TECENTRIQ - souhrn údajů a příbalový leták
Tabulka obsahu pro lék Tecentriq
Generikum: Účinná látka: atezolizumab
ATC skupina: -
Obsah účinných látek: 1200MG, 840MG
Balení: Injekční lahvička
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tecentriq 840 mg koncentrát pro infuzní roztok
Tecentriq 1 200 mg koncentrát pro infuzní roztok
Tecentriq 840 mg koncentrát pro infuzní roztok
Jedna 14ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje atezolizumabum 840 mg*.
Tecentriq 1 200 mg koncentrát pro infuzní roztok
Jedna 20ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje atezolizumabum 1 200 mg*.
Po naředění
*Atezolizumab je modifikovaná humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti ligandu programované buněčné smrti buňkami čínského křečíka technologií rekombinace DNA.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirá, bezbarvá až světle žlutá tekutina.
Uroteliální karcinom
Přípravek Tecentriq je jako monoterapie indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím UC
• po předchozí chemoterapii obsahující platinu, nebo
• u pacientů, kteří jsou považováni za nezpůsobilé k léčbě cisplatinou a jejichž nádory mají
expresi PD-L1 ≥ 5 %
Časné stadium nemalobuněčného karcinomu plic
Přípravek Tecentriq v monoterapii je indikován k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s NSCLC
s vysokým rizikem rekurence onemocnění, kteří mají nádory s expresí PD-L1 na ≥ 50 % nádorových
buněk mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK
Metastazující NSCLC
Přípravek Tecentriq je v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou indikován k první
linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC. U pacientů s NSCLC s
aktivačními mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK je přípravek Tecentriq v kombinaci
s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou indikován až po selhání vhodných možností cílené
léčby
Přípravek Tecentriq je v kombinaci s nab-paklitaxelem a karboplatinou indikován k první linii léčby
dospělých pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez aktivačních mutací EGFR nebo bez
přestavby ALK
Přípravek Tecentriq je jako monoterapie indikován k první linii léčby dospělých pacientů
s metastazujícím NSCLC, kteří mají nádory s expresí PD-L1 na ≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % na tumor
infiltrujících imunitních buňkách ALK
Přípravek Tecentriq je jako monoterapie indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím NSCLC po předchozí chemoterapii. Pacientům s NSCLC s aktivačními
mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK má být také podávána cílená léčba před podáním přípravku
Tecentriq
Malobuněčný karcinom plic
Přípravek Tecentriq je v kombinaci s karboplatinou a etoposidem indikován k první linii léčby
dospělých pacientů s extenzivním stadiem malobuněčného karcinomu plic
Triple negativní karcinom prsu
Přípravek Tecentriq je v kombinaci s nab-paklitaxelem indikován k léčbě dospělých pacientů
s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím TNBC, kteří mají nádory s expresí PD-
L1 ≥ 1 % a kteří neabsolvovali předchozí chemoterapii metastazujícího onemocnění.
Hepatocelulární karcinom
Přípravek Tecentriq je v kombinaci s bevacizumabem indikován k léčbě dospělých pacientů s
pokročilým nebo neresekovatelným HCC, kteří dosud neužívali systémovou léčbu
Zahájení podávání přípravku Tecentriq a dohled nad jeho podáváním musejí provádět lékaři se
zkušenostmi s léčbou nádorových onemocnění.
Testování PD-L1 u pacientů s UC nebo TNBC nebo NSCLC
Přípravek Tecentriq v monoterapii
Pacienti v první linii UC, v časném stadiu NSCLC a v první linii metastazujícího NSCLC mají být
k léčbě vybíráni na základě potvrzené exprese PD-L1 validovaným testem
Přípravek Tecentriq v kombinované terapii
Pacienti, kteří dosud neabsolvovali léčbu TNBC, mají být k léčbě vybíráni na základě potvrzené
exprese PD-L1 validovaným testem
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Tecentriq je buď 840 mg podávaná intravenózně každé dva týdny, nebo
200 mg podávaná intravenózně každé tři týdny nebo 1 680 mg podávaná intravenózně každé čtyři
týdny, jak je uvedeno v tabulce 1.
Při podávání přípravku Tecentriq v kombinované terapii viz také úplné informace pro předepisování
kombinované terapie
Tabulka 1: Doporučená dávka přípravku Tecentriq podávaná intravenózně
Indikace Doporučená dávka a dávkovací
schéma
Délka léčby
Přípravek Tecentriq v monoterapii
1. linie léčby UC• 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity
1. linie léčby 一千䰀䌀
Časné stadium 一千䰀䌀• 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Po dobu 1 roku do rekurence
onemocnění nebo nepřijatelné
toxicity. Léčba delší než 1 rok
nebyla hodnocena.
2. linie léčby UC
• 㠴 • 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Do ztráty klinického přínosu
nebo nepřijatelné toxicity
2. linie léčby NSCLC
Přípravek Tecentriq v kombinované terapii
1. linie léčby neskvamózního
一千䰀䌀瀀
�癯搀滭• 840 mg každé 2 týdny nebo
• 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Při podání ve stejném dnu je třeba
přípravek Tecentriq podat jako první.
Úvodní fáze pro kombinaci Bevacizumab, paklitaxel, a pak
karboplatina se podávají každé tři
týdny.
Udržovací fáze Bevacizumab každé 3 týdny
Do progrese onemocnění nebo
pokračující léčbě přípravkem
Tecentriq po progresi
onemocnění byly pozorovány
atypické odpovědi progrese onemocnění
následovaná zmenšením
nádoruLékař může zvážit pokračování
v léčbě po progresi onemocnění.
1. linie léčby neskvamózního
一千䰀䌀�• 840 mg každé 2 týdny nebo
• 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Při podání ve stejném dnu je třeba
přípravek Tecentriq podat jako první.
Úvodní fáze pro kombinaci podávají ve dnu 1; nab-paklitaxel se
podává navíc ve dnech 8 a 15 každého
3týdenního cyklu.
Do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity. Při
pokračující léčbě přípravkem
Tecentriq po progresi
onemocnění byly pozorovány
atypické odpovědi progrese onemocnění
následovaná zmenšením
nádoruLékař může zvážit pokračování
v léčbě po progresi onemocnění
Indikace Doporučená dávka a dávkovací
schéma
Délka léčby
1. linie léčby ES-SCLC
s karboplatinou a etoposidem
Úvodní a udržovací fáze:
• 840 mg každé 2 týdny nebo
• 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Při podání ve stejném dnu je třeba
přípravek Tecentriq podat jako první.
Úvodní fáze pro kombinaci Karboplatina, a pak etoposid se
podávají ve dnu 1; etoposid se podává
navíc ve dnech 2 a 3 každého
3týdenního cyklu.
Do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity. Při
pokračující léčbě přípravkem
Tecentriq po progresi
onemocnění byly pozorovány
atypické odpovědi progrese onemocnění
následovaná zmenšením
nádoruLékař může zvážit pokračování
v léčbě po progresi onemocnění.
1. linie léčby
neresekovatelného lokálně
pokročilého nebo
metastazujícího TNBC s nab-
paklitaxelem
• 㠴 • 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Při podání ve stejném dnu je třeba
přípravek Tecentriq podat před nab-
paklitaxelem. Nab-paklitaxel se podává
v dávce 100 mg/m2 ve dnech 1, 8 a každého 28denního cyklu.
Do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity.
Pokroči• 㠴 • 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Při podání ve stejném dnu je třeba
přípravek Tecentriq podat před
bevacizumabem. Bevacizumab se
podává v dávce 15 mg/kg tělesné
hmotnosti každé 3 týdny.
' R Q H E R
Opoždění nebo vynechání dávek
Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Tecentriq, má být podána co nejdříve. Je nutné
upravit plán podávání, aby byl mezi dávkami zachován vhodný interval.
Úprava dávky v průběhu léčby
Snižování dávky přípravku Tecentriq se nedoporučuje.
Prodloužení nebo ukončení dávkování
Tabulka 2: Doporučení pro úpravy dávkování přípravku Tecentriq
Imunitně
zprostředkované
nežádoucí účinky
Závažnost Úprava O p þ E \ Pneumonitida
Stupeň 2
Léčba může být obnovena, jestliže se
stav v průběhu 12 týdnů zlepší na
stupeň 0 nebo 1, a dávka
kortikosteroidů bude snížena na dávku
≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně
Stupeň 3 nebo 4吀散
Hepatitida u pacientů
bez HCC
Stupeň 2:
⠀
nebo
bilirubin v krvi > 1,5 až 3násobek
ULN
Nepodávejte přípravek 吀散
Léčba může být obnovena, jestliže se
stav v průběhu 12 týdnů zlepší na
stupeň 0 nebo 1, a dávka
kortikosteroidů bude snížena na ≤ mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně
Stupeň 3 nebo 4:
⠀
nebo
bilirubin v krvi > 3násobek ULN
Natrvalo ukončete podávání přípravku
吀散Hepatitida u pacientů s
HCC
Pokud jsou výchozí hodnoty
AST/ALT v normálním rozmezí a
zvýší se na > 3 až ≤ 10násobek ULN
nebo
Pokud jsou výchozí hodnoty
AST/ALT > 1 až ≤ 3násobek ULN a
zvýší se na > 5 až ≤ 10násobek ULN
nebo
Pokud jsou výchozí hodnoty
AST/ALT > 3 až ≤ 5násobek ULN a
zvýší se na >8 až ≤Nepodávejte přípravek Tecentriq
Léčba může být obnovena, jestliže se
stav v průběhu 12 týdnů zlepší na
stupeň 0 nebo 1, a dávka
kortikosteroidů bude snížena na dávku
≤10 mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně
Pokud se hodnoty AST/ALT zvýší na
> 10násobek ULN
nebo
se celkový bilirubin zvýší na
> 3násobek ULN
Natrvalo ukončete podávání přípravku
吀散
Imunitně
zprostředkované
nežádoucí účinky
Závažnost Úprava O p þ E \ Kolitida
Průjem stupně 2 nebo 3 stolice/den oproti výchozí hodnotě
nebo
symptomatická kolitida
Nepodávejte přípravek 吀散
Léčba může být obnovena, jestliže se
stav v průběhu 12 týdnů zlepší na
stupeň 0 nebo 1, a dávka
kortikosteroidů bude snížena na dávku
≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně
Průjem nebo kolitida stupně 4
Natrvalo ukončete podávání přípravku
吀散Hypotyreóza nebo
hypertyreóza
Symptomatická Nepodávejte přípravek 吀散
Hypotyreóza:
Léčba může být obnovena, když jsou
příznaky kontrolovány substituční
léčbou hormony štítné žlázy a hladiny
TSH klesají
Hypertyreóza:
Léčba může být obnovena, když jsou
příznaky kontrolovány
antithyroidálními léčivými přípravky a
funkce štítné žlázy se zlepšuje
Adrenální insuficience
Symptomatická
Nepodávejte přípravek 吀散
Léčba může být obnovena, jestliže se
příznaky v průběhu 12 týdnů zlepší na
stupeň 0 nebo 1, a dávka
kortikosteroidů bude snížena na dávku
≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně a pacient bude
stabilizován na substituční léčbě
Zánět hypofýzy Stupeň 2 nebo 3
Léčba může být obnovena, jestliže se
příznaky v průběhu 12 týdnů zlepší na
stupeň 0 nebo 1, a dávka
kortikosteroidů bude snížena na dávku
≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně a pacient bude
stabilizován na substituční léčbě
Stupeň 4吀散Diabetes mellitus 1. typu Hyperglykemie stupně 3 nebo 13,9 mmol/l
Nepodávejte přípravek 吀散
Léčba může být obnovena, až bude
dosažena metabolická kontrola na
substituční léčbě inzulinem
Imunitně
zprostředkované
nežádoucí účinky
Závažnost Úprava O p þ E \ Vyrážka W å N p Q H å i G R X F t
Stupeň nebo při podezření na
Stevensův-Johnsonův syndrom nebo toxickou epidermální nekrolýzu
Léčba může být znovu obnovena,
jestliže se příznaky v průběhu 12 týdnů
zlepší na stupeň 0 nebo 1 a dávka
kortikosteroidů bude snížena na dávku
≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně
Stupeň nebo při průkazu Stevensova-
Johnsonova syndromu toxické epidermální nekrolýzy 吀散Myastenický
syndrom/myastenia
gravis, syndrom
Guillainův-Barrého,
meningoencefalitida a
paréza lícního nervu
Stupeň 1 nebo 2 parézy lícního nervu Nepodávejte přípravek Tecentriq
Léčba může být znovu obnovena,
jestliže příznaky vymizí. Pokud se
příhoda při vysazení přípravku
Tecentriq zcela nevyřeší, natrvalo
ukončete podávání přípravku Tecentriq
Všechny stupněGuillainův-Barrého a
meningoencefalitidy
nebo stupeň 3 nebo 4 parézy lícního
nervu
Natrvalo ukončete podávání přípravku
吀散Myelitida Stupeň 2, 3 nebo 4吀散Pankreatitida Zvýšení hladiny sérové amylázy nebo
lipázy stupně 3 nebo 4 ULNnebo pankreatitida stupně 2 nebo
Nepodávejte přípravek 吀散
Léčba může být znovu obnovena,
jestliže dojde v průběhu 12 týdnů ke
zlepšení hladin sérové amylázy a
lipázy na stupeň 0 nebo 1, nebo
vymizení příznaků pankreatitidy a
dávka kortikosteroidů bude snížena na
dávku ≤ 10 mg prednisonu nebo
ekvivalentní dávku denně
Stupeň 4 nebo rekurentní pankreatitida
jakéhokoli stupně
Natrvalo ukončete podávání přípravku
吀散Myokarditida Stupeň 2 nebo vyšší吀散Nefritida Stupeň ⠀栀潤㌬へNepodávejte přípravek Tecentriq
Léčba může být znovu obnovena, až
dojde ke zlepšení symptomů během týdnů na stupeň 0 nebo stupeň 1 a
dávka kortikosteroidů bude snížena na
dávku ≤ 10 mg prednisonu nebo
ekvivalentní dávku denně
6 W X S H oproti výchozí hodnotě nebo
>3násobek ULN
Natrvalo ukončete podávání přípravku
吀散
Imunitně
zprostředkované
nežádoucí účinky
Závažnost Úprava O p þ E \ Myozitida Stupeň 2 nebo 3 Nepodávejte přípravek Tecentriq
Stupeň 4 nebo opakující se myozitida
stupně Natrvalo ukončete podávání přípravku
Tecentriq
Perikardiální poruchy Perikarditida stupně 1 Nepodávejte přípravek TecentriqStupeň 2 nebo vyšší Natrvalo ukončete podávání přípravku
Tecentriq
Hemofagocytující
lymfohistiocytóza
Suspektní hemofagocytující
lymfohistiocytózaNatrvalo ukončete podávání přípravku
吀散Ostatní imunitně
zprostředkované
nežádoucí účinky
Stupeň 2 nebo stupeň 3 Nepodávejte, dokud nedojde ke
zlepšení nežádoucích účinků během týdnů na stupeň 0-1 a dávka
kortikosteroidů bude snížena na dávku
≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně
6 W X S H Tecentriq které jsou kontrolovány hormonální
substitucíOstatní nežádoucí
účinky
Závažnost Úprava léčby
Reakce související s
infuzí
Stupeň 1 nebo 2 Snižte rychlost infuze nebo ji přerušte.
Léčbu lze obnovit, až se stav upraví.
Stupeň 3 nebo 4 Natrvalo ukončete podávání přípravku
Tecentriq
Poznámka: Stupně toxicity jsou podle kritérií “National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Event Version 4.0” Bez ohledu na závažnost
Proveďte podrobné kardiologické vyšetření, abyste určili etiologii a odpovídající léčbu
Zvláštní populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Tecentriq dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.
Starší pacienti
Na základě rozboru populační farmakokinetiky nejsou u pacientů ve věku ≥ 65 let nutné žádné úpravy
dávkování přípravku Tecentriq
Pacienti asijského původu
Na základě zvýšených hematologických toxicit, které byly u pacientů asijského původu pozorovány ve
studii IMpower150, je doporučena úvodní dávka paklitaxelu 175 mg/m2 každé tři týdny.
Porucha funkce ledvin
Na základě analýzy populační farmakokinetiky nejsou u pacientů s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce ledvin nutné žádné úpravy dávkování poruchou funkce ledvin jsou příliš omezené, aby bylo možné o této populaci vyvodit závěry.
Porucha funkce jater
Na základě analýzy populační farmakokinetiky nejsou u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou
funkce jater nutné žádné úpravy dávkování. Přípravek Tecentriq nebyl studován u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater
Výkonnostní stav ECOG Pacienti s výkonnostním stavem ECOG ≥ 2 byli vyloučeni z klinických studií u NSCLC, TNBC, ES-
SCLC, u 2. linie léčby UC a HCC
Způsob podání
Přípravek Tecentriq je určen pro intravenózní podání. Infuze nesmí být podávány jako intravenózní
injekce nebo bolus.
Úvodní dávka přípravku Tecentriq musí být podávána po dobu 60 minut. Pokud je první infuze dobře
snášena, mohou být následující infuze podávány po dobu 30 minut.
Návod k naředění a zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na atezolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se v pacientově dokumentaci
přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky
Většina imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků vyskytujících se v průběhu léčby
atezolizumabem byla reverzibilních při přerušení podávání atezolizumabu a zahájení léčby
kortikosteroidy a/nebo podpůrné péče. Byly pozorovány imunitně zprostředkované nežádoucí účinky
postihující více než jeden tělesný systém. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky
u atezolizumabu mohou nastat po poslední dávce atezolizumabu.
Při podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky musí být provedeno důkladné posouzení
za účelem potvrzení etiologie a vyloučení jiných příčin. Podle závažnosti nežádoucího účinku je třeba
ukončit podávání atezolizumabu a zahájit léčbu kortikosteroidy. Po zlepšení na stupeň ≤ 1, mají být
kortikosteroidy postupně vysazovány po dobu ≥ 1 měsíce. Podle omezených údajů z klinických studií
lze zvážit podávání jiných systémových imunosupresiv u pacientů, jejichž imunitně zprostředkované
nežádoucí účinky nelze kontrolovat užíváním systémových kortikosteroidů.
Podávání atezolizumabu musí být natrvalo ukončeno u všech imunitně zprostředkovaných
nežádoucích účinků stupně 3, které se opakují, a u všech imunitně zprostředkovaných nežádoucích
účinků stupně 4 s výjimkou endokrinopatií, které jsou kontrolovány hormonální substitucí 4.2 a 4.8
Imunitně zprostředkovaná pneumonitida
V klinických studiích s atezolizumabem byly pozorovány případy pneumonitidy včetně fatálních
případů vyloučeny jiné možné příčiny než imunitně zprostředkovaná pneumonitida.
Léčba atezolizumabem má být ukončena při pneumonitidě stupně 2 a má být zahájeno podávání
prednisonu 1 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti denně nebo ekvivalentní dávky. Pokud se příznaky zlepší
na ≤ stupeň 1, má být dávka kortikosteroidů v průběhu ≥ 1 měsíce snižována. Léčba atezolizumabem
může být znovu obnovena, jestliže se stav v průběhu 12 týdnů zlepší na ≤ stupeň 1 a kortikosteroidy
budou sníženy na ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně. Léčba atezolizumabem musí
být natrvalo ukončena při pneumonitidě stupně 3 nebo 4.
Imunitně zprostředkovaná hepatitida
V klinických hodnoceních s atezolizumabem byly pozorovány případy hepatitidy, z nichž některé
vedly k fatálním následkům nebo příznaky hepatitidy.
Před zahájením léčby, opakovaně v průběhu léčby atezolizumabem a podle potřeby na základě
klinického posouzení mají být sledovány hodnoty aspartátaminotransferázy alaninaminotransferázy
U pacientů s HCC má být léčba atezolizumabem ukončena, pokud bude stupeň 2 dávky. Pokud se příhoda zlepší na ≤ stupeň 1, kortikosteroidy mají být v průběhu ≥ 1 měsíce postupně
snižovány.
Léčba atezolizumabem může být znovu obnovena, jestliže se stav v průběhu 12 týdnů zlepší na
≤ stupeň 1 a kortikosteroidy budou sníženy na ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně.
Léčba atezolizumabem musí být natrvalo ukončena u stupně 3 nebo 4 ULN nebo krevní bilirubin >3x ULN
U pacientů s HCC má být léčba atezolizumabem ukončena, pokud se hodnoty ALT nebo AST zvýší z
výchozího normálního rozmezí na >3 až ≤10násobek ULN, nebo z výchozích hodnot >1 až
≤3násobek ULN na >5 až ≤10násobek ULN, nebo z výchozích hodnot >3 až ≤5násobek ULN na >8 až
≤10násobek ULN a přetrvává po dobu více než 5 až 7 dnů, a má být zahájeno podávání 1 až 2 mg/kg
tělesné hmotnosti/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky. Pokud se příhoda zlepší na stupeň ≤1, mají
být kortikosteroidy v průběhu ≥1 měsíce postupně snižovány.
Léčba atezolizumabem může být znovu obnovena, jestliže se stav v průběhu 12 týdnů zlepší na stupeň
≤1 a kortikosteroidy budou sníženy na ≤10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně. Léčba
atezolizumabem musí být natrvalo ukončena, pokud se hodnoty ALT nebo AST zvýší na
>10násobek ULN nebo pokud celkový bilirubin stoupne na >3násobek ULN
Imunitně zprostředkovaná kolitida
V klinických hodnoceních s atezolizumabem byly pozorovány případy průjmu nebo kolitidy 4.8
Léčba atezolizumabem má být ukončena u průjmu stupně 2 nebo 3 pokud příznaky přetrvávají > 5 dnů nebo se vrací, má být zahájena léčba 1 až 2 mg/kg tělesné
hmotnosti/den prednisonu nebo ekvivalentní dávkou. U průjmu nebo kolitidy stupně 3 má být
zahájena intravenózní léčba kortikosteroidy nebo ekvivalentní dávkou
1-2 mg/kg tělesné hmotnosti/den nebo ekvivalentní dávku. Pokud se příznaky zlepší na ≤ stupeň 1,
mají být kortikosteroidy po dobu ≥ 1 měsíce postupně snižovány. Léčba atezolizumabem může být
znovu obnovena, pokud se stav zlepší v průběhu 12 týdnů na ≤ stupeň 1 a kortikosteroidy budou
sníženy na ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně. Léčba atezolizumabem musí být
natrvalo ukončena u průjmu nebo kolitidy stupně 4 intervencekomplikaci.
Imunitně zprostředkované endokrinopatie
V klinických hodnoceních s atezolizumabem byla pozorována hypotyreóza, hypertyreóza, insuficience
nadledvin, zánět hypofýzy a diabetes mellitus 1. typu, včetně diabetické ketoacidózy
Pacienti mají být monitorováni, zda nemají známky nebo příznaky endokrinopatií. Před zahájením
léčby a opakovaně v průběhu léčby atezolizumabem mají být sledovány funkce štítné žlázy. U
pacientů s odchylkami funkce štítné žlázy při zahájení má být zvážena vhodná léčba.
Asymptomatičtí pacienti s odchylkami v testech funkcí štítné žlázy mohou dostávat atezolizumab. U
symptomatické hypotyreózy má být atezolizumab vysazen a má být podle potřeby zahájena substituční
léčba hormony štítné žlázy. Izolovanou hypotyreózu lze léčit substituční léčbou bez kortikosteroidů. U
symptomatické hypertyreózy má být atezolizumab vysazen a podle potřeby má být zahájena léčba
antithyroidálními přípravky. Léčba atezolizumabem může být znovu zahájena, když jsou příznaky
kontrolovány a funkce štítné žlázy se zlepšují.
U symptomatické insuficience nadledvin má být atezolizumab vysazen a má být zahájena léčba
intravenózními kortikosteroidy ekvivalentní dávkybýt kortikosteroidy postupně po dobu ≥ 1 měsíce snižovány. Léčba může být znovu obnovena, pokud
se stav v průběhu 12 týdnů zlepší na ≤ stupeň 1 a kortikosteroidy budou sníženy na ≤ 10 mg
prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně a pacient bude stabilní na substituční léčbě nutná
U zánětu hypofýzy stupně 2 nebo stupně 3 má být atezolizumab vysazen a má být zahájena léčba
intravenózními kortikosteroidy ekvivalentní dávkymá být léčba převedena na prednison v dávce 1-2 mg/kg tělesné hmotnosti/den nebo ekvivalentní
dávku. Jakmile se příznaky zlepší na ≤ stupeň 1, mají být kortikosteroidy postupně po dobu ≥ 1 měsíce
snižovány. Léčba může být znovu obnovena, pokud se stav v průběhu 12 týdnů zlepší na ≤ stupeň 1 a
kortikosteroidy budou sníženy na ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně a pacient bude
stabilní na substituční léčbě zánětu hypofýzy stupně 4.
U diabetes mellitus 1. typu má být zahájena léčba inzulinem. U hyperglykemie ≥ stupeň 3 nalačno >250 mg/dl nebo 13,9 mmol/latezolizumabem může být obnovena, pokud bude při substituční léčbě inzulinem dosaženo
metabolické kontroly.
Imunitně zprostředkovaná meningoencefalitida
V klinických hodnoceních s atezolizumabem byly pozorovány případy meningoencefalitidy 4.8
Léčba atezolizumabem musí být natrvalo ukončena při meningitidě nebo encefalitidě jakéhokoli
stupně. Má být zahájena léčba intravenózními kortikosteroidy methylprednisolonu nebo ekvivalentní dávky
Imunitně zprostředkované neuropatie
U pacientů, kteří dostávali atezolizumab, byl pozorován myastenický syndrom/myastenia gravis nebo
syndrom Guillainův-Barrého, které mohou být život ohrožující a paréza lícního nervu. Pacienti mají
být sledováni, zda nemají příznaky motorické a senzorické neuropatie.
V klinických studiích s atezolizumabem byla pozorována myelitida pečlivě monitorováni, zda u nich nedochází k známkám a příznakům svědčícím pro myelitidu.
Léčba atezolizumabem musí být natrvalo ukončena při myastenickém syndromu/myastenia gravis
nebo syndromu Guillainův-Barrého jakéhokoli stupně. Má být zváženo zahájení léčby systémovými
kortikosteroidy
Léčba atezolizumabem má být ukončena v případě parézy lícního nervu 1. nebo 2. stupně a má být
zvážena léčba systémovými kortikosteroidy ekvivalentní dávkyatezolizumabem má být natrvalo ukončena v případě parézy lícního nervu 3. nebo 4. stupně nebo
jakékoli jiné neuropatie, která při vysazení atezolizumabu plně neodezní.
Při myelitidě 2., 3. nebo 4. stupně má být léčba atezolizumabem natrvalo ukončena.
Imunitně zprostředkovaná pankreatitida
V klinických hodnoceních s atezolizumabem byla pozorována pankreatitida včetně zvýšení hodnot
sérové amylázy a lipázy k známkám a příznakům svědčícím pro akutní pankreatitidu.
Léčba atezolizumabem má být ukončena při zvýšení hodnot sérové amylázy nebo lipázy na ≥ stupeň kortikosteroidy Jakmile se příznaky zlepší, má následovat léčba prednisonem v dávce 1 až 2 mg/kg tělesné
hmotnosti/den nebo ekvivalentní dávkou. Léčba atezolizumabem může být znovu obnovena, když se
hodnoty sérové amylázy nebo lipázy zlepší v průběhu 12 týdnů na ≤ stupeň 1 nebo dojde k vymizení
příznaků pankreatitidy a kortikosteroidy budou sníženy na dávku ≤ 10 mg prednisonu nebo
ekvivalentní dávku denně. Léčba atezolizumabem musí být natrvalo ukončena při stupni 4, nebo
rekurentní pankreatitidě jakéhokoli stupně.
Imunitně zprostředkovaná myokarditida
V souvislosti s atezolizumabem byly pozorovány případy myokarditidy včetně fatálních případů bod 4.8Myokarditida může být zároveň klinickým projevem myozitidy a vyžaduje odpovídající léčbu.
U pacientů s kardiálními nebo kardiopulmonálními příznaky je třeba provést vyšetření kvůli možné
myokarditidě, aby bylo možné zahájit odpovídající léčbu v časném stadiu. Při podezření na
myokarditidu je třeba atezolizumab vysadit, neprodleně nasadit systémové kortikosteroidy v dávce
až 2 mg/kg tělesné hmotnosti/den prednisonu nebo ekvivalentní dávce a neprodleně stanovit
diagnózu po poradě s kardiologem v souladu s platnými klinickými doporučeními. Při průkazu
myokarditidy stupně ≥ 2 musí být léčba atezolizumabem trvale ukončena
Imunitně zprostředkovaná nefritida
V klinických studiích s atezolizumabem byla pozorována nefritida monitorováni kvůli změnám renálních funkcí.
Léčba atezolizumabem má být přerušena u nefritidy stupně 2 a má být zahájena léčba systémovými
kortikosteroidy v dávce 1 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky.
Léčba atezolizumabem může být znovu obnovena, pokud se stav v průběhu 12 týdnů zlepší na ≤
stupeň 1 a kortikosteroidy budou sníženy na ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně.
Léčba atezolizumabem musí být trvale ukončena u nefritidy stupně 3 nebo 4.
Imunitně zprostředkovaná myozitida
V souvislosti s atezolizumabem byly pozorovány případy myozitidy včetně fatálních případů 4.8U pacientů se suspektní myozitidou je třeba sledovat známky myokarditidy.
Pacienta, u kterého se objeví známky a příznaky myozitidy, je třeba pečlivě sledovat a odeslat ho
neprodleně k odbornému lékaři k vyšetření a léčbě. Léčba atezolizumabem má být přerušena
u myozitidy stupně 2 nebo 3 a má být zahájena léčba kortikosteroidy hmotnosti/den prednisonu nebo ekvivalentní dávkybýt kortikosteroidy postupně snižovány v závislosti na klinickém obrazu. Léčba atezolizumabem může
být znovu obnovena, pokud se stav v průběhu 12 týdnů zlepší na ≤ stupeň 1 a kortikosteroidy budou
sníženy na ≤ 10 mg perorálního prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně. Léčba atezolizumabem
musí být trvale ukončena u myozitidy stupně 4 nebo opakující se myozitidy stupně 3, nebo v případě,
že není možné snížit dávku kortikosteroidů na dávku ekvivalentní ≤ 10 mg prednisonu denně během
12 týdnů od vzniku.
Imunitně zprostředkované těžké kožní nežádoucí účinky
U pacientů léčených atezolizumabem byly hlášeny těžké kožní nežádoucí účinky včetně případů
Stevensova-Johnsonova syndromu sledovat možný výskyt těžkých kožních reakcí a vyloučit jiné příčiny. Pacienty s podezřením na těžké
kožní nežádoucí účinky je třeba odeslat k odbornému lékaři ke stanovení diagnózy a léčbě.
Podle tíže nežádoucí reakce je třeba atezolizumab při kožních reakcích stupně 3 vysadit a zahájit
systémovou léčbu kortikosteroidy v dávce 1–2 mg/kg tělesné hmotnosti/den prednisonu nebo
ekvivalentní dávce. Léčba atezolizumabem může být znovu obnovena, pokud se stav v průběhu
12 týdnů zlepší na ≤ stupeň 1 a kortikosteroidy budou sníženy na ≤ 10 mg prednisonu nebo
ekvivalentní dávku denně. Při kožních reakcích stupně 4 má být atezolizumab natrvalo vysazen a je
třeba začít podávat kortikosteroidy.
U pacientů s podezřením na SJS nebo TEN je třeba ukončit podávání atezolizumabu. Při průkazu SJS
nebo TEN má být atezolizumab natrvalo vysazen.
Léčbu atezolizumabem je třeba důsledně zvažovat u pacientů s anamnézou těžké nebo život ohrožující
kožní reakce při předchozí léčbě jinými imunostimulačními protinádorovými léky.
Imunitně zprostředkované perikardiální poruchy
U pacientů léčených atezolizumabem byly pozorovány perikardiální poruchy, včetně perikarditidy,
perikardiálního výpotku a srdeční tamponády, z nichž některé vedly k fatálním následkům bod 4.8
Při podezření na perikarditidu stupně 1 má být léčba atezolizumabem přerušena a má být zahájena
okamžitá kardiologická konzultace s diagnostickým vyšetřením podle aktuálních klinických
doporučení. Při podezření na perikardiální poruchy stupně ≥ 2 má být léčba atezolizumabem
přerušena, má být zahájena okamžitá léčba systémovými kortikosteroidy v dávce 1 až 2 mg/kg tělesné
hmotnosti/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu a má být zahájena okamžitá kardiologická konzultace
s diagnostickým vyšetřením podle aktuálních klinických doporučení. Pokud je stanovena diagnóza
příhody s perikardiálními poruchami, musí být atezolizumab u perikardiálních poruch stupně ≥ trvale vysazen
Hemofagocytující lymfohistiocytóza
U pacientů léčených atezolizumabem byla hlášena hemofagocytující lymfohistiocytóza fatálních případů dlouhodobý, je třeba zvážit HLH. Pacienti mají být monitorováni, zda nemají známky nebo příznaky
HLH. Při podezření na HLH musí být léčba atezolizumabem ukončena a pacienti mají být odesláni ke
specialistovi k další diagnostice a léčbě.
Ostatní imunitně zprostředkované nežádoucí účinky
Vzhledem k mechanismu účinku atezolizumabu se mohou objevit další potenciální imunitně
zprostředkované nežádoucí účinky, včetně neinfekční cystitidy.
Je třeba vyhodnotit všechna podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, aby se
vyloučily jiné příčiny. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky imunitně zprostředkovaných
nežádoucích účinků a na základě jejich závažnosti je zvládat úpravou léčby a kortikosteroidy dle
klinické indikace
Reakce související s infuzí
U pacientů léčených atezolizumabem byly pozorovány reakce související s infuzí
U pacientů s reakcemi souvisejícími s infuzí stupně 1 nebo 2 má být snížena rychlost infuze nebo má
být léčba přerušena. U pacientů s reakcemi souvisejícími s infuzí stupně 3 nebo 4 má být atezolizumab
natrvalo vysazen. Pacienti s reakcemi souvisejícími s infuzí stupně 1 nebo 2 mohou pokračovat v léčbě
atezolizumabem za pečlivého monitorování; lze zvážit premedikaci antipyretiky a antihistaminiky.
Opatření specifická podle onemocnění
Použití atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou u metastazujícího
neskvamózního NSCLC
Před zahájením léčby mají lékaři pečlivě zvážit kombinovaná rizika režimu 4 léčiv atezolizumabu,
bevacizumabu, paklitaxelu a karboplatiny
Použití atezolizumabu v kombinaci s nab-paklitaxelem u pacientů s metastazujícím TNBC
Neutropenie a periferní neuropatie vyskytující se v průběhu léčby atezolizumabem a nab-paklitaxelem
mohou být reverzibilní při přerušení podávání nab-paklitaxelu. Lékaři se mají seznámit se souhrnem
údajů o přípravku nab-paklitaxelu přípravku.
