchy kontroly impulzivity
U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně pramipexolu se mohou rozvinout symptomy jako
patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité
a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

V průřezovém retrospektivním sledování a případové studii zahrnující 3 090 pacientů s Parkinsonovou
nemocí mělo 13,6 % všech pacientů, kteří dostali dopaminergní nebo nedopaminergní léčbu, během
posledních šesti měsíců symptomy poruchy kontroly impulzivity. Pozorované manifestace zahrnují
patologické hráčství, nutkavé nakupování, záchvatovité přejídání a nutkavé sexuální chování
(hypersexualita). Možné nezávislé rizikové faktory pro poruchy kontroly impulzivity zahrnují
dopaminergní léčbu a vyšší dávky dopaminergních léků, mladší věk (≤ 65 let), skutečnost, že pacient
nežije v manželství, a hráčské chování v rodinné anamnéze.

Abstinenční syndrom při vysazení agonisty dopaminu
Při snižování dávky nebo ukončení podávání agonistů dopaminu včetně pramipexolu se
mohou objevit nemotorické nežádoucí účinky. Příznaky zahrnují apatii, úzkost, depresi,
únavu, pocení a bolest (viz bod 4.4).

Srdeční selhání
U pacientů s pramipexolem bylo v klinických studiích a v rámci sledování po uvedení na trh hlášeno
srdeční selhání. Ve farmakoepidemiologické studii bylo podávání pramipexolu spojeno se zvýšením
rizika srdečního selhání ve srovnání se skupinou, které nebyl pramipexol podáván (pozorovaný poměr
rizik 1,86; 95% CI; 1,21–2,85).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Nejsou žádné klinické zkušenosti s masivním předávkováním. Očekávané nežádoucí účinky by měly
vztah k farmakodynamickému profilu agonistů dopaminu, včetně nauzey, zvracení, hyperkineze,
halucinací, agitovanosti a hypotenze. Pro případ předávkování agonistou dopaminu není k dispozici
žádné zavedené antidotum. Pokud jsou přítomny příznaky stimulace centrálního nervového systému,
může být indikováno podání neuroleptického přípravku.
Zvládnutí předávkování může vyžadovat obecná podpůrná opatření spolu s laváží žaludku,
intravenózním podáním tekutin, podáním aktivního uhlí a monitorováním elektrokardiogramu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Strana 9 z

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nervový systém, antiparkinsonika, agonisté dopaminu
ATC kód: N04BC
Mechanismus účinku
Pramipexol je agonista dopaminu, který se s vysokou selektivitou a specificitou váže na dopaminové
receptory podskupiny D2, z nichž má přednostní afinitu k receptorům D3, a má plnou vnitřní aktivitu.

Pramipexol zmírňuje parkinsonické motorické deficity stimulací receptorů dopaminu ve striatu.
Studie na zvířatech ukázaly, že pramipexol inhibuje syntézu dopaminu, jeho uvolňování a obrat.

Farmakodynamické účinky
U zdravých dobrovolníků byl pozorován pokles prolaktinu závislý na dávce. V klinické studii
u zdravých dobrovolníků, kde byl pramipexol ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním titrován
rychleji (každé 3 dny), než je doporučeno, až do dávky 3,15 mg báze pramipexolu (4,5 mg soli) denně,
bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku a srdeční frekvence. U pacientů ve studiích takový účinek
pozorován nebyl.

Klinická účinnost a bezpečnost u Parkinsonovy nemoci
Pramipexol u pacientů zmírňuje projevy a příznaky idiopatické Parkinsonovy nemoci. Placebem
kontrolované klinické studie zahrnovaly přibližně 1 800 pacientů léčených pramipexolem ve stádiu I–
V dle Hoehnové a Yahra. Z toho přibližně 1 000 pacientů bylo v pokročilejších stádiích, bylo současně
léčeno levodopou a trpělo motorickými komplikacemi.

