RIVAROXABAN TEVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Teva 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 177,2 mg laktózy (jako monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Růžová, kulatá, tableta o průměru přibližně 8 mm s vyraženým „T“ jedné straně tablety a „1R“ na
druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u dospělých pacientů podstupujících elektivní
operativní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie u dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
Doporučená dávka je 10 mg rivaroxabanu perorálně jednou denně. První dávka se podává 6 až hodin po operaci, pokud byla nastolena hemostáza.

Délka léčby závisí na individuálním riziku žilního tromboembolismu u pacienta, které je dáno
typem operace.
• U pacientů absolvujících velkou operaci kyčle doporučujeme užívání po dobu 5 týdnů.
• U pacientů absolvujících velkou operaci kolena doporučujeme užívání po dobu 2 týdnů.

Pokud pacient vynechá dávku, musí ji užít hned po zjištění a potom pokračovat následující den
jednou tabletou denně jako předtím.


Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy
a plicní embolie
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg
dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a
prevence hluboké žilní trombózy a plicní embolie.
Krátkodobou léčbu (alespoň 3 měsíce) je třeba zvážit u pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo
plicní embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory (např. nedávným
velkým chirurgickým zákrokem nebo úrazem). Delší léčba se má zvážit u pacientů s
provokovanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií nesouvisející s významnými
přechodnými rizikovými faktory, s neprovokovanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií
nebo recidivující hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií v anamnéze.

Je-li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (po
dokončení alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie), doporučená
dávka je 10 mg jednou denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy
nebo plicní embolie pokládáno za vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami
nebo u těch, u nichž se rozvinula recidivující hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době
prodloužené prevence užíváním přípravku Rivaroxaban Teva 10 mg jednou denně, je třeba zvážit
podávání přípravku Rivaroxaban Teva 20 mg jednou denně.

Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a
rizika krvácení (viz bod 4.4).

Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující hluboké
žilní trombózy a
plicní embolie
Den 1-21 15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující
hluboké žilní
trombózy a plicní
embolie
Po dokončení alespoň
měsíců léčby
hluboké žilní
trombózy nebo plicní
embolie
10 mg jednou denně
nebo 20 mg jednou
denně
10 mg
nebo 20 mg

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg
dvakrát denně (1. – 21. den), má pacient užít přípravek Rivaroxaban Teva co nejdříve, aby se
zajistilo dávkování 30 mg přípravku Rivaroxaban Teva denně. V tomto případě mohou být užity
dvě 15 mg tablety najednou. Pacient má pokračovat s pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát
denně následující den podle doporučení.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní
dávce, má pacient užít přípravek Rivaroxaban Teva co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou
denně následující den podle doporučení. Dávka nemá být pro nahrazení vynechané dávky ve
stejný den zdvojnásobena.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Rivaroxaban Teva
U pacientů léčených pro hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a pro prevenci recidivy mají být
antagonisté vitaminu K vysazeny a léčba přípravkem Rivaroxaban Teva má být zahájena při
hodnotě INR ≤ 2,5.

Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na přípravek Rivaroxaban Teva, budou po užití
přípravku Rivaroxaban Teva hodnoty mezinárodního normalizačního poměru (INR) falešně
zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační aktivity přípravku Rivaroxaban Teva validní a
proto nemá být používán (viz bod 4.5).


Převod z přípravku Rivaroxaban Teva na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Rivaroxaban Teva na antagonisty vitaminu K existuje možnost
neadekvátní antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia má být
zajištěna kontinuální adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že přípravek Rivaroxaban Teva
může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Rivaroxaban Teva na antagonisty vitaminu K mají
být tito antagonisté podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů
fáze převodu má být použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným
dávkováním těchto antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak
přípravek Rivaroxaban Teva tak antagonisty vitaminu K, nemá být prováděno testování INR dříve
než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou přípravku Rivaroxaban Teva. Jakmile je
přípravek Rivaroxaban Teva vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).

Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Rivaroxaban Teva
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního
antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Rivaroxaban Teva v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím,
než má dojít k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární
hepariny) nebo v době vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např.
intravenózní nefrakciovaný heparin).

Převod z přípravku Rivaroxaban Teva na parenterálně podávaná antikoagulancia
První dávku parenterálního antikoagulancia podejte v době, kdy má být užita další dávka
přípravku Rivaroxaban Teva.