Použití atezolizumabu u UC u dříve neléčených pacientů, kteří jsou považováni za nezpůsobilé k léčbě
cisplatinou
Výchozí a prognostické charakteristiky onemocnění studijní populace v 1. kohortě studie IMvigorbyly obecně srovnatelné s klinickými pacienty, kteří by byli považováni za nezpůsobilé k léčbě
cisplatinou, ale mohli by být způsobilí pro kombinovanou chemoterapii na bázi karboplatiny. Pro
podskupinu pacientů, která by nebyla vhodná pro žádnou chemoterapii, chybí dostatek dat, proto by u
těchto pacientů měl být atezolizumab používán s opatrností po pečlivém individuálním posouzení
vyvážení přínosů a rizik.
Použití atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou
Pacienti s NSCLC, u kterých zobrazovací metody prokázaly zřetelnou infiltraci nádorových buněk do
velkých hrudních cév nebo zřetelnou kavitaci plicních ložisek, byli vyloučeni z pivotní klinické studie
IMpower150 po zjištění několika případů fatálního krvácení do plic, které je známým rizikovým
faktorem léčby bevacizumabem.
Vzhledem k neexistenci údajů musí být u těchto populací atezolizumab používán s opatrností po
pečlivém posouzení vyvážení přínosů a rizik pro pacienta.
Použití atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou u pacientů
s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR, kteří progredovali na léčbě erlotinibem+bevacizumabem
Z klinické studie IMpower150 nejsou dostupné žádné údaje o účinnosti atezolizumabu v kombinaci
s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou u pacientů s aktivačními mutacemi EGFR, kteří již
dříve progredovali na léčbě erlotinibem+bevacizumabem.
Použití atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem u HCC
Údaje o pacientech s HCC s onemocněním jater třídy Child-Pugh B léčených atezolizumabem v
kombinaci s bevacizumabem jsou velmi omezené a v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o
pacientech s HCC s onemocněním jater třídy Child-Pugh C.
Pacienti léčení bevacizumabem mají zvýšené riziko krvácení a u pacientů s HCC léčených
atezolizumabem v kombinaci s bevacizumabem byly hlášeny případy těžkého gastrointestinálního
krvácení včetně fatálních příhod. U pacientů s HCC je před zahájením léčby kombinací atezolizumabu
s bevacizumabem třeba provést screening jícnových varixů a jejich následnou léčbu dle klinické praxe.
Bevacizumab je třeba trvale vysadit u pacientů, u nichž při kombinované léčbě dojde ke krvácení
stupně 3 nebo 4. Viz souhrn údajů o přípravku bevacizumabu.
Při léčbě atezolizumabem v kombinaci s bevacizumabem se může rozvinout diabetes mellitus. Je
třeba, aby lékaři před léčbou atezolizumabem v kombinaci s bevacizumabem a pravidelně během této
léčby monitorovali glykémii podle klinické indikace.
Použití atezolizumabu jako monoterapie v prvoliniové léčbě metastazujícího NSCLC
Lékaři mají vzít v úvahu prodloužený nástup účinku atezolizumabu před zahájením první linie léčby
jako monoterapie u pacientů s NSCLC. Ve srovnání s chemoterapií byl u atezolizumabu zjištěn vyšší
počet úmrtí během 2,5 měsíců od randomizace, po které následoval přínos dlouhodobého přežití.
Nebylo možné určit žádný konkrétní faktor nebo faktory související s časnými úmrtími
Pacienti vyloučení z klinických studií
Pacienti s následujícími onemocněními byli z klinických studií vyloučeni: anamnéza autoimunitního
onemocnění, anamnéza pneumonitidy, aktivní mozkové metastázy, HIV, infekce virem hepatitidy B
nebo virem hepatitidy C hematologická funkce a funkce cílových orgánů. Pacienti, kterým byla podána živá atenuovaná
vakcína v průběhu 28 dnů před zařazením, systémové imunostimulační látky v průběhu 4 týdnů před
zařazením nebo systémové imunosupresivní léčivé přípravky v průběhu 2 týdnů před zařazením nebo
terapeutická perorální nebo i.v. antibiotika v průběhu 2 týdnů před zahájením hodnocené léčby, byli
z klinických studií vyloučeni.
Karta pacienta
Předepisující lékař musí s pacientem probrat rizika léčby přípravkem Tecentriq. Pacient dostane kartu
pacienta a bude poučen, aby ji nosil stále u sebe.
S atezolizumabem nebyly provedeny žádné formální studie farmakokinetické interakce. Protože se
atezolizumab z cirkulace odstraňuje katabolismem, neočekávají se žádné metabolické lékové
interakce.
Před zahájením léčby atezolizumabem je třeba se vyvarovat užívání systémových kortikosteroidů nebo
imunosupresiv z důvodu jejich možné interference s farmakodynamickou aktivitou a účinností
atezolizumabu. Systémové kortikosteroidy a imunosupresiva ale lze použít k léčbě imunitně
zprostředkovaných nežádoucích účinků po zahájení léčby atezolizumabem
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby atezolizumabem a 5 měsíců po poslední dávce používat
účinnou antikoncepci.
Těhotenství
O použití atezolizumabu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. U atezolizumabu nebyly
prováděny žádné vývojové ani reprodukční studie. Studie na zvířatech prokázaly, že u myších modelů
gravidity může inhibice dráhy PD-L1/PD-1 vést k imunitně zprostředkované rejekci vyvíjejícího se
plodu, která má za následek fetální smrt vzhledem k mechanismu působení atezolizumabu, může jeho podávání v průběhu těhotenství způsobit
poškození plodu, včetně zvýšené četnosti potratů nebo narození mrtvého plodu.
Je známo, že lidské imunoglobuliny G1 proto má atezolizumab potenciál být přenášen z matky na vyvíjející se plod.
Atezolizumab se nesmí během těhotenství používat, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu
atezolizumabem.
Kojení
Není známo, jestli je atezolizumab vylučován do lidského mléka. Atezolizumab je monoklonální
protilátka a očekává se, že v prvním mléku/kolostru bude přítomen a i později v nízkých hladinách.
Nelze vyloučit riziko pro novorozence/kojence. Je třeba učinit rozhodnutí, jestli ukončit kojení nebo
ukončit podávání přípravku Tecentriq s ohledem na prospěch kojení pro dítě a prospěch léčby pro
ženu.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se možných účinků atezolizumabu na fertilitu. U
atezolizumabu nebyly prováděny žádné studie reprodukční ani vývojové toxicity; avšak podle
26týdenní studie toxicity opakovaného podávání měl atezolizumab účinek na menstruační cyklus při
odhadované AUC přibližně 6násobně vyšší, než je AUC u pacientů, kteří dostávají doporučenou
dávku. Účinek byl reverzibilní orgány.
Přípravek Tecentriq má slabý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacientům s únavou má však
být doporučeno, aby neřídili a neobsluhovali stroje až do úplného odeznění příznaků
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost atezolizumabu v monoterapii vychází ze souhrnných údajů u 4 739 pacientů s různými
typy nádorů. Nejčastějšími nežádoucími účinky artralgie
Bezpečnost atezolizumabu v kombinaci s jinými léčivými přípravky byla hodnocena u 4 535 pacientů
s různými typy nádorů. Nejčastějšími nežádoucími účinky neutropenie neuropatie
Použití atezolizumabu v adjuvantní léčbě NSCLC
Bezpečnostní profil atezolizumabu v adjuvantní léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic
celou společnou populaci s pokročilým karcinomem. Nicméně výskyt imunitně zprostředkovaných
nežádoucích účinků atezolizumabu hlášených ve studii IMpower010 byl 51,7 % ve srovnání s 38,4 %
v souhrnné populaci s pokročilým onemocněním v monoterapii. Při adjuvantní léčbě nebyly zjištěny
žádné nové imunitně zprostředkované nežádoucí účinky.
Použití atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou
V první linii léčby NSCLC bevacizumabu, paklitaxelu a karboplatiny pozorována celkově vyšší frekvence výskytu nežádoucích
příhod ve srovnání s atezolizumabem, paklitaxelem a karboplatinou, včetně příhod stupně 3 a zvláštního významu pro atezolizumab vedoucích k ukončení studijní léčby atezolizumabem v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou byla hlášena častěji % rozdíltělesné hmotnosti, hypertenze a proteinurie. Další klinicky významné nežádoucí příhody, které byly
pozorovány častěji v ramenu s atezolizumabem, bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou, byly
epistaxe, hemoptýza, cerebrovaskulární příhoda včetně fatálních příhod.
Další podrobnosti o závažných nežádoucích účincích jsou uvedeny v bodě 4.4.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 3 pro atezolizumab v monoterapii nebo v kombinované
terapii podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA v kategoriích dle frekvence. Nežádoucí
účinky, které se vyskytují při samostatném podání atezolizumabu nebo chemoterapií, se mohou
vyskytovat i během kombinované léčby těmito léčivými přípravky, i když tyto nežádoucí účinky nebyly
hlášeny v klinických studiích s kombinovanou léčbou. Byly použity následující kategorie četnosti:
velmi časté skupiny četností jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 3: Souhrn nežádoucích účinků vyskytujících se u pacientů léčených atezolizumabem
Atezolizumab v monoterapii Atezolizumab v kombinované terapii
Infekce a infestace
Velmi častécesta
Plicní infekceb
Časté Sepseaj
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Anémie, trombocytopenied, neutropeniee,
leukopenief
ČastéPoruchy imunitního systému
ČastéEndokrinní poruchy
Velmi častéČastéMéně časté湡摬
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi častéČasté栀祰桹Poruchy nervového systému
Velmi častéČastéMéně časté
泭Poruchy oka
Vzácné Uveitida
Srdeční poruchy
Vzácné Myokarditidas
ČastéMéně častéCévní poruchy
Velmi častéČasté
Atezolizumab v monoterapii Atezolizumab v kombinované terapii
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Dušnost, kašel Dušnost, kašel, nazofaryngitidaam
Časté Pneumonitidat , hypoxieag,
nazofaryngitidaam
Dysfonie
Gastrointestinální poruchy
Velmi častéČasté搀祳Méně častéHepatobiliární poruchy
Časté栀Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi častéČastéMéně časté瀀獯吀ěžké kožní nežádoucí účinky瀀獯Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi častéČastéMéně častéPoruchy ledvin a močových cest
ČastéMéně časté一Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi častéČasté
Vyšetření
Častévyvolaném bakteriemi Escherichia, bakteriální infekci močových cest, zánětu ledvin, akutní pyelonefritidě,
chronické pyelonefritidě, pyelitidě, renálním abscesu, streptokokové infekci močových cest, uretritidě,
mykotické infekci močových cest, pseudomonádové infekci močových cest.
b Zahrnuje hlášení o pneumonii, bronchitidě, infekci dolních dýchacích cest, infekčním pleurálním výpotku,
tracheobronchitidě, atypické pneumonii, plicním abscesu, chronické obstrukci dýchacích cest s exacerbací při
infektu, paranádorové pneumonii, pyopneumotoraxu, pleurální infekci, postprocedurální pneumonii.
c Zahrnuje hlášení o zvýšeném kreatininu v krvi, hyperkreatininemii.
d Zahrnuje hlášení o trombocytopenii, sníženém počtu trombocytů.
e Zahrnuje hlášení o neutropenii, sníženém počtu neutrofilů, febrilní neutropenii, sepsi při neutropenii,
granulocytopenii.
f Zahrnuje hlášení o sníženém počtu leukocytů, leukopenii.
g Zahrnuje hlášení o lymfopenii, sníženém počtu lymfocytů.
h Zahrnuje hlášení o reakci související s infuzí, syndromu uvolňování cytokinů, hypersenzitivitě, anafylaxi.
i Zahrnuje hlášení o pozitivních protilátkách proti štítné žláze, autoimunitní hypotyreóze, autoimunitní
tyreoiditidě, abnormálním tyreostimulačním hormonu v krvi, sníženém tyreostimulačním hormonu v krvi,
zvýšeném tyreostimulačním hormonu v krvi, eutyreoidním sick syndromu, strumě, hypotyreóze, imunitně
zprostředkované hypotyreóze, myxedému, myxedémovém kómatu, primární hypotyreóze, poruše štítné žlázy,
poklesu hormonů štítné žlázy, abnormálním funkčním testu štítné žlázy, tyreoiditidě, akutní tyreoiditidě,
sníženém tyroxinu, sníženém volném tyroxinu, zvýšeném volném tyroxinu, zvýšeném tyroxinu, sníženém
trijodtyroninu, abnormálním volném trijodtyroninu, sníženém volném trijodtyroninu, zvýšeném volném
trijodtyroninu, tiché tyreoiditidě, chronické tyreoiditidě.
j Zahrnuje hlášení o hypertyreóze, Basedowově chorobě, endokrinní oftalmopatii, exoftalmu.
k Zahrnuje hlášení o diabetes mellitus, diabetes mellitus 1. typu, diabetické ketoacidóze, ketoacidóze.
l Zahrnuje hlášení o insuficienci nadledvin, poklesu kortikotropinu v krvi, glukokortikoidovém deficitu, primární
insuficienci nadledvin, sekundární adrenokortikální insuficienci.
m Zahrnuje hlášení o hypofyzitidě, poruše termoregulace.
n Zahrnuje hlášení o hypomagnezemii, sníženém hořčíku v krvi.
o Zahrnuje hlášení o periferní neuropatii, autoimunitní neuropatii, periferní senzorické neuropatii, polyneuropatii,
herpes zoster, periferní motorické neuropatii, neuralgické amyotrofii, periferní senzomotorické neuropatii,
toxické neuropatii, axonální neuropatii, lumbosakrální plexopatii, neuropatické artropatii, infekci periferního
nervu, neuritidě, imunitně zprostředkované neuropatii.
p Zahrnuje hlášení o syndromu Guillainův-Barrého, demyelinizační polyneuropatii.
q Zahrnuje hlášení o encefalitidě, autoimunitní encefalitidě, meningitidě, fotofobii.
r Zahrnuje hlášení o myastenia gravis.
s Zahrnuje hlášení o myokarditidě, autoimunitní myokarditidě, imunitně zprostředkované myokarditidě.
t Zahrnuje hlášení o pneumonitidě, infiltraci plic, bronchiolitidě, imunitně zprostředkované pneumonitidě,
intersticiálním plicním onemocnění, alveolitidě, plicní opacitě, plicní toxicitě, radiační pneumonitidě.
u Zahrnuje hlášení o průjmu, naléhavé defekaci, časté stolici, hemoragickém průjmu, gastrointestinální
hypermotilitě.
v Zahrnuje hlášení o kolitidě, autoimunní kolitidě, ischemické kolitidě, mikroskopické kolitidě, ulcerózní
kolitidě, diverzní kolitidě, imunitně zprostředkované enterokolitidě.
w Zahrnuje hlášení o orofaryngeální bolesti, orofaryngeálním diskomfortu, podráždění v krku.
x Zahrnuje hlášení o autoimunitní pankreatitidě, pankreatitidě, akutní pankreatitidě, zvýšené lipáze, zvýšené
amyláze.
y Zahrnuje hlášení o ascitu, autoimunitní hepatitidě, hepatocelulárním poškození, hepatitidě, akutní hepatitidě,
toxické hepatitidě, hepatotoxicitě, jaterní poruše, poškození jater způsobeném léky, selhání jater, jaterní steatóze,
jaterních lézích, krvácejících jícnových varixech, jícnových varixech.
z Zahrnuje hlášení o akné, pustulózním akné, puchýřích, puchýřích naplněných krví, dermatitidě, akneiformní
dermatitidě, alergické dermatitidě, exfoliativní dermatitidě, polékovém kožním výsevu, ekzému, infikovaném
ekzému, erytému, erytému víček, vyrážce na víčcích, fixním kožním výsevu, folikulitidě, furunklu, dermatitidě
na rukou, puchýřích na rtech, puchýřích naplněných krví v ústech, syndromu palmoplantární erytrodysestezie,
pemfigoidu, vyrážce, erytematózní vyrážce, folikulární vyrážce, vyrážce na kůži celého těla, makulózní vyrážce,
makulopapulózní vyrážce, papulózní vyrážce, papuloskvamózní vyrážce, svědivé vyrážce, pustulozní vyrážce,
vezikulózní vyrážce, skrotální dermatitidě, seborhoické dermatitidě, exfoliaci kůže, kožní toxicitě, kožním vředu.
aa Zahrnuje hlášení o muskuloskeletální bolesti, myalgii a bolest kostí.
ab Zahrnuje hlášení o myozitidě, rabdomyolýze, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitidě, abscesu svalu,
přítomnosti myoglobinu v moči.
ac Zahrnuje hlášení o proteinurii, přítomnosti bílkoviny v moči, hemoglobinurii, abnormalitě moči, nefrotickém
syndromu, albuminurii.
ad Zahrnuje hlášení o nefritidě, autoimunitní nefritidě, nefritidě při Henoch-Schonleinově purpuře,
paraneoplastické glomerulonefritidě, tubulointersticiální nefritidě.
ae Zahrnuje hlášení o hypokalemii, sníženém draslíku v krvi.
af Zahrnuje hlášení o hyponatremii, sníženém sodíku v krvi.
ag Zahrnuje hlášení o hypoxii, snížené saturaci kyslíkem, sníženém pO2.
ah Zahrnuje hlášení o alopecii, madaróze, ohraničeném vypadávání vlasů, totální alopecii, hypotrichóze.
ai Zahrnuje hlášení o hypertenzi, zvýšeném krevním tlaku, hypertenzní krizi, zvýšeném systolickém krevním
tlaku, diastolické hypertenzi, špatně kontrolovaném krevním tlaku, hypertonické retinopatii, hypertonické
nefropatii, esenciální hypertenzi, ortostatické hypertenzi.
aj Zahrnuje hlášení o sepsi, septickém šoku, urosepsi, neutropenické sepsi, plicní sepsi, bakteriální sepsi,
klebsiellové sepsi, abdominální sepsi, kandidové sepsi, sepsi vyvolané bakteriemi Escherichia, pseudomonádové
sepsi, stafylokokové sepsi.
ak Zahrnuje hlášení o bulózní dermatitidě, exfoliační vyrážce, multiformním erytému, generalizované exfoliativní
dermatitidě, toxickém kožním výsevu, Stevensovu-Johnsonovu syndromu, lékové reakci s eosinofilií
a systémovými příznaky, toxické epidermální nekrolýze, kožní vaskulitidě.
al Zahrnuje hlášení o neinfekční cystitidě a imunitně zprostředkované cystitidě.
am Zahrnuje hlášení o nazofaryngitidě, nazální kongesci, rinoree.
an Zahrnuje hlášení o psoriáze, psoriaziformní dermatitidě, psoriasis guttata.
ao Zahrnuje hlášení o perikarditidě, perikardiálním výpotku, srdeční tamponádě a konstriktivní perikarditidě.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Níže uvedené údaje odrážejí informace o významných nežádoucích účincích atezolizumabu
v monoterapii v klinických studiích atezolizumabu v kombinované terapii jsou uvedeny tam, kde byly zjištěny klinicky relevantní rozdíly
ve srovnání s atezolizumabem v monoterapii. Pokyny pro zvládnutí těchto nežádoucích účinků jsou
uvedeny v bodech 4.2 a 4.4.
Imunitně zprostředkovaná pneumonitida
Pneumonitida se vyskytla u 2,9 % U dvou pacientů z celkového počtu 138 pacientů došlo k fatální příhodě. Medián do vzniku byl
4,0 měsíce 27,8+ měsíce; + označuje cenzorovanou hodnotuatezolizumabu u 32 u 1,7 %
Imunitně zprostředkovaná hepatitida
Hepatitida se vyskytla u 1,7 % U dvou pacientů z celkového počtu 81 došlo k fatální příhodě. Medián do vzniku byl 1,9 měsíce
+ označuje cenzorovanou hodnotuHepatitida vyžadující užívání kortikosteroidů se vyskytla u 0,6 % atezolizumab v monoterapii.
Imunitně zprostředkovaná kolitida
Kolitida se vyskytla u 1,2 % do vzniku byl 4,9 měsíce dny až 50,2+ měsíce; + označuje cenzorovanou hodnotuatezolizumabu u 22
Imunitně zprostředkované endokrinopatie
Poruchy štítné žlázy
Hypotyreóza se vyskytla u 8,4 % Medián do vzniku byl 4,2 měsíce vzniku byl 4,0 měsíce
Hypertyreóza se vyskytla u 2,4 % Medián do vzniku byl 2,76 měsíce vzniku byl 2,8 měsíce
Insuficience nadledvin
Insuficience nadledvin se vyskytla u 0,5 % v monoterapii. Medián do vzniku byl 6,3 měsíce nadledvin vedla k ukončení podávání atezolizumabu u 5 vyžadující užívání kortikosteroidů se vyskytla u 0,4 % atezolizumab v monoterapii.
Zánět hypofýzy
Zánět hypofýzy se vyskytl u 0,1 % Medián do vzniku byl 6,9 měsíce nutná léčba kortikosteroidy a u jednoho pacienta
Zánět hypofýzy se vyskytl u 0,8 % paklitaxelem a karboplatinou. Medián do vzniku byl 7,7 měsíce pacientů byla nutná léčba kortikosteroidy.
Zánět hypofýzy se vyskytl u 0,4 % s nab-paklitaxelem a karboplatinou. Medián do vzniku byl 5,2 měsíce U obou pacientů byla nutná léčba kortikosteroidy.
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus se vyskytl u 0,5 % Medián do vzniku byl 5,4 měsíce podávání atezolizumabu u < 0,1 %
Diabetes mellitus se vyskytl u 2,0 % v kombinaci s bevacizumabem. Medián do vzniku byl 4,4 měsíce Žádný případ diabetes mellitus nevedl k ukončení podávání atezolizumabu.
Imunitně zprostředkovaná meningoencefalitida
Meningoencefalitida se vyskytla u 0,5 % v monoterapii. Medián do vzniku byl 16 dnů 24 dnů
Meningoencefalitida vyžadující užívání kortikosteroidů se vyskytla u 0,3 % dostávali atezolizumab a osm
Imunitně zprostředkované neuropatie
Syndrom Guillainův-Barrého a demyelinizační polyneuropatie
Syndrom Guillainův-Barrého a demyelinizační polyneuropatie se vyskytly u 0,1 % kteří dostávali atezolizumab v monoterapii. Medián do vzniku byl 4,1 měsíce 8,1 měsícecenzorovanou hodnotu
Imunitně zprostředkovaná paréza lícního nervu
Paréza lícního nervu se vyskytla u < 0,1 % v monoterapii. Doba do vzniku byla 29 dní. Doba trvání byla 1,1 měsíce. Příhoda nevyžadovala léčbu
kortikosteroidy a příhoda nevedla k ukončení léčby atezolizumabem.
Imunitně zprostředkovaná myelitida
Myelitida se vyskytla u < 0,1 % do vzniku byla 3 dny. Příhoda vyžadovala léčbu kortikosteroidy, ale nevedla k ukončení léčby
atezolizumabem.
Myastenický syndrom
Myastenia gravis se vyskytla u < 0,1 % Doba do vzniku byla 1,2 měsíce.
Imunitně zprostředkovaná pankreatitida
Pankreatitida včetně zvýšení amylázy a lipázy se vyskytla u 0,8 % atezolizumab v monoterapii. Medián do vzniku byl 5,5 měsíce Medián trvání byl 1 měsíc Pankreatitida vedla k ukončení podávání atezolizumabu u 3 vyžadující užívání kortikosteroidů se vyskytla u 0,1 % v monoterapii.
Imunitně zprostředkovaná myokarditida
Myokarditida se vyskytla u < 0,1 % U jednoho z těchto 4 pacientů došlo při adjuvantní léčbě NSCLC k fatální příhodě. Medián doby do
vzniku byl 3,4 měsíce až 2,8 měsíceU 2
Imunitně zprostředkovaná nefritida
Nefritida se vyskytla u 0,2 % vzniku byl 5,1 měsíce atezolizumabu u 5
Imunitně zprostředkovaná myozitida
Myozitida se vyskytla u 0,5 % Medián do vzniku byl 3,5 měsíce
podávání atezolizumabu u 6 vyskytla u 7
Imunitně zprostředkované těžké kožní nežádoucí účinky
Těžké kožní nežádoucí účinky se vyskytly u 0,6 % v monoterapii. U jednoho pacienta ze 30 došlo k fatální příhodě. Medián do vzniku byl 4,8 měsíce
+ označuje cenzorovanou hodnotuatezolizumabu u 3 kortikosteroidů se vyskytly u 0,2 %
Imunitně zprostředkované perikardiální poruchy
Perikardiální poruchy se vyskytly u 1,0 % v monoterapii. Medián do vzniku byl 1,4 měsíce 1,4 měsíce poruchy vedly k ukončení podávání přípravku Tecentriq u 3 vyžadující užívání kortikosteroidů se vyskytly u 0,1 %
Imunogenita
V několika studiích fáze II a III byly u 13,1 % až 54,1 % pacientů prokázané v souvislosti s léčbou
protilátky proti atezolizumabu protilátky proti atezolizumabu onemocnění. Tato nerovnováha ve výchozím zdravotním stavu a příznacích onemocnění může zmást
interpretaci farmakokinetiky přizpůsobující se nerovnováhám ve výchozím zdravotním stavu a příznacích onemocnění k posouzení
účinku ADA na účinnost. Tyto analýzy nevyloučily možné snížení účinnosti u pacientů, kteří měli
prokázané ADA, ve srovnání s pacienty, kteří neměli prokázané ADA. Medián doby do nástupu ADA
se pohyboval od 3 týdnů do 5 týdnů.
V celkové populaci pacientů léčených atezolizumabem v monoterapii negativními pacienty pozorovány následující četnosti nežádoucích příhod v tomto pořadí: nežádoucí
příhody stupně 3 – 4 46,2 % vs. 39,4 %, závažné nežádoucí příhody 39,6 % vs. 33,3 %, nežádoucí
příhody vedoucí k ukončení léčby 8,5 % vs. 7,8 % k ukončení léčby 22,8 % vs. 18,4 % které by umožnily vyvodit jasné závěry ohledně možných nežádoucích účinků.
Bezpečnost atezolizumabu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. V klinické studii se
69 pediatrickými pacienty profil byl srovnatelný s dospělými.
Starší pacienti
Nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti u pacientů ve věku ≥ 65 let a mladších pacientů, kteří
byli léčeni atezolizumabem v monoterapii. Ve studii IMpower150 byl věk ≥ 65 let spojován s vyšším
rizikem výskytu nežádoucích příhod u pacientů léčených atezolizumabem v kombinaci
s bevacizumabem, karboplatinou a paklitaxelem.
Údaje o pacientech ve věku ≥ 75 let ze studií IMpower150, IMpower133 a IMpower110 jsou příliš
omezené, aby bylo možné o této populaci vyvodit závěry
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
Neexistují žádné informace o předávkování atezolizumabem.
V případě předávkování je nutné u pacientů pečlivě sledovat známky nebo příznaky nežádoucích
účinků a zahájit příslušnou symptomatickou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FF
Mechanismus účinku
Ligand programované buněčné smrti 1 na nádor infiltrujících imunitních buňkách a může přispívat k inhibici protinádorové imunitní
odpovědi v nádorovém mikroprostředí. Vazba PD-L1 na PD-1 a B7.1 receptory nacházející se na
T-buňkách a antigen prezentujících buňkách potlačuje cytotoxickou T-buněčnou aktivitu, proliferaci
T-buněk a tvorbu cytokinů.
Atezolizumab je modifikovaná humanizovaná monoklonální protilátka typu imunoglobulinu Gse přímo váže na PD-L1 a poskytuje duální blokádu PD-1 a B7.1 receptorů. Tím uvolňuje inhibici
imunitní odpovědi zprostředkované vazbou PD-L1/PD-1, čímž dochází k reaktivaci protinádorové
imunitní odpovědi bez navození buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách. Atezolizumab
neovlivňuje interakci PD-L2/PD-1, což umožňuje zachování inhibičních signálů zprostředkovaných
PD-L2/PD-1.
Klinická účinnost a bezpečnost
Uroteliální karcinom
IMvigor211 UC dříve léčených chemoterapií
Byla provedena otevřená, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná studie fáze III, za účelem posouzení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu ve srovnání s chemoterapií lékařem zvolený vinflunin, docetaxel, nebo paklitaxel
metastazujícím UC, u nichž došlo k progresi v průběhu režimu obsahujícího platinu nebo po jeho
skončení. Z této studie byli vyloučeni pacienti, u nichž bylo v anamnéze autoimunitní onemocnění;
aktivní nebo kortikodependentní mozkové metastázy; podání živých, atenuovaných vakcín v průběhu
28 dnů před zařazením; a podání systémových imunostimulačních látek v průběhu 4 týdnů nebo
systémových imunosupresivních léčivých přípravků v průběhu 2 týdnů před zařazením. Posouzení
nádoru bylo v prvních 54 týdnech prováděno každých 9 týdnů a poté každých 12 týdnů. Nádorové
vzorky byly prospektivně posouzeny na expresi PD-L1 na nádor infiltrujících imunitních buňkách a výsledky byly použity pro definování podskupin exprese PD-L1 pro níže popsané analýzy.
Bylo zařazeno celkem 931 pacientů. Pacienti byli randomizováni v poměru atezolizumabem nebo chemoterapií. Randomizace byla stratifikována podle chemoterapie oproti taxanufaktorů dobu od předchozí chemoterapie < 3 měsíce, výkonnostní stav ECOG > 0 a hemoglobin < 10 g/dl.
Atezolizumab byl podáván ve fixní dávce 1 200 mg intravenózní infuzí každé 3 týdny. Nebyla
povolena žádná redukce dávky. Pacienti byli léčeni do ztráty klinického přínosu posouzené
zkoušejícím lékařem nebo do nepřijatelné toxicity. Vinflunin byl podáván v dávce 320 mg/mintravenózní infuzí 1. den každého 3týdenního cyklu do progrese onemocnění nebo nepřijatelné
toxicity. Paclitaxel byl podáván v dávce 175 mg/m2 intravenózní infuzí v průběhu 3 hodin 1. den
každého 3týdenního cyklu do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Docetaxel byl podáván
v dávce 75 mg/m2 intravenózní infuzí 1. den každého 3týdenního cyklu do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity. U všech léčených pacientů byl medián trvání léčby 2,8 měsíce v rameni s
atezolizumabem, 2,1 měsíce v ramenech s vinfluninem a paklitaxelem, a 1,6 měsíce v rameni s
docetaxelem.
Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění populace pro primární analýzu byly mezi
léčebnými rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 67 let byli muži. Většina pacientů byli běloši 71,4 % pacientů mělo alespoň jeden špatný prognostický rizikový faktor a 28,8 % mělo při zahájení
jaterní metastázy. Výchozí výkonnostní stav ECOG byl 0 jako primární sídlo nádoru byl u 71,1 % pacientů a 25,4 % pacientů mělo UC horního traktu. Celkem
24,2 % pacientů dostávalo pouze předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu obsahující platinu a
došlo u nich k progresi v průběhu 12 měsíců.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii IMvigor211 je celkové přežití cílovými parametry účinnosti posuzovanými na základě zkoušejícím lékařem posuzovaných kritérií
„Response Evaluation Criteria in Solid Tumors léčebným ramenem a kontrolním ramenem v rámci populací IC2/3, IC1/2/3 a ITT vycházející ze stratifikovaného log-rank testu na oboustranné 5% hladině následovně: krok 13. kroku by mohly být formálně testovány na statistickou významnost pouze tehdy, pokud by výsledek
předchozího kroku byl statisticky významný.
Medián sledování přežití je 17 měsíců. Primární analýza studie IMvigor211 nesplnila svůj primární
cílový parametr OS. Atezolizumab neprokázal statisticky signifikantní přínos z hlediska přežití ve
srovnání s chemoterapií u pacientů s dříve léčeným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím UC.
Podle předem specifikovaného pořadí hierarchického testování byla nejprve testovaná populace ICs OS HR 0,87 chemoterapiepovažovány za statisticky významné. Následkem toho nemohly být provedeny žádné formální testy
statistické významnosti pro OS u populace IC1/2/3 nebo populace všech účastníků, a výsledky těchto
analýz by byly považovány za výzkumné. Klíčové výsledky v populaci všech účastníků jsou shrnuty
v tabulce 4. Kaplan-Meierova křivka pro OS v populaci všech účastníků je uvedena na obrázku 1.
Byla provedena aktualizace výzkumné analýzy přežití s mediánem sledování trvání přežití 34 měsíců
v populaci ITT. Medián OS byl 8,6 měsíce trendem pozorovaným v primární analýze 12měsíčního OS byly u pacientů v rameni s
atezolizumabem pozorovány číselně vyšší 24měsíční a 30měsíční OS ve srovnání s ramenem s
chemoterapií v populaci ITT. Celkem 12,7 % pacientů bylo naživu v měsíci 24 s chemoterapií a 22,5 % v rameni s atezolizumabem a v měsíci 30 s chemoterapií a 18,1 % v rameni s atezolizumabem.
Tabulka 4: Souhrn účinnosti všech pacientů
Cílový parametr účinnosti Atezolizumab
Chemoterapie
Primární cílový parametr účinnosti
OS*
Počet úmrtí Medián doby do příhod 12měsíční OS Sekundární a výzkumné cílové parametry
Zkoušejícím lékařem posouzené PFS Počet příhod Medián trvání PFS Zkoušejícím lékařem posouzená ORR Počet potvrzených respondérů 95% CI 10,45; 16,87 10,47; 16,Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Počet stabilních odpovědí 46 92 46 162 Zkoušejícím lékařem posouzené DOR PFS = přežití bez progrese; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.
* Analýza OS v populaci všech účastníků byla provedena na základě stratifikovaného log-rank testu a výsledek
je poskytován pouze pro deskriptivní účely být p-hodnota pro analýzu OS v populaci všech účastníků považována za statisticky významnou.
ǂ Stratifikováno podle chemoterapie prognostických rizikových faktorů ** Podle Kaplan Meierova odhadu
*** Odpovědi pokračovaly u 63 % respondérů v rameni s atezolizumabem a u 21 % respondérů v rameni
s chemoterapií.
Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití
IMvigor210 karcinomem, kteří nejsou způsobilí pro léčbu cisplatinou a u pacientů s uroteliálním karcinomem
dříve léčených chemoterapií
U pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím UC karcinom močového měchýřejednoramenné klinické hodnocení fáze II, IMvigor210.
Studie zařadila celkem 438 pacientů a měla dvě kohorty pacientů. Do 1. kohorty byli zařazeni dosud
neléčení pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím UC, kteří byli nezpůsobilí nebo nevhodní
pro léčbu chemoterapií na bázi cisplatiny, nebo měli progresi onemocnění nejméně 12 měsíců po léčbě
neadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapeutickou léčbou obsahující platinu. Do 2. kohorty byli
zařazeni pacienti, kteří dostávali na lokálně pokročilý nebo metastazující UC alespoň jeden
chemoterapeutický režim na bázi platiny, nebo u nichž došlo v průběhu 12 měsíců léčby
neoadjuvantním nebo adjuvantním chemoterapeutickým režimem obsahujícím platinu k progresi
onemocnění.
