SOBYCOR COMBI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sobycor Combi 5 mg/10 mg tablety
Sobycor Combi 10 mg/5 mg tablety
Sobycor Combi 10 mg/10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sobycor Combi 5 mg/10 mg
Jedna tableta obsahuje bisoprololi fumaras 5 mg a amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas).

Sobycor Combi 10 mg/5 mg
Jedna tableta obsahuje bisoprololi fumaras 10 mg a amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas).

Sobycor Combi 10 mg/10 mg
Jedna tableta obsahuje bisoprololi fumaras 10 mg a amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tablety 5 mg/10 mg: Bílé, kulaté, mírně bikonvexní tablety se zkosenými hranami a s vyrytým „CS“
na jedné straně (průměr: 10,0–10,2 mm, tloušťka: 3,4–5,0 mm).
Tablety 10 mg/5 mg: Bílé, oválné, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně (délka: 13,13,3 mm, šířka: 8 mm, tloušťka: 3,4–5,0 mm). Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.
Tablety 10 mg/10 mg: Bílé, kulaté, mírně bikonvexní tablety se zkosenými hranami a s půlicí rýhou na
jedné straně (průměr: 10,0–10,2 mm, tloušťka: 3,4–5,0 mm). Půlicí rýha není určena k rozlomení
tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Sobycor Combi je indikován k léčbě esenciální hypertenze jako substituční terapie
u dospělých pacientů již kontrolovaných souběžným podáváním bisoprololu a amlodipinu ve stejné
dávce, jaká je obsažena v kombinaci.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Sobycor Combi je jedna tableta denně.

Fixní kombinace dávek není vhodná pro počáteční léčbu.

Před přechodem na přípravek Sobycor Combi mají být pacienti kontrolováni na stabilních dávkách
jednotlivých složek užívaných ve stejnou dobu. Dávka přípravku Sobycor Combi má být stanovena na


základě dávek jednotlivých složek obsažených v kombinaci v době změny přípravku.

V případě potřeby úpravy dávky léčivých látek obsažených v kombinovaném přípravku z jakékoli
příčiny (např. nově diagnostikovaná komorbidita, změna stavu pacienta nebo z důvodu lékové
interakce) je třeba pacienty pro novou titraci dávek převést na monokomponentní přípravky.

Náhlé vysazení léčby se nedoporučuje a může vést k akutnímu zhoršení stavu pacienta.

Starší pacienti

Není nutná žádná úprava dávkování, ale při zvyšování dávky je zapotřebí opatrnosti (viz body 4.a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

Amlodipin není dialyzovatelný. Amlodipin má být podáván se zvláštní opatrností pacientům
podstupujícím dialýzu (viz bod 4.4).

V případě těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nesmí denní dávka
bisoprololu překročit 10 mg.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkovací
schéma, proto se má dávka vybírat s opatrností, a má se začít na dolním konci rozsahu dávkování (viz
body 4.4 a 5.2). Farmakokinetika amlodipinu nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater. V případě těžké poruchy funkce jater nesmí denní dávka bisoprololu překročit 10 mg.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Sobycor Combi u dětí do 18 let nebyla stanovena. Přípravek Sobycor
Combi se nedoporučuje používat u pacientů ve věku do 18 let.

Způsob podání

Tablety přípravku Sobycor Combi se užívají ráno a mohou se užívat s jídlem nebo bez něj. Polykají se
s dostatečným množstvím tekutiny a nemají se žvýkat.