Speciální populace

Porucha funkce ledvin
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 -
29 ml/min) signalizují, že jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny.
Rivaroxaban Teva je proto u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje
u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).

- Pro prevenci žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu není úprava dávky nutná u pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu 50 - 80 ml/min) nebo středně těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) (viz bod 5.2).

- Pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie není nutná úprava doporučené dávky u pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu 50 – 80 ml/min) (viz bod 5.2).

- U pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) nebo těžkou (clearance
kreatininu 15-29 ml/min) poruchou funkce ledvin: Pacienti mají být léčeni dávkou 15 mg
dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů. Poté v době, kdy je doporučená dávka 20 mg jednou
denně, je třeba zvážit snížení dávky z 20 mg jednou denně na 15 mg jednou denně, pokud u
pacienta riziko krvácení převáží riziko vzniku recidivující HŽT a PE. Doporučení pro použití
dávky 15 mg je založeno na farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto klinických
podmínkách studováno (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).
Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.

Porucha funkce jater

Rivaroxaban Teva je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s
koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child-Pugh B a C (viz body 4.3 a 5.2).

Starší populace
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tablet rivaroxabanu 10 mg u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla ještě
stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Podávání přípravku Rivaroxaban Teva 10 mg tablety
dětem do 18 let se proto nedoporučuje.

Způsob podání
Přípravek Rivaroxaban Teva je pro perorální podání.
Tablety se mohou užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle (viz body 4.5 a 5.2).

Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Rivaroxaban
Teva těsně před užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána
perorálně.
Rozdrcená tableta přípravku Rivaroxaban Teva může být také podána gastrickou sondou (viz
body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně
patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost
maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy,
operace mozku, míchy nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové
varixy nebo podezření na ně, arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní
abnormality v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty
(fondaparinux, atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) se
nedoporučuje s výjimkou specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz
bod 4.2) nebo když je podáván UFH v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního
žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 4.5).

Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení
včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Rivaroxaban Teva mají
být pečlivě sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě
zvýšeného rizika krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Rivaroxaban
Teva je třeba přerušit (viz bod 4.9).

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA
častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární
krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie.
Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem
pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní
vyšetření hemoglobinu/hematokritu.

U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto
pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivé
komplikace a anémie (viz bod 4.8). U pacientů, jimž je přípravek Rivaroxaban Teva podáván pro
prevenci žilního tromboembolismu po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu lze
sledování zajistit pravidelným klinickým vyšetřováním pacientů, pečlivým sledováním stavu
drenáže operační rány a pravidelným měřením hemoglobinu.
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat
místo krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu
měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných
situacích, kdy znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při
předávkování nebo při urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být
plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke
zvýšenému riziku krvácení. Rivaroxaban je proto u pacientů s clearance kreatininu 15 – ml/min nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <
15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – 49 ml/min)
užívajících současně léky zvyšující plazmatické koncentrace rivaroxabanu, musí být přípravek
Rivaroxaban Teva používán s opatrností (viz bod 4.5).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Rivaroxaban Teva se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými
azolovými antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo
inhibitory proteáz HIV (například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů
CYP3A4 a současně P-gp, a proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v
klinicky významném rozsahu (v průměru 2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku
krvácení (viz bod 4.5).

Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová
(ASA) a inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu (SSRI) či inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U
pacientů s rizikem vředové gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu
(viz bod 4.5).


Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se
zvýšeným rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke
krvácivým komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a
gastroesofageální refluxní choroba)
• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze.

Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban se nemá používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transkatétrovou náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly
hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje
podporující tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů.
Léčba přípravkem Rivaroxaban Teva se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u
pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště
u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky
proti beta 2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem
recidivujících trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Operace fraktury krčku kosti stehenní
Rivaroxaban nebyl hodnocen z hlediska účinnosti a bezpečnosti léčby v intervenčních klinických
studiích u pacientů absolvujících operace pro frakturu krčku kosti stehenní.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu
nebo plicní embolektomii
Přípravek Rivaroxaban Teva se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k
nefrakcionovanému heparinu u pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní
nebo kteří mohou podstoupit trombolýzu nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a
účinnost rivaroxabanu nebyla pro tyto klinické situace stanovena.