Při časné a pokročilé Parkinsonově nemoci byla účinnost pramipexolu v kontrolovaných klinických
studiích po dobu přibližně šesti měsíců stálá. V otevřených pokračujících studiích, které trvaly déle
než tři roky, nedošlo ke známkám poklesu účinnosti.
V kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii, která trvala dva roky, počáteční léčba pramipexolem
významně oddálila nástup motorických komplikací a snížilo jejich výskyt v porovnání s počáteční
léčbou levodopou. Toto oddálení motorických komplikací pramipexolem by mělo být zváženo proti
většímu zlepšení motorických funkcí při levodopě (měřeno průměrnou změnou skóre UPDRS).
Celkový výskyt halucinací a somnolence byl obecně vyšší ve fázi navyšování dávky v pramipexolové
skupině. Během udržovací fáze však nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl. Tyto skutečnosti je
třeba při zahajování léčby pramipexolem u pacientů s Parkinsonovou nemocí zvažovat.

Bezpečnost a účinnost pramipexolu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním při léčbě
Parkinsonovy nemoci byla hodnocena v mezinárodním programu rozvoje léčiv. Hodnocení se skládalo
ze tří randomizovaných kontrolovaných studií. Dvě studie byly provedeny u pacientů s časnou
Parkinsonovou nemocí a jedna studie byla provedena u pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí.

Superiorita léčby pramipexolem ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním v porovnání s placebem
byla prokázána po 18 týdnech léčby jak v primárním (skóre II + III UPDRS) tak klíčovém
sekundárním (poměr odpovědi CGI-I a PGI-I) cílovém parametru účinnosti ve dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studii zahrnující celkem 539 pacientů s časnou formou Parkinsonovy choroby.
Účinnost byla zachována u pacientů léčených po dobu 33 týdnů. Pramipexol ve formě tablet s
prodlouženým uvolňováním nebyl inferiorní vůči pramipexolu ve formě tablet s okamžitým
uvolňováním na základě hodnocení podle skóre UPDRS II + III v týdnu 33.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii zahrnující 517 pacientů s pokročilou formou
Parkinsonovy choroby, kteří současně užívali levodopu, byla superiorita léčby pramipexolem ve formě
tablet s prodlouženým uvolňováním vůči placebu prokázána po 18 týdnech léčby v jak primárním
(UPDRS skóre II+III) tak klíčovém sekundárním („off-fáze“) cílovém parametru účinnosti.

Strana 10 z
Účinnost a snášenlivost převodu přes noc z tablet pramipexolu s okamžitým uvolňováním na tablety
pramipexolu s prodlouženým uvolňováním ve stejné denní dávce byla hodnocena v dvojitě zaslepené
klinické studii u pacientů s časnou Parkinsonovou nemocí.

Účinnost byla zachována u 87 ze 103 pacientů, kteří byli převedeni na pramipexol ve formě tablet s
prodlouženým uvolňováním. Z těchto 87 pacientů, 82,8 % neměnilo svou dávku, u 13,8 % se dávka
zvýšila a u 3,4 % se dávka snížila.
U poloviny z 16 pacientů, u kterých nedošlo k zachování účinnosti podle UPDRS skóre II + III, nebyla
změna od základní hodnoty považována za klinicky významnou.

Pouze 1 pacient převedený na pramipexol ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním měl s lékem
spojené nežádoucí účinky, které vedly k vysazení léčivého přípravku.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s pramipexolem u všech podskupin pediatrické populace s Parkinsonovou nemocí (informace o použití
u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Pramipexol je po perorálním podání kompletně absorbován. Absolutní biologická dostupnost je vyšší
než 90 %.

Ve studii fáze I, kdy byly hodnoceny tablety pramipexolu s okamžitým i prodlouženým uvolňováním
ve stavu nalačno, byly minimální a maximální plazmatické koncentrace (Cmin, Cmax) a expozice (AUC)
po stejné denní dávce pramipexolu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním podávaných jednou
denně a pramipexolu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním podávaných třikrát denně,
rovnocenné.

Podávání jednou denně u pramipexolu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním způsobuje méně
časté kolísání plazmatické koncentrace pramipexolu v průběhu 24 hodin ve srovnání s podáváním
pramipexolu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním třikrát denně.

Maximální plazmatické koncentrace se objevují asi 6 hodin po podání pramipexolu ve formě tablet
s prodlouženým uvolňováním jednou denně. Ustálený stav expozice je dosažen nejpozději po 5 dnech
nepřetržitého dávkování.