4.3 Kontraindikace

V souvislosti s bisoprololem:
- Akutní srdeční selhání nebo během epizod dekompenzace srdečního selhání vyžadující
intravenózní inotropní terapii
- Kardiogenní šok
- Atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně (bez kardiostimulátoru)
- Sick sinus syndrom
- Sinoatriální blokáda
- Symptomatická bradykardie
- Symptomatická hypotenze
- Těžké bronchiální astma
- Těžké formy periferní okluzivní nemoci tepen nebo Raynaudova syndromu
- Neléčený feochromocytom (viz bod 4.4)
- Metabolická acidóza



V souvislosti s amlodipinem:
- Těžká hypotenze.
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Obstrukce levého ventrikulárního výtokového traktu (např. stenóza aorty vysokého stupně).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

V souvislosti s přípravkem Sobycor Combi:
- Hypersenzitivita na bisoprolol, amlodipin, deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zejména v případě pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční nesmí být ukončení léčby
přípravkem Sobycor Combi vzhledem k bisoprololové složce provedeno náhle, pokud to není jasně
indikováno, protože může dojít k dočasnému zhoršení srdeční choroby.

Zahájení a ukončení léčby přípravkem Sobycor Combi vyžaduje kvůli bisoprololové složce
pravidelnou kontrolu.

Přípravek Sobycor Combi se musí vzhledem k bisoprololové složce používat s opatrností v těchto
případech:
- diabetes mellitus s velkým kolísáním hladiny cukru v krvi; příznaky hypoglykemie mohou být
maskovány;
- přísná dieta;
- souběžná desenzibilizační terapie. Podobně jako jiné beta-blokátory může i bisoprolol zvýšit jak
citlivost vůči alergenům, tak závažnost anafylaktických reakcí. Léčba epinefrinem nemusí vždy
poskytnout očekávaný léčebný účinek;
- AV blokáda prvního stupně;
- Prinzmetalova angina pectoris: Byly pozorovány případy koronárního vazospasmu. Navzdory
vysoké beta1 selektivitě, není možné úplně vyloučit záchvaty anginy, pokud se bisoprolol
podává pacientům s Prinzmetalovou anginou;
- periferní okluzivní nemoc tepen. K zesílení potíží může dojít zejména při zahájení léčby.

Kombinace bisoprololu s antagonisty kalcia typu verapamilu nebo diltiazemu, s antiarytmiky třídy I
a s centrálně působícími antihypertenzivy se obecně nedoporučuje, více informací naleznete v bodě
4.5.

Pacienti podstupující celkovou anestezii
U pacientů podstupujících celkovou anestezii snižují beta-blokátory výskyt arytmií a ischemie
myokardu při indukci anestezie a intubaci a v pooperačním období. V současné době se doporučuje
perioperační podávání udržovací dávky beta-blokátoru. Anesteziolog musí být informován o užívání
beta-blokátoru kvůli potenciálním interakcím s jinými léky, které mohou vést k bradyarytmiím,
oslabení reflexní tachykardie a snížení reflexní schopnosti kompenzovat ztrátu krve. Pokud je
považováno za nutné ukončit před operací léčbu beta-blokátorem, vysazení léku musí být postupné
a musí být dokončeno přibližně 48 hodin před anestezií.

Pacienti s bronchiálním astmatem nebo jinými chronickými obstrukčními plicními onemocněními
Ačkoli kardioselektivní (beta1) beta-blokátory mohou mít menší vliv na plicní funkce než neselektivní
betablokátory (stejně jako všechny ostatní beta-blokátory), měli bychom se vyhnout jejich používání
u pacientů s obstrukční plicní nemocí, pokud k jejich použití není závažný klinický důvod. Pokud
takový důvod existuje, je možné přípravek Sobycor Combi s opatrností podat. U pacientů
s obstrukčním onemocněním dýchacích cest má být léčba bisoprololem zahájena nejnižší možnou
dávkou a pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví nové příznaky (např. dyspnoe,
netolerance zátěže, kašel). V případě bronchiálního astmatu nebo jiného chronického obstrukčního
plicního onemocnění, které může vyvolat příznaky, má být souběžně aplikována bronchodilatační
terapie. U pacientů s astmatem může občas dojít ke zvýšení rezistence dýchacích cest, takže může být


nutné zvýšit dávku β2-stimulancií.

Pacienti s psoriázou
Pacientům s psoriázou nebo s anamnézou psoriázy mají být beta-blokátory (např. bisoprolol)
podávány pouze po pečlivém zvážení poměru prospěšnosti k riziku léčby.