V 1. kohortě bylo 119 pacientů léčeno atezolizumabem v dávce 1 200 mg intravenózní infuzí jednou
za 3 týdny do progrese onemocnění. Medián věku byl 73 let. Většina pacientů byli muži většina pacientů byli běloši
V 1. kohortě bylo 45 pacientů s výkonnostním stavem ECOG 1 a 24 pacientů metastázydvěma rizikovými faktory dle Bajorina, 84 pacientů filtrace [GFR] < 60 ml/min
Primárním cílovým parametrem účinnosti v 1. kohortě byl potvrzený výskyt objektivní odpovědi
Primární analýza byla provedena, když u všech pacientů proběhlo alespoň 24 týdnů sledování. Medián
trvání léčby byl 15 týdnů a medián trvání sledování přežití byl 8,5 měsíce u všech zařazených. Byly
prokázány klinicky relevantní významné ORR posouzené IRF pomocí kritérií RECISTv1.1; avšak při
porovnání s předem specifikovaným 10% výskytem odpovědi u historických kontrol, nebylo u
primárního cílového parametru dosaženo statické významnosti. Potvrzené ORR podle kritérií IRF-
RECIST v1.1 byly 21,9 % 10,9; 29,0Medián trvání odpovědi dosažen. OS nebylo zralé, přičemž poměr příhody na pacienta byl přibližně 40 %. Medián OS u všech
podskupin pacientů
Byla provedena aktualizovaná analýza s mediánem trvání sledování přežití 17,2 měsíce u 1. kohorty a
je shrnuta v tabulce 5. Medián trvání odpovědi
Tabulka 5: Souhrn aktualizované účinnosti
Cílový parametr účinnosti
PD-L1
exprese u
≥ 5% IC
PD-L1
exprese u
≥ 1% IC
Všichni účastníci
ORR 95% CI 13,8; 46,8 15,0; 34,6 15,5; 31,Počet úplných odpovědí 95% CI
11 Počet částečných odpovědí 95% CI
11 16 DOR Medián PFS Medián OS n = 32 n = 80 n = Pacienti s událostí Medián Výskyt ročního OS
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; IC = nádor infiltrující imunitní buňky; IRF = nezávislé
kontrolní zařízení; NE = nehodnotitelný/nebyl dosažen; ORR = výskyt objektivní odpovědi; OS = celkové
přežití; PFS = přežití bez progrese; RECIST = kritéria posuzující odpověď u solidních nádorů v1.1.
Ve 2. kohortě byly společnými primárními cílovými parametry potvrzená ORR posuzovaná IRF
pomocí kritérií RECIST v1.1 a zkoušejícím lékařem posuzovaná ORR podle modifikovaných kritérií
RECIST infuzí jednou za 3 týdny do ztráty klinického přínosu. Primární analýza u 2. kohorty byla provedena,
když u všech zařazených proběhlo alespoň 24 týdnů sledování. Studie splnila společné primární cílové
parametry ve 2. kohortě, prokázala statisticky významné ORR posuzované IRF pomocí kritérií
RECIST v1.1 a posuzované zkoušejícím lékařem pomocí kritérií mRECIST v porovnání s předem
specifikovaným 10% výskytem odpovědi u historických kontrol.
Byla také provedena analýza s mediánem trvání sledování přežití 21,1 měsíce u 2. kohorty. Potvrzené
ORR podle kritérií IRF-RECIST v1.1 byly 28,0 % u všech účastníků. Potvrzená ORR podle zkoušejícím lékařem posouzených kritérií mRECIST byla
29,0 %
pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %, a 19,7 % odpovědí podle kritérií IRF-RECIST v1.1 v populaci všech účastníků byl 6,1 % 2. kohorty nebyl dosažen medián DOR v žádné podskupině podle exprese PD-L1, ani u všech
zařazených, ale byl dosažen u pacientů s expresí PD-L1 < 1 % OS ve 12. měsíci byl 37 % u všech zařazených.
IMvigor130 atezolizumabu v monoterapii a v kombinaci s chemoterapií s platinou u pacientů s neléčeným lokálně
pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem
Na základě doporučení nezávislé komise pro kontrolu studijních dat přežití zastaveno zařazování pacientů s nádory s nízkou expresí PD-L1 imunitních buněk při imunohistochemickém vyšetřeníjakmile bylo u této podskupiny zjištěno snížené celkové přežití. iDMC nedoporučila žádnou změnu
terapie pro pacienty, kteří již byli randomizováni do ramene s monoterapií a zahájili v něm léčbu.
Žádné jiné změny nebyly doporučeny.
Nemalobuněčný karcinom plic
Adjuvantní léčba v časném stadiu NSCLC
IMpower010 po chemoterapii na bázi cisplatiny
Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III GO29527 ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v adjuvantní léčbě pacientů s NSCLC
ve stadiu IB Committee on Cancer, 7. vydání
Následující výběrová kritéria definují pacienty s vysokým rizikem rekurence, kteří jsou zahrnuti do
terapeutické indikace, a odrážejí populaci pacientů ve stadiu II - IIIA podle 7. vydání stagingového
systému:
Velikost nádoru ≥ 5 cm; nebo nádor jakékoli velikosti, který je doprovázen onemocněním ve stadiu
N1 nebo N2; nebo nádor, který zasahuje do hrudních struktur stěnu, bránici, frenický nerv, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy,
průdušnici, nervus laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinubronchus < 2 cm distálně od kariny, ale bez postižení kariny; nebo nádory, které jsou spojeny s
atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou celé plíce; nebo nádory se samostatným uzlem stejném laloku nebo jiném ipsilaterálním laloku než primárním.
Do studie nebyli zahrnuti pacienti s onemocněním ve stadiu N2 s nádory zasahujícími do mediastina,
srdce, velkých cév, průdušnice, nervus laryngeus recurrens, jícnu, těla obratlů, kariny nebo se
samostatným uzlem
Celkem 1 280 zařazených pacientů po úplné resekci nádorů splňovalo podmínky k absolvování až
cyklů chemoterapie na bázi cisplatiny. Chemoterapeutické režimy na bázi cisplatiny uvádí tabulka 6.
Tabulka 6: Adjuvantní chemoterapeutické režimy
Adjuvantní chemoterapie na bázi
cisplatiny:
cisplatina 75 mg/m2 intravenózně ve dnech každého 21denního cyklu s jedním
z následujících léčebných režimů
vinorelbin 30 mg/m2 intravenózně ve dnech 1 a docetaxel 75 mg/m2 intravenózně ve dnech gemcitabin 1 250 mg/m2 intravenózně ve dn散栀灥⠀
䌀敬randomizováno v poměru 1 : 1 k atezolizumabu po dobu 16 cyklů nebo do rekurence onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla
stratifikována podle pohlaví, stadia onemocnění, histologie a exprese PD-L1.
Pacienti po předchozím autoimunitním onemocnění, očkování živou atenuovanou vakcínou během
28 dnů před randomizací, podání systémových imunostimulačních přípravků během 4 týdnů nebo
systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před randomizací byli vyloučeni.
Hodnocení nádoru se provádělo při zahájení randomizační fáze a každé 4 měsíce během prvního roku
po dnu 1 cyklu 1, pak každých 6 měsíců do roku pět, a poté jednou ročně.
Demografická charakteristika a výchozí onemocnění ITT populace byly dobře vyváženy mezi
léčebnými rameny. Medián věku byl 62 let pacientů byli běloši 12 % pacientů onemocnění ve stadiu IB, 47 % ve stadiu II a 41 % ve stadiu IIIA. Při měření exprese
PD-L1 na nádorových buňkách expresi ≥ 1 % a 26 % pacientů expresi ≥ 50 %.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez známek onemocnění zkoušejícím. DFS bylo definováno jako doba ode dne randomizace do dne výskytu kterékoliv
z následujících příhod: první doložená rekurence onemocnění, nový primární NSCLC nebo úmrtí
z jakékoliv příčiny podle toho, co nastalo dříve. Primárním cílem účinnosti bylo zhodnotit DFS
v populaci pacientů ve stadiu II až IIIA s expresí PD-L1 ≥ 1 % na TC. Hlavními sekundárními cíli
účinnosti bylo zhodnotit DFS v populaci pacientů se stadiem II až IIIA s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC
a celkové přežití
V době interim analýzy DFS studie splnila primární cíl. Medián následného sledování byl přibližně
32 měsíců. V analýze pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II až IIIA bez aktivačních
mutací EGFR nebo přestaveb ALK v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s ramenem s BSC byly údaje OS nezralé; úmrtí bylo celkově hlášeno přibližně u 16,3 % populace pacientů s expresí PD-
L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK. Výzkumná
analýza OS v této populaci pacientů naznačovala trend ve prospěch atezolizumabu vůči BSC
se stratifikovaným HR = 0,39
Hlavní výsledky hodnocení účinnosti v populaci pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II
až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK uvádí tabulka 7. Kaplan-Meierovy křivky
pro DFS jsou uvedeny na obrázku 2.
Tabulka 7: Souhrn účinnosti v populaci pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II
až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK
Cílový parametr účinnosti Rameno A
Rameno B
Zkoušejícím hodnocené DFS n =
n = Počet příhod Medián trvání DFS
NE 37,95% CI NE – NE 30,1 – NE
Stratifikovaný poměr rizik Míra DFS po 3 letech DFS – přežití bez známek onemocnění; CI – interval spolehlivosti; NE – nehodnotitelné.
Obrázek 2. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez známek onemocnění v populaci pacientů
s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo
přestaveb ALK
Zjištěné zlepšení DFS v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s ramenem s BSC bylo konzistentně
prokázáno u většiny předem specifikovaných podskupin populace pacientů ve stadiu II až IIIA
s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK včetně pacientů
s neskvamózním NSCLC nehodnotitelný vs. 35,7 měsíce95% CI = 0,29 – 1,26; medián DFS 36,7 měsíce vs. nehodnotitelný
Léčba v první linii metastazujícího NSCLC
IMpower150 karboplatinou s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu u pacientů s metastazujícím neskvamózním
NSCLC bez předchozí chemoterapie
Byla provedena otevřená, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná studie fáze III, IMpower150,
ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou
s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu u pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez
předchozí chemoterapie.
Do studie nebyli zařazeni pacienti po předchozím autoimunitním onemocnění, po očkování živou,
oslabenou vakcínou během 28 dnů před randomizací, po podání systémových imunostimulačních
přípravků během 4 týdnů nebo systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před
randomizací, s aktivními nebo neléčenými metastázami CNS a pacienti, u kterých zobrazovací metody
prokázaly zřetelnou infiltraci nádorových buněk do velkých hrudních cév nebo zřetelnou kavitaci
plicních ložisek. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů během prvních 48 týdnů po
1. dnu 1. cyklu, a pak každých 9 týdnů. Byla provedena vyšetření vzorků nádorů ke stanovení exprese
PD-L1 na nádorových buňkách použity k určení podskupin podle exprese PD-L1 pro účely analýz uvedených níže.
Celkem bylo zařazeno 1 202 pacientů, kteří byli randomizováni režimy popsanými v tabulce 8. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví, přítomnosti jaterních
metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC.
Tabulka 8: Intravenózní léčebné režimy
Léčebný
režim
Úvodní léčba
Udržovací léčba
A Atezolizumaba Atezolizumaba B Atezolizumaba Atezolizumaba + bevacizumabd tělesné 桭潴䌀灡䈀敶慣tělesné 桭潴b Úvodní dávka paklitaxelu pro pacienty asijského etnika byla 175 mg/m2 z důvodu vyšší celkové úrovně hematologických
toxicit u pacientů z asijských zemí ve srovnání s pacienty z neasijských zemí
c Paklitaxel a karboplatina se podávají do absolvování 4 nebo 6 cyklů, progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity podle
toho, co nastane dříve
d Bevacizumab se podává do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity
Demografická charakteristika a výchozí onemocnění pro studijní populaci bylo mezi léčebnými
rameny dobře vyváženo. Medián věku byl 63 let Většina pacientů byli běloši známé přestavby ALK, 14 % mělo výchozí jaterní metastázy a většina pacientů byli kuřáci nebo
bývalí kuřáci mělo nádor s expresí PD-L1 ≥ 1 % TC nebo ≥ 1 % IC a 49 % pacientů mělo nádor s expresí PD-L1 <
1% TC a < 1% IC.
Medián doby sledování pacientů v době závěrečné analýzy pro PFS byl 15,3 měsíce. U populace ITT,
která zahrnovala pacienty s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK po předchozí léčbě inhibitory
tyrosinkinázy, bylo prokázáno klinicky smysluplné zlepšení PFS v ramenu B ve srovnání
s ramenem C
Medián doby sledování pacientů v době interim analýzy pro OS byl 19,7 měsíce. Přehled klíčových
výsledků této analýzy je stejně jako aktualizovaná analýza PFS v populaci ITT uveden v tabulce a 10. Kaplan-Meierova křivka pro OS v populaci ITT je uvedena na obrázku 3. Přehled výsledků pro
OS v podskupinách ITT a PD-L1 je uveden na obrázku 4. Obrázky 5 a 6 dále uvádějí aktualizované
výsledky pro PFS.
Tabulka 9: Přehled aktualizovaných údajů pro účinnost v populaci ITT
Cílový parametr účinnosti Rameno A
paklitaxel +
karboplatinaRameno B
bevacizumab +
paklitaxel +
karboplatinaRameno C
+ paklitaxel +
karboplatinaSekundární cílové parametry#
Zkoušejícím hodnocené PFS v 1.1n = 402 n = 400 n = Počet příhod Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizik‡^ Hodnota p 1,0,91 0,0,59 < 0,12měsíční PFS Interim analýza OS* n = 402 n = 400 n = Počet 切Medián doby do příhody 95% CI
206 19,5
192 19,230 14,Stratifikovaný poměr rizik‡^ 〬㠵 〬〬卄〬㜶 〬㘀㌻〬〰㘀
ⴭ6měsíční OS 12měsíční OS Zkoušejícím hodnocená nejlepší
celková odpověď*3 n = 401 n = 397 n = Počet pacientů reagujících na léčbu 95% CI Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Zkoušejícím hodnocená DOR*
n = 163 n = 224 n = Medián # Primární cílové parametry účinnosti byly PFS a OS a byly analyzovány v populaci ITT divokého typu tj. nezahrnující pacienty s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK.
Na základě stratifikovaného log-rank testu
Pro informační účely; v populaci ITT nebyly podle předem stanovené hierarchie analýz dosud prováděny
formální testy srovnání mezi ramenem B a ramenem C a mezi rameny A a C
Nejlepší celková odpověď pro úplnou odpověď a částečnou odpověď
‡ Stratifikace podle pohlaví, přítomnosti jaterních metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC
^ Rameno C je porovnávací skupina pro všechny poměry rizik
*Aktualizovaná analýza PFS a interim analýza OS ke dni 22. ledna PFS = přežití bez progrese; RECIST = kritéria Response Evaluation Criteria in Solid Tumours verze 1.1;
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; OS = celkové přežití.
Tabulka 10: Přehled aktualizovaných údajů pro účinnost v populaci ITT, rameno A vs. rameno
B
Cílový parametr účinnosti Rameno A
paklitaxel +
karboplatinaRameno B
bevacizumab +
paklitaxel +
karboplatinaZkoušejícím hodnocené PFS Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizik‡^ Hodnota p 1,2 < 0,Interim analýza OS* n = 402 n = Počet úmrtí Medián doby do příhody 95% CI
206 19,5
192 19,Stratifikovaný poměr rizik‡^ Pro informační účely; v populaci ITT nebylo podle předem stanovené hierarchie analýz zahrnuto srovnání
mezi ramenem A a ramenem B
‡ Stratifikace podle pohlaví, přítomnosti jaterních metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC
* Aktualizovaná analýza PFS a interim analýza OS ke dni 22. ledna ^ Rameno A je porovnávací skupina pro všechny poměry rizik
Obrázek 3: Kaplan-Meierova křivka pro celkové přežití v populaci ITT
Obrázek 4: Forest plot pro celkové přežití podle exprese PD-L1 v populaci ITT, rameno B vs.
rameno C
Obrázek 5: Kaplan-Meierova křivka pro PFS v populaci ITT
Obrázek 6: Forest plot pro přežití bez progrese podle exprese PD-L1 v populaci ITT, rameno B
vs. rameno C
Předem stanovené podskupinové analýzy z interim analýzy pro OS prokázaly zlepšení OS v ramenu B
v porovnání s ramenem C, a to u pacientů s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK [HR]: 0,54; 95% CI: 0,29; 1,03; medián OS nedosažen vs. 17,5 měsíce0,52; 95% CI: 0,33; 0,82; medián OS 13,3 vs. 9,4 měsícepacientů s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK věku ≥ 65 let. Údaje pro pacienty ve věku ≥ 75 let jsou příliš omezené, aby bylo možné o této populaci
vyvodit závěry. U žádné podskupinové analýzy nebylo plánované formální statistické testování.
IMpower130 s nab-paklitaxelem a karboplatinou u pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez předchozí
chemoterapie
Byla provedena otevřená, randomizovaná studie fáze III, GO29537 účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci s nab-paklitaxelem a karboplatinou u pacientů
s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez předchozí chemoterapie. Pacienti s mutacemi EGFR
nebo přestavbami ALK museli absolvovat předchozí léčbu inhibitory tyrosinkinázy.
Stadium bylo určeno podle směrnic American Joint Committee on Cancer studie byli vyloučeni pacienti po předchozím autoimunitním onemocnění, po očkování živou,
oslabenou vakcínou během 28 dnů před randomizací, po podání imunostimulačních přípravků během
týdnů nebo systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před randomizací a
s aktivními nebo neléčenými metastázami CNS. Do studie nemohli být zařazeni pacienti po předchozí
léčbě agonisty CD137 nebo imunoterapii checkpoint inhibitory a PD-L1těžké protilátkami proti CTLA-4. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů během prvních
48 týdnů po cyklu 1, a pak každých 9 týdnů. Byla provedena vyšetření vzorků nádorů ke stanovení
exprese PD-L1 na nádorových buňkách výsledky byly použity k určení podskupin podle exprese PD-L1 pro účely analýz uvedených níže.
Zařazení pacienti včetně pacientů s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK byli randomizováni
v poměru 2 : 1 do skupin s léčebnými režimy popsanými v tabulce 11. Randomizace byla
stratifikována podle pohlaví, přítomnosti jaterních metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC. Pacienti ve
skupině s léčebným režimem B mohli být po progresi onemocnění převedeni na monoterapii
atezolizumabem.
Tabulka 11: Intravenózní léčebné režimy
Léčebný
režim
Úvodní léčba
Udržovací léčba
A Atezolizumab karboplatina
Atezolizumab B Nab-paklitaxel b Nab-paklitaxel se podává ve dnech 1, 8 a 15 každého cyklu
c Nab-paklitaxel a karboplatina se podávají do absolvování 4 až 6 cyklů nebo progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity podle toho, co
nastane dříve
Demografické charakteristiky a výchozí onemocnění pro studijní populaci definovanou jako ITT-WT
86 letmetastázy a většina pacientů výkonnostní stav ECOG 1 B, kteří dosáhli po úvodní léčbě stabilního onemocnění, částečné 40 pacientům podána udržovací léčba pemetrexedem.
Primární analýza byla provedena se všemi pacienty kromě pacientů s mutacemi EGFR nebo
přestavbami ALK sledování přežití 18,6 měsíce a měli lepší OS a PFS při léčbě atezolizumabem, nab-paklitaxelem a
karboplatinou ve srovnání s kontrolním ramenem. Tabulka 12 uvádí přehled hlavních výsledků.
Obrázky 7 a 9 znázorňují Kaplan-Meierovy křivky pro OS, resp. PFS. Výzkumné výsledky pro OS a
PFS podle exprese PD-L1 jsou shrnuty na obrázcích 8 a 10. Pacienti s jaterními metastázami neměli
lepší PFS nebo OS při léčbě atezolizumabem, nab-paklitaxelem a karboplatinou ve srovnání s nab-
paklitaxelem a karboplatinou 0,63; 1,72 pro OS
59 % pacientů v ramenu s nab-paklitaxelem a karboplatinou dostalo po progresi onemocnění
imunoterapii k léčbě karcinomu, která zahrnovala atezolizumab jako překříženou léčbu pacientůkarboplatinou.
Ve výzkumné analýze s delším následným sledováním ramena ve srovnání s primární analýzou nezměněn, s HR = 0,82
Tabulka 12: Přehled údajů pro účinnost ze studie IMpower130 primární analýzu
Cílové parametry účinnosti Rameno A
nab-paklitaxel +
karboplatinaRameno B
karboplatinaKoprimární cílové parametry
OS n = 451 n = Počet úmrtí Medián doby do příhody Stratifikovaný poměr rizik‡ Hodnota p 0,12měsíční OS Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizik‡ Hodnota p < 0,12měsíční PFS Ostatní cílové parametry
Zkoušejícím hodnocený ORR 95% CI Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Zkoušejícím hodnocená potvrzené DOR
n = 220 n = Medián ‡ Stratifikace podle pohlaví a exprese PD-L1 na TC a IC
^ Potvrzené ORR a DOR jsou výzkumné cílové parametry
PFS = přežití bez progrese; RECIST = kritéria Response Evaluation Criteria in Solid Tumours verze 1.1; CI = interval spolehlivosti;
ORR = výskyt objektivní odpovědi; DOR = trvání odpovědi; OS = celkové přežití
Obrázek 7: Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežití
Obrázek 8: Forest plot celkového přežití podle exprese PD-L1
Obrázek 9: Kaplan-Meierovy křivky pro přežití bez progrese
Obrázek 10: Forest plot přežití bez progrese podle exprese PD-L1
IMpower110 nepředléčených chemoterapií
Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III, IMpower110, ke zhodnocení
účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu u pacientů s metastazujícím NSCLC bez předchozí
chemoterapie. Pacienti měli expresi PD-L1 ≥ 1 % TC IC testem VENTANA PD-L1
Celkem 572 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 do ramene A s atezolizumabem nebo
do ramene B s chemoterapií. Atezolizumab byl podáván intravenózní infuzí v pevné dávce 1 200 mg
každé 3 týdny do ztráty klinického přínosu podle hodnocení zkoušejícího lékaře nebo do nepřijatelné
toxicity. Chemoterapeutické režimy uvádí tabulka 13. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví,
výkonnostního stavu ECOG, histologie a exprese PD-L1 na TC a IC.
Tabulka 13: Intravenózní chemoterapeutické režimy
Léčebný režim Úvodní léčbaB Cisplatinaa NEBO karboplatinaaPemetrexedb,d
B Cisplatinaa NEBO karboplatinaa Nejlepší podpůrná
péčed
a Cisplatina, karboplatina, pemetrexed a gemcitabin se podávají do absolvování 4 nebo 6 cyklů, progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity.
b Pemetrexed se podává v udržovacím režimu každých 21 dnů do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
c Gemcitabin se podává ve dnech 1 a 8 každého cyklu.
d Překřížení z kontrolního ramene
Pacienti po předchozím autoimunitním onemocnění, očkování živou atenuovanou vakcínou během
28 dnů před randomizací, podání systémových imunostimulačních přípravků během 4 týdnů nebo
systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před randomizací, s aktivními nebo
neléčenými metastázami v CNS byli vyloučeni. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů
během prvních 48 týdnů po dnu 1 cyklu 1, a pak každých 9 týdnů.
Demografická charakteristika a výchozí charakteristika onemocnění u pacientů s expresí
PD-L1 ≥ 1 % TC nebo ≥ 1 % IC bez mutací EGFR a přestaveb ALK rameny dobře vyváženy. Medián věku byl 64,5 let Většina pacientů byli běloši 69 % pacientů mělo neskvamózní onemocnění a 31 % pacientů mělo skvamózní onemocnění.
Demografická charakteristika a výchozí charakteristika onemocnění u pacientů s vysokou expresí PD-
L1 reprezentovaly širší studijní populaci a byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití u pacientů s vysokou expresí PD-L1 bez mutací EGFR a přestaveb ALK statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných do ramena A s atezolizumabem
ve srovnání s chemoterapií vs. 13,1 měsíce; oboustranná hodnota p = 0,0106s vysokou expresí PD-L1 byl 15,7 měsíce.
Ve výzkumné analýze OS s delší dobou sledování přežití medián OS v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s primární interim analýzou OS nezměnil
Přehled hlavních výsledků výzkumné analýzy je uveden v tabulce 14. Kaplan-Meierovy křivky pro OS
a PFS u pacientů s vysokou expresí PD-L1 jsou uvedeny na obrázcích 11 a 12. Mortalita během
prvních 2,5 měsíců byla vyšší v ramenu s atezolizumabem s chemoterapií s předčasnými úmrtími.
Tabulka 14: Souhrn účinnosti u pacientů s vysokou expresí PD-L1 ≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % IC
Cílové parametry účinnostiRameno B
Primární cílový parametr
Celkové přežití n = 107 n = Počet úmrtí Medián doby do příhody Stratifikovaný poměr rizik‡ 12měsíční OS Zkoušejícím hodnocené PFS Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizik‡ 12měsíční PFS 95% CI Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Zkoušejícím hodnocené DOR ‡ Stratifikace podle pohlaví a výkonnostního stavu ECOG PFS – přežití bez progrese; RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1; CI – interval spolehlivosti;
ORR – míra objektivní odpovědi; DOR – trvání odpovědi; OS – celkové přežití; NE – nehodnotitelný/nebylo dosaženo.
Obrázek 11. Kaplan-Meierova křivka pro celkové přežití u pacientů s vysokou expresí PD-L≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % IC
Obrázek 12. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u pacientů s vysokou expresí PD-L≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % IC
Pozorované zlepšení OS v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s ramenem s chemoterapií bylo
konzistentně prokázáno v obou podskupinách pacientů s vysokou expresí PD-L1 včetně pacientů
s neskvamózním NSCLC i pacientů se skvamózním NSCLC vs. 15,3 měsíceomezené, a pro tyto podskupiny tak nelze učinit žádné závěry.
Léčba ve druhé linii NSCLC
OAK NSCLC dříve léčených chemoterapií
Byla provedena otevřená, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná studie fáze III, OAK, která
posuzovala účinnost a bezpečnost atezolizumabu ve srovnání s docetaxelem u pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, u nichž došlo v průběhu léčby režimy obsahujícími platinu
nebo po jejím skončení k progresi. Z této studie byli vyloučeni pacienti s anamnézou autoimunitního
onemocnění, aktivních nebo na kortikosteroidech závislých metastáz v mozku, podání živé,
atenuované vakcíny v průběhu 28 dnů před zařazením, podání systémových imunostimulačních látek
v průběhu 4 týdnů nebo systémových imunosupresivních léčivých přípravků v průběhu 2 týdnů před
zařazením. Hodnocení nádoru byla v prvních 36 týdnech prováděna každých 6 týdnů a každých týdnů poté. Vzorky nádoru byly prospektivně hodnoceny na expresi PD-L1 v nádorových buňkách
Bylo zařazeno celkem 1 225 pacientů, přičemž populace pro primární analýzu byla tvořena dle plánu
analýzy prvními 850 randomizovanými pacienty. Randomizace byla stratifikována podle míry exprese
PD-L1 v IC, podle počtu předchozích chemoterapeutických režimů a podle histologie. Pacienti byli
randomizováni v poměru
Atezolizumab byl podáván jako fixní dávka 1 200 mg intravenózní infuzí každé 3 týdny. Nebyla
povolena žádná redukce dávky. Pacienti byli léčeni do ztráty klinického benefitu posouzeného
zkoušejícím lékařem. Docetaxel byl podáván v dávce 75 mg/m2 intravenózní infuzí 1. den každého
3týdenního cyklu do progrese onemocnění. U všech léčených pacientů byl medián trvání léčby 2,měsíce v rameni s docetaxelem a 3,4 měsíce v rameni s atezolizumabem.
Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění v populaci pro primární analýzu byly dobře
vyvážené mezi oběma léčebnými rameny. Medián věku byl 64 let
pacientů byli muži. Většina pacientů byla bělochů histologicky neskvamózní onemocnění přeskupení ALK, 10 % mělo mozkové metastázy při zahájení a většina pacientů byli současní nebo
dřívější kuřáci procent pacientů dostalo pouze jeden předchozí léčebný režim s platinou.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Klíčové výsledky této studie s mediánem
sledování přežití 21 měsíců jsou shrnuty v tabulce 15. Kaplan-Meierovy křivky pro OS v populaci ITT
jsou předloženy na obrázku 13. Obrázek 14 shrnuje výsledky OS v ITT a podskupinách podle PD-L1 a
prokazuje přínos z hlediska OS u atezolizumabu ve všech podskupinách včetně těch s expresí PD-L< 1 % v TC a IC.
Tabulka 15: Souhrn účinnosti v populaci pro primární analýzu
Primární parametr účinnosti
Atezolizumab
Docetaxel
Primární parametr účinnosti
OS
Počet úmrtí Medián doby do událostí حيp-hodnota** 0,12měsíční OS 18měsíční OS Sekundární cílové parametry
Zkoušejícím lékařem hodnocené PFS Počet událostí Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizika Zkoušejícím lékařem hodnocená ORR Počet respondérů 95% CI Zkoušejícím lékařem hodnocené DOR Medián v měsících
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; NE = nehodnotitelný/nebyl dosažen; ORR = výskyt
objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese; RECIST = Kritéria pro hodnocení
odpovědi u solidních nádorů v1.1; TC = nádorové buňky.
* Populace pro primární analýzu se skládá z prvních 850 randomizovaných pacientů.
ǂStratifikováno podle exprese PD-L1 v nádor infiltrujících imunitních buňkách, počtu předchozích
chemoterapeutických režimů a histologie
** Vychází ze stratifikovaného log-rank testu
*** Vychází z odhadů Kaplan-Meierovy křivky
Obrázek 13: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití v populaci pro primární analýzu
Obrázek 14: Forest plot celkového přežití podle exprese PD-L1 v populaci pro primární analýzu
a Stratifikovaný poměr rizika podskupiny.
U atezolizumabu bylo ve srovnání s docetaxelem pozorováno zlepšení OS jak u pacientů
s neskvamózním NSCLC 95% CI: 0,54; 0,98; medián OS 8,9 oproti 7,7 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxeluPozorované zlepšení OS bylo prokázáno konzistentně napříč podskupinami pacientů včetně těch
s mozkovými metastázami při zařazení 11,9 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxelu95% CI: 0,47; 1,08; medián OS 16,3 oproti 12,6 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxeluAvšak u pacientů s EGFR mutacemi nebylo zlepšení OS u atezolizumabu ve srovnání s docetaxelem
prokázáno respektive docetaxelu
U atezolizumabu bylo pozorováno prodloužení doby do zhoršení pacientem hlášené bolesti na hrudi
měřenou pomocí EORTC QLQ-LC13 ve srovnání s docetaxelem medián nebyl dosažen ani v jednom ramenukašle, dušnosti a bolesti v paži/ramenidocetaxelu podobná. Tyto výsledky mají být interpretovány s vědomím, že se jedná o otevřenou studii.
POPLAR metastazujícím NSCLC dříve léčených chemoterapií
Byla provedena multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, otevřená, kontrolovaná klinická studie
fáze II POPLAR u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, u nichž došlo
v průběhu nebo po léčbě režimem obsahujícím platinu k progresi bez ohledu na expresi PD-L1.
Primárním výsledkem účinnosti bylo celkové přežití. Celkem 287 pacientů bylo randomizováno
v poměru 1:1 k léčbě buď atezolizumabem klinického benefitu/přínosu3týdenního cyklu do progrese onemocněníPD-L1 v IC, počtu předchozích chemoterapeutických režimů a podle histologie. Aktualizovaná
analýza s celkem pozorovanými 200 úmrtími a mediánem sledování přežití 22 měsíců ukázala medián
OS 12,6 měsíců u pacientů léčených atezolizumabem oproti 9,7 měsíce u pacientů léčených
docetaxelem 18,6 měsíce oproti 7,2 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxelu.
Malobuněčný karcinom plic
IMpower133 předchozí chemoterapie, v kombinaci s karboplatinou a etoposidem
Randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie IMpowerfáze I/III byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci
s karboplatinou a etoposidem u pacientů s ES-SCLC bez předchozí chemoterapie.
Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivními nebo neléčenými metastázami CNS; po předchozím
autoimunitním onemocnění; po očkování živou, oslabenou vakcínou během 4 týdnů před randomizací;
po podání systémových imunosupresivních přípravků během 1 týdne před randomizací. Hodnocení
nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů během prvních 48 týdnů po 1. dnu 1. cyklu, a pak každých
týdnů. Pacienti splňující zadaná kritéria, kteří souhlasili s léčbou po progresi onemocnění,
absolvovali hodnocení nádoru každých 6 týdnů do ukončení léčby.
Celkem bylo zařazeno 403 pacientů, kteří byli randomizováni popsanými v tabulce 16. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví, výkonnostního stavu ECOG
a přítomnosti mozkových metastáz.
Tabulka 16: Intravenózní léčebné režimy
Léčebný režim Úvodní léčbaA atezolizumab B placebo + karboplatina a Atezolizumab byl podáván do ztráty klinického přínosu podle úsudku zkoušejícího lékaře
b Karboplatina a etoposid byly podávány do absolvování 4 cyklů nebo progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity podle toho, co nastalo
dříve
c Etoposid byl podáván ve dnech 1, 2 a 3 každého cyklu
Demografické charakteristiky a výchozí onemocnění pro studijní populaci byly dobře vyváženy mezi
léčebnými rameny. Medián věku byl 64 let věku ≥ 75 let. Většina pacientů byli muži většina pacientů byli kuřáci či bývalí kuřáci nebo 1
Medián doby sledování přežití pacientů v době primární analýzy byl 13,9 měsíce. Bylo pozorováno
statisticky signifikantní zlepšení OS u atezolizumabu v kombinaci s karboplatinou a etoposidem ve
srovnání s kontrolním ramenem vs. 10,3 měsíce22,9 měsícevýsledků PFS, ORR a DOR z primární analýzy je společně s výsledky výzkumné závěrečné analýzy
OS uveden v tabulce 17. Kaplan-Meierovy křivky pro OS a PFS jsou uvedeny na obrázcích 15 a 16.
Existují pouze omezené údaje o pacientech s mozkovými metastázami, aby bylo možné o této
populaci vyvodit závěry.
Tabulka 17: Přehled údajů pro účinnost
Klíčové cílové parametry účinnosti karboplatina + etoposidRameno B
karboplatina + etoposidKoprimární cílové parametry
Analýza OS* n = 201 n = Počet úmrtí Medián doby do příhody Stratifikovaný poměr rizika蜀Hodnota p 0,0154***
12měsíční OS Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizika蜀6měsíční PFS 12měsíční PFS Ostatní cílové parametry
Zkoušejícím hodnocená ORR
n = 201 n = Počet respondérů Zkoušejícím hodnocené DOR
n = 121 n = Medián ORR = výskyt objektivní odpovědi; DOR = trvání odpovědi; OS = celkové přežití
‡ Stratifikace podle pohlaví a výkonnostního stavu ECOG
* Závěrečná výzkumná analýza OS ke dni 24. ledna ** Analýzy PFS, ORR a DOR ke dni 24. dubna *** Pouze pro deskriptivní účely
^ Potvrzené ORR a DOR jsou výzkumné cílové parametry
Obrázek 15: Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežití
Obrázek 16: Kaplan-Meierovy křivky pro přežití bez progrese
Triple negativní karcinom prsu
IMpassion130 metastazujícím TNBC bez předchozí chemoterapie metastazujícího onemocnění.