Spinální/epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp.
epidurální punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických
komplikací riziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v
dlouhodobou nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr
dlouhodobě zavedený po operaci, nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní
srážlivost. Riziko může také zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální
punkce. Pacienty je třeba často monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického
poškození (například necitlivost nebo slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového
měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit
léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a riziko u pacientů na
antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační léčbu podat v rámci
tromboprofylaxe.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální
(spinální nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil
rivaroxabanu. Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe
provést, když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2).

Epidurální katetr se neodstraňuje dříve než 18 hodin po posledním podání rivaroxabanu. Další
dávka rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu jiném než
elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, má být přípravek Rivaroxaban Teva
10 mg vysazen minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to možné a na základě klinického
posouzení lékařem.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti
zákroku.
Léčba přípravkem Rivaroxaban Teva má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo
chirurgickém zákroku co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího
lékaře dosaženo odpovídající hemostázy (viz bod 5.2).

Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).

Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní
reakce, včetně Stevens-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu
(viz bod 4.8). Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby:
nástup reakce se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být
vysazen při prvním výskytu závažné kožní vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo
tvorbě puchýřů), nebo při jakékoli jiné známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Rivaroxaban Teva obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že
je prakticky „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (mg dvakrát denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a
1,7 resp. 1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením
farmakodynamických účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití
přípravku Rivaroxaban Teva nedoporučuje u pacientů užívajících současně systémově azolová
antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory
proteáz HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp (viz bod
4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď
CYP3A4, nebo P-gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně.
Například klarithromycin (500 mg dvakrát denně), který zřejmě silně inhibuje CYP3A4 a středně
P-gp, způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst Cmax.
Interakce s klarithromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale
může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce
ledvin: viz bod 4.4).


Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje
1,3násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u
vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně) k
1,8násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax ve
srovnání s pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin vedl erythromycin k 2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a
1,6násobnému nárůstu v Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. Účinek
erythromycinu je aditivní k poruše funkce ledvin (viz bod 4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl k
1,4násobnému zvýšení středních hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné
Cmax. Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale
může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce
ledvin: viz bod 4.4).

Dronedaron nemá být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům,
které jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg,
jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na
výsledky testů srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti
současně léčeni jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID/inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky
relevantní prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější
farmakodynamickou odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické
interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu
doby krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru
GPIIb/IIIa.
Je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny
acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují
riziko krváceni (viz bod 4.4).

SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě
současného užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní
destičky vystaveni zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s
rivaroxabanem byla u všech léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i
méně závažného klinicky významného krvácení.

Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg)
nebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR
(Neoplastin) více než aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž
vliv na aPTT, inhibici aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se
použít testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem

ovlivněny. Čtvrtý den po poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT,
aPTT, inhibice aktivity faktoru Xa a ETP) pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít
měření INR při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test
je v tento okamžik minimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3A4
Současné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně
50% poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem
farmakodynamického účinku. Současné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory
CYP3A4 (například fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou
(Hypericum perforatum)) může také vést ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu.
Proto je třeba se vyhnout současnému podávání silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient
pozorně sledován kvůli známkám a příznakům trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny
při současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-
gp), atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy).
Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.
Žádné klinicky relevantní interakce s jídlem nebyly zjištěny (viz bod 4.2).

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému
riziku krvácení a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Rivaroxaban Teva
kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na
zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku Rivaroxaban
Teva je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo ukončit/přerušit léčbu.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky
na fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rivaroxaban Teva má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny
nežádoucí účinky jako synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu:
časté) (viz bod 4.8). Pacienti, kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, nemají řídit vozidla a
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostních informací
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena u dospělých ve třinácti studiích fáze III, kterých se
účastnili 53 103 pacienti dostávající rivaroxaban, a ve dvou pediatrických studiích fáze II a jedné
pediatrické studii fáze III, kterých se účastnilo 412 pacientů. Údaje o studiích fáze III jsou
uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve
studiích fáze III u dospělých a pediatrických pacientů