Pacienti s feochromocytomem
U pacientů s feochromocytomem nesmí být bisoprolol podáván dříve než po blokádě alfa-
adrenergních receptorů.

Thyreotoxikóza
Příznaky thyreotoxikózy mohou být při léčbě bisoprololem maskovány.

Hypertenzní krize
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Pacienti se srdečním selháním
Pacienty se srdečním selháním je třeba vzhledem k amlodipinové složce léčit s opatrností.
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA třída III
a IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního edému ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené
placebem. Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům
s městnavým srdečním selháním z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod
a mortality.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Poločas amlodipinu a hodnoty AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší; dávkovací schéma
u těchto pacientů nebylo stanoveno. V těchto případech je proto třeba začít léčbu amlodipinem
nejnižší doporučenou dávkou, a je třeba opatrnosti při zahájení léčby i v případě zvyšování dávky.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné dávku titrovat pomalu a pacienty pečlivě
sledovat.

Použití při selhání ledvin
Amlodipin může být u těchto pacientů používán v běžných dávkách. Změny v plazmatických
koncentracích amlodipinu nesouvisejí se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není
dialyzovatelný.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V souvislosti s bisoprololem

Nedoporučené kombinace

Antagonisté kalcia typu verapamilu a v menší míře typu diltiazemu: Negativní vliv na kontraktilitu
a atrioventrikulární vedení. Intravenózní podání verapamilu u pacientů léčených beta-blokátory může
vést k hluboké hypotenzi a atrioventrikulární blokádě.

Centrálně působící antihypertenziva jako klonidin a jiné (např. methyldopa, moxonidin, rilmenidin):
Souběžné podávání centrálně působících antihypertenziv může zhoršit srdeční selhání snížením
centrálního sympatického tonu (snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje, vasodilatace). Náhlé
vysazení léku, zejména před vysazením beta-blokátorů, může zvýšit riziko „rebound hypertenze“.

Kombinace, které je třeba použít se zvláštní opatrností



Antagonisté kalcia dihydropyridinového typu jako je felodipin a nifedipin: Souběžné podávání může
zvýšit riziko hypotenze a u pacientů se srdečním selháním nelze vyloučit zvýšení rizika dalšího
zhoršení funkce komory jako pumpy.

Antiarytmika třídy I (např. chinidin, disopyramid; lidokain, fenytoin; flekainid, propafenon): Účinek
na dobu atrioventrikulárního vedení a negativní inotropní účinek může být zesílen.

Antiarytmika třídy III (např. amiodaron): Účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být
zesílen.

Topické beta-blokátory (např. oční kapky k léčbě glaukomu) mohou zvýšit systémové účinky
bisoprololu.

Parasympatomimetika: Souběžné podávání může zvýšit dobu atrioventrikulárního vedení a riziko
bradykardie.

Inzulin a perorální antidiabetika: Zesílení účinku na snížení hladiny cukru v krvi. Blokáda beta-
adrenergních receptorů může maskovat příznaky hypoglykemie.

Anestetika: Oslabení reflexní tachykardie a zvýšení rizika hypotenze (další informace o celkové
anestezii viz také bod 4.4).

Digitalisové glykosidy: Snížení srdeční frekvence, prodloužení doby atrioventrikulárního vedení.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID): NSAID mohou snížit hypotenzní účinek bisoprololu.

Beta-sympatomimetika (např. isoprenalin, dobutamin): Kombinace s bisoprololem může snížit účinek
obou látek.

Sympatomimetika aktivující beta i alfa-adrenergní receptory (např. norepinefrin, epinefrin):
Kombinace s bisoprololem může demaskovat vasokonstrikční účinky těchto látek, zprostředkované
alfa-adrenergními receptory, a vyvolat zvýšení krevního tlaku. Předpokládá se, že tyto interakce jsou
pravděpodobnější při použití neselektivních beta-blokátorů.