Dvojitě zaslepená, dvouramenná, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, placebem
kontrolovaná studie fáze III, IMpassion130, byla prováděna ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti
atezolizumabu v kombinaci s nab-paklitaxelem u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým
nebo metastazujícím TNBC bez předchozí chemoterapie k léčbě metastazující onemocnění. Pacienti
museli splňovat kritéria pro monoterapii taxany ohrožujících viscerálních metastáz nebo potřeby rychlé kontroly symptomů a/nebo onemocněnívyloučeni, pokud v posledních 12 měsících absolvovali předchozí chemoterapii v neoadjuvantním
nebo adjuvantním režimu, prodělali autoimunitní onemocnění, byli očkováni živou, atenuovanou
vakcínou během 4 týdnů před randomizací, užívali systémové imunostimulační přípravky během
týdnů před randomizací nebo systémové imunosupresivní přípravky během 2 týdnů před
randomizací nebo měli neléčené, symptomatické nebo kortikosteroid-dependentní mozkové metastázy.
Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 8 týdnů během 8 týdnů 12 týdnů po dnu 1 cyklu 1, a pak každých 12 týdnů
Do studie byli zařazeni celkem 902 pacienti, kteří byli stratifikováni podle přítomnosti jaterních
metastáz, předchozí léčby taxany a exprese PD-L1 v tumor infiltrujících imunitních buňkách vs. ≥ 1 % oblasti nádoru
Pacienti byli randomizováni do ramena s atezolizumabem v dávce 840 mg nebo placebem podávaným
intravenózní infuzí ve dnech 1 a 15 každého 28denního cyklu v kombinaci s nab-paklitaxelem
pokračovali v léčbě do radiografického průkazu progrese onemocnění podle kritérií RECIST v. 1.nebo nepřijatelné toxicity. V případě vysazení nab-paklitaxelu kvůli nepřijatelné toxicitě mohl pacient
pokračovat v léčbě atezolizumabem. Medián počtu léčebných cyklů byl 7 pro atezolizumab a 6 pro
nab-paklitaxel v každém léčebném ramenu.
Demografická a výchozí charakteristika onemocnění studijní populace byly dobře vyváženy mezi
léčebnými rameny. Většina pacientů byly ženy Medián věku byl 55 let výchozí jaterní metastázy a 7 % pacientů mělo výchozí asymptomatické mozkové metastázy. Přibližně
polovina pacientů absolvovala Demografická a výchozí charakteristika nádorového onemocnění u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %
obecně reprezentovaly širší studijní populaci.
Koprimární cílové parametry účinnosti zahrnovaly zkoušejícím hodnocené přežití bez progrese v populaci ITT a u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % podle kritérií RECIST v. 1.1 a celkové přežití v populaci ITT a u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %. Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly
výskyt objektivní odpovědi
Výsledky studie IMpassion130 pro PFS, ORR a DOR u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % v době
konečné analýzy PFS s mediánem sledování přežití 13 měsíců shrnuje tabulka 18 a Kaplan-Meierovy
křivky pro PFS jsou uvedeny na obrázku 17. U pacientů s expresí PD-L1 < 1 % po přidání
atezolizumabu k nab-paklitaxelu ke zlepšení PFS nedošlo
Konečná analýza OS byla provedena u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % s mediánem sledování
19,12 měsíce. Výsledky pro OS uvádí tabulka 18 a Kaplan-Meierovy křivky jsou uvedeny na
obrázku 18. U pacientů s expresí PD-L1 < 1 % po přidání atezolizumabu k nab-paklitaxelu ke zlepšení
OS nedošlo
Explorativní podskupinové analýzy byly provedeny u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % pro předchozí
po předchozí
Patogenní mutace BRCA 1/2 mělo 89 Ve skupině PD-L1+ s mutací BRCA 1/2 dostávalo 19 pacientů atezolizumab v kombinaci
s nab-paklitaxelem a 26 pacientů dostávalo placebo v kombinaci s nab-paklitaxelem. Na základě
explorativní analýzy a s ohledem na malou velikost vzorku lze usuzovat, že přítomnost mutace
BRCA 1/2 nemá vliv na klinický přínos atezolizumabu a nab-paklitaxelu pro PFS.
U pacientů s výchozími asymptomatickými mozkovými metastázami nebyla účinnost prokázána,
i když se jednalo o nízký počet léčených pacientů; medián PFS byl 2,2 měsíce v ramenu
s atezolizumabem v kombinaci s nab-paklitaxelem v kombinaci s nab-paklitaxelem
Tabulka 18: Souhrn účinnosti u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1%
Hlavní cílové parametry účinnosti atezolizumab +
nab-paklitaxel
placebo +
nab-paklitaxel
Primární cílové parametry účinnostiZkoušejícím hodnocené PFS Medián trvání PFS Zkoušejícím hodnocené PFS Medián trvání PFS OS1,2,5
Počet úmrtí Medián doby do příhody Stratifikovaný poměr rizik蜀Sekundární a výzkumné cílové parametry
Zkoušejícím hodnocená ORR Zkoušejícím hodnocené DOR3 n = 109 n = Medián ㄮ Na základě stratifikovaného logu pacientů s expresí ≥ 1 % neprováděly.
3. Podle konečné analýzy PFS, ORR, DOR a první interim analýzy OS při uzávěrce klinických dat 17. dubna
2018.
4. Podle explorativní analýzy PFS při uzávěrce klinických dat 2. ledna 2019.
5. Podle konečné analýzy OS při uzávěrce klinických dat 14. dubna 2020.
‡ Stratifikace podle přítomnosti jaterních metastáz a předchozí léčby taxany.
PFS – přežití bez progrese; RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1;
CI – interval spolehlivosti; ORR – výskyt objektivní odpovědi; DOR – trvání odpovědi; OS – celkové přežití,
NE – nehodnotitelný.
Obrázek 17. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1%
Obrázek 18: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %
Doba do zhoršení stavu/kvality života související se zdravím hlášené pacientem pomocí dotazníku EORTC QLQ-Cbyla v jednotlivých léčebných skupinách podobná; to znamená, že všichni pacienti si zachovali
výchozí kvalitu života související se zdravím srovnatelně dlouho.
Hepatocelulární karcinom
IMbrave150 dříve neužívali systémovou léčbu, v kombinaci s bevacizumabem
Randomizovaná, multicentrická, mezinárodní, otevřená studie fáze III, IMbrave150, byla provedena
ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem u pacientů s
lokálně pokročilým či metastazujícím a/nebo neresekovatelným HCC bez předchozí systémové léčby.
Celkem bylo zařazeno 501 pacientů, kteří byli randomizováni nebo do skupiny se sorafenibem 400 mg podaným perorálně dvakrát denně. Randomizace byla
stratifikována podle geografického regionu, makrovaskulární invaze a/nebo extrahepatálního šíření,
vstupní hodnoty α-fetoproteinu byla podávána léčba až do ztráty klinického přínosu nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti mohli ukončit
léčbu atezolizumabem nebo bevacizumabem monoterapii až do ztráty klinického přínosu nebo nepřijatelné toxicity spojené s tímto jedním
přípravkem.
Do studie byli zařazeni dospělí pacienti, jejichž onemocnění nebylo možné léčit chirurgicky anebo
lokoregionálně nebo u nichž po této léčbě došlo k progresi, měli třídu Child-Pugh A, ECOG 0/1 a
dříve nedostávali systémovou léčbu. Krvácení účinkem bevacizumabu a krvácení do horní části trávicího traktu je častou a život ohrožující
komplikací u pacientů s HCC. U pacientů proto bylo vyžadováno vyšetření na přítomnost varixů
během 6 měsíců před léčbou a pacienti s krvácením z varixů během 6 měsíců před léčbou,
s neléčenými varixy nebo neúplně léčenými varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácením byli
vyloučeni. Pacienti s aktivní hepatitidou B museli mít během 28 dní před zahájením studijní léčby
HBV DNA < 500 IU/ml a minimálně 14 dní před vstupem do studie a po celou její dobu užívat
standardní anti-HBV léčbu.
Pacienti byli také vyloučeni, pokud měli středně těžký nebo těžký ascites; jaterní encefalopatii v
anamnéze; známý fibrolamelární HCC; sarkomatoidní HCC, kombinaci cholangiokarcinomu a HCC;
aktivní souběžnou infekci HBV a HCV; autoimunitní onemocnění v anamnéze; dostali během 4 týdnů
před randomizací živou atenuovanou vakcínu; užívali během 4 týdnů před randomizací systémovou
imunostimulační léčbu nebo během 2 týdnů před randomizací systémovou imunosupresivní léčbu;
s neléčenými nebo kortikosteroid-dependentními mozkovými metastázemi. Hodnocení nádoru bylo
prováděno každých 6 týdnů během prvních 54 týdnů po 1. dnu 1. cyklu a poté každých 9 týdnů.
Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění studijní populace byly dobře vyváženy mezi
léčebnými rameny. Medián věku byl 65 let pacientů byli Asiaté částí světa. Přibližně 75 % pacientů doprovázela makrovaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření a
37 % mělo vstupní hodnotu AFP ≥400 ng/ml. Vstupní výkonnostní stav ECOG byl 0 hepatitidy B, u 22 % pacientů infekce virem hepatitidy C a u 31 % pacientů nevirové onemocnění.
HCC byl dle Barcelona Clinic Liver Cancer 16 % pacientů jako stadium B a u 3 % pacientů jako stadium A.
Koprimární cílové parametry účinnosti bylo celkové přežití posouzené nezávisle podle kritérií RECIST v1.1. Medián přežití pacientů v době primární analýzy byl
8,6 měsíce. Údaje prokázaly statisticky významné zlepšení OS a PFS nezávisle hodnoceného podle
kritérií RECIST v1.1 pro atezolizumab + bevacizumab v porovnání se sorafenibem. Statisticky
významné zlepšení bylo pozorováno i pro výskyt objektivní odpovědi podle kritérií RECIST v1.1 a modifikovaných kritérií RECIST pro HCC hlavních výsledků účinnosti z primární analýzy je uveden v tabulce 19.
Byla provedena aktualizovaná deskriptivní analýza účinnosti s mediánem přežití 15,6 měsíce. Medián
OS byl 19,2 měsíce měsíce dle hodnocení IRF podle kritérií RECIST v1.1 byl 6,9 měsíce s atezolizumabem + bevacizumabem oproti 4,3 měsíce s HR 0,65
ORR dle hodnocení IRF podle kritérií RECIST v1.1 byl 29,8 % s atezolizumabem + bevacizumabem a 11,3 % trvání doby odpovědi byl 18,1 měsíce
Na obrázcích 19 a 20 jsou uvedeny Kaplan-Meierovy křivky pro OS
Tabulka 19: Souhrn účinnosti
Hlavní cílové parametry účinnostiOS n=336 n=Počet úmrtí Medián času do příhody Stratifikovaný poměr rizik‡ Hodnota p1 0,6měsíční OS PFS dle hodnocení IRF, RECIST 1.1 n=336 n=Počet příhod Medián délky PFS Stratifikovaný poměr rizik‡ Hodnota p1 <0,6měsíční PFS 54,5 % 37,2 %
ORR dle hodnocení IRF, RECIST 1.1 n=326 n=Počet potvrzených respondérů 95% CI Hodnota p2 <0,Počet úplných odpovědí Počet stabilních onemocnění DOR dle hodnocení IRF, RECIST 1.1 n=89 n=Medián v měsících NE 6,95% CI Rozmezí ORR dle hodnocení IRF, HCC
mRECIST
n=325 n=Počet potvrzených respondérů 95% CI Hodnota p2 <0,Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Počet stabilních onemocnění DOR dle hodnocení IRF, HCC
mRECIST
n=108 n=Medián v měsících NE 6,95% CI Rozmezí ‡ Stratifikováno podle zeměpisné oblasti šíření 1. Na základě dvoustranného stratifikovaného log-rank testu
2. Nominální hodnoty p na základě oboustranného Cochran-Mantel-Haenszelova testu + Označuje cenzorovanou hodnotu
PFS = přežití bez progrese; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1,1; HCC mRECIST = Modified RECIST
Assessment for Hepatocellular Carcinoma ; CI = interval spolehlivosti; ORR = výskyt objektivní odpovědi; DOR = trvání odpovědi;
OS = celkové přežití; NE = nelze hodnotit
Obrázek 19: Kaplan-Meierova křivka OS v populaci ITT
Obrázek 20: Kaplan-Meierova křivka IRF-PFS dle kritérií RECIST v1.1 v populaci ITT
Účinnost u starších pacientů
Nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti u pacientů ve věku ≥ 65 let a mladších pacientů, kteří
byli léčeni atezolizumabem v monoterapii. Ve studii IMpower150 byl věk ≥ 65 let spojován
se sníženým účinkem atezolizumabu u pacientů léčených atezolizumabem v kombinaci
s karboplatinou a paklitaxelem.
Údaje o pacientech ve věku ≥ 75 let ze studií IMpower150, IMpower133 a IMpower110 jsou příliš
omezené, aby bylo možné o této populaci vyvodit závěry.
Byla provedena multicentrická otevřená studie časné fáze s pediatrickými dospělými s Hodgkinovým nebo non-Hodgkinovým lymfomem ke zhodnocení bezpečnosti a farmakokinetiky
atezolizumabu. Pacienti dostávali atezolizumab v dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný
intravenózně každé 3 týdny
Expozice vůči atezolizumabu stoupala v dávkovém rozmezí od 1 mg/kg tělesné hmotnosti do mg/kg tělesné hmotnosti včetně fixní dávky 1 200 mg podávané každé 3 týdny proporcionálně k
dávce. Populační analýza, která zahrnovala 472 pacientů, popsala farmakokinetiku atezolizumabu pro
dávkové rozmezí: 1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti s lineárním dvoukompartmentovým modelem
rozložení s eliminací prvního řádu. Farmakokinetické vlastnosti atezolizumabu podávaného
intravenózně v dávce 840 mg každé 2 týdny, 1 200 mg každé 3 týdny a 1 680 mg každé 4 týdny jsou
stejné; u těchto tří dávkovacích režimů bylo dosaženo srovnatelných celkových expozic. Analýza
populační farmakokinetiky ukazuje, že rovnovážného stavu je dosaženo po 6 až 9 týdnech podávání
více dávek. Systémová akumulace v ploše/uvnitř plochy pod křivkou, maximální a nejnižší
koncentrace byly 1,91, 1,46 a 2,75násobné v tomto pořadí.
Absorpce
Atezolizumab se podává v intravenózní infuzi. Studie s jinou cestou podání nebyly prováděny.
Distribuce
Analýza populační farmakokinetiky ukazuje, že u typického pacienta je distribuční objem centrálního
kompartmentu 3,28 litru a objem v rovnovážném stavu je 6,91 litru.
Biotransformace
Metabolismus atezolizumabu nebyl přímo studován. Protilátky jsou odstraňovány hlavně katabolicky.
Eliminace
Analýza populační farmakokinetiky ukazuje, že clearance atezolizumabu je 0,200 l/den a typický
terminální eliminační poločas je 27 dní.
Zvláštní populace
Podle populační PK analýzy a analýzy expozice- odpověď neměly věk etnická příslušnost, porucha funkce ledvin, lehká porucha funkce jater, stupeň exprese PD-L1 nebo
výkonnostní stav ECOG žádný účinek na farmakokinetiku atezolizumabu. Tělesná hmotnost, pohlaví,
pozitivita ADA, hladiny albuminu a nádorová nálož mají statisticky významný, ale nikoliv klinicky
relevantní vliv na farmakokinetiku atezolizumabu. Nedoporučují se žádné úpravy dávky.
Starší pacienti
Nebyly provedeny žádné speciální studie s atezolizumabem u starších pacientů. Účinek věku na
farmakokinetiku atezolizumabu byl posuzován v analýze populační farmakokinetiky. Na základě
analýzy pacientů ve věkovém rozmezí 21-89 let by věk byl významnou proměnnou ovlivňující farmakokinetiku atezolizumabu. Nebyly pozorovány
žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice atezolizumabu mezi pacienty < 65 let pacienty mezi 65−75 lety
Farmakokinetické výsledky jedné multicentrické otevřené studie časné fáze s pediatrickými n = 69objem atezolizumabu jsou srovnatelné pro pediatrické pacienty užívající atezolizumab v dávce
15 mg/kg tělesné hmotnosti a mladé dospělé pacienty užívající atezolizumab v dávce 1 200 mg každé
týdny po normalizaci podle tělesné hmotnosti vzhledem k nižší expozici při nižší tělesné hmotnosti
u pediatrických pacientů. Tyto rozdíly nesouvisely se snížením koncentrací atezolizumabu pod cílovou
terapeutickou expozici. Údaje pro děti < 2 let jsou omezené, a proto nelze dospět k žádným konečným
závěrům.
Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné speciální studie s atezolizumabem u pacientů s poruchou renálních funkcí. V
analýze populační farmakokinetiky nebyly nalezeny žádné klinicky významné rozdíly v clearance
atezolizumabu u pacientů s lehkou ve srovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi. Pouze několik pacientů mělo těžkou poruchu renálních funkcí 29 ml/min/1,73 m2; n = 8atezolizumabu není znám.
Porucha funkce jater
Nebyly provedeny žádné speciální studie s atezolizumabem u pacientů s poruchou jaterních funkcí.
V analýze populační farmakokinetiky nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v
clearance atezolizumabu u pacientů s lehkou poruchou jaterních funkcí > ULN nebo bilirubin > 1,0 až 1,5násobek ULN a jakákoli hodnota ASTporuchou jaterních funkcí s pacienty s normálními jaterními funkcemi u pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí Porucha funkce jater byla definovaná podle kritérií jaterní dysfunkce National Cancer Institute-Organ
Dysfunction Working Group > 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST
Kancerogenita
Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity stanovující kancerogenní potenciál atezolizumabu.
Mutagenita
Nebyly provedeny žádné studie mutagenity stanovující mutagenní potenciál
atezolizumabu. Neočekává se však, že monoklonální protilátky alterují DNA nebo chromosomy.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie fertility s atezolizumabem; avšak do studie chronické toxicity bylo
zařazeno posouzení samčích a samičích reprodukčních orgánů makaků jávských. Podávání
atezolizumabu opičím samicím jednou týdně v odhadované AUC přibližně 6x převyšující AUC u
pacientů, kteří dostávají doporučenou dávku, způsobilo nepravidelný vzorec menstruačního cyklu a
chybění nově tvořených luteálních tělísek v ovariích, které byly reverzibilní. Nebyl pozorován žádný
účinek na mužské reprodukční orgány.
Teratogenita
Nebyly provedeny žádné reprodukční studie nebo studie teratogenity u atezolizumabu. Studie na
zvířatech prokázaly, že inhibice dráhy PD-L1/PD-1 může vést k imunitně zprostředkované rejekci
vyvíjejícího se plodu, která má za následek úmrtí plodu. Očekává se, že podávání atezolizumabu může
způsobit poškození plodu včetně embryofetálního úmrtí.
6.1 Seznam pomocných látek
Histidin
Ledová kyselina octová
Sacharóza
Polysorbát Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
roky
Naředěný roztok
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána až na dobu 24 hodin při
teplotě ≤ 30 °C a až na dobu 30 dnů při 2 °C až 8 °C od doby přípravy.
Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C nebo 8 hodin při
pokojové teplotě podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Injekční lahvička tyrkysovým plastovým odtrhávacím víčkem obsahující 14 ml nebo 20 ml koncentrátu pro infuzní
roztok.
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek Tecentriq neobsahuje žádné antimikrobiální ani bakteriostatické látky a zdravotnický
pracovník má při přípravě roztoku použít vhodnou aseptickou techniku, aby byla zajištěna sterilita
připravovaného roztoku. K přípravě přípravku Tecentriq použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku.
Aseptická příprava, zacházení a uchovávání:
Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení. Příprava má být:
••k bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky.
•zajistilo udržení aseptických podmínek.
Neprotřepávejte.
Pokyny pro naředění
Pro doporučenou dávku 840 mg: z injekční lahvičky odeberte čtrnáct ml koncentrátu přípravku
Tecentriq a nařeďte je do polyvinylchloridového nebo polypropylenového o koncentraci 9 mg/ml
Pro doporučenou dávku 1 200 mg: z injekční lahvičky odeberte dvacet ml koncentrátu přípravku
Tecentriq a nařeďte je do polyvinylchloridového nebo polypropylenového o koncentraci 9 mg/ml
Pro doporučenou dávku 1 680 mg: ze dvou injekčních lahviček přípravku Tecentriq 840 mg odeberte
dvacet osm ml koncentrátu přípravku Tecentriq a nařeďte je do polyvinylchloridového polyolefinového obsahujícího injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
Po naředění má být konečná koncentrace naředěného roztoku mezi 3,2 a 16,8 mg/ml.
Vak má být jemně převrácen, aby se roztok promíchal a zabránilo se napěnění. Jakmile je infuze
připravena, má být podána okamžitě
Léčivé přípravky pro parenterální použití je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat na přítomnost
částic a změnu barvy. Pokud jsou pozorovány částice nebo změna barvy, nesmí se roztok použít.
Nebyly pozorovány žádné inkompatibility mezi přípravkem Tecentriq a intravenózními vaky
s povrchy z PVC, PO, PE nebo PP, které přicházejí do kontaktu s přípravkem. Dále nebyly
pozorovány žádné inkompatibility s membránami in-line filtrů složenými z polyetersulfonu nebo
polysulfonu, a infuzními sety a dalšími infuzními pomůckami složenými z PVC, PE, polybutadienu
nebo polyeteruretanu. Použití membrán in-line filtrů je dobrovolné.
Nepodávejte jiné léčivé přípravky současně pomocí stejné infuzní linky.
Likvidace
Je třeba minimalizovat uvolňování přípravku Tecentriq do životního prostředí. Veškerý nepoužitý
léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/17/EU/1/17/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. září Datum posledního prodloužení registrace: 25. dubna
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKYA VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců biologické léčivé látky
F. Hoffmann-La Roche AG
Grenzacherstrasse 4070 Basilej
Švýcarsko
a
Roche Diagnostics GmbH
Nonnenwald 82377 Penzberg
Německo
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik
Před uvedením přípravku Tecentriq na trh se držitel rozhodnutí o registraci členském státě musí dohodnout s příslušným národním orgánem na obsahu a formátu edukačního
programu, včetně komunikačních medií, způsobu distribuce a dalších aspektů programu.
Edukační program je zaměřen na zvyšování povědomí a poskytování informací o známkách a
příznacích významných zjištěných rizik atezolizumabu, včetně určitých imunitně zprostředkovaných
nežádoucích účinků a reakcí spojenými s infuzí, a jak tato rizika zvládnout.
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, kde je přípravek Tecentriq uveden
na trh, měli všichni zdravotničtí pracovníci a pacienti/pečovatelé, u nichž se předpokládá, že budou
předepisovat a užívat přípravek Tecentriq, přístup k těmto edukačním materiálům:
• Karta pacienta
• Karta pacienta musí obsahovat následující klíčové informace:
- Stručný úvod k atezolizumabu - Informace, že atezolizumab může během léčby nebo i po ní způsobit závažné nežádoucí
účinky, které je třeba okamžitě léčit
- Popis hlavních známek a příznaků následujících významných rizik a upozornění na to, že
je důležité okamžitě informovat ošetřujícího lékaře v případě, že se příznaky vyskytnou,
přetrvávají nebo se zhoršují:
- Imunitně zprostředkovaná hepatitida
- Imunitně zprostředkovaná pneumonitida
- Imunitně zprostředkovaná kolitida
- Imunitně zprostředkovaná pankreatitida
- Imunitně zprostředkované endokrinopatie hyperthyreóza, nedostatečnost nadledvin a hypofyzitida- Imunitně zprostředkované neuropatie syndrom / myasthenia gravis, paréza lícního nervu- Imunitně zprostředkovaná myelitida
- Imunitně zprostředkovaná meningoencefalitida
- Imunitně zprostředkovaná myokarditida
- Imunitně zprostředkovaná nefritida
- Imunitně zprostředkovaná myozitida
- Imunitně zprostředkované perikardiální poruchy
- Reakce související s infuzí
- Výstražné sdělení, že je nutná bezodkladná konzultace s lékařem, pokud se objeví některé
z uvedených známek a příznaků, a že je důležité, aby se nepokoušeli sami sebe léčit.
- Připomenutí nutnosti nosit Kartu pacienta neustále u sebe a ukázat ji každému
zdravotnickému pracovníkovi, který by mohl pacienta léčit.
- Karta má také obsahovat místo pro vyplnění kontaktních údajů lékaře a má
zahrnovat výstražné upozornění pro zdravotnické pracovníky léčící pacienta při
jakékoli příležitosti, včetně naléhavých případů, že pacient používá přípravek
Tecentriq.
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:
Popis Termín
splnění
Poregistrační studie účinnosti atezolizumabu při léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
uroteliálním karcinomem, předloží držitel rozhodnutí o registraci závěrečné výsledky OS studie IMvigor 210.
Předložení
výsledků
studie: 31.
prosince
Poregistrační studie účinnosti metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří jsou vhodnými nebo nevhodnými
pacienty pro léčbu platinou, držitel rozhodnutí o registraci závěrečný CSR studie IMvigor130.
3 H G O R å H Q t
Y ê V O H G N$
studie: 31.
prosince
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tecentriq 840 mg koncentrát pro infuzní roztok
atezolizumabum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna 14ml injekční lahvička s koncentrátem obsahuje atezolizumabum 840 mg.
Po naředění má být konečná koncentrace naředěného roztoku mezi 3,2 a 16,8 mg/ml.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: histidin, ledová kyselina octová, sacharóza, polysorbát 20, voda pro injekci
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
840 mg/14 ml
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
Intravenózní podání po naředění
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Injekční lahvičku neprotřepávejte
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Tecentriq 840 mg koncentrát pro infuzní roztok
atezolizumabum
Intravenózní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
840 mg/14 ml
6. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tecentriq 1 200 mg koncentrát pro infuzní roztok
atezolizumabum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna 20ml injekční lahvička s koncentrátem obsahuje atezolizumabum 1 200 mg.
Po naředění má být konečná koncentrace naředěného roztoku mezi 3,2 a 16,8 mg/ml.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: histidin, ledová kyselina octová, sacharóza, polysorbát 20, voda pro injekci
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
200 mg/20 ml
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
Intravenózní podání po naředění
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Injekční lahvičku neprotřepávejte
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Tecentriq 1 200 mg koncentrát pro infuzní roztok
atezolizumabum
Intravenózní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
200 mg/20 ml
6. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Tecentriq 840 mg koncentrát pro infuzní roztok
Tecentriq 1 200 mg koncentrát pro infuzní roztok
atezolizumabum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
••• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Tecentriq a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tecentriq používat
3. Jak se přípravek Tecentriq používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Tecentriq uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Tecentriq a k čemu se používá
Co je přípravek Tecentriq
Přípravek Tecentriq je protinádorový lék, který obsahuje léčivou látku atezolizumab.
••v těle a navázaly se na ně.
•
K čemu se přípravek Tecentriq používá
Přípravek Tecentriq se používá k léčbě dospělých s:
•••••
Přípravek Tecentriq může být podáván pacientům, kterým se nádorové onemocnění rozšířilo do
dalších částí těla nebo se vrátilo zpět po předchozí léčbě.
Přípravek Tecentriq může být podáván pacientům, kterým se nádorové onemocnění nerozšířilo do
dalších částí těla; těmto pacientům se podává po operaci a chemoterapii. Léčba po operaci se nazývá
adjuvantní léčba.
Přípravek Tecentriq může být podáván s dalšími protinádorovými léky. Je důležité, abyste si přečetli příbalové informace dalších přípravků k léčbě nádorového onemocnění, které můžete dostávat.
Pokud máte nějaké otázky ohledně těchto léků, zeptejte se svého lékaře.
Jak přípravek Tecentriq působí
Přípravek Tecentriq působí tak, že se naváže na konkrétní bílkovinu ve Vašem těle nazvanou “ligand
programované buněčné smrti 1 systému v těle, tím chrání nádorové buňky před zabitím imunitními buňkami. Tím, že se přípravek
Tecentriq naváže na tuto bílkovinu, pomáhá imunitnímu systému v boji s Vaším nádorovým
onemocněním.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tecentriq používat
Přípravek Tecentriq Vám nesmí být podán
•
Pokud si nejste jistýzdravotní sestrou.
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Tecentriq se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, jestliže:
• máte autoimunitní onemocnění • Vám bylo řečeno, že se nádorové onemocnění rozšířilo do mozku
• u Vás v minulosti došlo k zánětu plic • máte, nebo jste mělnebo žloutenky typu C • máte infekci virem lidské imunodeficience • máte závažné onemocnění srdce a cév nebo onemocnění krve nebo poškození orgánů v
důsledku nedostatečného průtoku krve
• jste mělVašemu tělu bojovat s nádorovým onemocněním
• jste dostával• jste dostával• jste dostal• jste dostával
Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného léčby přípravkem Tecentriq se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.
Přípravek Tecentriq může způsobovat některé nežádoucí účinky, které musíte okamžitě oznámit
svému lékaři. Mohou nastat týdny nebo měsíce po poslední dávce. Pokud zaznamenáte některé z níže
uvedených příznaků, oznamte to okamžitě svému lékaři:
•bolest na hrudi
•zvracení, krvácení nebo vznik modřin, tmavou moč a bolest břicha
•stolici•nedostatečnost nadledvin nebo zánět podvěsku mozkovéhoúbytek tělesné hmotnosti, nárůst tělesné hmotnosti, změny nálad, vypadávání vlasů, zácpu,
závratě, bolest hlavy, nadměrnou žízeň, nadměrné močení a poruchy zraku
• cukrovka život, vyvolaného tvorbou kyselin v krvi v důsledku cukrovky příznaky mohou zahrnovat větší hlad nebo žízeň než obvykle, potřebu častěji močit, úbytek
tělesné hmotnosti, únavu nebo potíže s jasným myšlením, sladkou nebo ovocnou vůni dechu,
sladkou nebo kovovou pachuť v ústech nebo neobvyklý pach moči nebo potu, pocit na zvracení
nebo zvracení, bolest břicha a hluboké nebo rychlé dýchání
•příznaky mohou zahrnovat ztuhlost krku, bolest hlavy, horečku, zimnici, zvracení, přecitlivělost
na světlo, zmatenost a ospalost
•nohou nebo svalů v obličeji, dvojité vidění, potíže s řečí a žvýkáním, necitlivost a mravenčení
rukou a nohou
•necitlivost, mravenčení, chlad nebo pálení, slabost rukou nebo nohou a potíže s močovým
měchýřem a střevy
•a zvracení
•vůči tělesné zátěži, pocit únavy, bolest na hrudi, otok kotníků nebo nohou, nepravidelný srdeční
tep a mdloby
•v oblasti pánve, otoky na těle a mohou vést k selhání ledvin
•stání, zakopávání nebo pády a obtíže s polykáním nebo dýcháním
•během jednoho dne po jejím podání• těžké kožní reakce: příznaky mohou zahrnovat vyrážku, svědění, tvorbu puchýřů nebo boláků,
olupování kůže a/nebo tvorbu vředů v ústech nebo sliznici nosu, krku nebo genitálií
• zánět osrdečníku s nahromaděnou tekutinou příznaky jsou podobné jako u myokarditidy a mohou zahrnovat bolest na hrudi přední části hrudníku, ostrou a zhoršující se bolest při hlubokém dýchání, která se v případě
zánětu osrdečníku zlepšuje, když se posadíte a předkloníteotok kotníků, nohou nebo břicha, dušnost, únavu a mdloby
• stav, kdy imunitní systém vytváří příliš mnoho buněk bojujících s infekcemi, tzv. histiocytů a
lymfocytů, což může způsobovat různé příznaky příznaky mohou zahrnovat zvětšení jater a/nebo sleziny, kožní vyrážku, zvětšení mízních uzlin,
dýchací potíže, snadnou tvorbu modřin, poruchu ledvin a srdeční potíže.
Pokud zaznamenáte jakýkoli z výše uvedených příznaků, oznamte to okamžitě svému lékaři.
Nepokoušejte se sám•••
Testy a vyšetření
Před začátkem léčby lékař zkontroluje Váš celkový zdravotní stav. V průběhu léčby Vám budou
rovněž prováděna vyšetření krve.
Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek se nemá podávat dětem nebo dospívajícím do 18 let, protože bezpečnost a
účinnost přípravku Tecentriq nebyla v této věkové skupině dosud stanovena.
Další léčivé přípravky a přípravek Tecentriq
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalpředpisu, a rostlinné přípravky.
Těhotenství a antikoncepce
• Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.
•považovat za nutné. Je to proto, že účinek přípravku Tecentriq u těhotných žen není znám – je
možné, že může poškodit Vaše nenarozené dítě.
•- po dobu léčby přípravkem Tecentriq a
- 5 měsíců po poslední dávce.
•
Kojení
Není známo, jestli přípravek Tecentriq přechází do mateřského mléka. Zeptejte se svého lékaře, zda
máte přestat kojit nebo zda máte ukončit léčbu přípravkem Tecentriq.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Tecentriq má slabý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jestliže se u Vás projeví
únava, neřiďte nebo neobsluhujte stroje, dokud se nebudete cítit lépe.
3. Jak se přípravek Tecentriq používá
Přípravek Tecentriq Vám v nemocnici nebo na klinice podá lékař, který má zkušenosti s léčbou
nádorových onemocnění.
Jaká dávka přípravku Tecentriq se podává
Doporučená dávka přípravku je buď:
•••
Jak se přípravek Tecentriq podává
Přípravek Tecentriq se podává formou kapací infuze do žíly
Vaše první infuze bude podávána po dobu 60 minut.
••30 minut.
Jak dlouho trvá léčba
Lékař Vám bude podávat přípravek Tecentriq, dokud z něj nepřestanete mít prospěch. Jeho podávání
však může být ukončeno, pokud by nežádoucí účinky začaly způsobovat příliš problémů.
Pokud vynecháte dávku přípravku Tecentriq
Pokud vynecháte návštěvu, sjednejte si okamžitě další. Aby byla léčba plně účinná, je velmi důležité
pokračovat v podávání infuzí.