Indikace Počet pacientů* Celková denní
dávka
Maximální délka
léčby
Prevence žilního
tromboembolismu
(VTE) u dospělých
pacientů
podstupujících
elektivní operativní
náhradu kyčelního
nebo kolenního
kloubu
097 10 mg 39 dnů
Prevence žilního
tromboembolismu
(VTE) u
hospitalizovaných
nechirurgických
pacientů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní
trombózy (HŽT),
plicní embolie (PE) a
prevence recidivy
790 1.-21. den: 30 mg
22. den a dále: 20 mg
Po minimálně měsících: 10 mg nebo
20 mg
21 měsíců
Léčba VTE a
prevence recidivy
VTE u donošených
novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let
po zahájení standardní
antikoagulační léčby
329 Dávka upravená
vzhledem k tělesné
hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné
expozice, jaká byla
pozorována u
dospělých s HŽT
léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou
denně
12 měsíců
Prevence cévní
mozkové příhody a
systémové embolizace
u pacientů
s nevalvulární fibrilací
síní
750 20 mg 41 měsíců
Prevence
aterotrombotických
příhod u pacientů po
akutním koronárním
syndromu (AKS)
10 225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo
s kombinací ASA
plus klopidogrel či
tiklopidin
31 měsíců

Prevence
aterotrombotických
příhod u pacientů
s ICHS/PAD
18 244 5 mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii
47 měsíců
* Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení
(Tabulka 2) (viz bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Nejčastěji
hlášeným krvácením byly epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).

Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů
vystavených rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III

Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního
tromboembolismu (VTE) u
dospělých pacientů
podstupujících elektivní
operativní náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů

5,9 % pacientů
Prevence žilního
tromboembolismu u
hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy
a plicní embolie a prevence
jejich recidivy
23 % pacientů 1,6 % pacientů
Léčba VTE a prevence
recidivy VTE u donošených
novorozenců a dětí ve věku
méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační
léčby
39,5 % pacientů 4,6 % pacientů
Prevence cévní mozkové
příhody a systémové
embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
28 na 100 pacientoroků 2,5 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických
příhod u pacientů po AKS
22 na 100 pacientoroků 1,4 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických
příhod u pacientů
s ICHS/PAD
6,7 na 100 pacientoroků 0,15 na 100 pacientoroků**
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody
krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při
sběru nežádoucích příhod.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým
pacientům je shrnutý v Tabulce 3 níže podle orgánové klasifikace (v MedDRA) a podle frekvence
výskytu.

Frekvence jsou definovány takto:
velmi časté (≥ 1/10)

časté (≥ 1/100 až < 1/10)
méně časté ( ≥ 1/1 000 až < 1/100)
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
velmi vzácné ( < 1/10 000)
není známo ( z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III
nebo při postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II
a jedné studii fáze III

Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (vč.
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza
(včetně
zvýšeného
počtu
trombocytů)A,
trombocytopeni
e

Poruchy imunitního systému
Alergické
reakce,
alergická
dermatitida,
angioedém a
alergický edém
Anafylaktické
reakce včetně
anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolest
hlavy
Cerebrální a
intrakraniální
krvácení,
synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení do
spojivek)

Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze,
hematom

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe, hemoptýza
Gastrointestinální poruchy
Gingivální krvácení,
krvácení
z gastrointestinálníh
o traktu (včetně
rektálního krvácení),
gastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nauzea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšení transamináz Porucha jater,
zvýšení hladiny
bilirubinu,
zvýšení
alkalické
fosfatázy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka,
zvýšení hladiny
konjugovaného
bilirubinu (s
přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšení),
cholestáza,
hepatitis (včetně
hepatocelulárního
poškození)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus (včetně
vzácných případů
generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevens-
Johnsonův
syndrom/toxick
á epidermální
nekrolýza,
DRESS
syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest
v končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartmen
t syndrom
sekundárně
po krvácení
Poruchy ledvin a močových cest

Urogenitální
krvácení (včetně
hematurie a
menorhagieB),
porucha funkce
ledvin (včetně
zvýšení hladin
kreatininu a
močoviny v krvi)
Renální
selhání/akutn
í renální
selhání
vzniklé po
krvácení
natolik
silném, aby
způsobilo
hypoperfúzi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles
celkové síly a
energie (včetně
únavy, tělesné
slabosti)
Pocit
indispozice
(včetně
malátnosti)
Lokalizovaný
edémA

Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
(včetně pooperační
anémie a krvácení
z rány), kontuze,
sekrece z ranA
Vaskulární
pseudoaneurysma
C


A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po elektivní náhradě
kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako
velmi časté u žen < 55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním
koronárním syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
* Byl použit předem specifikovaný selektivní přístup pro sběr nežádoucích příhod. Jelikož
incidence nežádoucích účinků se nezvýšila a nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky,
nebyla data ze studie COMPASS zařazena pro výpočet frekvence v této tabulce.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným
následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního zakončení)
se mohou různit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 „Léčba
krvácení“). V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s
léčbou VKA mnohem častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní,
gastrointestinální krvácení, krvácení v urogenitálním traktu včetně abnormálního vaginálního
nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě adekvátního klinického
sledování, pokud je shledáno vhodným, může laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu být
přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení.
Riziko krvácení bude možná zvýšeno u některých skupin pacientů, například osob s
nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo souběžnou léčbou ovlivňující krevní
srážlivost (viz bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení může být intenzivnější a/nebo
prodloužené. Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková slabost, bledost,
závratě, bolesti hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některých
případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například bolest
na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného
krvácení, jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze.
Možnost krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační
léčbou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být
pacient pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí (viz
odstavec „Léčba krvácení“). Z důvodu omezené absorpce se očekává efekt stropu účinku bez
dalšího zvýšení průměrné plazmatické hladiny v případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg
rivaroxabanu nebo dávek vyšších.
K dispozici je specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický účinek
rivaroxabanu (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa).
Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení

Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další
dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický
poločas asi 5 až 13 hodin (viz bod 5.2). Léčba má být individuální podle závažnosti a lokalizace
krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická
komprese (např. u závažné epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení,
náhradou tekutin a zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá
zmrazená plasma, v závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický
účinek rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát
protrombinového komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC)
nebo rekombinantní faktor VIIa (r-FVIIa). V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené
klinické zkušenosti s použitím těchto léčivých přípravků u osob užívajících rivaroxaban.
Doporučení je též podloženo omezenými neklinickými údaji. Opakované podání
rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V
případě závažného krvácení je třeba konzultovat odborníka na koagulaci, pokud je odborník v
místě dostupný (viz bod 5.1).

Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu
rivaroxabanu. U osob užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použitím kyseliny
tranexamové a neexistují zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují
ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti s použitím systémového hemostatika desmopresinu u
osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u
rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód:
B01AF01

Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády, a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je
rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se
vysoká korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést
jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní
normalizovaný poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej využívat pro jiné
antikoagulanty. U pacientů absolvujících velkou ortopedickou operaci se v 5/95 percentilu
hodnoty PT (Neoplastin) za 2 – 4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku)
pohybovaly v rozsahu 13 až 25 s (výchozí hodnoty před operací byly 12 až 15 s).
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou
rozdílných typů PCC, 3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a
X). 3-faktorový PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití
Neoplastinu přibližně o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami
pozorovanými u 4-faktorového PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší
celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod
4.9).

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také
prodlouženy úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení
farmakodynamických účinků rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není
třeba monitorovat parametry koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny
rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
Klinický program rivaroxabanu měl prokázat účinnost rivaroxabanu při prevenci VTE, tedy
proximální a distální hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u pacientů
absolvujících rozsáhlé ortopedické operace dolních končetin. Přes 9 500 pacientů (7 absolvujících totální náhradu kyčelního kloubu a 2 531 implantaci totální endoprotézy kolenního
kloubu) bylo sledováno v kontrolovaných randomizovaných dvojitě slepých studiích fáze III –
programu RECORD.
Rivaroxaban 10 mg jednou denně podávaný ne dříve než 6 hodin po operaci byl porovnáván s
enoxaparinem (40 mg jednou denně podávaný od 12 hodin před operací).
Ve všech třech studiích fáze III (viz tabulka 4) rivaroxaban významně snížil výskyt všech VTE
(jakákoli venograficky zjištěná nebo symptomatická DVT, nefatální PE a smrt) a závažných typů
VTE (proximální DVT, nefatální PE a smrt vinou VTE) tedy předem stanovených primárních a
hlavních sekundárních cílů účinnosti. Kromě toho byl ve všech třech studiích výskyt
symptomatické VTE (symptomatická DVT, nefatální PE, úmrtí vinou VTE) u rivaroxabanem
léčených pacientů nižší oproti enoxaparinu.
Hlavní bezpečnostní cíl, závažné krvácení, vykazoval srovnatelnou četnost u pacientů léčených
rivaroxabanem (10 mg) i enoxaparinem (40 mg).