Souběžné podávání s antihypertenzivy a s jinými léčivými přípravky, které mohou snížit krevní tlak
(např. tricyklická antidepresiva, barbituráty, fenothiaziny), může zvýšit riziko hypotenze.

Kombinace, které je třeba zvážit

Meflochin: zvýšené riziko bradykardie.

Inhibitory monoaminooxidázy (s výjimkou inhibitorů MAO-B): Zvýšený hypotenzní účinek beta-
blokátorů, ale také zvýšené riziko hypertenzní krize.

V souvislosti s amlodipinem

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3A4: Souběžné podávání amlodipinu spolu se silnými nebo středně silnými inhibitory
CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako je erythromycin nebo
klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může vést k významnému zvýšení expozice amlodipinu,
což vede ke zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek
mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku
upravit.



Induktory CYP3A4: Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické
koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory
CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit
úpravu dávky.

Souběžné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože
u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles
krevního tlaku.

Dantrolen (infuze): U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány
letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu
možného rizika hyperkalemie se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby
maligní hypertermie doporučuje vyvarovat se souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je
amlodipin.

Klarithromycin: Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin současně
s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze. Pokud je amlodipin podáván současně
s klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je větší při podání jiných léčivých přípravků
s antihypertenzním účinkem.

Takrolimus: Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny
takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při
současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby
upravit dávkování takrolimu.

Simvastatin: Souběžné podávání vícenásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo
k 77% zvýšení expozice simvastatinu v porovnání se samotným simvastatinem. U pacientů užívajících
amlodipin má být dávka simvastatinu omezena na 20 mg denně.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin): Inhibitory mTOR, jako je sirolimus,
temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabým inhibitorem CYP3A.
Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici inhibitorům mTOR.

Cyklosporin: Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých
dobrovolníků nebo jiných skupin pacientů vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla
pozorována variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0–40 %). Je třeba
zvážit sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle
potřeby snížit dávku cyklosporinu.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani
warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Sobycor Combi se nemá používat během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné, pokud
existuje bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě nevede k většímu riziku pro matku
a plod.

Bisoprolol má farmakologické účinky, které mohou škodlivě ovlivnit těhotenství a/nebo
plod/novorozence. Všeobecně blokátory beta-adrenergních receptorů snižují perfúzi placenty, což bylo
spojováno s retardací růstu, intrauterinním úmrtím, potratem a předčasným porodem. Nežádoucí


účinky (např. hypoglykemie a bradykardie) se mohou objevit u plodu i u novorozence. Je-li nutná
léčba blokátory beta-adrenergních receptorů, je vhodné dát přednost selektivním blokátorům betaadrenergních receptorů.

Bisoprolol se nemá podávat během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Je-li léčba bisoprololem
považována za nutnou, je třeba monitorovat uteroplacentární krevní průtok a fetální růst. V případě
škodlivých účinků na těhotenství nebo plod je třeba zvážit alternativní léčbu. Novorozenec musí být
pečlivě sledován. Příznaky hypoglykemie a bradykardie lze obvykle očekávat v průběhu prvních
dnů.

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích na zvířatech byla při
podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití
v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud
onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není
známý. Podávání přípravku Sobycor Combi se během kojení nedoporučuje.

Fertilita
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.
V jedné studii na potkanech byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sobycor Combi má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Ve studii s pacienty s ischemickou chorobou srdeční neovlivnil bisoprolol schopnost řídit motorové
vozidlo. Avšak z důvodu individuálních rozdílů v reakcích na lék, může být schopnost řídit motorové
vozidlo nebo obsluhovat stroje porušená. To se má vzít v úvahu zvláště na začátku léčby, při změně
léku jakož i při souběžném požití alkoholu.