Pokud přestanete dostávat přípravek Tecentriq
Neukončujte léčbu přípravkem Tecentriq bez předchozí domluvy s lékařem. Je to proto, že ukončení
léčby může zastavit působení léku.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Informujte okamžitě lékaře, pokud zaznamenáte jakýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků,
nebo pokud se zhorší. Mohou nastat týdny nebo měsíce po Vaší poslední dávce. Nepokoušejte se
sám
Přípravek Tecentriq podávaný samostatně
V klinických studiích se samostatně podávaným přípravkem Tecentriq byly hlášeny následující
nežádoucí účinky:
Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob
• horečka
• pocit na zvracení
• zvracení
• pocity velké únavy bez energie
• nedostatek energie
• svědění kůže
• průjem
• bolest kloubů
• vyrážka
• nechutenství
• dušnost
• infekce močových cest
• bolest zad
• kašel
• bolest hlavy
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob
• zánět plic • nízké hladiny kyslíku, které mohou způsobit dušnost jako následek zánětu plic • bolest břicha
• bolest ve svalech a kostech
• zánět jater
• zvýšené jaterní enzymy • potíže s polykáním
• krevní testy prokazující nízké hladiny draslíku • nízký krevní tlak
• snížená činnost štítné žlázy • alergická reakce • onemocnění podobné chřipce
• zimnice
• zánět střev
• nízký počet krevních destiček, který může způsobit, že se Vám budou snadněji tvořit modřiny
nebo budete krvácet
• vysoká hladina cukru v krvi
• nachlazení • bolest v ústech a hltanu nebo sucho v ústech
• suchá kůže
• abnormální výsledky ledvinových testů • zvýšená činnost štítné žlázy • zánět osrdečníku s nahromaděnou tekutinou
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob
• zánět slinivky břišní
• necitlivost nebo ochrnutí, což mohou být příznaky Guillainova-Barrého syndromu
• zánět blan pokrývajících míchu a mozek
• nízké hladiny hormonů nadledvin
• cukrovka
1. typu • zánětlivé onemocnění svalů • červená, suchá, šupinatá ložiska ztluštělé kůže • zánět ledvin
• svědění, tvorba puchýřů, olupování kůže nebo boláky a/nebo tvorba vředů v ústech nebo sliznici
nosu, krku nebo genitálií, které mohou být těžké
Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1000 osob
• zánět srdečního svalu
• myastenia gravis – onemocnění, které může způsobit svalovou slabost
• zánět podvěsku mozkového, žlázy, která je umístěna na spodině mozku
• zánět oka • hemofagocytující lymfohistiocytóza, stav, kdy imunitní systém vytváří příliš mnoho buněk
bojujících s infekcemi, tzv. histiocytů a lymfocytů, což může způsobovat různé příznaky
• zánět míchy • slabost obličejových nervů a svalů
Ostatní hlášené nežádoucí účinky • zánět močového měchýře; známky a příznaky mohou zahrnovat časté a/nebo bolestivé močení,
nutkání na močení, krev v moči, bolest nebo tlak v podbřišku
Přípravek Tecentriq podávaný v kombinaci s protinádorovými léky
V klinických studiích, kde byl přípravek Tecentriq podáván v kombinaci s protinádorovými léky, byly
hlášeny následující nežádoucí účinky:
Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob
• nízký počet červených krvinek, který může způsobit únavu a dušnost
• nízký počet bílých krvinek s horečkou nebo bez horečky, což může zvýšit riziko infekce
• nízký počet krevních destiček, což může zvyšovat náchylnost k tvoření modřin nebo krvácení
• zácpa
• poškození nervů s možnou necitlivostí, bolestí a/nebo ztrátou motorických funkcí neuropatie
• snížená činnost štítné žlázy • ztráta chuti k jídlu
• dušnost
• průjem
• pocit na zvracení
• svědění kůže
• vyrážka
• bolest kloubů
• pocit velké únavy
• horečka
• bolest hlavy
• kašel
• bolest ve svalech a kostech
• zvracení
• bolest zad
• nedostatek energie
• plicní infekce
• nachlazení • vypadávání vlasů
• vysoký krevní tlak • otok horních a dolních končetin
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob
• krevní testy ukazující nízké hodnoty draslíku • zánět ústní dutiny nebo rtů
• chrapot • nízké hladiny hořčíku necitlivost a bolest v rukou a nohou
• bílkovina v moči • mdloba
• zvýšené jaterní enzymy • změna ve vnímání chuti • abnormální výsledky ledvinových testů • zvýšená činnost štítné žlázy • závratě
• reakce související s podáním infuze
• těžká infekce v krvi
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob
• červená, suchá, šupinatá ložiska ztluštělé kůže • svědění, tvorba puchýřů, olupování kůže nebo boláky a/nebo tvorba vředů v ústech nebo sliznici
nosu, krku nebo genitálií, které mohou být těžké • zánět osrdečníku s nahromaděnou tekutinou
Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1000 osob
• hemofagocytující lymfohistiocytóza, stav, kdy imunitní systém vytváří příliš mnoho buněk
bojujících s infekcemi, tzv. histiocytů a lymfocytů, což může způsobovat různé příznaky
• slabost obličejových nervů a svalů
Pokud zaznamenáte jakýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků nebo pokud se zhorší, oznamte to
okamžitě svému lékaři.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Tecentriq uchovávat
Přípravek Tecentriq je uchováván zdravotnickými pracovníky v nemocnici nebo na klinice. Pokyny
pro uchovávání jsou následující:
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku
injekční lahvičky za „Použitelné do:“ nebo „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu
dni uvedeného měsíce.
• Uchovávejte v chladničce • Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
• Naředěný roztok nesmí být uchováván po dobu delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C nebo 8 hodin
při pokojové teplotě aseptických podmínek.
• Nepoužívejte tento přípravek, pokud je zakalený, zabarvený nebo obsahuje částice.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zdravotnický
pracovník, který o Vás pečuje, zlikviduje všechny léky, které již nebudou používány. Tato opatření
pomáhají chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Tecentriq obsahuje
• Léčivou látkou je atezolizumabum. Jeden ml obsahuje atezolizumabum 60 mg.
Jedna 14ml injekční lahvička obsahuje atezolizumabum 840 mg.
Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje atezolizumabum 1 200 mg.
••楮橥
Jak přípravek Tecentriq vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Tecentriq je koncentrát pro infuzní roztok. Je to čirá, bezbarvá až světle žlutá tekutina.
Přípravek Tecentriq je dodáván v balení obsahujícím 1 skleněnou injekční lahvičku.
Držitel rozhodnutí o registraci
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
Výrobce
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse D-79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2
Magyarország
Roche Tel: +36 – 1 279
Danmark
Roche Pharmaceuticals A/S
Tlf: +45 - 36 39 99
Malta
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
Ελλάδα
Roche Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70
Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47
Ireland
Roche Products Tel: +353 Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26
Ísland
Roche Pharmaceuticals A/S
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62
Sverige
Roche AB
Tel: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6
United Kingdom Roche Products Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické odborníky:
Pokyny pro naředění
Pro doporučenou dávku 840 mg: z injekční lahvičky odeberte čtrnáct ml koncentrátu přípravku
Tecentriq a nařeďte je do polyvinylchloridového nebo polypropylenového o koncentraci 9 mg/ml
Pro doporučenou dávku 1 200 mg: z injekční lahvičky odeberte dvacet ml koncentrátu přípravku
Tecentriq a nařeďte je do polyvinylchloridového nebo polypropylenového o koncentraci 9 mg/ml
Pro doporučenou dávku 1 680 mg: ze dvou injekčních lahviček přípravku Tecentriq 840 mg odeberte
dvacet osm ml koncentrátu přípravku Tecentriq a nařeďte je do polyvinylchloridového polyolefinového obsahujícího injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
Po naředění má být konečná koncentrace naředěného roztoku mezi 3,2 a 16,8 mg/ml. Vak má být
jemně převrácen, aby se roztok promíchal a zabránilo se napěnění. Jakmile je infuze připravena, má
být podána okamžitě.
Léčivé přípravky pro parenterální použití je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat na přítomnost
částic a změnu barvy. Pokud jsou pozorovány částice nebo změna barvy, nesmí se roztok použít.
Nebyly pozorovány žádné inkompatibility mezi přípravkem Tecentriq a intravenózními vaky
s povrchy z PVC, PO, PE nebo PP, které přicházejí do kontaktu s přípravkem. Dále nebyly
pozorovány žádné inkompatibility s membránami in-line filtrů složenými z polyetersulfonu nebo
polysulfonu a infuzními sety a dalšími infuzními pomůckami složenými z PVC, PE, polybutadienu,
nebo polyeteruretanu. Použití membrán in-line filtrů je dobrovolné.
Naředěný roztok
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána až na dobu 24 hodin při
teplotě ≤ 30 °C a až na dobu 30 dnů při 2 °C až 8 °C od doby přípravy.
Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C nebo 8 hodin při
pokojové teplotě podmínek.
Způsob podání
Přípravek Tecentriq je pro intravenózní podání. Infuze nesmějí být podávány jako intravenózní injekce
nebo bolus.
Úvodní dávka přípravku Tecentriq musí být podávána po dobu 60 minut. Pokud je první infuze dobře
snášena, mohou být následné infuze podávány po dobu 30 minut.
Nepodávejte jiné léčivé přípravky současně pomocí stejné infuzní linky.
Likvidace
Je třeba minimalizovat uvolňování přípravku Tecentriq do životního prostředí. Veškerý nepoužitý
léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Tecentriq 840 mg koncentrát pro infuzní roztok
Tecentriq 1 200 mg koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Tecentriq 840 mg koncentrát pro infuzní roztok
Jedna 14ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje atezolizumabum 840 mg*.
Tecentriq 1 200 mg koncentrát pro infuzní roztok
Jedna 20ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje atezolizumabum 1 200 mg*.
Po naředění
*Atezolizumab je modifikovaná humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti ligandu programované buněčné smrti buňkami čínského křečíka technologií rekombinace DNA.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirá, bezbarvá až světle žlutá tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Uroteliální karcinom
Přípravek Tecentriq je jako monoterapie indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím UC
• po předchozí chemoterapii obsahující platinu, nebo
• u pacientů, kteří jsou považováni za nezpůsobilé k léčbě cisplatinou a jejichž nádory mají
expresi PD-L1 ≥ 5 %
Časné stadium nemalobuněčného karcinomu plic
Přípravek Tecentriq v monoterapii je indikován k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s NSCLC
s vysokým rizikem rekurence onemocnění, kteří mají nádory s expresí PD-L1 na ≥ 50 % nádorových
buněk mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK
Metastazující NSCLC
Přípravek Tecentriq je v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou indikován k první
linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC. U pacientů s NSCLC s
aktivačními mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK je přípravek Tecentriq v kombinaci
s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou indikován až po selhání vhodných možností cílené
léčby
Přípravek Tecentriq je v kombinaci s nab-paklitaxelem a karboplatinou indikován k první linii léčby
dospělých pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez aktivačních mutací EGFR nebo bez
přestavby ALK
Přípravek Tecentriq je jako monoterapie indikován k první linii léčby dospělých pacientů
s metastazujícím NSCLC, kteří mají nádory s expresí PD-L1 na ≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % na tumor
infiltrujících imunitních buňkách ALK
Přípravek Tecentriq je jako monoterapie indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím NSCLC po předchozí chemoterapii. Pacientům s NSCLC s aktivačními
mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK má být také podávána cílená léčba před podáním přípravku
Tecentriq
Malobuněčný karcinom plic
Přípravek Tecentriq je v kombinaci s karboplatinou a etoposidem indikován k první linii léčby
dospělých pacientů s extenzivním stadiem malobuněčného karcinomu plic
Triple negativní karcinom prsu
Přípravek Tecentriq je v kombinaci s nab-paklitaxelem indikován k léčbě dospělých pacientů
s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím TNBC, kteří mají nádory s expresí PD-
L1 ≥ 1 % a kteří neabsolvovali předchozí chemoterapii metastazujícího onemocnění.
Hepatocelulární karcinom
Přípravek Tecentriq je v kombinaci s bevacizumabem indikován k léčbě dospělých pacientů s
pokročilým nebo neresekovatelným HCC, kteří dosud neužívali systémovou léčbu
4.2 Dávkování a způsob podání
Zahájení podávání přípravku Tecentriq a dohled nad jeho podáváním musejí provádět lékaři se
zkušenostmi s léčbou nádorových onemocnění.
Testování PD-L1 u pacientů s UC nebo TNBC nebo NSCLC
Přípravek Tecentriq v monoterapii
Pacienti v první linii UC, v časném stadiu NSCLC a v první linii metastazujícího NSCLC mají být
k léčbě vybíráni na základě potvrzené exprese PD-L1 validovaným testem
Přípravek Tecentriq v kombinované terapii
Pacienti, kteří dosud neabsolvovali léčbu TNBC, mají být k léčbě vybíráni na základě potvrzené
exprese PD-L1 validovaným testem
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Tecentriq je buď 840 mg podávaná intravenózně každé dva týdny, nebo
200 mg podávaná intravenózně každé tři týdny nebo 1 680 mg podávaná intravenózně každé čtyři
týdny, jak je uvedeno v tabulce 1.
Při podávání přípravku Tecentriq v kombinované terapii viz také úplné informace pro předepisování
kombinované terapie
Tabulka 1: Doporučená dávka přípravku Tecentriq podávaná intravenózně
Indikace Doporučená dávka a dávkovací
schéma
Délka léčby
Přípravek Tecentriq v monoterapii
1. linie léčby UC• 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity
1. linie léčby 一千䰀䌀
Časné stadium 一千䰀䌀• 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Po dobu 1 roku do rekurence
onemocnění nebo nepřijatelné
toxicity. Léčba delší než 1 rok
nebyla hodnocena.
2. linie léčby UC
• 㠴 • 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Do ztráty klinického přínosu
nebo nepřijatelné toxicity
2. linie léčby NSCLC
Přípravek Tecentriq v kombinované terapii
1. linie léčby neskvamózního
一千䰀䌀瀀
�癯搀滭• 840 mg každé 2 týdny nebo
• 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Při podání ve stejném dnu je třeba
přípravek Tecentriq podat jako první.
Úvodní fáze pro kombinaci Bevacizumab, paklitaxel, a pak
karboplatina se podávají každé tři
týdny.
Udržovací fáze Bevacizumab každé 3 týdny
Do progrese onemocnění nebo
pokračující léčbě přípravkem
Tecentriq po progresi
onemocnění byly pozorovány
atypické odpovědi progrese onemocnění
následovaná zmenšením
nádoruLékař může zvážit pokračování
v léčbě po progresi onemocnění.
1. linie léčby neskvamózního
一千䰀䌀�• 840 mg každé 2 týdny nebo
• 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Při podání ve stejném dnu je třeba
přípravek Tecentriq podat jako první.
Úvodní fáze pro kombinaci podávají ve dnu 1; nab-paklitaxel se
podává navíc ve dnech 8 a 15 každého
3týdenního cyklu.
Do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity. Při
pokračující léčbě přípravkem
Tecentriq po progresi
onemocnění byly pozorovány
atypické odpovědi progrese onemocnění
následovaná zmenšením
nádoruLékař může zvážit pokračování
v léčbě po progresi onemocnění
Indikace Doporučená dávka a dávkovací
schéma
Délka léčby
1. linie léčby ES-SCLC
s karboplatinou a etoposidem
Úvodní a udržovací fáze:
• 840 mg každé 2 týdny nebo
• 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Při podání ve stejném dnu je třeba
přípravek Tecentriq podat jako první.
Úvodní fáze pro kombinaci Karboplatina, a pak etoposid se
podávají ve dnu 1; etoposid se podává
navíc ve dnech 2 a 3 každého
3týdenního cyklu.
Do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity. Při
pokračující léčbě přípravkem
Tecentriq po progresi
onemocnění byly pozorovány
atypické odpovědi progrese onemocnění
následovaná zmenšením
nádoruLékař může zvážit pokračování
v léčbě po progresi onemocnění.
1. linie léčby
neresekovatelného lokálně
pokročilého nebo
metastazujícího TNBC s nab-
paklitaxelem
• 㠴 • 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Při podání ve stejném dnu je třeba
přípravek Tecentriq podat před nab-
paklitaxelem. Nab-paklitaxel se podává
v dávce 100 mg/m2 ve dnech 1, 8 a každého 28denního cyklu.
Do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity.
Pokroči• 㠴 • 1 200 mg každé 3 týdny nebo
• 1 680 mg každé 4 týdny
Při podání ve stejném dnu je třeba
přípravek Tecentriq podat před
bevacizumabem. Bevacizumab se
podává v dávce 15 mg/kg tělesné
hmotnosti každé 3 týdny.
' R Q H E R
Opoždění nebo vynechání dávek
Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Tecentriq, má být podána co nejdříve. Je nutné
upravit plán podávání, aby byl mezi dávkami zachován vhodný interval.
Úprava dávky v průběhu léčby
Snižování dávky přípravku Tecentriq se nedoporučuje.
Prodloužení nebo ukončení dávkování
Tabulka 2: Doporučení pro úpravy dávkování přípravku Tecentriq
Imunitně
zprostředkované
nežádoucí účinky
Závažnost Úprava O p þ E \ Pneumonitida
Stupeň 2
Léčba může být obnovena, jestliže se
stav v průběhu 12 týdnů zlepší na
stupeň 0 nebo 1, a dávka
kortikosteroidů bude snížena na dávku
≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně
Stupeň 3 nebo 4吀散
Hepatitida u pacientů
bez HCC
Stupeň 2:
⠀
nebo
bilirubin v krvi > 1,5 až 3násobek
ULN
Nepodávejte přípravek 吀散
Léčba může být obnovena, jestliže se
stav v průběhu 12 týdnů zlepší na
stupeň 0 nebo 1, a dávka
kortikosteroidů bude snížena na ≤ mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně
Stupeň 3 nebo 4:
⠀
nebo
bilirubin v krvi > 3násobek ULN
Natrvalo ukončete podávání přípravku
吀散Hepatitida u pacientů s
HCC
Pokud jsou výchozí hodnoty
AST/ALT v normálním rozmezí a
zvýší se na > 3 až ≤ 10násobek ULN
nebo
Pokud jsou výchozí hodnoty
AST/ALT > 1 až ≤ 3násobek ULN a
zvýší se na > 5 až ≤ 10násobek ULN
nebo
Pokud jsou výchozí hodnoty
AST/ALT > 3 až ≤ 5násobek ULN a
zvýší se na >8 až ≤Nepodávejte přípravek Tecentriq
Léčba může být obnovena, jestliže se
stav v průběhu 12 týdnů zlepší na
stupeň 0 nebo 1, a dávka
kortikosteroidů bude snížena na dávku
≤10 mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně
Pokud se hodnoty AST/ALT zvýší na
> 10násobek ULN
nebo
se celkový bilirubin zvýší na
> 3násobek ULN
Natrvalo ukončete podávání přípravku
吀散
Imunitně
zprostředkované
nežádoucí účinky
Závažnost Úprava O p þ E \ Kolitida
Průjem stupně 2 nebo 3 stolice/den oproti výchozí hodnotě
nebo
symptomatická kolitida
Nepodávejte přípravek 吀散
Léčba může být obnovena, jestliže se
stav v průběhu 12 týdnů zlepší na
stupeň 0 nebo 1, a dávka
kortikosteroidů bude snížena na dávku
≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně
Průjem nebo kolitida stupně 4
Natrvalo ukončete podávání přípravku
吀散Hypotyreóza nebo
hypertyreóza
Symptomatická Nepodávejte přípravek 吀散
Hypotyreóza:
Léčba může být obnovena, když jsou
příznaky kontrolovány substituční
léčbou hormony štítné žlázy a hladiny
TSH klesají
Hypertyreóza:
Léčba může být obnovena, když jsou
příznaky kontrolovány
antithyroidálními léčivými přípravky a
funkce štítné žlázy se zlepšuje
Adrenální insuficience
Symptomatická
Nepodávejte přípravek 吀散
Léčba může být obnovena, jestliže se
příznaky v průběhu 12 týdnů zlepší na
stupeň 0 nebo 1, a dávka
kortikosteroidů bude snížena na dávku
≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně a pacient bude
stabilizován na substituční léčbě
Zánět hypofýzy Stupeň 2 nebo 3
Léčba může být obnovena, jestliže se
příznaky v průběhu 12 týdnů zlepší na
stupeň 0 nebo 1, a dávka
kortikosteroidů bude snížena na dávku
≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně a pacient bude
stabilizován na substituční léčbě
Stupeň 4吀散Diabetes mellitus 1. typu Hyperglykemie stupně 3 nebo 13,9 mmol/l
Nepodávejte přípravek 吀散
Léčba může být obnovena, až bude
dosažena metabolická kontrola na
substituční léčbě inzulinem
Imunitně
zprostředkované
nežádoucí účinky
Závažnost Úprava O p þ E \ Vyrážka W å N p Q H å i G R X F t
Stupeň nebo při podezření na
Stevensův-Johnsonův syndrom nebo toxickou epidermální nekrolýzu
Léčba může být znovu obnovena,
jestliže se příznaky v průběhu 12 týdnů
zlepší na stupeň 0 nebo 1 a dávka
kortikosteroidů bude snížena na dávku
≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně
Stupeň nebo při průkazu Stevensova-
Johnsonova syndromu toxické epidermální nekrolýzy 吀散Myastenický
syndrom/myastenia
gravis, syndrom
Guillainův-Barrého,
meningoencefalitida a
paréza lícního nervu
Stupeň 1 nebo 2 parézy lícního nervu Nepodávejte přípravek Tecentriq
Léčba může být znovu obnovena,
jestliže příznaky vymizí. Pokud se
příhoda při vysazení přípravku
Tecentriq zcela nevyřeší, natrvalo
ukončete podávání přípravku Tecentriq
Všechny stupněGuillainův-Barrého a
meningoencefalitidy
nebo stupeň 3 nebo 4 parézy lícního
nervu
Natrvalo ukončete podávání přípravku
吀散Myelitida Stupeň 2, 3 nebo 4吀散Pankreatitida Zvýšení hladiny sérové amylázy nebo
lipázy stupně 3 nebo 4 ULNnebo pankreatitida stupně 2 nebo
Nepodávejte přípravek 吀散
Léčba může být znovu obnovena,
jestliže dojde v průběhu 12 týdnů ke
zlepšení hladin sérové amylázy a
lipázy na stupeň 0 nebo 1, nebo
vymizení příznaků pankreatitidy a
dávka kortikosteroidů bude snížena na
dávku ≤ 10 mg prednisonu nebo
ekvivalentní dávku denně
Stupeň 4 nebo rekurentní pankreatitida
jakéhokoli stupně
Natrvalo ukončete podávání přípravku
吀散Myokarditida Stupeň 2 nebo vyšší吀散Nefritida Stupeň ⠀栀潤㌬へNepodávejte přípravek Tecentriq
Léčba může být znovu obnovena, až
dojde ke zlepšení symptomů během týdnů na stupeň 0 nebo stupeň 1 a
dávka kortikosteroidů bude snížena na
dávku ≤ 10 mg prednisonu nebo
ekvivalentní dávku denně
6 W X S H oproti výchozí hodnotě nebo
>3násobek ULN
Natrvalo ukončete podávání přípravku
吀散
Imunitně
zprostředkované
nežádoucí účinky
Závažnost Úprava O p þ E \ Myozitida Stupeň 2 nebo 3 Nepodávejte přípravek Tecentriq
Stupeň 4 nebo opakující se myozitida
stupně Natrvalo ukončete podávání přípravku
Tecentriq
Perikardiální poruchy Perikarditida stupně 1 Nepodávejte přípravek TecentriqStupeň 2 nebo vyšší Natrvalo ukončete podávání přípravku
Tecentriq
Hemofagocytující
lymfohistiocytóza
Suspektní hemofagocytující
lymfohistiocytózaNatrvalo ukončete podávání přípravku
吀散Ostatní imunitně
zprostředkované
nežádoucí účinky
Stupeň 2 nebo stupeň 3 Nepodávejte, dokud nedojde ke
zlepšení nežádoucích účinků během týdnů na stupeň 0-1 a dávka
kortikosteroidů bude snížena na dávku
≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní
dávku denně
6 W X S H Tecentriq které jsou kontrolovány hormonální
substitucíOstatní nežádoucí
účinky
Závažnost Úprava léčby
Reakce související s
infuzí
Stupeň 1 nebo 2 Snižte rychlost infuze nebo ji přerušte.
Léčbu lze obnovit, až se stav upraví.
Stupeň 3 nebo 4 Natrvalo ukončete podávání přípravku
Tecentriq
Poznámka: Stupně toxicity jsou podle kritérií “National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Event Version 4.0” Bez ohledu na závažnost
Proveďte podrobné kardiologické vyšetření, abyste určili etiologii a odpovídající léčbu
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Tecentriq dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.
Starší pacienti
Na základě rozboru populační farmakokinetiky nejsou u pacientů ve věku ≥ 65 let nutné žádné úpravy
dávkování přípravku Tecentriq
Pacienti asijského původu
Na základě zvýšených hematologických toxicit, které byly u pacientů asijského původu pozorovány ve
studii IMpower150, je doporučena úvodní dávka paklitaxelu 175 mg/m2 každé tři týdny.
Porucha funkce ledvin
Na základě analýzy populační farmakokinetiky nejsou u pacientů s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce ledvin nutné žádné úpravy dávkování poruchou funkce ledvin jsou příliš omezené, aby bylo možné o této populaci vyvodit závěry.
Porucha funkce jater
Na základě analýzy populační farmakokinetiky nejsou u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou
funkce jater nutné žádné úpravy dávkování. Přípravek Tecentriq nebyl studován u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater
Výkonnostní stav ECOG Pacienti s výkonnostním stavem ECOG ≥ 2 byli vyloučeni z klinických studií u NSCLC, TNBC, ES-
SCLC, u 2. linie léčby UC a HCC
Způsob podání
Přípravek Tecentriq je určen pro intravenózní podání. Infuze nesmí být podávány jako intravenózní
injekce nebo bolus.
Úvodní dávka přípravku Tecentriq musí být podávána po dobu 60 minut. Pokud je první infuze dobře
snášena, mohou být následující infuze podávány po dobu 30 minut.
Návod k naředění a zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na atezolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se v pacientově dokumentaci
přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky
Většina imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků vyskytujících se v průběhu léčby
atezolizumabem byla reverzibilních při přerušení podávání atezolizumabu a zahájení léčby
kortikosteroidy a/nebo podpůrné péče. Byly pozorovány imunitně zprostředkované nežádoucí účinky
postihující více než jeden tělesný systém. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky
u atezolizumabu mohou nastat po poslední dávce atezolizumabu.
Při podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky musí být provedeno důkladné posouzení
za účelem potvrzení etiologie a vyloučení jiných příčin. Podle závažnosti nežádoucího účinku je třeba
ukončit podávání atezolizumabu a zahájit léčbu kortikosteroidy. Po zlepšení na stupeň ≤ 1, mají být
kortikosteroidy postupně vysazovány po dobu ≥ 1 měsíce. Podle omezených údajů z klinických studií
lze zvážit podávání jiných systémových imunosupresiv u pacientů, jejichž imunitně zprostředkované
nežádoucí účinky nelze kontrolovat užíváním systémových kortikosteroidů.
Podávání atezolizumabu musí být natrvalo ukončeno u všech imunitně zprostředkovaných
nežádoucích účinků stupně 3, které se opakují, a u všech imunitně zprostředkovaných nežádoucích
účinků stupně 4 s výjimkou endokrinopatií, které jsou kontrolovány hormonální substitucí 4.2 a 4.8
Imunitně zprostředkovaná pneumonitida
V klinických studiích s atezolizumabem byly pozorovány případy pneumonitidy včetně fatálních
případů vyloučeny jiné možné příčiny než imunitně zprostředkovaná pneumonitida.
Léčba atezolizumabem má být ukončena při pneumonitidě stupně 2 a má být zahájeno podávání
prednisonu 1 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti denně nebo ekvivalentní dávky. Pokud se příznaky zlepší
na ≤ stupeň 1, má být dávka kortikosteroidů v průběhu ≥ 1 měsíce snižována. Léčba atezolizumabem
může být znovu obnovena, jestliže se stav v průběhu 12 týdnů zlepší na ≤ stupeň 1 a kortikosteroidy
budou sníženy na ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně. Léčba atezolizumabem musí
být natrvalo ukončena při pneumonitidě stupně 3 nebo 4.
Imunitně zprostředkovaná hepatitida
V klinických hodnoceních s atezolizumabem byly pozorovány případy hepatitidy, z nichž některé
vedly k fatálním následkům nebo příznaky hepatitidy.
Před zahájením léčby, opakovaně v průběhu léčby atezolizumabem a podle potřeby na základě
klinického posouzení mají být sledovány hodnoty aspartátaminotransferázy alaninaminotransferázy
U pacientů s HCC má být léčba atezolizumabem ukončena, pokud bude stupeň 2 dávky. Pokud se příhoda zlepší na ≤ stupeň 1, kortikosteroidy mají být v průběhu ≥ 1 měsíce postupně
snižovány.
Léčba atezolizumabem může být znovu obnovena, jestliže se stav v průběhu 12 týdnů zlepší na
≤ stupeň 1 a kortikosteroidy budou sníženy na ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně.
Léčba atezolizumabem musí být natrvalo ukončena u stupně 3 nebo 4 ULN nebo krevní bilirubin >3x ULN
U pacientů s HCC má být léčba atezolizumabem ukončena, pokud se hodnoty ALT nebo AST zvýší z
výchozího normálního rozmezí na >3 až ≤10násobek ULN, nebo z výchozích hodnot >1 až
≤3násobek ULN na >5 až ≤10násobek ULN, nebo z výchozích hodnot >3 až ≤5násobek ULN na >8 až
≤10násobek ULN a přetrvává po dobu více než 5 až 7 dnů, a má být zahájeno podávání 1 až 2 mg/kg
tělesné hmotnosti/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky. Pokud se příhoda zlepší na stupeň ≤1, mají
být kortikosteroidy v průběhu ≥1 měsíce postupně snižovány.
Léčba atezolizumabem může být znovu obnovena, jestliže se stav v průběhu 12 týdnů zlepší na stupeň
≤1 a kortikosteroidy budou sníženy na ≤10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně. Léčba
atezolizumabem musí být natrvalo ukončena, pokud se hodnoty ALT nebo AST zvýší na
>10násobek ULN nebo pokud celkový bilirubin stoupne na >3násobek ULN
Imunitně zprostředkovaná kolitida
V klinických hodnoceních s atezolizumabem byly pozorovány případy průjmu nebo kolitidy 4.8
Léčba atezolizumabem má být ukončena u průjmu stupně 2 nebo 3 pokud příznaky přetrvávají > 5 dnů nebo se vrací, má být zahájena léčba 1 až 2 mg/kg tělesné
hmotnosti/den prednisonu nebo ekvivalentní dávkou. U průjmu nebo kolitidy stupně 3 má být
zahájena intravenózní léčba kortikosteroidy nebo ekvivalentní dávkou
1-2 mg/kg tělesné hmotnosti/den nebo ekvivalentní dávku. Pokud se příznaky zlepší na ≤ stupeň 1,
mají být kortikosteroidy po dobu ≥ 1 měsíce postupně snižovány. Léčba atezolizumabem může být
znovu obnovena, pokud se stav zlepší v průběhu 12 týdnů na ≤ stupeň 1 a kortikosteroidy budou
sníženy na ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně. Léčba atezolizumabem musí být
natrvalo ukončena u průjmu nebo kolitidy stupně 4 intervencekomplikaci.
Imunitně zprostředkované endokrinopatie
V klinických hodnoceních s atezolizumabem byla pozorována hypotyreóza, hypertyreóza, insuficience
nadledvin, zánět hypofýzy a diabetes mellitus 1. typu, včetně diabetické ketoacidózy
Pacienti mají být monitorováni, zda nemají známky nebo příznaky endokrinopatií. Před zahájením
léčby a opakovaně v průběhu léčby atezolizumabem mají být sledovány funkce štítné žlázy. U
pacientů s odchylkami funkce štítné žlázy při zahájení má být zvážena vhodná léčba.
Asymptomatičtí pacienti s odchylkami v testech funkcí štítné žlázy mohou dostávat atezolizumab. U
symptomatické hypotyreózy má být atezolizumab vysazen a má být podle potřeby zahájena substituční
léčba hormony štítné žlázy. Izolovanou hypotyreózu lze léčit substituční léčbou bez kortikosteroidů. U
symptomatické hypertyreózy má být atezolizumab vysazen a podle potřeby má být zahájena léčba
antithyroidálními přípravky. Léčba atezolizumabem může být znovu zahájena, když jsou příznaky
kontrolovány a funkce štítné žlázy se zlepšují.
U symptomatické insuficience nadledvin má být atezolizumab vysazen a má být zahájena léčba
intravenózními kortikosteroidy ekvivalentní dávkybýt kortikosteroidy postupně po dobu ≥ 1 měsíce snižovány. Léčba může být znovu obnovena, pokud
se stav v průběhu 12 týdnů zlepší na ≤ stupeň 1 a kortikosteroidy budou sníženy na ≤ 10 mg
prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně a pacient bude stabilní na substituční léčbě nutná
U zánětu hypofýzy stupně 2 nebo stupně 3 má být atezolizumab vysazen a má být zahájena léčba
intravenózními kortikosteroidy ekvivalentní dávkymá být léčba převedena na prednison v dávce 1-2 mg/kg tělesné hmotnosti/den nebo ekvivalentní
dávku. Jakmile se příznaky zlepší na ≤ stupeň 1, mají být kortikosteroidy postupně po dobu ≥ 1 měsíce
snižovány. Léčba může být znovu obnovena, pokud se stav v průběhu 12 týdnů zlepší na ≤ stupeň 1 a
kortikosteroidy budou sníženy na ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně a pacient bude
stabilní na substituční léčbě zánětu hypofýzy stupně 4.
U diabetes mellitus 1. typu má být zahájena léčba inzulinem. U hyperglykemie ≥ stupeň 3 nalačno >250 mg/dl nebo 13,9 mmol/latezolizumabem může být obnovena, pokud bude při substituční léčbě inzulinem dosaženo
metabolické kontroly.
Imunitně zprostředkovaná meningoencefalitida
V klinických hodnoceních s atezolizumabem byly pozorovány případy meningoencefalitidy 4.8
Léčba atezolizumabem musí být natrvalo ukončena při meningitidě nebo encefalitidě jakéhokoli
stupně. Má být zahájena léčba intravenózními kortikosteroidy methylprednisolonu nebo ekvivalentní dávky
Imunitně zprostředkované neuropatie
U pacientů, kteří dostávali atezolizumab, byl pozorován myastenický syndrom/myastenia gravis nebo
syndrom Guillainův-Barrého, které mohou být život ohrožující a paréza lícního nervu. Pacienti mají
být sledováni, zda nemají příznaky motorické a senzorické neuropatie.
V klinických studiích s atezolizumabem byla pozorována myelitida pečlivě monitorováni, zda u nich nedochází k známkám a příznakům svědčícím pro myelitidu.
Léčba atezolizumabem musí být natrvalo ukončena při myastenickém syndromu/myastenia gravis
nebo syndromu Guillainův-Barrého jakéhokoli stupně. Má být zváženo zahájení léčby systémovými
kortikosteroidy
Léčba atezolizumabem má být ukončena v případě parézy lícního nervu 1. nebo 2. stupně a má být
zvážena léčba systémovými kortikosteroidy ekvivalentní dávkyatezolizumabem má být natrvalo ukončena v případě parézy lícního nervu 3. nebo 4. stupně nebo
jakékoli jiné neuropatie, která při vysazení atezolizumabu plně neodezní.