Současné podávání s jídlem obecně neovlivňuje biologickou dostupnost pramipexolu. U zdravých
dobrovolníků způsobil příjem potravy s vysokým obsahem tuku zvýšení maximální koncentrace (Cmax)
asi o 24 % po podání jednotlivé dávky, asi o 20 % po podání vícenásobných dávek a zpoždění asi
o 2 hodiny v čase do dosažení maximální koncentrace. Celková expozice (AUC) nebyla současným
příjmem jídla ovlivněna. Zvýšení Cmax není považováno za klinicky významné. Ve studiích fáze III,
které stanovily bezpečnost a účinnost pramipexolu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním, byli
pacienti instruováni, aby tablety užívali bez ohledu na příjem jídla.

Zatímco tělesná hmotnost nemá žádný vliv na AUC, byl zjištěn vliv na distribuční objem, a tím i na
maximální koncentrace Cmax. Tělesná hmotnost snížená o 30 kg vede ke zvýšení Cmax o 45 %.
Nicméně ve fázi III studie u pacientů s Parkinsonovou nemocí nebyl zjištěn žádný klinicky významný
vliv tělesné hmotnosti na terapeutický efekt a snášenlivost pramipexolu ve formě tablet
s prodlouženým uvolňováním.

Pramipexol má lineární kinetiku a malou variabilitu plazmatických hladin mezi jednotlivými pacienty.

Distribuce
Strana 11 z
U lidí je vazba pramipexolu na proteiny velmi nízká (< 20 %) a distribuční objem je vysoký (400 l).
U potkanů byly pozorovány vysoké koncentrace v mozku (přibližně osminásobné ve srovnání
s plazmou).

Biotransformace
Pramipexol je u člověka metabolizován pouze v malé míře.

Eliminace
Hlavní cestou eliminace je renální vylučování nezměněného pramipexolu. Přibližně 90 % dávky
označené 14C je vyloučeno ledvinami, zatímco méně než 2 % se nachází ve stolici. Celková clearance
pramipexolu je přibližně 500 ml/min a renální clearance je přibližně 400 ml/min. Eliminační poločas
(t½) kolísá od 8 hodin u mladých jedinců do 12 hodin u jedinců starších.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání ukázaly, že pramipexol vykazuje funkční účinky, které
zahrnují zejména CNS a reprodukční systém samic, a pravděpodobně vyplývají z nadměrného
farmakodynamického účinku pramipexolu.

Poklesy diastolického a systolického tlaku a srdeční frekvence byly zaznamenány u miniprasat, u opic
byl zaznamenán sklon k hypotenzivnímu účinku.

Možné účinky pramipexolu na reprodukční funkce byly zkoumány u potkanů a králíků.
Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách
toxických pro matku. Vzhledem k výběru zvířecích druhů a omezení zkoumaných parametrů nebyly
nežádoucí účinky pramipexolu na graviditu a samčí plodnost úplně objasněny.

U potkanů bylo pozorováno zpoždění v sexuálním vývoji (tj. oddělení předkožky a otevření pochvy).
Relevance pro člověka není známa.

Pramipexol nebyl genotoxický. Ve studii kancerogenity se vyvinula u samců potkanů hyperplazie
Leydigových buněk a adenomy, což se vysvětluje inhibičním účinkem pramipexolu na prolaktin. Toto
zjištění nemá u člověka klinický význam. Stejná studie též ukázala, že v dávce 2 mg/kg (soli) a vyšší
byl pramipexol spojen s degenerací sítnice u albinotických potkanů. Poslední nález nebyl pozorován
ani u pigmentovaných potkanů, ani ve dvouleté studii kancerogenity u albinotických myší, ani
u žádného jiného zkoumaného druhu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hypromelosa 2208 (E464)
Předbobtnalý škrob, (kukuřičný)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát (E470b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Strana 12 z

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

- OPA/Al/PVC//Al blistry obsahující 7, 10, 30, 90 nebo 100 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Pramipexol Mylan 0,26 mg: 27/1024/16-C
Pramipexol Mylan 0,52 mg: 27/1025/16-C
Pramipexol Mylan 2,1 mg: 27/1026/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 4.