Amlodipin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů užívajících
amlodipin trpících závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou může být schopnost reagovat snížena.
Je nutná opatrnost, zvláště na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

- Velmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Třídy orgánových
systémů podle
MedDRA
Nežádoucí účinky
Frekvence
Bisoprolol Amlodipin
Poruchy krve a
lymfatického systému Leukocytopenie, trombocytopenie – Velmi vzácné
Poruchy imunitního
systému Alergické reakce – Velmi vzácné


Poruchy metabolismu a
výživy Hyperglykemie – Velmi vzácné
Psychiatrické poruchy Poruchy spánku (nespavost), deprese Méně časté Méně časté
Noční můry, halucinace Vzácné –
Změny nálady (včetně úzkosti) – Méně časté
Zmatenost Vzácné
Poruchy nervového
systému
Závrať, bolesti hlavy Časté Časté
Synkopa Vzácné Méně časté
Somnolence – Časté
Třes, dysgeuzie, hypoestezie, parestezie – Méně časté
Hypertonie, periferní neuropatie – Velmi vzácné
Extrapyramidová porucha – Není známo
Poruchy oka Snížená tvorba slz (má být zváženo,
pokud pacient používá kontaktní čočky) Vzácné –
Konjunktivitida Velmi vzácné –
Porucha zraku (včetně diplopie) – Časté
Poruchy ucha a
labyrintu
Poruchy sluchu Vzácné –
Tinitus – Méně časté
Srdeční poruchy Bradykardie Méně časté –
Zhoršení srdečního selhání Méně časté –
Poruchy atrioventrikulárního vedení Méně časté –
Palpitace – Časté
Arytmie (včetně bradykardie,
ventrikulární tachykardie a atriální
fibrilace)
– Méně časté
Infarkt myokardu Velmi vzácné
Cévní poruchy Pocit chladu nebo necitlivosti
v končetinách Časté –
Zrudnutí – Časté
Hypotenze Méně časté Méně časté
Vaskulitida – Velmi vzácné
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Bronchospasmus u pacientů s
bronchiálním astmatem nebo anamnézou
obstrukčního onemocnění dýchacích cest
Méně časté –
Alergická rýma Vzácné –
Dyspnoe – Časté
Kašel, rinitida – Méně časté
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea, změna způsobu vyprazdňování
stolice (včetně průjmu a zácpy) Časté Časté
Bolest břicha, dyspepsie – Časté
Zvracení Časté Méně časté
Sucho v ústech – Méně časté
Pankreatitida, gastritida, hyperplazie
dásní – Velmi vzácné
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida Vzácné Velmi vzácné
Žloutenka, zvýšení hladin jaterních
enzymů (nejčastěji odpovídající
cholestáze)
– Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Reakce přecitlivělosti (pruritus, zrudnutí,
exantém) Vzácné –
Alopecie (beta-blokátory mohou vyvolat
nebo zhoršit příznaky lupénky nebo
indukovat vznik psoriáze podobné
vyrážky)
Velmi vzácné Méně časté


Purpura, kožní diskolorace,
hyperhidróza, pruritus, exantém,
kopřivka
– Méně časté
Angioedém, erythema multiforme,
exfoliativní dermatitida, Stevensův-
Johnsonův syndrom, Quinckeho edém,
fotosenzitivita
– Velmi vzácné
Vyrážka Vzácné Méně časté
Toxická epidermální nekrolýza – Není známo
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalová slabost Méně časté –
Otok kotníků – Časté
Artralgie, myalgie, bolest zad – Méně časté
Svalové křeče Méně časté Časté
Poruchy ledvin a
močových cest
Porucha močení, nokturie, zvýšená
četnost močení – Méně časté
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Vzácné Méně časté
Gynekomastie – Méně časté
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Astenie Méně časté Časté
Únava Časté Časté
Edém – Velmi časté
Bolest na hrudi, bolest, malátnost – Méně časté
Vyšetření Zvýšené hladiny triacylglycerolů,
zvýšené hladiny jaterních enzymů (ALT,
AST)
Vzácné –
Zvýšená tělesná hmotnost, snížená
tělesná hmotnost – Méně časté

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Nejčastějšími známkami, které lze očekávat po předávkování beta-blokátory, jsou bradykardie,
hypotenze, bronchospasmus, akutní srdeční nedostatečnost a hypoglykemie. Dosud bylo hlášeno jen
málo případů předávkování (maximum: 2000 mg) bisoprololem u pacientů trpících hypertenzí a/nebo
ischemickou chorobou srdeční s projevy bradykardie a/nebo hypotenze. Všichni pacienti se zotavili.
Existuje široká interindividuální variabilita citlivosti na jednorázově podanou vysokou dávku
bisoprololu a pacienti se srdečním selháním jsou na účinky bisoprololu pravděpodobně velmi citliví.