Při myelitidě 2., 3. nebo 4. stupně má být léčba atezolizumabem natrvalo ukončena.
Imunitně zprostředkovaná pankreatitida
V klinických hodnoceních s atezolizumabem byla pozorována pankreatitida včetně zvýšení hodnot
sérové amylázy a lipázy k známkám a příznakům svědčícím pro akutní pankreatitidu.
Léčba atezolizumabem má být ukončena při zvýšení hodnot sérové amylázy nebo lipázy na ≥ stupeň kortikosteroidy Jakmile se příznaky zlepší, má následovat léčba prednisonem v dávce 1 až 2 mg/kg tělesné
hmotnosti/den nebo ekvivalentní dávkou. Léčba atezolizumabem může být znovu obnovena, když se
hodnoty sérové amylázy nebo lipázy zlepší v průběhu 12 týdnů na ≤ stupeň 1 nebo dojde k vymizení
příznaků pankreatitidy a kortikosteroidy budou sníženy na dávku ≤ 10 mg prednisonu nebo
ekvivalentní dávku denně. Léčba atezolizumabem musí být natrvalo ukončena při stupni 4, nebo
rekurentní pankreatitidě jakéhokoli stupně.
Imunitně zprostředkovaná myokarditida
V souvislosti s atezolizumabem byly pozorovány případy myokarditidy včetně fatálních případů bod 4.8Myokarditida může být zároveň klinickým projevem myozitidy a vyžaduje odpovídající léčbu.
U pacientů s kardiálními nebo kardiopulmonálními příznaky je třeba provést vyšetření kvůli možné
myokarditidě, aby bylo možné zahájit odpovídající léčbu v časném stadiu. Při podezření na
myokarditidu je třeba atezolizumab vysadit, neprodleně nasadit systémové kortikosteroidy v dávce
až 2 mg/kg tělesné hmotnosti/den prednisonu nebo ekvivalentní dávce a neprodleně stanovit
diagnózu po poradě s kardiologem v souladu s platnými klinickými doporučeními. Při průkazu
myokarditidy stupně ≥ 2 musí být léčba atezolizumabem trvale ukončena
Imunitně zprostředkovaná nefritida
V klinických studiích s atezolizumabem byla pozorována nefritida monitorováni kvůli změnám renálních funkcí.
Léčba atezolizumabem má být přerušena u nefritidy stupně 2 a má být zahájena léčba systémovými
kortikosteroidy v dávce 1 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky.
Léčba atezolizumabem může být znovu obnovena, pokud se stav v průběhu 12 týdnů zlepší na ≤
stupeň 1 a kortikosteroidy budou sníženy na ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně.
Léčba atezolizumabem musí být trvale ukončena u nefritidy stupně 3 nebo 4.
Imunitně zprostředkovaná myozitida
V souvislosti s atezolizumabem byly pozorovány případy myozitidy včetně fatálních případů 4.8U pacientů se suspektní myozitidou je třeba sledovat známky myokarditidy.
Pacienta, u kterého se objeví známky a příznaky myozitidy, je třeba pečlivě sledovat a odeslat ho
neprodleně k odbornému lékaři k vyšetření a léčbě. Léčba atezolizumabem má být přerušena
u myozitidy stupně 2 nebo 3 a má být zahájena léčba kortikosteroidy hmotnosti/den prednisonu nebo ekvivalentní dávkybýt kortikosteroidy postupně snižovány v závislosti na klinickém obrazu. Léčba atezolizumabem může
být znovu obnovena, pokud se stav v průběhu 12 týdnů zlepší na ≤ stupeň 1 a kortikosteroidy budou
sníženy na ≤ 10 mg perorálního prednisonu nebo ekvivalentní dávku denně. Léčba atezolizumabem
musí být trvale ukončena u myozitidy stupně 4 nebo opakující se myozitidy stupně 3, nebo v případě,
že není možné snížit dávku kortikosteroidů na dávku ekvivalentní ≤ 10 mg prednisonu denně během
12 týdnů od vzniku.
Imunitně zprostředkované těžké kožní nežádoucí účinky
U pacientů léčených atezolizumabem byly hlášeny těžké kožní nežádoucí účinky včetně případů
Stevensova-Johnsonova syndromu sledovat možný výskyt těžkých kožních reakcí a vyloučit jiné příčiny. Pacienty s podezřením na těžké
kožní nežádoucí účinky je třeba odeslat k odbornému lékaři ke stanovení diagnózy a léčbě.
Podle tíže nežádoucí reakce je třeba atezolizumab při kožních reakcích stupně 3 vysadit a zahájit
systémovou léčbu kortikosteroidy v dávce 1–2 mg/kg tělesné hmotnosti/den prednisonu nebo
ekvivalentní dávce. Léčba atezolizumabem může být znovu obnovena, pokud se stav v průběhu
12 týdnů zlepší na ≤ stupeň 1 a kortikosteroidy budou sníženy na ≤ 10 mg prednisonu nebo
ekvivalentní dávku denně. Při kožních reakcích stupně 4 má být atezolizumab natrvalo vysazen a je
třeba začít podávat kortikosteroidy.
U pacientů s podezřením na SJS nebo TEN je třeba ukončit podávání atezolizumabu. Při průkazu SJS
nebo TEN má být atezolizumab natrvalo vysazen.
Léčbu atezolizumabem je třeba důsledně zvažovat u pacientů s anamnézou těžké nebo život ohrožující
kožní reakce při předchozí léčbě jinými imunostimulačními protinádorovými léky.
Imunitně zprostředkované perikardiální poruchy
U pacientů léčených atezolizumabem byly pozorovány perikardiální poruchy, včetně perikarditidy,
perikardiálního výpotku a srdeční tamponády, z nichž některé vedly k fatálním následkům bod 4.8
Při podezření na perikarditidu stupně 1 má být léčba atezolizumabem přerušena a má být zahájena
okamžitá kardiologická konzultace s diagnostickým vyšetřením podle aktuálních klinických
doporučení. Při podezření na perikardiální poruchy stupně ≥ 2 má být léčba atezolizumabem
přerušena, má být zahájena okamžitá léčba systémovými kortikosteroidy v dávce 1 až 2 mg/kg tělesné
hmotnosti/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu a má být zahájena okamžitá kardiologická konzultace
s diagnostickým vyšetřením podle aktuálních klinických doporučení. Pokud je stanovena diagnóza
příhody s perikardiálními poruchami, musí být atezolizumab u perikardiálních poruch stupně ≥ trvale vysazen
Hemofagocytující lymfohistiocytóza
U pacientů léčených atezolizumabem byla hlášena hemofagocytující lymfohistiocytóza fatálních případů dlouhodobý, je třeba zvážit HLH. Pacienti mají být monitorováni, zda nemají známky nebo příznaky
HLH. Při podezření na HLH musí být léčba atezolizumabem ukončena a pacienti mají být odesláni ke
specialistovi k další diagnostice a léčbě.
Ostatní imunitně zprostředkované nežádoucí účinky
Vzhledem k mechanismu účinku atezolizumabu se mohou objevit další potenciální imunitně
zprostředkované nežádoucí účinky, včetně neinfekční cystitidy.
Je třeba vyhodnotit všechna podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, aby se
vyloučily jiné příčiny. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky imunitně zprostředkovaných
nežádoucích účinků a na základě jejich závažnosti je zvládat úpravou léčby a kortikosteroidy dle
klinické indikace
Reakce související s infuzí
U pacientů léčených atezolizumabem byly pozorovány reakce související s infuzí
U pacientů s reakcemi souvisejícími s infuzí stupně 1 nebo 2 má být snížena rychlost infuze nebo má
být léčba přerušena. U pacientů s reakcemi souvisejícími s infuzí stupně 3 nebo 4 má být atezolizumab
natrvalo vysazen. Pacienti s reakcemi souvisejícími s infuzí stupně 1 nebo 2 mohou pokračovat v léčbě
atezolizumabem za pečlivého monitorování; lze zvážit premedikaci antipyretiky a antihistaminiky.
Opatření specifická podle onemocnění
Použití atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou u metastazujícího
neskvamózního NSCLC
Před zahájením léčby mají lékaři pečlivě zvážit kombinovaná rizika režimu 4 léčiv atezolizumabu,
bevacizumabu, paklitaxelu a karboplatiny
Použití atezolizumabu v kombinaci s nab-paklitaxelem u pacientů s metastazujícím TNBC
Neutropenie a periferní neuropatie vyskytující se v průběhu léčby atezolizumabem a nab-paklitaxelem
mohou být reverzibilní při přerušení podávání nab-paklitaxelu. Lékaři se mají seznámit se souhrnem
údajů o přípravku nab-paklitaxelu přípravku.
Použití atezolizumabu u UC u dříve neléčených pacientů, kteří jsou považováni za nezpůsobilé k léčbě
cisplatinou
Výchozí a prognostické charakteristiky onemocnění studijní populace v 1. kohortě studie IMvigorbyly obecně srovnatelné s klinickými pacienty, kteří by byli považováni za nezpůsobilé k léčbě
cisplatinou, ale mohli by být způsobilí pro kombinovanou chemoterapii na bázi karboplatiny. Pro
podskupinu pacientů, která by nebyla vhodná pro žádnou chemoterapii, chybí dostatek dat, proto by u
těchto pacientů měl být atezolizumab používán s opatrností po pečlivém individuálním posouzení
vyvážení přínosů a rizik.
Použití atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou
Pacienti s NSCLC, u kterých zobrazovací metody prokázaly zřetelnou infiltraci nádorových buněk do
velkých hrudních cév nebo zřetelnou kavitaci plicních ložisek, byli vyloučeni z pivotní klinické studie
IMpower150 po zjištění několika případů fatálního krvácení do plic, které je známým rizikovým
faktorem léčby bevacizumabem.
Vzhledem k neexistenci údajů musí být u těchto populací atezolizumab používán s opatrností po
pečlivém posouzení vyvážení přínosů a rizik pro pacienta.
Použití atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou u pacientů
s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR, kteří progredovali na léčbě erlotinibem+bevacizumabem
Z klinické studie IMpower150 nejsou dostupné žádné údaje o účinnosti atezolizumabu v kombinaci
s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou u pacientů s aktivačními mutacemi EGFR, kteří již
dříve progredovali na léčbě erlotinibem+bevacizumabem.
Použití atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem u HCC
Údaje o pacientech s HCC s onemocněním jater třídy Child-Pugh B léčených atezolizumabem v
kombinaci s bevacizumabem jsou velmi omezené a v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o
pacientech s HCC s onemocněním jater třídy Child-Pugh C.
Pacienti léčení bevacizumabem mají zvýšené riziko krvácení a u pacientů s HCC léčených
atezolizumabem v kombinaci s bevacizumabem byly hlášeny případy těžkého gastrointestinálního
krvácení včetně fatálních příhod. U pacientů s HCC je před zahájením léčby kombinací atezolizumabu
s bevacizumabem třeba provést screening jícnových varixů a jejich následnou léčbu dle klinické praxe.
Bevacizumab je třeba trvale vysadit u pacientů, u nichž při kombinované léčbě dojde ke krvácení
stupně 3 nebo 4. Viz souhrn údajů o přípravku bevacizumabu.
Při léčbě atezolizumabem v kombinaci s bevacizumabem se může rozvinout diabetes mellitus. Je
třeba, aby lékaři před léčbou atezolizumabem v kombinaci s bevacizumabem a pravidelně během této
léčby monitorovali glykémii podle klinické indikace.
Použití atezolizumabu jako monoterapie v prvoliniové léčbě metastazujícího NSCLC
Lékaři mají vzít v úvahu prodloužený nástup účinku atezolizumabu před zahájením první linie léčby
jako monoterapie u pacientů s NSCLC. Ve srovnání s chemoterapií byl u atezolizumabu zjištěn vyšší
počet úmrtí během 2,5 měsíců od randomizace, po které následoval přínos dlouhodobého přežití.
Nebylo možné určit žádný konkrétní faktor nebo faktory související s časnými úmrtími
Pacienti vyloučení z klinických studií
Pacienti s následujícími onemocněními byli z klinických studií vyloučeni: anamnéza autoimunitního
onemocnění, anamnéza pneumonitidy, aktivní mozkové metastázy, HIV, infekce virem hepatitidy B
nebo virem hepatitidy C hematologická funkce a funkce cílových orgánů. Pacienti, kterým byla podána živá atenuovaná
vakcína v průběhu 28 dnů před zařazením, systémové imunostimulační látky v průběhu 4 týdnů před
zařazením nebo systémové imunosupresivní léčivé přípravky v průběhu 2 týdnů před zařazením nebo
terapeutická perorální nebo i.v. antibiotika v průběhu 2 týdnů před zahájením hodnocené léčby, byli
z klinických studií vyloučeni.
Karta pacienta
Předepisující lékař musí s pacientem probrat rizika léčby přípravkem Tecentriq. Pacient dostane kartu
pacienta a bude poučen, aby ji nosil stále u sebe.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
S atezolizumabem nebyly provedeny žádné formální studie farmakokinetické interakce. Protože se
atezolizumab z cirkulace odstraňuje katabolismem, neočekávají se žádné metabolické lékové
interakce.
Před zahájením léčby atezolizumabem je třeba se vyvarovat užívání systémových kortikosteroidů nebo
imunosupresiv z důvodu jejich možné interference s farmakodynamickou aktivitou a účinností
atezolizumabu. Systémové kortikosteroidy a imunosupresiva ale lze použít k léčbě imunitně
zprostředkovaných nežádoucích účinků po zahájení léčby atezolizumabem
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby atezolizumabem a 5 měsíců po poslední dávce používat
účinnou antikoncepci.
Těhotenství
O použití atezolizumabu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. U atezolizumabu nebyly
prováděny žádné vývojové ani reprodukční studie. Studie na zvířatech prokázaly, že u myších modelů
gravidity může inhibice dráhy PD-L1/PD-1 vést k imunitně zprostředkované rejekci vyvíjejícího se
plodu, která má za následek fetální smrt vzhledem k mechanismu působení atezolizumabu, může jeho podávání v průběhu těhotenství způsobit
poškození plodu, včetně zvýšené četnosti potratů nebo narození mrtvého plodu.
Je známo, že lidské imunoglobuliny G1 proto má atezolizumab potenciál být přenášen z matky na vyvíjející se plod.
Atezolizumab se nesmí během těhotenství používat, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu
atezolizumabem.
Kojení
Není známo, jestli je atezolizumab vylučován do lidského mléka. Atezolizumab je monoklonální
protilátka a očekává se, že v prvním mléku/kolostru bude přítomen a i později v nízkých hladinách.
Nelze vyloučit riziko pro novorozence/kojence. Je třeba učinit rozhodnutí, jestli ukončit kojení nebo
ukončit podávání přípravku Tecentriq s ohledem na prospěch kojení pro dítě a prospěch léčby pro
ženu.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se možných účinků atezolizumabu na fertilitu. U
atezolizumabu nebyly prováděny žádné studie reprodukční ani vývojové toxicity; avšak podle
26týdenní studie toxicity opakovaného podávání měl atezolizumab účinek na menstruační cyklus při
odhadované AUC přibližně 6násobně vyšší, než je AUC u pacientů, kteří dostávají doporučenou
dávku. Účinek byl reverzibilní orgány.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Tecentriq má slabý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacientům s únavou má však
být doporučeno, aby neřídili a neobsluhovali stroje až do úplného odeznění příznaků
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost atezolizumabu v monoterapii vychází ze souhrnných údajů u 4 739 pacientů s různými
typy nádorů. Nejčastějšími nežádoucími účinky artralgie
Bezpečnost atezolizumabu v kombinaci s jinými léčivými přípravky byla hodnocena u 4 535 pacientů
s různými typy nádorů. Nejčastějšími nežádoucími účinky neutropenie neuropatie
Použití atezolizumabu v adjuvantní léčbě NSCLC
Bezpečnostní profil atezolizumabu v adjuvantní léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic
celou společnou populaci s pokročilým karcinomem. Nicméně výskyt imunitně zprostředkovaných
nežádoucích účinků atezolizumabu hlášených ve studii IMpower010 byl 51,7 % ve srovnání s 38,4 %
v souhrnné populaci s pokročilým onemocněním v monoterapii. Při adjuvantní léčbě nebyly zjištěny
žádné nové imunitně zprostředkované nežádoucí účinky.
Použití atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou
V první linii léčby NSCLC bevacizumabu, paklitaxelu a karboplatiny pozorována celkově vyšší frekvence výskytu nežádoucích
příhod ve srovnání s atezolizumabem, paklitaxelem a karboplatinou, včetně příhod stupně 3 a zvláštního významu pro atezolizumab vedoucích k ukončení studijní léčby atezolizumabem v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou byla hlášena častěji % rozdíltělesné hmotnosti, hypertenze a proteinurie. Další klinicky významné nežádoucí příhody, které byly
pozorovány častěji v ramenu s atezolizumabem, bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou, byly
epistaxe, hemoptýza, cerebrovaskulární příhoda včetně fatálních příhod.
Další podrobnosti o závažných nežádoucích účincích jsou uvedeny v bodě 4.4.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 3 pro atezolizumab v monoterapii nebo v kombinované
terapii podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA v kategoriích dle frekvence. Nežádoucí
účinky, které se vyskytují při samostatném podání atezolizumabu nebo chemoterapií, se mohou
vyskytovat i během kombinované léčby těmito léčivými přípravky, i když tyto nežádoucí účinky nebyly
hlášeny v klinických studiích s kombinovanou léčbou. Byly použity následující kategorie četnosti:
velmi časté skupiny četností jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 3: Souhrn nežádoucích účinků vyskytujících se u pacientů léčených atezolizumabem
Atezolizumab v monoterapii Atezolizumab v kombinované terapii
Infekce a infestace
Velmi častécesta
Plicní infekceb
Časté Sepseaj
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Anémie, trombocytopenied, neutropeniee,
leukopenief
ČastéPoruchy imunitního systému
ČastéEndokrinní poruchy
Velmi častéČastéMéně časté湡摬
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi častéČasté栀祰桹Poruchy nervového systému
Velmi častéČastéMéně časté
泭Poruchy oka
Vzácné Uveitida
Srdeční poruchy
Vzácné Myokarditidas
ČastéMéně častéCévní poruchy
Velmi častéČasté
Atezolizumab v monoterapii Atezolizumab v kombinované terapii
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Dušnost, kašel Dušnost, kašel, nazofaryngitidaam
Časté Pneumonitidat , hypoxieag,
nazofaryngitidaam
Dysfonie
Gastrointestinální poruchy
Velmi častéČasté搀祳Méně častéHepatobiliární poruchy
Časté栀Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi častéČastéMéně časté瀀獯吀ěžké kožní nežádoucí účinky瀀獯Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi častéČastéMéně častéPoruchy ledvin a močových cest
ČastéMéně časté一Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi častéČasté
Vyšetření
Častévyvolaném bakteriemi Escherichia, bakteriální infekci močových cest, zánětu ledvin, akutní pyelonefritidě,
chronické pyelonefritidě, pyelitidě, renálním abscesu, streptokokové infekci močových cest, uretritidě,
mykotické infekci močových cest, pseudomonádové infekci močových cest.
b Zahrnuje hlášení o pneumonii, bronchitidě, infekci dolních dýchacích cest, infekčním pleurálním výpotku,
tracheobronchitidě, atypické pneumonii, plicním abscesu, chronické obstrukci dýchacích cest s exacerbací při
infektu, paranádorové pneumonii, pyopneumotoraxu, pleurální infekci, postprocedurální pneumonii.
c Zahrnuje hlášení o zvýšeném kreatininu v krvi, hyperkreatininemii.
d Zahrnuje hlášení o trombocytopenii, sníženém počtu trombocytů.
e Zahrnuje hlášení o neutropenii, sníženém počtu neutrofilů, febrilní neutropenii, sepsi při neutropenii,
granulocytopenii.
f Zahrnuje hlášení o sníženém počtu leukocytů, leukopenii.
g Zahrnuje hlášení o lymfopenii, sníženém počtu lymfocytů.
h Zahrnuje hlášení o reakci související s infuzí, syndromu uvolňování cytokinů, hypersenzitivitě, anafylaxi.
i Zahrnuje hlášení o pozitivních protilátkách proti štítné žláze, autoimunitní hypotyreóze, autoimunitní
tyreoiditidě, abnormálním tyreostimulačním hormonu v krvi, sníženém tyreostimulačním hormonu v krvi,
zvýšeném tyreostimulačním hormonu v krvi, eutyreoidním sick syndromu, strumě, hypotyreóze, imunitně
zprostředkované hypotyreóze, myxedému, myxedémovém kómatu, primární hypotyreóze, poruše štítné žlázy,
poklesu hormonů štítné žlázy, abnormálním funkčním testu štítné žlázy, tyreoiditidě, akutní tyreoiditidě,
sníženém tyroxinu, sníženém volném tyroxinu, zvýšeném volném tyroxinu, zvýšeném tyroxinu, sníženém
trijodtyroninu, abnormálním volném trijodtyroninu, sníženém volném trijodtyroninu, zvýšeném volném
trijodtyroninu, tiché tyreoiditidě, chronické tyreoiditidě.
j Zahrnuje hlášení o hypertyreóze, Basedowově chorobě, endokrinní oftalmopatii, exoftalmu.
k Zahrnuje hlášení o diabetes mellitus, diabetes mellitus 1. typu, diabetické ketoacidóze, ketoacidóze.
l Zahrnuje hlášení o insuficienci nadledvin, poklesu kortikotropinu v krvi, glukokortikoidovém deficitu, primární
insuficienci nadledvin, sekundární adrenokortikální insuficienci.
m Zahrnuje hlášení o hypofyzitidě, poruše termoregulace.
n Zahrnuje hlášení o hypomagnezemii, sníženém hořčíku v krvi.
o Zahrnuje hlášení o periferní neuropatii, autoimunitní neuropatii, periferní senzorické neuropatii, polyneuropatii,
herpes zoster, periferní motorické neuropatii, neuralgické amyotrofii, periferní senzomotorické neuropatii,
toxické neuropatii, axonální neuropatii, lumbosakrální plexopatii, neuropatické artropatii, infekci periferního
nervu, neuritidě, imunitně zprostředkované neuropatii.
p Zahrnuje hlášení o syndromu Guillainův-Barrého, demyelinizační polyneuropatii.
q Zahrnuje hlášení o encefalitidě, autoimunitní encefalitidě, meningitidě, fotofobii.
r Zahrnuje hlášení o myastenia gravis.
s Zahrnuje hlášení o myokarditidě, autoimunitní myokarditidě, imunitně zprostředkované myokarditidě.
t Zahrnuje hlášení o pneumonitidě, infiltraci plic, bronchiolitidě, imunitně zprostředkované pneumonitidě,
intersticiálním plicním onemocnění, alveolitidě, plicní opacitě, plicní toxicitě, radiační pneumonitidě.
u Zahrnuje hlášení o průjmu, naléhavé defekaci, časté stolici, hemoragickém průjmu, gastrointestinální
hypermotilitě.
v Zahrnuje hlášení o kolitidě, autoimunní kolitidě, ischemické kolitidě, mikroskopické kolitidě, ulcerózní
kolitidě, diverzní kolitidě, imunitně zprostředkované enterokolitidě.
w Zahrnuje hlášení o orofaryngeální bolesti, orofaryngeálním diskomfortu, podráždění v krku.
x Zahrnuje hlášení o autoimunitní pankreatitidě, pankreatitidě, akutní pankreatitidě, zvýšené lipáze, zvýšené
amyláze.
y Zahrnuje hlášení o ascitu, autoimunitní hepatitidě, hepatocelulárním poškození, hepatitidě, akutní hepatitidě,
toxické hepatitidě, hepatotoxicitě, jaterní poruše, poškození jater způsobeném léky, selhání jater, jaterní steatóze,
jaterních lézích, krvácejících jícnových varixech, jícnových varixech.
z Zahrnuje hlášení o akné, pustulózním akné, puchýřích, puchýřích naplněných krví, dermatitidě, akneiformní
dermatitidě, alergické dermatitidě, exfoliativní dermatitidě, polékovém kožním výsevu, ekzému, infikovaném
ekzému, erytému, erytému víček, vyrážce na víčcích, fixním kožním výsevu, folikulitidě, furunklu, dermatitidě
na rukou, puchýřích na rtech, puchýřích naplněných krví v ústech, syndromu palmoplantární erytrodysestezie,
pemfigoidu, vyrážce, erytematózní vyrážce, folikulární vyrážce, vyrážce na kůži celého těla, makulózní vyrážce,
makulopapulózní vyrážce, papulózní vyrážce, papuloskvamózní vyrážce, svědivé vyrážce, pustulozní vyrážce,
vezikulózní vyrážce, skrotální dermatitidě, seborhoické dermatitidě, exfoliaci kůže, kožní toxicitě, kožním vředu.
aa Zahrnuje hlášení o muskuloskeletální bolesti, myalgii a bolest kostí.
ab Zahrnuje hlášení o myozitidě, rabdomyolýze, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitidě, abscesu svalu,
přítomnosti myoglobinu v moči.
ac Zahrnuje hlášení o proteinurii, přítomnosti bílkoviny v moči, hemoglobinurii, abnormalitě moči, nefrotickém
syndromu, albuminurii.
ad Zahrnuje hlášení o nefritidě, autoimunitní nefritidě, nefritidě při Henoch-Schonleinově purpuře,
paraneoplastické glomerulonefritidě, tubulointersticiální nefritidě.
ae Zahrnuje hlášení o hypokalemii, sníženém draslíku v krvi.
af Zahrnuje hlášení o hyponatremii, sníženém sodíku v krvi.
ag Zahrnuje hlášení o hypoxii, snížené saturaci kyslíkem, sníženém pO2.
ah Zahrnuje hlášení o alopecii, madaróze, ohraničeném vypadávání vlasů, totální alopecii, hypotrichóze.
ai Zahrnuje hlášení o hypertenzi, zvýšeném krevním tlaku, hypertenzní krizi, zvýšeném systolickém krevním
tlaku, diastolické hypertenzi, špatně kontrolovaném krevním tlaku, hypertonické retinopatii, hypertonické
nefropatii, esenciální hypertenzi, ortostatické hypertenzi.
aj Zahrnuje hlášení o sepsi, septickém šoku, urosepsi, neutropenické sepsi, plicní sepsi, bakteriální sepsi,
klebsiellové sepsi, abdominální sepsi, kandidové sepsi, sepsi vyvolané bakteriemi Escherichia, pseudomonádové
sepsi, stafylokokové sepsi.
ak Zahrnuje hlášení o bulózní dermatitidě, exfoliační vyrážce, multiformním erytému, generalizované exfoliativní
dermatitidě, toxickém kožním výsevu, Stevensovu-Johnsonovu syndromu, lékové reakci s eosinofilií
a systémovými příznaky, toxické epidermální nekrolýze, kožní vaskulitidě.
al Zahrnuje hlášení o neinfekční cystitidě a imunitně zprostředkované cystitidě.
am Zahrnuje hlášení o nazofaryngitidě, nazální kongesci, rinoree.
an Zahrnuje hlášení o psoriáze, psoriaziformní dermatitidě, psoriasis guttata.
ao Zahrnuje hlášení o perikarditidě, perikardiálním výpotku, srdeční tamponádě a konstriktivní perikarditidě.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Níže uvedené údaje odrážejí informace o významných nežádoucích účincích atezolizumabu
v monoterapii v klinických studiích atezolizumabu v kombinované terapii jsou uvedeny tam, kde byly zjištěny klinicky relevantní rozdíly
ve srovnání s atezolizumabem v monoterapii. Pokyny pro zvládnutí těchto nežádoucích účinků jsou
uvedeny v bodech 4.2 a 4.4.
Imunitně zprostředkovaná pneumonitida
Pneumonitida se vyskytla u 2,9 % U dvou pacientů z celkového počtu 138 pacientů došlo k fatální příhodě. Medián do vzniku byl
4,0 měsíce 27,8+ měsíce; + označuje cenzorovanou hodnotuatezolizumabu u 32 u 1,7 %
Imunitně zprostředkovaná hepatitida
Hepatitida se vyskytla u 1,7 % U dvou pacientů z celkového počtu 81 došlo k fatální příhodě. Medián do vzniku byl 1,9 měsíce
+ označuje cenzorovanou hodnotuHepatitida vyžadující užívání kortikosteroidů se vyskytla u 0,6 % atezolizumab v monoterapii.
Imunitně zprostředkovaná kolitida
Kolitida se vyskytla u 1,2 % do vzniku byl 4,9 měsíce dny až 50,2+ měsíce; + označuje cenzorovanou hodnotuatezolizumabu u 22
Imunitně zprostředkované endokrinopatie
Poruchy štítné žlázy
Hypotyreóza se vyskytla u 8,4 % Medián do vzniku byl 4,2 měsíce vzniku byl 4,0 měsíce
Hypertyreóza se vyskytla u 2,4 % Medián do vzniku byl 2,76 měsíce vzniku byl 2,8 měsíce
Insuficience nadledvin
Insuficience nadledvin se vyskytla u 0,5 % v monoterapii. Medián do vzniku byl 6,3 měsíce nadledvin vedla k ukončení podávání atezolizumabu u 5 vyžadující užívání kortikosteroidů se vyskytla u 0,4 % atezolizumab v monoterapii.
Zánět hypofýzy
Zánět hypofýzy se vyskytl u 0,1 % Medián do vzniku byl 6,9 měsíce nutná léčba kortikosteroidy a u jednoho pacienta
Zánět hypofýzy se vyskytl u 0,8 % paklitaxelem a karboplatinou. Medián do vzniku byl 7,7 měsíce pacientů byla nutná léčba kortikosteroidy.
Zánět hypofýzy se vyskytl u 0,4 % s nab-paklitaxelem a karboplatinou. Medián do vzniku byl 5,2 měsíce U obou pacientů byla nutná léčba kortikosteroidy.
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus se vyskytl u 0,5 % Medián do vzniku byl 5,4 měsíce podávání atezolizumabu u < 0,1 %
Diabetes mellitus se vyskytl u 2,0 % v kombinaci s bevacizumabem. Medián do vzniku byl 4,4 měsíce Žádný případ diabetes mellitus nevedl k ukončení podávání atezolizumabu.
Imunitně zprostředkovaná meningoencefalitida
Meningoencefalitida se vyskytla u 0,5 % v monoterapii. Medián do vzniku byl 16 dnů 24 dnů
Meningoencefalitida vyžadující užívání kortikosteroidů se vyskytla u 0,3 % dostávali atezolizumab a osm
Imunitně zprostředkované neuropatie
Syndrom Guillainův-Barrého a demyelinizační polyneuropatie
Syndrom Guillainův-Barrého a demyelinizační polyneuropatie se vyskytly u 0,1 % kteří dostávali atezolizumab v monoterapii. Medián do vzniku byl 4,1 měsíce 8,1 měsícecenzorovanou hodnotu
Imunitně zprostředkovaná paréza lícního nervu
Paréza lícního nervu se vyskytla u < 0,1 % v monoterapii. Doba do vzniku byla 29 dní. Doba trvání byla 1,1 měsíce. Příhoda nevyžadovala léčbu
kortikosteroidy a příhoda nevedla k ukončení léčby atezolizumabem.
Imunitně zprostředkovaná myelitida
Myelitida se vyskytla u < 0,1 % do vzniku byla 3 dny. Příhoda vyžadovala léčbu kortikosteroidy, ale nevedla k ukončení léčby
atezolizumabem.
Myastenický syndrom
Myastenia gravis se vyskytla u < 0,1 % Doba do vzniku byla 1,2 měsíce.
Imunitně zprostředkovaná pankreatitida
Pankreatitida včetně zvýšení amylázy a lipázy se vyskytla u 0,8 % atezolizumab v monoterapii. Medián do vzniku byl 5,5 měsíce Medián trvání byl 1 měsíc Pankreatitida vedla k ukončení podávání atezolizumabu u 3 vyžadující užívání kortikosteroidů se vyskytla u 0,1 % v monoterapii.
Imunitně zprostředkovaná myokarditida
Myokarditida se vyskytla u < 0,1 % U jednoho z těchto 4 pacientů došlo při adjuvantní léčbě NSCLC k fatální příhodě. Medián doby do
vzniku byl 3,4 měsíce až 2,8 měsíceU 2
Imunitně zprostředkovaná nefritida
Nefritida se vyskytla u 0,2 % vzniku byl 5,1 měsíce atezolizumabu u 5
Imunitně zprostředkovaná myozitida
Myozitida se vyskytla u 0,5 % Medián do vzniku byl 3,5 měsíce
podávání atezolizumabu u 6 vyskytla u 7
Imunitně zprostředkované těžké kožní nežádoucí účinky
Těžké kožní nežádoucí účinky se vyskytly u 0,6 % v monoterapii. U jednoho pacienta ze 30 došlo k fatální příhodě. Medián do vzniku byl 4,8 měsíce
+ označuje cenzorovanou hodnotuatezolizumabu u 3 kortikosteroidů se vyskytly u 0,2 %
Imunitně zprostředkované perikardiální poruchy
Perikardiální poruchy se vyskytly u 1,0 % v monoterapii. Medián do vzniku byl 1,4 měsíce 1,4 měsíce poruchy vedly k ukončení podávání přípravku Tecentriq u 3 vyžadující užívání kortikosteroidů se vyskytly u 0,1 %
Imunogenita
V několika studiích fáze II a III byly u 13,1 % až 54,1 % pacientů prokázané v souvislosti s léčbou
protilátky proti atezolizumabu protilátky proti atezolizumabu onemocnění. Tato nerovnováha ve výchozím zdravotním stavu a příznacích onemocnění může zmást
interpretaci farmakokinetiky přizpůsobující se nerovnováhám ve výchozím zdravotním stavu a příznacích onemocnění k posouzení
účinku ADA na účinnost. Tyto analýzy nevyloučily možné snížení účinnosti u pacientů, kteří měli
prokázané ADA, ve srovnání s pacienty, kteří neměli prokázané ADA. Medián doby do nástupu ADA
se pohyboval od 3 týdnů do 5 týdnů.
V celkové populaci pacientů léčených atezolizumabem v monoterapii negativními pacienty pozorovány následující četnosti nežádoucích příhod v tomto pořadí: nežádoucí
příhody stupně 3 – 4 46,2 % vs. 39,4 %, závažné nežádoucí příhody 39,6 % vs. 33,3 %, nežádoucí
příhody vedoucí k ukončení léčby 8,5 % vs. 7,8 % k ukončení léčby 22,8 % vs. 18,4 % které by umožnily vyvodit jasné závěry ohledně možných nežádoucích účinků.
Pediatrická populace
Bezpečnost atezolizumabu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. V klinické studii se
69 pediatrickými pacienty profil byl srovnatelný s dospělými.
Starší pacienti
Nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti u pacientů ve věku ≥ 65 let a mladších pacientů, kteří
byli léčeni atezolizumabem v monoterapii. Ve studii IMpower150 byl věk ≥ 65 let spojován s vyšším
rizikem výskytu nežádoucích příhod u pacientů léčených atezolizumabem v kombinaci
s bevacizumabem, karboplatinou a paklitaxelem.