Tabulka 4: Účinnost a bezpečnost – výsledky z klinických studií fáze III
RECORD 1 RECORD 2 RECORD Populace studie 4 541 pacientů absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu
509 pacientů absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu
531 pacientů absolvujících
implantaci totální endoprotézy
kolenního kloubu
Dávkování
přípravků a délka
podávání po
operaci
Rivaroxaban
10 mg
jednou
denně 35 ± dny
Enoxaparin
40 mg
jednou
denně 35 ±
dny
P Rivaroxaban
10 mg jednou
denně 35 ± dny
Enoxapa
in 40 mg
jednou
denně ± 2 dny
P Rivaroxaban
10 mg jednou
denně 12 ± dny
Enoxaparin
40 mg
jednou
denně 12 ±
dny
P
Všechny VTE 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) <0,001 17 (2,0 %) 81 (9,%)
<0,001 79 (9,6 %) 166 (18,%)
<0,Závažné VTE 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) <0,001 6 (0,6 %) 49 (5,%)
<0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,Symptomatické
VTE
(0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,%)
8 (1,0 %) 24 (2,7 %)
Závažná
krvácení
(0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %)

Analýza poolovaných výsledků z uvedených studií fáze III potvrdila údaje získané v jednotlivých
studiích ohledně snížení celkových VTE, závažných VTE a symptomatických VTE při užívání
rivaroxabanu 10 mg jednou denně, a to v porovnání s dávkami 40 mg enoxaparinu jednou denně.

Kromě fáze III RECORD programu byla provedena poregistrační neintervenční otevřená
kohortová studie (XAMOS) u 17 413 pacientů, kteří podstoupili rozsáhlou ortopedickou operaci
kyčle nebo kolena, k porovnání rivaroxabanu a ostatní farmakologické tromboprofylaxe
(standardní péče) v reálné klinické praxi. Symptomatická hluboká žilní trombóza se vyskytla u (0,6 %) pacientů ve skupině dostávající rivaroxaban (n=8 778) a u 88 (1,0 %) pacientů
dostávajících standardní léčbu (n=8 635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91); bezpečnostní populace).
Závažné krvácení se vyskytlo u 35 (0,4 %) pacientů ze skupiny dostávající rivaroxaban a u (0,3 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Výsledky byly
tedy v souladu s výsledky z pivotních randomizovaných studií.


Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a
plicní embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích
fáze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena
predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná
délka léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v
léčbě hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie
(pacienti, kteří měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla
3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3-týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg
dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní
embolie a v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté
následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického
rozmezí PT/INR (≥ 2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena
pro udržení hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo
plicní embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo
dalších 6 nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní
tromboembolismus v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou
denně byl srovnáván s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či
nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit
recidivující hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.
Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou
hlubokou žilní trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační
léčby, v prevenci fatální plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní
trombózy nebo plicní embolie. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek
antikoagulačních přípravků byli ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na
individuálním datu randomizace (medián 351 dní). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a 10 mg
jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus
definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní
embolie.
Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 5) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p < 0,0001 (test non-
inferiority); poměr rizik (HR): 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem
definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl
hlášen s poměrem rizik 0,67 ((95% CI: 0,47– 0,95), s nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch
rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro

průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou
3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru
(doba v cílovém INR rozmezí 2,0 – 3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího
žilního tromboembolismu (p=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR
rivaroxaban versus warfarin 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody)
byl podobný v obou léčebných skupinách.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)
Populace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n = 1 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n = 1 Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
(2,1 %)
(3,0 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(1,2 %)
(1,0 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(1,6 %)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
(0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
(8,1 %)
(8,1 %)
Závažné krvácivé příhody (0,8 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443 -
1,042), p = 0,076 (superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non-
inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,749 - 1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos
(primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,((95% CI: 0,633–1,139), s nominální hodnotou p = 0,275). Hodnoty INR byly uvnitř
terapeutického rozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl
jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0 - 3,0) ve stejně
velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,082 pro interakci). V
centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve

skupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního
bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem
(1,1 % (26/2412)) než ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s
poměrem rizik 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=2 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=2 Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
(2,1 %)
(1,8 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(1,0 %)
(0,8 %)
Symptomatická
recidivující hluboká žilní
trombóza
(0,7 %)
(0,7 %)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
(<0,1 %)
Fatální plicní
embolie/úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být
vyloučena
(0,5 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
249
(10,3 %)
(11,4 %)
Závažné krvácivé příhody (1,1 %)
(2,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,749 –
1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz
Tabulka 7).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein
DVT a Einstein PE
Populace studie 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana) Enoxaparin/VKAb)

3, 6 nebo 12 měsíců
n=4 3, 6 nebo 12 měsíců
n=4 Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
(2,1 %)
(2,3 %)
Symptomatická
recidivující plicní embolie
43
(1,0 %)
(0,9 %)
Symptomatická
recidivující hluboká žilní
trombóza
(0,8 %)
(1,1 %)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
(<0,1 %)
(<0,1 %)
Fatální plicní
embolie/úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být
vyloučena
(0,4 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
(9,4 %)
(10,0 %)
Závažné krvácivé příhody (1,0 %)
(1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním
antagonistů vitaminu K
* p<0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,886 (0,– 1,186)

Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé
příhody) poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967),
nominální hodnota p = 0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz Tabulka 8) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné
krvácivé příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených
rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární
bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé příhody)
prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg jednou denně ve srovnání s
placebem.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla
podávána léčba a prevence recidivujícího žilního
tromboembolismu

Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Placebo
nebo 12 měsíců
n=
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus*
(1,3 %)
(7,1 %)



Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0,3 %)
(2,2 %)

Symptomatická
recidivující hluboká
žilní trombóza
(0,8 %)
(5,2 %)

Fatální plicní
embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)

Závažné krvácivé příhody (0,7 %)
(0,0 %)

Klinicky významné méně
závažné krvácení
(5,4 %)
(1,2 %)

a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087 - 0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz Tabulka 9) byl v primárním parametru účinnosti jak
rivaroxaban 20 mg, tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce mg. Hlavní bezpečnostní parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů
léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg jednou denně ve srovnání s kyselinou
acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního
tromboembolismu u 3 396 pacientů
Dávkování Rivaroxaban
20 mg jednou
denně
n=1 Rivaroxaban mg jednou
denně
n=1 ASA 100 mg
jednou denně
n=1 Medián doby léčby
[rozsah mezi kvartily]
349 [189-362]
dní
353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
(1,5 %)*
(1,2 %)**
(4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0,5 %)
(0,5 %)
(1,7 %)
Symptomatická
recidivující
hluboká žilní
trombóza
(0,8 %)
(0,7 %)
(2,7 %)
Fatální plicní
embolie/úmrtí, kde
plicní embolie
nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus,
(1,7 %)
(1,6 %)
(5,0 %)

infarkt myokardu,
cévní mozková
příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
Závažné krvácivé
příhody
(0,5 %)
(0,4 %)
(0,3 %)
Klinicky významné
méně závažné krvácení
(2,7 %)
(2,0 %)
(1,8 %)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
nebo závažné krvácení
(čistý klinický přínos)
(2,1 %)+
(1,5 %)++
(4,7 %)
* p<0,001 (superiorita), Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně;
HR=0,34 (0,20–0,59)
** p<0,001 (superiorita), Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně;
HR=0,26 (0,14–0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční,
otevřená kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů
zahrnujících recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 142 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost
rivaroxabanu v porovnání se standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt
závažného krvácení, recidivujícího žilního tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v
rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových
onemocnění a ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních
rozdílů použita předem stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli
reziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající
rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a
mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40 - 1,50), 0,91 (95% CI: 0,54 - 1,54) a 0,(95% CI: 0,24 - 1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této
indikaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u
pacientů s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a
vysoké riziko tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech:
na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu
I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého
výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování
byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u
pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0).
K tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání
rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů
randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému krvácení

došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s
warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci
tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u
pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2 – 4 hodiny po
užití tablety.

Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě
tablety perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80 -
100 %). Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg tablety lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.
Užívání při jídle neovlivňuje při 2,5 mg a 10 mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.

Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg přibližně lineární.
Ve vyšších dávkách je absorpce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení
biologické dostupností a míra absorpce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se výrazněji
projevuje ve stavu na lačno než po jídle. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední,
s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 % do 40 %, kromě dne operace a
následujícího dne, kdy je variabilita expozice vysoká (70 %).

Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo
hlášeno 29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v
granulátu uvolněn v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je
rivaroxaban uvolněn v distální části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání
rivaroxabanu distálně od žaludku se má zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a
související expozice rivaroxabanu.

Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě
rozdrcené tablety vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané
žaludeční sondou s následnou tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety
srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce úměrnému farmakokinetickému profilu
rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie spíše aplikovatelné na nižší
dávky rivaroxabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se
váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina
vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována
ledvinami přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové
sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na
CYP nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové
části a hydrolýza amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že
rivaroxaban slouží jako substrát transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP
(breast cancer resistance protein).

Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním
oběhu nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke
systémové clearance asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním
podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace
omezována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním
poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním poločasem 11 až 13 hodin u starších
osob.

Zvláštní skupiny

Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a
farmakodynamice přípravku.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou
AUC přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové
clearance. Žádná úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické
koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava není dávky nutná.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani
Číňanů.

Porucha funkce jater
Pacienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší
změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a
výsledky byly téměř srovnatelné s kontrolní skupinou pacientů se srovnatelným zdravotním
stavem. U pacientů trpících cirhózou se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B)
střední AUC rivaroxabanu významně stoupla – 2,3x v porovnání se zdravými dobrovolníky.
AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází ke snížení renální eliminace
rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. O účinku u
pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena
ve srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x.
Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi
koncentrací a PT měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s
koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s
klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance
kreatininu 50 – 80 ml/min), střední (clearance kreatininu 30 – 49 ml/min) a těžkou (clearance
kreatininu 15 - 29 ml/min) poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace
rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických
účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a těžkou poruchou funkce ledvin byla
celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp.
2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O použití u pacientů s clearance
kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost
odstranění dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je u
pacientů s clearance kreatininu 15 – 29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban jako prevenci žilního tromboembolismu (VTE) 10 mg
jednou denně byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2 - 4 h a asi h po podání dávky (představující zhruba maximální a minimální koncentrace během
dávkovacího intervalu) 101 (7 - 273) a 14 (4 - 51) mikrogramů/l.

Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5 – 30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika
konečnými cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa , PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi
plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí
modelu Emax. U PT byly údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu.
Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu
byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot přibližně 3 až 4 s/(100 mikrogramů/l).
Výsledek analýz PK/PD ve studii fáze II a III byl v souladu s údaji získanými u zdravých
jedinců. U pacientů byly výchozí hodnoty faktoru Xa a PT ovlivněny operací, následkem toho
byl zjištěn rozdíl v počátečních hodnotách a v hodnotách zaznamenaných den po operaci.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v indikaci
primární prevence VTE.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a
toxicity po jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a
juvenilní toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně
zesílenou farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních
expozice byly u potkanů pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem
působení rivaroxabanu (např. hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních
plazmatických koncentracích byla pozorována embryonální a fetální toxicita (post-
implantační pokles, opožděná nebo progredující osifikace, hepatální mnohočetné světle
zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také placentárních změn. V prenatálních a
postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků, a to v
dávkách toxických pro matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Natrium-lauryl-sulfát
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát


Potah tablety:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
Mastek (E553b)
Karmín (E120)
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC – Al blistry v baleních obsahující perforované jednodávkové blistry obsahující
5x1, 10x1, 28x1, 30x1, 90x1, 98x1, 100x1 a 112x1 tabletu.

HDPE lahvičky s dětským bezpečnostním PP uzávěrem obsahující 100 a 200 (2x100) tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Drcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou
sondou nebo gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy
v žaludku. Sondu je pak třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na
místě uvolňování léčivé látky, je třeba předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku,
protože to může způsobit sníženou absorpci a tedy sníženou expozici léčivé látky. Po podání
10mg tablet není nutná bezprostřední aplikace enterální výživy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, 150 00 Praha 5, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/107/19-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 5.