Dostupné údaje naznačují, že silné předávkování amlodipinem může způsobit nadměrnou periferní
vasodilataci a pravděpodobně i reflexní tachykardii. Byl hlášen případ výrazné a pravděpodobně
dlouhodobé systémové hypotenze se šokem a fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.



Léčba
Pokud dojde k předávkování, je třeba ukončit léčbu přípravkem Sobycor Combi a zavést podpůrnou
a symptomatickou léčbu. Na základě očekávaných farmakologických účinků a doporučení pro jiné
beta-blokátory je třeba zvážit následující všeobecná opatření, pokud jsou klinicky oprávněná.

Bradykardie: Podat intravenózně atropin. Není-li reakce dostatečná, je možné opatrně podat
isoprenalin nebo jinou látku s pozitivně chronotropními vlastnostmi. Za určitých okolností může být
nutné zavést transvenózně kardiostimulátor.

Hypotenze: Je třeba podat intravenózně tekutiny a vasopresory. Užitečný může být intravenózně
podaný glukagon. Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje
aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce,
elevace končetin a zvýšenou pozornost cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči. Při
obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud ovšem
jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů může být
užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát.

AV blokáda (druhého a třetího stupně): Pacienty je třeba pečlivě monitorovat a léčit infuzí
isoprenalinu nebo transvenózním zavedením kardiostimulátoru.

Akutní zhoršení srdečního selhání: Podat i.v. diuretika, látky s pozitivně inotropním účinkem,
vasodilatancia.

Bronchospasmus: Zavést terapii bronchodilatátory, např. isoprenalinem, beta2-sympatomimetiky
a/nebo aminofylinem.

Hypoglykemie: Podat i.v. glukosu.

V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno,
že užití aktivního uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.

Omezené údaje naznačují, že bisoprolol je obtížně dialyzovatelný. Vzhledem k tomu, že amlodipin se
ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza nemá při předávkování větší význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Beta-blokátory, beta-blokátory a blokátory kalciových kanálů, ATC
kód: C07FB07.

Bisoprolol

Bisoprolol je vysoce účinný selektivní blokátor beta1-adrenoreceptorů bez vnitřní sympatomimetické
a relevantní membrány stabilizující aktivity. Vykazuje pouze malou afinitu k beta2-receptoru hladkého
svalstva průdušek a cév a rovněž k beta2-receptorům účastnících se metabolické regulace.
U bisoprololu se tudíž obecně neočekává vliv na odpor dýchacích cest a na metabolické účinky
zprostředkované beta2-receptory. Jeho beta1-selektivita přesahuje terapeutické rozmezí dávkování.

Při akutním podání pacientům s ischemickou chorobou srdeční bez chronického srdečního selhání
snižuje bisoprolol srdeční frekvenci a tepový objem, čímž snižuje srdeční výdej a spotřebu kyslíku. Při
chronickém podávání se úvodní zvýšená periferní rezistence snižuje.

Amlodipin



Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátor pomalých
kalciových kanálů neboli antagonista kalciových iontů) - inhibuje tedy transmembránový transport
kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginy pectoris, není
dosud zcela znám, avšak je známo, že amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž následujícími
dvěma mechanismy:

1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak snižuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní, toto
odlehčení srdce snižuje spotřebu energie a kyslíkových nároků v myokardu.