Údaje o pacientech ve věku ≥ 75 let ze studií IMpower150, IMpower133 a IMpower110 jsou příliš
omezené, aby bylo možné o této populaci vyvodit závěry
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Neexistují žádné informace o předávkování atezolizumabem.
V případě předávkování je nutné u pacientů pečlivě sledovat známky nebo příznaky nežádoucích
účinků a zahájit příslušnou symptomatickou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FF
Mechanismus účinku
Ligand programované buněčné smrti 1 na nádor infiltrujících imunitních buňkách a může přispívat k inhibici protinádorové imunitní
odpovědi v nádorovém mikroprostředí. Vazba PD-L1 na PD-1 a B7.1 receptory nacházející se na
T-buňkách a antigen prezentujících buňkách potlačuje cytotoxickou T-buněčnou aktivitu, proliferaci
T-buněk a tvorbu cytokinů.
Atezolizumab je modifikovaná humanizovaná monoklonální protilátka typu imunoglobulinu Gse přímo váže na PD-L1 a poskytuje duální blokádu PD-1 a B7.1 receptorů. Tím uvolňuje inhibici
imunitní odpovědi zprostředkované vazbou PD-L1/PD-1, čímž dochází k reaktivaci protinádorové
imunitní odpovědi bez navození buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách. Atezolizumab
neovlivňuje interakci PD-L2/PD-1, což umožňuje zachování inhibičních signálů zprostředkovaných
PD-L2/PD-1.
Klinická účinnost a bezpečnost
Uroteliální karcinom
IMvigor211 UC dříve léčených chemoterapií
Byla provedena otevřená, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná studie fáze III, za účelem posouzení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu ve srovnání s chemoterapií lékařem zvolený vinflunin, docetaxel, nebo paklitaxel
metastazujícím UC, u nichž došlo k progresi v průběhu režimu obsahujícího platinu nebo po jeho
skončení. Z této studie byli vyloučeni pacienti, u nichž bylo v anamnéze autoimunitní onemocnění;
aktivní nebo kortikodependentní mozkové metastázy; podání živých, atenuovaných vakcín v průběhu
28 dnů před zařazením; a podání systémových imunostimulačních látek v průběhu 4 týdnů nebo
systémových imunosupresivních léčivých přípravků v průběhu 2 týdnů před zařazením. Posouzení
nádoru bylo v prvních 54 týdnech prováděno každých 9 týdnů a poté každých 12 týdnů. Nádorové
vzorky byly prospektivně posouzeny na expresi PD-L1 na nádor infiltrujících imunitních buňkách a výsledky byly použity pro definování podskupin exprese PD-L1 pro níže popsané analýzy.
Bylo zařazeno celkem 931 pacientů. Pacienti byli randomizováni v poměru atezolizumabem nebo chemoterapií. Randomizace byla stratifikována podle chemoterapie oproti taxanufaktorů dobu od předchozí chemoterapie < 3 měsíce, výkonnostní stav ECOG > 0 a hemoglobin < 10 g/dl.
Atezolizumab byl podáván ve fixní dávce 1 200 mg intravenózní infuzí každé 3 týdny. Nebyla
povolena žádná redukce dávky. Pacienti byli léčeni do ztráty klinického přínosu posouzené
zkoušejícím lékařem nebo do nepřijatelné toxicity. Vinflunin byl podáván v dávce 320 mg/mintravenózní infuzí 1. den každého 3týdenního cyklu do progrese onemocnění nebo nepřijatelné
toxicity. Paclitaxel byl podáván v dávce 175 mg/m2 intravenózní infuzí v průběhu 3 hodin 1. den
každého 3týdenního cyklu do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Docetaxel byl podáván
v dávce 75 mg/m2 intravenózní infuzí 1. den každého 3týdenního cyklu do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity. U všech léčených pacientů byl medián trvání léčby 2,8 měsíce v rameni s
atezolizumabem, 2,1 měsíce v ramenech s vinfluninem a paklitaxelem, a 1,6 měsíce v rameni s
docetaxelem.
Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění populace pro primární analýzu byly mezi
léčebnými rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 67 let byli muži. Většina pacientů byli běloši 71,4 % pacientů mělo alespoň jeden špatný prognostický rizikový faktor a 28,8 % mělo při zahájení
jaterní metastázy. Výchozí výkonnostní stav ECOG byl 0 jako primární sídlo nádoru byl u 71,1 % pacientů a 25,4 % pacientů mělo UC horního traktu. Celkem
24,2 % pacientů dostávalo pouze předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu obsahující platinu a
došlo u nich k progresi v průběhu 12 měsíců.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii IMvigor211 je celkové přežití cílovými parametry účinnosti posuzovanými na základě zkoušejícím lékařem posuzovaných kritérií
„Response Evaluation Criteria in Solid Tumors léčebným ramenem a kontrolním ramenem v rámci populací IC2/3, IC1/2/3 a ITT vycházející ze stratifikovaného log-rank testu na oboustranné 5% hladině následovně: krok 13. kroku by mohly být formálně testovány na statistickou významnost pouze tehdy, pokud by výsledek
předchozího kroku byl statisticky významný.
Medián sledování přežití je 17 měsíců. Primární analýza studie IMvigor211 nesplnila svůj primární
cílový parametr OS. Atezolizumab neprokázal statisticky signifikantní přínos z hlediska přežití ve
srovnání s chemoterapií u pacientů s dříve léčeným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím UC.
Podle předem specifikovaného pořadí hierarchického testování byla nejprve testovaná populace ICs OS HR 0,87 chemoterapiepovažovány za statisticky významné. Následkem toho nemohly být provedeny žádné formální testy
statistické významnosti pro OS u populace IC1/2/3 nebo populace všech účastníků, a výsledky těchto
analýz by byly považovány za výzkumné. Klíčové výsledky v populaci všech účastníků jsou shrnuty
v tabulce 4. Kaplan-Meierova křivka pro OS v populaci všech účastníků je uvedena na obrázku 1.
Byla provedena aktualizace výzkumné analýzy přežití s mediánem sledování trvání přežití 34 měsíců
v populaci ITT. Medián OS byl 8,6 měsíce trendem pozorovaným v primární analýze 12měsíčního OS byly u pacientů v rameni s
atezolizumabem pozorovány číselně vyšší 24měsíční a 30měsíční OS ve srovnání s ramenem s
chemoterapií v populaci ITT. Celkem 12,7 % pacientů bylo naživu v měsíci 24 s chemoterapií a 22,5 % v rameni s atezolizumabem a v měsíci 30 s chemoterapií a 18,1 % v rameni s atezolizumabem.
Tabulka 4: Souhrn účinnosti všech pacientů
Cílový parametr účinnosti Atezolizumab
Chemoterapie
Primární cílový parametr účinnosti
OS*
Počet úmrtí Medián doby do příhod 12měsíční OS Sekundární a výzkumné cílové parametry
Zkoušejícím lékařem posouzené PFS Počet příhod Medián trvání PFS Zkoušejícím lékařem posouzená ORR Počet potvrzených respondérů 95% CI 10,45; 16,87 10,47; 16,Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Počet stabilních odpovědí 46 92 46 162 Zkoušejícím lékařem posouzené DOR PFS = přežití bez progrese; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.
* Analýza OS v populaci všech účastníků byla provedena na základě stratifikovaného log-rank testu a výsledek
je poskytován pouze pro deskriptivní účely být p-hodnota pro analýzu OS v populaci všech účastníků považována za statisticky významnou.
ǂ Stratifikováno podle chemoterapie prognostických rizikových faktorů ** Podle Kaplan Meierova odhadu
*** Odpovědi pokračovaly u 63 % respondérů v rameni s atezolizumabem a u 21 % respondérů v rameni
s chemoterapií.
Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití
IMvigor210 karcinomem, kteří nejsou způsobilí pro léčbu cisplatinou a u pacientů s uroteliálním karcinomem
dříve léčených chemoterapií
U pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím UC karcinom močového měchýřejednoramenné klinické hodnocení fáze II, IMvigor210.
Studie zařadila celkem 438 pacientů a měla dvě kohorty pacientů. Do 1. kohorty byli zařazeni dosud
neléčení pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím UC, kteří byli nezpůsobilí nebo nevhodní
pro léčbu chemoterapií na bázi cisplatiny, nebo měli progresi onemocnění nejméně 12 měsíců po léčbě
neadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapeutickou léčbou obsahující platinu. Do 2. kohorty byli
zařazeni pacienti, kteří dostávali na lokálně pokročilý nebo metastazující UC alespoň jeden
chemoterapeutický režim na bázi platiny, nebo u nichž došlo v průběhu 12 měsíců léčby
neoadjuvantním nebo adjuvantním chemoterapeutickým režimem obsahujícím platinu k progresi
onemocnění.
V 1. kohortě bylo 119 pacientů léčeno atezolizumabem v dávce 1 200 mg intravenózní infuzí jednou
za 3 týdny do progrese onemocnění. Medián věku byl 73 let. Většina pacientů byli muži většina pacientů byli běloši
V 1. kohortě bylo 45 pacientů s výkonnostním stavem ECOG 1 a 24 pacientů metastázydvěma rizikovými faktory dle Bajorina, 84 pacientů filtrace [GFR] < 60 ml/min
Primárním cílovým parametrem účinnosti v 1. kohortě byl potvrzený výskyt objektivní odpovědi
Primární analýza byla provedena, když u všech pacientů proběhlo alespoň 24 týdnů sledování. Medián
trvání léčby byl 15 týdnů a medián trvání sledování přežití byl 8,5 měsíce u všech zařazených. Byly
prokázány klinicky relevantní významné ORR posouzené IRF pomocí kritérií RECISTv1.1; avšak při
porovnání s předem specifikovaným 10% výskytem odpovědi u historických kontrol, nebylo u
primárního cílového parametru dosaženo statické významnosti. Potvrzené ORR podle kritérií IRF-
RECIST v1.1 byly 21,9 % 10,9; 29,0Medián trvání odpovědi dosažen. OS nebylo zralé, přičemž poměr příhody na pacienta byl přibližně 40 %. Medián OS u všech
podskupin pacientů
Byla provedena aktualizovaná analýza s mediánem trvání sledování přežití 17,2 měsíce u 1. kohorty a
je shrnuta v tabulce 5. Medián trvání odpovědi
Tabulka 5: Souhrn aktualizované účinnosti
Cílový parametr účinnosti
PD-L1
exprese u
≥ 5% IC
PD-L1
exprese u
≥ 1% IC
Všichni účastníci
ORR 95% CI 13,8; 46,8 15,0; 34,6 15,5; 31,Počet úplných odpovědí 95% CI
11 Počet částečných odpovědí 95% CI
11 16 DOR Medián PFS Medián OS n = 32 n = 80 n = Pacienti s událostí Medián Výskyt ročního OS
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; IC = nádor infiltrující imunitní buňky; IRF = nezávislé
kontrolní zařízení; NE = nehodnotitelný/nebyl dosažen; ORR = výskyt objektivní odpovědi; OS = celkové
přežití; PFS = přežití bez progrese; RECIST = kritéria posuzující odpověď u solidních nádorů v1.1.
Ve 2. kohortě byly společnými primárními cílovými parametry potvrzená ORR posuzovaná IRF
pomocí kritérií RECIST v1.1 a zkoušejícím lékařem posuzovaná ORR podle modifikovaných kritérií
RECIST infuzí jednou za 3 týdny do ztráty klinického přínosu. Primární analýza u 2. kohorty byla provedena,
když u všech zařazených proběhlo alespoň 24 týdnů sledování. Studie splnila společné primární cílové
parametry ve 2. kohortě, prokázala statisticky významné ORR posuzované IRF pomocí kritérií
RECIST v1.1 a posuzované zkoušejícím lékařem pomocí kritérií mRECIST v porovnání s předem
specifikovaným 10% výskytem odpovědi u historických kontrol.
Byla také provedena analýza s mediánem trvání sledování přežití 21,1 měsíce u 2. kohorty. Potvrzené
ORR podle kritérií IRF-RECIST v1.1 byly 28,0 % u všech účastníků. Potvrzená ORR podle zkoušejícím lékařem posouzených kritérií mRECIST byla
29,0 %
pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %, a 19,7 % odpovědí podle kritérií IRF-RECIST v1.1 v populaci všech účastníků byl 6,1 % 2. kohorty nebyl dosažen medián DOR v žádné podskupině podle exprese PD-L1, ani u všech
zařazených, ale byl dosažen u pacientů s expresí PD-L1 < 1 % OS ve 12. měsíci byl 37 % u všech zařazených.
IMvigor130 atezolizumabu v monoterapii a v kombinaci s chemoterapií s platinou u pacientů s neléčeným lokálně
pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem
Na základě doporučení nezávislé komise pro kontrolu studijních dat přežití zastaveno zařazování pacientů s nádory s nízkou expresí PD-L1 imunitních buněk při imunohistochemickém vyšetřeníjakmile bylo u této podskupiny zjištěno snížené celkové přežití. iDMC nedoporučila žádnou změnu
terapie pro pacienty, kteří již byli randomizováni do ramene s monoterapií a zahájili v něm léčbu.
Žádné jiné změny nebyly doporučeny.
Nemalobuněčný karcinom plic
Adjuvantní léčba v časném stadiu NSCLC
IMpower010 po chemoterapii na bázi cisplatiny
Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III GO29527 ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v adjuvantní léčbě pacientů s NSCLC
ve stadiu IB Committee on Cancer, 7. vydání
Následující výběrová kritéria definují pacienty s vysokým rizikem rekurence, kteří jsou zahrnuti do
terapeutické indikace, a odrážejí populaci pacientů ve stadiu II - IIIA podle 7. vydání stagingového
systému:
Velikost nádoru ≥ 5 cm; nebo nádor jakékoli velikosti, který je doprovázen onemocněním ve stadiu
N1 nebo N2; nebo nádor, který zasahuje do hrudních struktur stěnu, bránici, frenický nerv, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy,
průdušnici, nervus laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinubronchus < 2 cm distálně od kariny, ale bez postižení kariny; nebo nádory, které jsou spojeny s
atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou celé plíce; nebo nádory se samostatným uzlem stejném laloku nebo jiném ipsilaterálním laloku než primárním.
Do studie nebyli zahrnuti pacienti s onemocněním ve stadiu N2 s nádory zasahujícími do mediastina,
srdce, velkých cév, průdušnice, nervus laryngeus recurrens, jícnu, těla obratlů, kariny nebo se
samostatným uzlem
Celkem 1 280 zařazených pacientů po úplné resekci nádorů splňovalo podmínky k absolvování až
cyklů chemoterapie na bázi cisplatiny. Chemoterapeutické režimy na bázi cisplatiny uvádí tabulka 6.
Tabulka 6: Adjuvantní chemoterapeutické režimy
Adjuvantní chemoterapie na bázi
cisplatiny:
cisplatina 75 mg/m2 intravenózně ve dnech každého 21denního cyklu s jedním
z následujících léčebných režimů
vinorelbin 30 mg/m2 intravenózně ve dnech 1 a docetaxel 75 mg/m2 intravenózně ve dnech gemcitabin 1 250 mg/m2 intravenózně ve dn散栀灥⠀
䌀敬randomizováno v poměru 1 : 1 k atezolizumabu po dobu 16 cyklů nebo do rekurence onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla
stratifikována podle pohlaví, stadia onemocnění, histologie a exprese PD-L1.
Pacienti po předchozím autoimunitním onemocnění, očkování živou atenuovanou vakcínou během
28 dnů před randomizací, podání systémových imunostimulačních přípravků během 4 týdnů nebo
systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před randomizací byli vyloučeni.
Hodnocení nádoru se provádělo při zahájení randomizační fáze a každé 4 měsíce během prvního roku
po dnu 1 cyklu 1, pak každých 6 měsíců do roku pět, a poté jednou ročně.
Demografická charakteristika a výchozí onemocnění ITT populace byly dobře vyváženy mezi
léčebnými rameny. Medián věku byl 62 let pacientů byli běloši 12 % pacientů onemocnění ve stadiu IB, 47 % ve stadiu II a 41 % ve stadiu IIIA. Při měření exprese
PD-L1 na nádorových buňkách expresi ≥ 1 % a 26 % pacientů expresi ≥ 50 %.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez známek onemocnění zkoušejícím. DFS bylo definováno jako doba ode dne randomizace do dne výskytu kterékoliv
z následujících příhod: první doložená rekurence onemocnění, nový primární NSCLC nebo úmrtí
z jakékoliv příčiny podle toho, co nastalo dříve. Primárním cílem účinnosti bylo zhodnotit DFS
v populaci pacientů ve stadiu II až IIIA s expresí PD-L1 ≥ 1 % na TC. Hlavními sekundárními cíli
účinnosti bylo zhodnotit DFS v populaci pacientů se stadiem II až IIIA s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC
a celkové přežití
V době interim analýzy DFS studie splnila primární cíl. Medián následného sledování byl přibližně
32 měsíců. V analýze pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II až IIIA bez aktivačních
mutací EGFR nebo přestaveb ALK v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s ramenem s BSC byly údaje OS nezralé; úmrtí bylo celkově hlášeno přibližně u 16,3 % populace pacientů s expresí PD-
L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK. Výzkumná
analýza OS v této populaci pacientů naznačovala trend ve prospěch atezolizumabu vůči BSC
se stratifikovaným HR = 0,39
Hlavní výsledky hodnocení účinnosti v populaci pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II
až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK uvádí tabulka 7. Kaplan-Meierovy křivky
pro DFS jsou uvedeny na obrázku 2.
Tabulka 7: Souhrn účinnosti v populaci pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II
až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK
Cílový parametr účinnosti Rameno A
Rameno B
Zkoušejícím hodnocené DFS n =
n = Počet příhod Medián trvání DFS
NE 37,95% CI NE – NE 30,1 – NE
Stratifikovaný poměr rizik Míra DFS po 3 letech DFS – přežití bez známek onemocnění; CI – interval spolehlivosti; NE – nehodnotitelné.
Obrázek 2. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez známek onemocnění v populaci pacientů
s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo
přestaveb ALK
Zjištěné zlepšení DFS v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s ramenem s BSC bylo konzistentně
prokázáno u většiny předem specifikovaných podskupin populace pacientů ve stadiu II až IIIA
s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK včetně pacientů
s neskvamózním NSCLC nehodnotitelný vs. 35,7 měsíce95% CI = 0,29 – 1,26; medián DFS 36,7 měsíce vs. nehodnotitelný
Léčba v první linii metastazujícího NSCLC
IMpower150 karboplatinou s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu u pacientů s metastazujícím neskvamózním
NSCLC bez předchozí chemoterapie
Byla provedena otevřená, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná studie fáze III, IMpower150,
ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou
s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu u pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez
předchozí chemoterapie.
Do studie nebyli zařazeni pacienti po předchozím autoimunitním onemocnění, po očkování živou,
oslabenou vakcínou během 28 dnů před randomizací, po podání systémových imunostimulačních
přípravků během 4 týdnů nebo systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před
randomizací, s aktivními nebo neléčenými metastázami CNS a pacienti, u kterých zobrazovací metody
prokázaly zřetelnou infiltraci nádorových buněk do velkých hrudních cév nebo zřetelnou kavitaci
plicních ložisek. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů během prvních 48 týdnů po
1. dnu 1. cyklu, a pak každých 9 týdnů. Byla provedena vyšetření vzorků nádorů ke stanovení exprese
PD-L1 na nádorových buňkách použity k určení podskupin podle exprese PD-L1 pro účely analýz uvedených níže.
Celkem bylo zařazeno 1 202 pacientů, kteří byli randomizováni režimy popsanými v tabulce 8. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví, přítomnosti jaterních
metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC.
Tabulka 8: Intravenózní léčebné režimy
Léčebný
režim
Úvodní léčba
Udržovací léčba
A Atezolizumaba Atezolizumaba B Atezolizumaba Atezolizumaba + bevacizumabd tělesné 桭潴䌀灡䈀敶慣tělesné 桭潴b Úvodní dávka paklitaxelu pro pacienty asijského etnika byla 175 mg/m2 z důvodu vyšší celkové úrovně hematologických
toxicit u pacientů z asijských zemí ve srovnání s pacienty z neasijských zemí
c Paklitaxel a karboplatina se podávají do absolvování 4 nebo 6 cyklů, progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity podle
toho, co nastane dříve
d Bevacizumab se podává do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity
Demografická charakteristika a výchozí onemocnění pro studijní populaci bylo mezi léčebnými
rameny dobře vyváženo. Medián věku byl 63 let Většina pacientů byli běloši známé přestavby ALK, 14 % mělo výchozí jaterní metastázy a většina pacientů byli kuřáci nebo
bývalí kuřáci mělo nádor s expresí PD-L1 ≥ 1 % TC nebo ≥ 1 % IC a 49 % pacientů mělo nádor s expresí PD-L1 <
1% TC a < 1% IC.
Medián doby sledování pacientů v době závěrečné analýzy pro PFS byl 15,3 měsíce. U populace ITT,
která zahrnovala pacienty s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK po předchozí léčbě inhibitory
tyrosinkinázy, bylo prokázáno klinicky smysluplné zlepšení PFS v ramenu B ve srovnání
s ramenem C
Medián doby sledování pacientů v době interim analýzy pro OS byl 19,7 měsíce. Přehled klíčových
výsledků této analýzy je stejně jako aktualizovaná analýza PFS v populaci ITT uveden v tabulce a 10. Kaplan-Meierova křivka pro OS v populaci ITT je uvedena na obrázku 3. Přehled výsledků pro
OS v podskupinách ITT a PD-L1 je uveden na obrázku 4. Obrázky 5 a 6 dále uvádějí aktualizované
výsledky pro PFS.
Tabulka 9: Přehled aktualizovaných údajů pro účinnost v populaci ITT
Cílový parametr účinnosti Rameno A
paklitaxel +
karboplatinaRameno B
bevacizumab +
paklitaxel +
karboplatinaRameno C
+ paklitaxel +
karboplatinaSekundární cílové parametry#
Zkoušejícím hodnocené PFS v 1.1n = 402 n = 400 n = Počet příhod Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizik‡^ Hodnota p 1,0,91 0,0,59 < 0,12měsíční PFS Interim analýza OS* n = 402 n = 400 n = Počet 切Medián doby do příhody 95% CI
206 19,5
192 19,230 14,Stratifikovaný poměr rizik‡^ 〬㠵 〬〬卄〬㜶 〬㘀㌻〬〰㘀
ⴭ6měsíční OS 12měsíční OS Zkoušejícím hodnocená nejlepší
celková odpověď*3 n = 401 n = 397 n = Počet pacientů reagujících na léčbu 95% CI Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Zkoušejícím hodnocená DOR*
n = 163 n = 224 n = Medián # Primární cílové parametry účinnosti byly PFS a OS a byly analyzovány v populaci ITT divokého typu tj. nezahrnující pacienty s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK.
Na základě stratifikovaného log-rank testu
Pro informační účely; v populaci ITT nebyly podle předem stanovené hierarchie analýz dosud prováděny
formální testy srovnání mezi ramenem B a ramenem C a mezi rameny A a C
Nejlepší celková odpověď pro úplnou odpověď a částečnou odpověď
‡ Stratifikace podle pohlaví, přítomnosti jaterních metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC
^ Rameno C je porovnávací skupina pro všechny poměry rizik
*Aktualizovaná analýza PFS a interim analýza OS ke dni 22. ledna PFS = přežití bez progrese; RECIST = kritéria Response Evaluation Criteria in Solid Tumours verze 1.1;
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; OS = celkové přežití.
Tabulka 10: Přehled aktualizovaných údajů pro účinnost v populaci ITT, rameno A vs. rameno
B
Cílový parametr účinnosti Rameno A
paklitaxel +
karboplatinaRameno B
bevacizumab +
paklitaxel +
karboplatinaZkoušejícím hodnocené PFS Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizik‡^ Hodnota p 1,2 < 0,Interim analýza OS* n = 402 n = Počet úmrtí Medián doby do příhody 95% CI
206 19,5
192 19,Stratifikovaný poměr rizik‡^ Pro informační účely; v populaci ITT nebylo podle předem stanovené hierarchie analýz zahrnuto srovnání
mezi ramenem A a ramenem B
‡ Stratifikace podle pohlaví, přítomnosti jaterních metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC
* Aktualizovaná analýza PFS a interim analýza OS ke dni 22. ledna ^ Rameno A je porovnávací skupina pro všechny poměry rizik
Obrázek 3: Kaplan-Meierova křivka pro celkové přežití v populaci ITT
Obrázek 4: Forest plot pro celkové přežití podle exprese PD-L1 v populaci ITT, rameno B vs.
rameno C
Obrázek 5: Kaplan-Meierova křivka pro PFS v populaci ITT
Obrázek 6: Forest plot pro přežití bez progrese podle exprese PD-L1 v populaci ITT, rameno B
vs. rameno C
Předem stanovené podskupinové analýzy z interim analýzy pro OS prokázaly zlepšení OS v ramenu B
v porovnání s ramenem C, a to u pacientů s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK [HR]: 0,54; 95% CI: 0,29; 1,03; medián OS nedosažen vs. 17,5 měsíce0,52; 95% CI: 0,33; 0,82; medián OS 13,3 vs. 9,4 měsícepacientů s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK věku ≥ 65 let. Údaje pro pacienty ve věku ≥ 75 let jsou příliš omezené, aby bylo možné o této populaci
vyvodit závěry. U žádné podskupinové analýzy nebylo plánované formální statistické testování.
IMpower130 s nab-paklitaxelem a karboplatinou u pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez předchozí
chemoterapie
Byla provedena otevřená, randomizovaná studie fáze III, GO29537 účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci s nab-paklitaxelem a karboplatinou u pacientů
s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez předchozí chemoterapie. Pacienti s mutacemi EGFR
nebo přestavbami ALK museli absolvovat předchozí léčbu inhibitory tyrosinkinázy.
Stadium bylo určeno podle směrnic American Joint Committee on Cancer studie byli vyloučeni pacienti po předchozím autoimunitním onemocnění, po očkování živou,
oslabenou vakcínou během 28 dnů před randomizací, po podání imunostimulačních přípravků během
týdnů nebo systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před randomizací a
s aktivními nebo neléčenými metastázami CNS. Do studie nemohli být zařazeni pacienti po předchozí
léčbě agonisty CD137 nebo imunoterapii checkpoint inhibitory a PD-L1těžké protilátkami proti CTLA-4. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů během prvních
48 týdnů po cyklu 1, a pak každých 9 týdnů. Byla provedena vyšetření vzorků nádorů ke stanovení
exprese PD-L1 na nádorových buňkách výsledky byly použity k určení podskupin podle exprese PD-L1 pro účely analýz uvedených níže.
Zařazení pacienti včetně pacientů s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK byli randomizováni
v poměru 2 : 1 do skupin s léčebnými režimy popsanými v tabulce 11. Randomizace byla
stratifikována podle pohlaví, přítomnosti jaterních metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC. Pacienti ve
skupině s léčebným režimem B mohli být po progresi onemocnění převedeni na monoterapii
atezolizumabem.
Tabulka 11: Intravenózní léčebné režimy
Léčebný
režim
Úvodní léčba
Udržovací léčba
A Atezolizumab karboplatina
Atezolizumab B Nab-paklitaxel b Nab-paklitaxel se podává ve dnech 1, 8 a 15 každého cyklu
c Nab-paklitaxel a karboplatina se podávají do absolvování 4 až 6 cyklů nebo progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity podle toho, co
nastane dříve
Demografické charakteristiky a výchozí onemocnění pro studijní populaci definovanou jako ITT-WT
86 letmetastázy a většina pacientů výkonnostní stav ECOG 1 B, kteří dosáhli po úvodní léčbě stabilního onemocnění, částečné 40 pacientům podána udržovací léčba pemetrexedem.
Primární analýza byla provedena se všemi pacienty kromě pacientů s mutacemi EGFR nebo
přestavbami ALK sledování přežití 18,6 měsíce a měli lepší OS a PFS při léčbě atezolizumabem, nab-paklitaxelem a
karboplatinou ve srovnání s kontrolním ramenem. Tabulka 12 uvádí přehled hlavních výsledků.
Obrázky 7 a 9 znázorňují Kaplan-Meierovy křivky pro OS, resp. PFS. Výzkumné výsledky pro OS a
PFS podle exprese PD-L1 jsou shrnuty na obrázcích 8 a 10. Pacienti s jaterními metastázami neměli
lepší PFS nebo OS při léčbě atezolizumabem, nab-paklitaxelem a karboplatinou ve srovnání s nab-
paklitaxelem a karboplatinou 0,63; 1,72 pro OS
59 % pacientů v ramenu s nab-paklitaxelem a karboplatinou dostalo po progresi onemocnění
imunoterapii k léčbě karcinomu, která zahrnovala atezolizumab jako překříženou léčbu pacientůkarboplatinou.
Ve výzkumné analýze s delším následným sledováním ramena ve srovnání s primární analýzou nezměněn, s HR = 0,82
Tabulka 12: Přehled údajů pro účinnost ze studie IMpower130 primární analýzu
Cílové parametry účinnosti Rameno A
nab-paklitaxel +
karboplatinaRameno B
karboplatinaKoprimární cílové parametry
OS n = 451 n = Počet úmrtí Medián doby do příhody Stratifikovaný poměr rizik‡ Hodnota p 0,12měsíční OS Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizik‡ Hodnota p < 0,12měsíční PFS Ostatní cílové parametry
Zkoušejícím hodnocený ORR 95% CI Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Zkoušejícím hodnocená potvrzené DOR
n = 220 n = Medián ‡ Stratifikace podle pohlaví a exprese PD-L1 na TC a IC
^ Potvrzené ORR a DOR jsou výzkumné cílové parametry
PFS = přežití bez progrese; RECIST = kritéria Response Evaluation Criteria in Solid Tumours verze 1.1; CI = interval spolehlivosti;
ORR = výskyt objektivní odpovědi; DOR = trvání odpovědi; OS = celkové přežití
Obrázek 7: Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežití
Obrázek 8: Forest plot celkového přežití podle exprese PD-L1
Obrázek 9: Kaplan-Meierovy křivky pro přežití bez progrese
Obrázek 10: Forest plot přežití bez progrese podle exprese PD-L1
IMpower110 nepředléčených chemoterapií
Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III, IMpower110, ke zhodnocení
účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu u pacientů s metastazujícím NSCLC bez předchozí
chemoterapie. Pacienti měli expresi PD-L1 ≥ 1 % TC IC testem VENTANA PD-L1
Celkem 572 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 do ramene A s atezolizumabem nebo
do ramene B s chemoterapií. Atezolizumab byl podáván intravenózní infuzí v pevné dávce 1 200 mg
každé 3 týdny do ztráty klinického přínosu podle hodnocení zkoušejícího lékaře nebo do nepřijatelné
toxicity. Chemoterapeutické režimy uvádí tabulka 13. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví,
výkonnostního stavu ECOG, histologie a exprese PD-L1 na TC a IC.
Tabulka 13: Intravenózní chemoterapeutické režimy
Léčebný režim Úvodní léčbaB Cisplatinaa NEBO karboplatinaaPemetrexedb,d
B Cisplatinaa NEBO karboplatinaa Nejlepší podpůrná
péčed
a Cisplatina, karboplatina, pemetrexed a gemcitabin se podávají do absolvování 4 nebo 6 cyklů, progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity.
b Pemetrexed se podává v udržovacím režimu každých 21 dnů do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
c Gemcitabin se podává ve dnech 1 a 8 každého cyklu.
d Překřížení z kontrolního ramene
Pacienti po předchozím autoimunitním onemocnění, očkování živou atenuovanou vakcínou během
28 dnů před randomizací, podání systémových imunostimulačních přípravků během 4 týdnů nebo
systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před randomizací, s aktivními nebo
neléčenými metastázami v CNS byli vyloučeni. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů
během prvních 48 týdnů po dnu 1 cyklu 1, a pak každých 9 týdnů.
Demografická charakteristika a výchozí charakteristika onemocnění u pacientů s expresí
PD-L1 ≥ 1 % TC nebo ≥ 1 % IC bez mutací EGFR a přestaveb ALK rameny dobře vyváženy. Medián věku byl 64,5 let Většina pacientů byli běloši 69 % pacientů mělo neskvamózní onemocnění a 31 % pacientů mělo skvamózní onemocnění.
Demografická charakteristika a výchozí charakteristika onemocnění u pacientů s vysokou expresí PD-
L1 reprezentovaly širší studijní populaci a byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití u pacientů s vysokou expresí PD-L1 bez mutací EGFR a přestaveb ALK statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných do ramena A s atezolizumabem
ve srovnání s chemoterapií vs. 13,1 měsíce; oboustranná hodnota p = 0,0106s vysokou expresí PD-L1 byl 15,7 měsíce.
Ve výzkumné analýze OS s delší dobou sledování přežití medián OS v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s primární interim analýzou OS nezměnil
Přehled hlavních výsledků výzkumné analýzy je uveden v tabulce 14. Kaplan-Meierovy křivky pro OS
a PFS u pacientů s vysokou expresí PD-L1 jsou uvedeny na obrázcích 11 a 12. Mortalita během
prvních 2,5 měsíců byla vyšší v ramenu s atezolizumabem s chemoterapií s předčasnými úmrtími.
Tabulka 14: Souhrn účinnosti u pacientů s vysokou expresí PD-L1 ≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % IC
Cílové parametry účinnostiRameno B
Primární cílový parametr
Celkové přežití n = 107 n = Počet úmrtí Medián doby do příhody Stratifikovaný poměr rizik‡ 12měsíční OS Zkoušejícím hodnocené PFS Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizik‡ 12měsíční PFS 95% CI Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Zkoušejícím hodnocené DOR ‡ Stratifikace podle pohlaví a výkonnostního stavu ECOG PFS – přežití bez progrese; RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1; CI – interval spolehlivosti;
ORR – míra objektivní odpovědi; DOR – trvání odpovědi; OS – celkové přežití; NE – nehodnotitelný/nebylo dosaženo.
Obrázek 11. Kaplan-Meierova křivka pro celkové přežití u pacientů s vysokou expresí PD-L≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % IC
Obrázek 12. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u pacientů s vysokou expresí PD-L≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % IC
Pozorované zlepšení OS v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s ramenem s chemoterapií bylo
konzistentně prokázáno v obou podskupinách pacientů s vysokou expresí PD-L1 včetně pacientů
s neskvamózním NSCLC i pacientů se skvamózním NSCLC vs. 15,3 měsíceomezené, a pro tyto podskupiny tak nelze učinit žádné závěry.