2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních
tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem
této dilatace je zvýšení přísunu kyslíku do myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování 1× denně klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po dobu celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání
amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris zvyšuje podávání amlodipinu 1× denně celkovou dobu tolerance fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku deprese úseku ST na EKG o 1 mm,
a snižuje jak frekvenci záchvatů anginy pectoris, tak spotřebu tablet glycerol-trinitrátu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky ani změny koncentrací
lipidů v plazmě a podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Farmakodynamické účinky kombinovaného přípravku

Tato kombinace umožňuje zvýšení antihypertenzního účinku doplňujícím se mechanismem účinků
těchto dvou léčivých látek: vasoselektivním účinkem amlodipinu jako blokátoru kalciových kanálů
(snížení periferní rezistence) a kardioselektivním účinkem bisoprololu jako beta-blokátoru (snížení
srdečního výdeje).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce, distribuce

Bisoprolol
Bisoprolol je absorbován a má biologickou dostupnost po perorálním podání přibližně 90 %.
Distribuční objem je 3,5 l/kg. Vazba bisoprololu na plazmatické bílkoviny je asi 30 %.

Amlodipin
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován s dosažením vrcholové
plazmatické koncentrace za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje
v rozmezí 64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně
97,5 % cirkulujícího amlodipinu je navázáno na plazmatické bílkoviny. Příjem potravy neovlivňuje
biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace, eliminace

Bisoprolol
Bisoprolol se z těla vylučuje dvěma způsoby. Padesát procent je metabolizováno v játrech na neaktivní
metabolity, které jsou pak vyloučeny ledvinami. Zbývajících 50 % je vyloučeno ledvinami


v nezměněné podobě. Celková clearance je přibližně 15 l/h. Eliminační poločas v plazmě je 12 hodin.

Amlodipin
Terminální plazmatický eliminační poločas činí okolo 35–50 hodin a je při podávání 1× denně
konzistentní. Amlodipin je ve značné míře metabolizován na neaktivní metabolity v játrech. Močí se
vylučuje z 10 % v nezměněné podobě a ze 60 % ve formě metabolitů.

Linearita/nelinearita

Kinetika bisoprololu je lineární a nezávislá na věku.

Porucha funkce jater a ledvin
Vzhledem k tomu, že eliminace bisoprololu probíhá v ledvinách a játrech ve stejném rozsahu, není
obvykle nutná úprava dávkování u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebo
ledvin.

O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené klinické
údaje. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší
poločas a nárůst AUC o přibližně 40–60 %.

Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
subjektů obdobná. Clearance amlodipinu má tendenci se snižovat, což má za následek zvýšení AUC
a prodloužení eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku
studované skupiny u pacientů s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního
poločasu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bisoprolol
Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity nebo hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné
zvláštní riziko pro člověka. Podobně jako ostatní beta-blokátory způsobuje bisoprolol maternální
(snížení příjmu potravy a snížení tělesné hmotnosti) a embryonální/fetální toxicitu (zvýšený výskyt
resorpcí, snížená porodní hmotnost mláďat, zpomalený fyzický vývoj) při vysokých dávkách. Není
však teratogenní.

Amlodipin
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka
stanovené dle mg/kg.

Porucha fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice
po dobu 14 dní před pářením) v dávkách až do 10 mg/kg/den (8×* vyšší než je maximální doporučená
dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii na potkanech, kde samci byli léčeni
amlodipin-besilátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovených dle
mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu
a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze, mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak,
aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl podán žádný důkaz
o kancerogenitě. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální


doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší,
avšak nikoliv u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné s lékem související účinky jak na genové, tak ani na
chromozomální úrovni.

*Při tělesné hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát (E 470b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC-Al fólie): 7, 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tablet, v papírové krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Sobycor Combi 5 mg/10 mg: 41/263/16-C
Sobycor Combi 10 mg/5 mg: 41/264/16-C
Sobycor Combi 10 mg/10 mg: 41/265/16-C




9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 07. Datum posledního prodloužení registrace: 8. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 9.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).