Léčba ve druhé linii NSCLC
OAK NSCLC dříve léčených chemoterapií
Byla provedena otevřená, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná studie fáze III, OAK, která
posuzovala účinnost a bezpečnost atezolizumabu ve srovnání s docetaxelem u pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, u nichž došlo v průběhu léčby režimy obsahujícími platinu
nebo po jejím skončení k progresi. Z této studie byli vyloučeni pacienti s anamnézou autoimunitního
onemocnění, aktivních nebo na kortikosteroidech závislých metastáz v mozku, podání živé,
atenuované vakcíny v průběhu 28 dnů před zařazením, podání systémových imunostimulačních látek
v průběhu 4 týdnů nebo systémových imunosupresivních léčivých přípravků v průběhu 2 týdnů před
zařazením. Hodnocení nádoru byla v prvních 36 týdnech prováděna každých 6 týdnů a každých týdnů poté. Vzorky nádoru byly prospektivně hodnoceny na expresi PD-L1 v nádorových buňkách
Bylo zařazeno celkem 1 225 pacientů, přičemž populace pro primární analýzu byla tvořena dle plánu
analýzy prvními 850 randomizovanými pacienty. Randomizace byla stratifikována podle míry exprese
PD-L1 v IC, podle počtu předchozích chemoterapeutických režimů a podle histologie. Pacienti byli
randomizováni v poměru
Atezolizumab byl podáván jako fixní dávka 1 200 mg intravenózní infuzí každé 3 týdny. Nebyla
povolena žádná redukce dávky. Pacienti byli léčeni do ztráty klinického benefitu posouzeného
zkoušejícím lékařem. Docetaxel byl podáván v dávce 75 mg/m2 intravenózní infuzí 1. den každého
3týdenního cyklu do progrese onemocnění. U všech léčených pacientů byl medián trvání léčby 2,měsíce v rameni s docetaxelem a 3,4 měsíce v rameni s atezolizumabem.
Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění v populaci pro primární analýzu byly dobře
vyvážené mezi oběma léčebnými rameny. Medián věku byl 64 let
pacientů byli muži. Většina pacientů byla bělochů histologicky neskvamózní onemocnění přeskupení ALK, 10 % mělo mozkové metastázy při zahájení a většina pacientů byli současní nebo
dřívější kuřáci procent pacientů dostalo pouze jeden předchozí léčebný režim s platinou.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Klíčové výsledky této studie s mediánem
sledování přežití 21 měsíců jsou shrnuty v tabulce 15. Kaplan-Meierovy křivky pro OS v populaci ITT
jsou předloženy na obrázku 13. Obrázek 14 shrnuje výsledky OS v ITT a podskupinách podle PD-L1 a
prokazuje přínos z hlediska OS u atezolizumabu ve všech podskupinách včetně těch s expresí PD-L< 1 % v TC a IC.
Tabulka 15: Souhrn účinnosti v populaci pro primární analýzu
Primární parametr účinnosti
Atezolizumab
Docetaxel
Primární parametr účinnosti
OS
Počet úmrtí Medián doby do událostí حيp-hodnota** 0,12měsíční OS 18měsíční OS Sekundární cílové parametry
Zkoušejícím lékařem hodnocené PFS Počet událostí Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizika Zkoušejícím lékařem hodnocená ORR Počet respondérů 95% CI Zkoušejícím lékařem hodnocené DOR Medián v měsících
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; NE = nehodnotitelný/nebyl dosažen; ORR = výskyt
objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese; RECIST = Kritéria pro hodnocení
odpovědi u solidních nádorů v1.1; TC = nádorové buňky.
* Populace pro primární analýzu se skládá z prvních 850 randomizovaných pacientů.
ǂStratifikováno podle exprese PD-L1 v nádor infiltrujících imunitních buňkách, počtu předchozích
chemoterapeutických režimů a histologie
** Vychází ze stratifikovaného log-rank testu
*** Vychází z odhadů Kaplan-Meierovy křivky
Obrázek 13: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití v populaci pro primární analýzu
Obrázek 14: Forest plot celkového přežití podle exprese PD-L1 v populaci pro primární analýzu
a Stratifikovaný poměr rizika podskupiny.
U atezolizumabu bylo ve srovnání s docetaxelem pozorováno zlepšení OS jak u pacientů
s neskvamózním NSCLC 95% CI: 0,54; 0,98; medián OS 8,9 oproti 7,7 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxeluPozorované zlepšení OS bylo prokázáno konzistentně napříč podskupinami pacientů včetně těch
s mozkovými metastázami při zařazení 11,9 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxelu95% CI: 0,47; 1,08; medián OS 16,3 oproti 12,6 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxeluAvšak u pacientů s EGFR mutacemi nebylo zlepšení OS u atezolizumabu ve srovnání s docetaxelem
prokázáno respektive docetaxelu
U atezolizumabu bylo pozorováno prodloužení doby do zhoršení pacientem hlášené bolesti na hrudi
měřenou pomocí EORTC QLQ-LC13 ve srovnání s docetaxelem medián nebyl dosažen ani v jednom ramenukašle, dušnosti a bolesti v paži/ramenidocetaxelu podobná. Tyto výsledky mají být interpretovány s vědomím, že se jedná o otevřenou studii.
POPLAR metastazujícím NSCLC dříve léčených chemoterapií
Byla provedena multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, otevřená, kontrolovaná klinická studie
fáze II POPLAR u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, u nichž došlo
v průběhu nebo po léčbě režimem obsahujícím platinu k progresi bez ohledu na expresi PD-L1.
Primárním výsledkem účinnosti bylo celkové přežití. Celkem 287 pacientů bylo randomizováno
v poměru 1:1 k léčbě buď atezolizumabem klinického benefitu/přínosu3týdenního cyklu do progrese onemocněníPD-L1 v IC, počtu předchozích chemoterapeutických režimů a podle histologie. Aktualizovaná
analýza s celkem pozorovanými 200 úmrtími a mediánem sledování přežití 22 měsíců ukázala medián
OS 12,6 měsíců u pacientů léčených atezolizumabem oproti 9,7 měsíce u pacientů léčených
docetaxelem 18,6 měsíce oproti 7,2 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxelu.
Malobuněčný karcinom plic
IMpower133 předchozí chemoterapie, v kombinaci s karboplatinou a etoposidem
Randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie IMpowerfáze I/III byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci
s karboplatinou a etoposidem u pacientů s ES-SCLC bez předchozí chemoterapie.
Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivními nebo neléčenými metastázami CNS; po předchozím
autoimunitním onemocnění; po očkování živou, oslabenou vakcínou během 4 týdnů před randomizací;
po podání systémových imunosupresivních přípravků během 1 týdne před randomizací. Hodnocení
nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů během prvních 48 týdnů po 1. dnu 1. cyklu, a pak každých
týdnů. Pacienti splňující zadaná kritéria, kteří souhlasili s léčbou po progresi onemocnění,
absolvovali hodnocení nádoru každých 6 týdnů do ukončení léčby.
Celkem bylo zařazeno 403 pacientů, kteří byli randomizováni popsanými v tabulce 16. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví, výkonnostního stavu ECOG
a přítomnosti mozkových metastáz.
Tabulka 16: Intravenózní léčebné režimy
Léčebný režim Úvodní léčbaA atezolizumab B placebo + karboplatina a Atezolizumab byl podáván do ztráty klinického přínosu podle úsudku zkoušejícího lékaře
b Karboplatina a etoposid byly podávány do absolvování 4 cyklů nebo progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity podle toho, co nastalo
dříve
c Etoposid byl podáván ve dnech 1, 2 a 3 každého cyklu
Demografické charakteristiky a výchozí onemocnění pro studijní populaci byly dobře vyváženy mezi
léčebnými rameny. Medián věku byl 64 let věku ≥ 75 let. Většina pacientů byli muži většina pacientů byli kuřáci či bývalí kuřáci nebo 1
Medián doby sledování přežití pacientů v době primární analýzy byl 13,9 měsíce. Bylo pozorováno
statisticky signifikantní zlepšení OS u atezolizumabu v kombinaci s karboplatinou a etoposidem ve
srovnání s kontrolním ramenem vs. 10,3 měsíce22,9 měsícevýsledků PFS, ORR a DOR z primární analýzy je společně s výsledky výzkumné závěrečné analýzy
OS uveden v tabulce 17. Kaplan-Meierovy křivky pro OS a PFS jsou uvedeny na obrázcích 15 a 16.
Existují pouze omezené údaje o pacientech s mozkovými metastázami, aby bylo možné o této
populaci vyvodit závěry.
Tabulka 17: Přehled údajů pro účinnost
Klíčové cílové parametry účinnosti karboplatina + etoposidRameno B
karboplatina + etoposidKoprimární cílové parametry
Analýza OS* n = 201 n = Počet úmrtí Medián doby do příhody Stratifikovaný poměr rizika蜀Hodnota p 0,0154***
12měsíční OS Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizika蜀6měsíční PFS 12měsíční PFS Ostatní cílové parametry
Zkoušejícím hodnocená ORR
n = 201 n = Počet respondérů Zkoušejícím hodnocené DOR
n = 121 n = Medián ORR = výskyt objektivní odpovědi; DOR = trvání odpovědi; OS = celkové přežití
‡ Stratifikace podle pohlaví a výkonnostního stavu ECOG
* Závěrečná výzkumná analýza OS ke dni 24. ledna ** Analýzy PFS, ORR a DOR ke dni 24. dubna *** Pouze pro deskriptivní účely
^ Potvrzené ORR a DOR jsou výzkumné cílové parametry
Obrázek 15: Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežití
Obrázek 16: Kaplan-Meierovy křivky pro přežití bez progrese
Triple negativní karcinom prsu
IMpassion130 metastazujícím TNBC bez předchozí chemoterapie metastazujícího onemocnění.
Dvojitě zaslepená, dvouramenná, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, placebem
kontrolovaná studie fáze III, IMpassion130, byla prováděna ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti
atezolizumabu v kombinaci s nab-paklitaxelem u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým
nebo metastazujícím TNBC bez předchozí chemoterapie k léčbě metastazující onemocnění. Pacienti
museli splňovat kritéria pro monoterapii taxany ohrožujících viscerálních metastáz nebo potřeby rychlé kontroly symptomů a/nebo onemocněnívyloučeni, pokud v posledních 12 měsících absolvovali předchozí chemoterapii v neoadjuvantním
nebo adjuvantním režimu, prodělali autoimunitní onemocnění, byli očkováni živou, atenuovanou
vakcínou během 4 týdnů před randomizací, užívali systémové imunostimulační přípravky během
týdnů před randomizací nebo systémové imunosupresivní přípravky během 2 týdnů před
randomizací nebo měli neléčené, symptomatické nebo kortikosteroid-dependentní mozkové metastázy.
Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 8 týdnů během 8 týdnů 12 týdnů po dnu 1 cyklu 1, a pak každých 12 týdnů
Do studie byli zařazeni celkem 902 pacienti, kteří byli stratifikováni podle přítomnosti jaterních
metastáz, předchozí léčby taxany a exprese PD-L1 v tumor infiltrujících imunitních buňkách vs. ≥ 1 % oblasti nádoru
Pacienti byli randomizováni do ramena s atezolizumabem v dávce 840 mg nebo placebem podávaným
intravenózní infuzí ve dnech 1 a 15 každého 28denního cyklu v kombinaci s nab-paklitaxelem
pokračovali v léčbě do radiografického průkazu progrese onemocnění podle kritérií RECIST v. 1.nebo nepřijatelné toxicity. V případě vysazení nab-paklitaxelu kvůli nepřijatelné toxicitě mohl pacient
pokračovat v léčbě atezolizumabem. Medián počtu léčebných cyklů byl 7 pro atezolizumab a 6 pro
nab-paklitaxel v každém léčebném ramenu.
Demografická a výchozí charakteristika onemocnění studijní populace byly dobře vyváženy mezi
léčebnými rameny. Většina pacientů byly ženy Medián věku byl 55 let výchozí jaterní metastázy a 7 % pacientů mělo výchozí asymptomatické mozkové metastázy. Přibližně
polovina pacientů absolvovala Demografická a výchozí charakteristika nádorového onemocnění u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %
obecně reprezentovaly širší studijní populaci.
Koprimární cílové parametry účinnosti zahrnovaly zkoušejícím hodnocené přežití bez progrese v populaci ITT a u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % podle kritérií RECIST v. 1.1 a celkové přežití v populaci ITT a u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %. Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly
výskyt objektivní odpovědi
Výsledky studie IMpassion130 pro PFS, ORR a DOR u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % v době
konečné analýzy PFS s mediánem sledování přežití 13 měsíců shrnuje tabulka 18 a Kaplan-Meierovy
křivky pro PFS jsou uvedeny na obrázku 17. U pacientů s expresí PD-L1 < 1 % po přidání
atezolizumabu k nab-paklitaxelu ke zlepšení PFS nedošlo
Konečná analýza OS byla provedena u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % s mediánem sledování
19,12 měsíce. Výsledky pro OS uvádí tabulka 18 a Kaplan-Meierovy křivky jsou uvedeny na
obrázku 18. U pacientů s expresí PD-L1 < 1 % po přidání atezolizumabu k nab-paklitaxelu ke zlepšení
OS nedošlo
Explorativní podskupinové analýzy byly provedeny u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % pro předchozí
po předchozí
Patogenní mutace BRCA 1/2 mělo 89 Ve skupině PD-L1+ s mutací BRCA 1/2 dostávalo 19 pacientů atezolizumab v kombinaci
s nab-paklitaxelem a 26 pacientů dostávalo placebo v kombinaci s nab-paklitaxelem. Na základě
explorativní analýzy a s ohledem na malou velikost vzorku lze usuzovat, že přítomnost mutace
BRCA 1/2 nemá vliv na klinický přínos atezolizumabu a nab-paklitaxelu pro PFS.
U pacientů s výchozími asymptomatickými mozkovými metastázami nebyla účinnost prokázána,
i když se jednalo o nízký počet léčených pacientů; medián PFS byl 2,2 měsíce v ramenu
s atezolizumabem v kombinaci s nab-paklitaxelem v kombinaci s nab-paklitaxelem
Tabulka 18: Souhrn účinnosti u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1%
Hlavní cílové parametry účinnosti atezolizumab +
nab-paklitaxel
placebo +
nab-paklitaxel
Primární cílové parametry účinnostiZkoušejícím hodnocené PFS Medián trvání PFS Zkoušejícím hodnocené PFS Medián trvání PFS OS1,2,5
Počet úmrtí Medián doby do příhody Stratifikovaný poměr rizik蜀Sekundární a výzkumné cílové parametry
Zkoušejícím hodnocená ORR Zkoušejícím hodnocené DOR3 n = 109 n = Medián ㄮ Na základě stratifikovaného logu pacientů s expresí ≥ 1 % neprováděly.
3. Podle konečné analýzy PFS, ORR, DOR a první interim analýzy OS při uzávěrce klinických dat 17. dubna
2018.
4. Podle explorativní analýzy PFS při uzávěrce klinických dat 2. ledna 2019.
5. Podle konečné analýzy OS při uzávěrce klinických dat 14. dubna 2020.
‡ Stratifikace podle přítomnosti jaterních metastáz a předchozí léčby taxany.
PFS – přežití bez progrese; RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1;
CI – interval spolehlivosti; ORR – výskyt objektivní odpovědi; DOR – trvání odpovědi; OS – celkové přežití,
NE – nehodnotitelný.
Obrázek 17. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1%
Obrázek 18: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %
Doba do zhoršení stavu/kvality života související se zdravím hlášené pacientem pomocí dotazníku EORTC QLQ-Cbyla v jednotlivých léčebných skupinách podobná; to znamená, že všichni pacienti si zachovali
výchozí kvalitu života související se zdravím srovnatelně dlouho.
Hepatocelulární karcinom
IMbrave150 dříve neužívali systémovou léčbu, v kombinaci s bevacizumabem
Randomizovaná, multicentrická, mezinárodní, otevřená studie fáze III, IMbrave150, byla provedena
ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem u pacientů s
lokálně pokročilým či metastazujícím a/nebo neresekovatelným HCC bez předchozí systémové léčby.
Celkem bylo zařazeno 501 pacientů, kteří byli randomizováni nebo do skupiny se sorafenibem 400 mg podaným perorálně dvakrát denně. Randomizace byla
stratifikována podle geografického regionu, makrovaskulární invaze a/nebo extrahepatálního šíření,
vstupní hodnoty α-fetoproteinu byla podávána léčba až do ztráty klinického přínosu nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti mohli ukončit
léčbu atezolizumabem nebo bevacizumabem monoterapii až do ztráty klinického přínosu nebo nepřijatelné toxicity spojené s tímto jedním
přípravkem.
Do studie byli zařazeni dospělí pacienti, jejichž onemocnění nebylo možné léčit chirurgicky anebo
lokoregionálně nebo u nichž po této léčbě došlo k progresi, měli třídu Child-Pugh A, ECOG 0/1 a
dříve nedostávali systémovou léčbu. Krvácení účinkem bevacizumabu a krvácení do horní části trávicího traktu je častou a život ohrožující
komplikací u pacientů s HCC. U pacientů proto bylo vyžadováno vyšetření na přítomnost varixů
během 6 měsíců před léčbou a pacienti s krvácením z varixů během 6 měsíců před léčbou,
s neléčenými varixy nebo neúplně léčenými varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácením byli
vyloučeni. Pacienti s aktivní hepatitidou B museli mít během 28 dní před zahájením studijní léčby
HBV DNA < 500 IU/ml a minimálně 14 dní před vstupem do studie a po celou její dobu užívat
standardní anti-HBV léčbu.
Pacienti byli také vyloučeni, pokud měli středně těžký nebo těžký ascites; jaterní encefalopatii v
anamnéze; známý fibrolamelární HCC; sarkomatoidní HCC, kombinaci cholangiokarcinomu a HCC;
aktivní souběžnou infekci HBV a HCV; autoimunitní onemocnění v anamnéze; dostali během 4 týdnů
před randomizací živou atenuovanou vakcínu; užívali během 4 týdnů před randomizací systémovou
imunostimulační léčbu nebo během 2 týdnů před randomizací systémovou imunosupresivní léčbu;
s neléčenými nebo kortikosteroid-dependentními mozkovými metastázemi. Hodnocení nádoru bylo
prováděno každých 6 týdnů během prvních 54 týdnů po 1. dnu 1. cyklu a poté každých 9 týdnů.
Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění studijní populace byly dobře vyváženy mezi
léčebnými rameny. Medián věku byl 65 let pacientů byli Asiaté částí světa. Přibližně 75 % pacientů doprovázela makrovaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření a
37 % mělo vstupní hodnotu AFP ≥400 ng/ml. Vstupní výkonnostní stav ECOG byl 0 hepatitidy B, u 22 % pacientů infekce virem hepatitidy C a u 31 % pacientů nevirové onemocnění.
HCC byl dle Barcelona Clinic Liver Cancer 16 % pacientů jako stadium B a u 3 % pacientů jako stadium A.
Koprimární cílové parametry účinnosti bylo celkové přežití posouzené nezávisle podle kritérií RECIST v1.1. Medián přežití pacientů v době primární analýzy byl
8,6 měsíce. Údaje prokázaly statisticky významné zlepšení OS a PFS nezávisle hodnoceného podle
kritérií RECIST v1.1 pro atezolizumab + bevacizumab v porovnání se sorafenibem. Statisticky
významné zlepšení bylo pozorováno i pro výskyt objektivní odpovědi podle kritérií RECIST v1.1 a modifikovaných kritérií RECIST pro HCC hlavních výsledků účinnosti z primární analýzy je uveden v tabulce 19.
Byla provedena aktualizovaná deskriptivní analýza účinnosti s mediánem přežití 15,6 měsíce. Medián
OS byl 19,2 měsíce měsíce dle hodnocení IRF podle kritérií RECIST v1.1 byl 6,9 měsíce s atezolizumabem + bevacizumabem oproti 4,3 měsíce s HR 0,65
ORR dle hodnocení IRF podle kritérií RECIST v1.1 byl 29,8 % s atezolizumabem + bevacizumabem a 11,3 % trvání doby odpovědi byl 18,1 měsíce
Na obrázcích 19 a 20 jsou uvedeny Kaplan-Meierovy křivky pro OS
Tabulka 19: Souhrn účinnosti
Hlavní cílové parametry účinnostiOS n=336 n=Počet úmrtí Medián času do příhody Stratifikovaný poměr rizik‡ Hodnota p1 0,6měsíční OS PFS dle hodnocení IRF, RECIST 1.1 n=336 n=Počet příhod Medián délky PFS Stratifikovaný poměr rizik‡ Hodnota p1 <0,6měsíční PFS 54,5 % 37,2 %
ORR dle hodnocení IRF, RECIST 1.1 n=326 n=Počet potvrzených respondérů 95% CI Hodnota p2 <0,Počet úplných odpovědí Počet stabilních onemocnění DOR dle hodnocení IRF, RECIST 1.1 n=89 n=Medián v měsících NE 6,95% CI Rozmezí ORR dle hodnocení IRF, HCC
mRECIST
n=325 n=Počet potvrzených respondérů 95% CI Hodnota p2 <0,Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Počet stabilních onemocnění DOR dle hodnocení IRF, HCC
mRECIST
n=108 n=Medián v měsících NE 6,95% CI Rozmezí ‡ Stratifikováno podle zeměpisné oblasti šíření 1. Na základě dvoustranného stratifikovaného log-rank testu
2. Nominální hodnoty p na základě oboustranného Cochran-Mantel-Haenszelova testu + Označuje cenzorovanou hodnotu
PFS = přežití bez progrese; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1,1; HCC mRECIST = Modified RECIST
Assessment for Hepatocellular Carcinoma ; CI = interval spolehlivosti; ORR = výskyt objektivní odpovědi; DOR = trvání odpovědi;
OS = celkové přežití; NE = nelze hodnotit
Obrázek 19: Kaplan-Meierova křivka OS v populaci ITT
Obrázek 20: Kaplan-Meierova křivka IRF-PFS dle kritérií RECIST v1.1 v populaci ITT
Účinnost u starších pacientů
Nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti u pacientů ve věku ≥ 65 let a mladších pacientů, kteří
byli léčeni atezolizumabem v monoterapii. Ve studii IMpower150 byl věk ≥ 65 let spojován
se sníženým účinkem atezolizumabu u pacientů léčených atezolizumabem v kombinaci
s karboplatinou a paklitaxelem.
Údaje o pacientech ve věku ≥ 75 let ze studií IMpower150, IMpower133 a IMpower110 jsou příliš
omezené, aby bylo možné o této populaci vyvodit závěry.
Pediatrická populace
Byla provedena multicentrická otevřená studie časné fáze s pediatrickými dospělými s Hodgkinovým nebo non-Hodgkinovým lymfomem ke zhodnocení bezpečnosti a farmakokinetiky
atezolizumabu. Pacienti dostávali atezolizumab v dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný
intravenózně každé 3 týdny
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Expozice vůči atezolizumabu stoupala v dávkovém rozmezí od 1 mg/kg tělesné hmotnosti do mg/kg tělesné hmotnosti včetně fixní dávky 1 200 mg podávané každé 3 týdny proporcionálně k
dávce. Populační analýza, která zahrnovala 472 pacientů, popsala farmakokinetiku atezolizumabu pro
dávkové rozmezí: 1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti s lineárním dvoukompartmentovým modelem
rozložení s eliminací prvního řádu. Farmakokinetické vlastnosti atezolizumabu podávaného
intravenózně v dávce 840 mg každé 2 týdny, 1 200 mg každé 3 týdny a 1 680 mg každé 4 týdny jsou
stejné; u těchto tří dávkovacích režimů bylo dosaženo srovnatelných celkových expozic. Analýza
populační farmakokinetiky ukazuje, že rovnovážného stavu je dosaženo po 6 až 9 týdnech podávání
více dávek. Systémová akumulace v ploše/uvnitř plochy pod křivkou, maximální a nejnižší
koncentrace byly 1,91, 1,46 a 2,75násobné v tomto pořadí.
Absorpce
Atezolizumab se podává v intravenózní infuzi. Studie s jinou cestou podání nebyly prováděny.
Distribuce
Analýza populační farmakokinetiky ukazuje, že u typického pacienta je distribuční objem centrálního
kompartmentu 3,28 litru a objem v rovnovážném stavu je 6,91 litru.
Biotransformace
Metabolismus atezolizumabu nebyl přímo studován. Protilátky jsou odstraňovány hlavně katabolicky.
Eliminace
Analýza populační farmakokinetiky ukazuje, že clearance atezolizumabu je 0,200 l/den a typický
terminální eliminační poločas je 27 dní.
Zvláštní populace
Podle populační PK analýzy a analýzy expozice- odpověď neměly věk etnická příslušnost, porucha funkce ledvin, lehká porucha funkce jater, stupeň exprese PD-L1 nebo
výkonnostní stav ECOG žádný účinek na farmakokinetiku atezolizumabu. Tělesná hmotnost, pohlaví,
pozitivita ADA, hladiny albuminu a nádorová nálož mají statisticky významný, ale nikoliv klinicky
relevantní vliv na farmakokinetiku atezolizumabu. Nedoporučují se žádné úpravy dávky.
Starší pacienti
Nebyly provedeny žádné speciální studie s atezolizumabem u starších pacientů. Účinek věku na
farmakokinetiku atezolizumabu byl posuzován v analýze populační farmakokinetiky. Na základě
analýzy pacientů ve věkovém rozmezí 21-89 let by věk byl významnou proměnnou ovlivňující farmakokinetiku atezolizumabu. Nebyly pozorovány
žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice atezolizumabu mezi pacienty < 65 let pacienty mezi 65−75 lety
Pediatrická populace
Farmakokinetické výsledky jedné multicentrické otevřené studie časné fáze s pediatrickými n = 69objem atezolizumabu jsou srovnatelné pro pediatrické pacienty užívající atezolizumab v dávce
15 mg/kg tělesné hmotnosti a mladé dospělé pacienty užívající atezolizumab v dávce 1 200 mg každé
týdny po normalizaci podle tělesné hmotnosti vzhledem k nižší expozici při nižší tělesné hmotnosti
u pediatrických pacientů. Tyto rozdíly nesouvisely se snížením koncentrací atezolizumabu pod cílovou
terapeutickou expozici. Údaje pro děti < 2 let jsou omezené, a proto nelze dospět k žádným konečným
závěrům.
Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné speciální studie s atezolizumabem u pacientů s poruchou renálních funkcí. V
analýze populační farmakokinetiky nebyly nalezeny žádné klinicky významné rozdíly v clearance
atezolizumabu u pacientů s lehkou ve srovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi. Pouze několik pacientů mělo těžkou poruchu renálních funkcí 29 ml/min/1,73 m2; n = 8atezolizumabu není znám.
Porucha funkce jater
Nebyly provedeny žádné speciální studie s atezolizumabem u pacientů s poruchou jaterních funkcí.
V analýze populační farmakokinetiky nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v
clearance atezolizumabu u pacientů s lehkou poruchou jaterních funkcí > ULN nebo bilirubin > 1,0 až 1,5násobek ULN a jakákoli hodnota ASTporuchou jaterních funkcí s pacienty s normálními jaterními funkcemi u pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí Porucha funkce jater byla definovaná podle kritérií jaterní dysfunkce National Cancer Institute-Organ
Dysfunction Working Group > 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kancerogenita
Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity stanovující kancerogenní potenciál atezolizumabu.
Mutagenita
Nebyly provedeny žádné studie mutagenity stanovující mutagenní potenciál
atezolizumabu. Neočekává se však, že monoklonální protilátky alterují DNA nebo chromosomy.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie fertility s atezolizumabem; avšak do studie chronické toxicity bylo
zařazeno posouzení samčích a samičích reprodukčních orgánů makaků jávských. Podávání
atezolizumabu opičím samicím jednou týdně v odhadované AUC přibližně 6x převyšující AUC u
pacientů, kteří dostávají doporučenou dávku, způsobilo nepravidelný vzorec menstruačního cyklu a
chybění nově tvořených luteálních tělísek v ovariích, které byly reverzibilní. Nebyl pozorován žádný
účinek na mužské reprodukční orgány.
Teratogenita
Nebyly provedeny žádné reprodukční studie nebo studie teratogenity u atezolizumabu. Studie na
zvířatech prokázaly, že inhibice dráhy PD-L1/PD-1 může vést k imunitně zprostředkované rejekci
vyvíjejícího se plodu, která má za následek úmrtí plodu. Očekává se, že podávání atezolizumabu může
způsobit poškození plodu včetně embryofetálního úmrtí.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Histidin
Ledová kyselina octová
Sacharóza
Polysorbát Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
roky
Naředěný roztok
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána až na dobu 24 hodin při
teplotě ≤ 30 °C a až na dobu 30 dnů při 2 °C až 8 °C od doby přípravy.
Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C nebo 8 hodin při
pokojové teplotě podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Injekční lahvička tyrkysovým plastovým odtrhávacím víčkem obsahující 14 ml nebo 20 ml koncentrátu pro infuzní
roztok.
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek Tecentriq neobsahuje žádné antimikrobiální ani bakteriostatické látky a zdravotnický
pracovník má při přípravě roztoku použít vhodnou aseptickou techniku, aby byla zajištěna sterilita
připravovaného roztoku. K přípravě přípravku Tecentriq použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku.
Aseptická příprava, zacházení a uchovávání:
Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení. Příprava má být:
••k bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky.
•zajistilo udržení aseptických podmínek.
Neprotřepávejte.
Pokyny pro naředění
Pro doporučenou dávku 840 mg: z injekční lahvičky odeberte čtrnáct ml koncentrátu přípravku
Tecentriq a nařeďte je do polyvinylchloridového nebo polypropylenového o koncentraci 9 mg/ml
Pro doporučenou dávku 1 200 mg: z injekční lahvičky odeberte dvacet ml koncentrátu přípravku
Tecentriq a nařeďte je do polyvinylchloridového nebo polypropylenového o koncentraci 9 mg/ml
Pro doporučenou dávku 1 680 mg: ze dvou injekčních lahviček přípravku Tecentriq 840 mg odeberte
dvacet osm ml koncentrátu přípravku Tecentriq a nařeďte je do polyvinylchloridového polyolefinového obsahujícího injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
Po naředění má být konečná koncentrace naředěného roztoku mezi 3,2 a 16,8 mg/ml.
Vak má být jemně převrácen, aby se roztok promíchal a zabránilo se napěnění. Jakmile je infuze
připravena, má být podána okamžitě
Léčivé přípravky pro parenterální použití je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat na přítomnost
částic a změnu barvy. Pokud jsou pozorovány částice nebo změna barvy, nesmí se roztok použít.
Nebyly pozorovány žádné inkompatibility mezi přípravkem Tecentriq a intravenózními vaky
s povrchy z PVC, PO, PE nebo PP, které přicházejí do kontaktu s přípravkem. Dále nebyly
pozorovány žádné inkompatibility s membránami in-line filtrů složenými z polyetersulfonu nebo
polysulfonu, a infuzními sety a dalšími infuzními pomůckami složenými z PVC, PE, polybutadienu
nebo polyeteruretanu. Použití membrán in-line filtrů je dobrovolné.
Nepodávejte jiné léčivé přípravky současně pomocí stejné infuzní linky.
Likvidace
Je třeba minimalizovat uvolňování přípravku Tecentriq do životního prostředí. Veškerý nepoužitý
léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/17/EU/1/17/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. září Datum posledního prodloužení registrace: 25. dubna
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKYA VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců biologické léčivé látky
F. Hoffmann-La Roche AG
Grenzacherstrasse 4070 Basilej
Švýcarsko
a
Roche Diagnostics GmbH
Nonnenwald 82377 Penzberg
Německo
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik
Před uvedením přípravku Tecentriq na trh se držitel rozhodnutí o registraci členském státě musí dohodnout s příslušným národním orgánem na obsahu a formátu edukačního
programu, včetně komunikačních medií, způsobu distribuce a dalších aspektů programu.
Edukační program je zaměřen na zvyšování povědomí a poskytování informací o známkách a
příznacích významných zjištěných rizik atezolizumabu, včetně určitých imunitně zprostředkovaných
nežádoucích účinků a reakcí spojenými s infuzí, a jak tato rizika zvládnout.
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, kde je přípravek Tecentriq uveden
na trh, měli všichni zdravotničtí pracovníci a pacienti/pečovatelé, u nichž se předpokládá, že budou
předepisovat a užívat přípravek Tecentriq, přístup k těmto edukačním materiálům:
• Karta pacienta
• Karta pacienta musí obsahovat následující klíčové informace:
- Stručný úvod k atezolizumabu - Informace, že atezolizumab může během léčby nebo i po ní způsobit závažné nežádoucí
účinky, které je třeba okamžitě léčit
- Popis hlavních známek a příznaků následujících významných rizik a upozornění na to, že
je důležité okamžitě informovat ošetřujícího lékaře v případě, že se příznaky vyskytnou,
přetrvávají nebo se zhoršují:
- Imunitně zprostředkovaná hepatitida
- Imunitně zprostředkovaná pneumonitida
- Imunitně zprostředkovaná kolitida
- Imunitně zprostředkovaná pankreatitida
- Imunitně zprostředkované endokrinopatie hyperthyreóza, nedostatečnost nadledvin a hypofyzitida- Imunitně zprostředkované neuropatie syndrom / myasthenia gravis, paréza lícního nervu- Imunitně zprostředkovaná myelitida
- Imunitně zprostředkovaná meningoencefalitida
- Imunitně zprostředkovaná myokarditida
- Imunitně zprostředkovaná nefritida
- Imunitně zprostředkovaná myozitida
- Imunitně zprostředkované perikardiální poruchy
- Reakce související s infuzí
- Výstražné sdělení, že je nutná bezodkladná konzultace s lékařem, pokud se objeví některé
z uvedených známek a příznaků, a že je důležité, aby se nepokoušeli sami sebe léčit.
- Připomenutí nutnosti nosit Kartu pacienta neustále u sebe a ukázat ji každému
zdravotnickému pracovníkovi, který by mohl pacienta léčit.
- Karta má také obsahovat místo pro vyplnění kontaktních údajů lékaře a má
zahrnovat výstražné upozornění pro zdravotnické pracovníky léčící pacienta při
jakékoli příležitosti, včetně naléhavých případů, že pacient používá přípravek
Tecentriq.
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:
Popis Termín
splnění
Poregistrační studie účinnosti atezolizumabu při léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
uroteliálním karcinomem, předloží držitel rozhodnutí o registraci závěrečné výsledky OS studie IMvigor 210.
Předložení
výsledků
studie: 31.
prosince
Poregistrační studie účinnosti metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří jsou vhodnými nebo nevhodnými
pacienty pro léčbu platinou, držitel rozhodnutí o registraci závěrečný CSR studie IMvigor130.
3 H G O R å H Q t
Y ê V O H G N$
studie: 31.
prosince
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tecentriq 840 mg koncentrát pro infuzní roztok
atezolizumabum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna 14ml injekční lahvička s koncentrátem obsahuje atezolizumabum 840 mg.
Po naředění má být konečná koncentrace naředěného roztoku mezi 3,2 a 16,8 mg/ml.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: histidin, ledová kyselina octová, sacharóza, polysorbát 20, voda pro injekci
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
840 mg/14 ml
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
Intravenózní podání po naředění
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Injekční lahvičku neprotřepávejte
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Tecentriq 840 mg koncentrát pro infuzní roztok
atezolizumabum
Intravenózní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
840 mg/14 ml
6. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tecentriq 1 200 mg koncentrát pro infuzní roztok
atezolizumabum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna 20ml injekční lahvička s koncentrátem obsahuje atezolizumabum 1 200 mg.
Po naředění má být konečná koncentrace naředěného roztoku mezi 3,2 a 16,8 mg/ml.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: histidin, ledová kyselina octová, sacharóza, polysorbát 20, voda pro injekci
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
200 mg/20 ml
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
Intravenózní podání po naředění
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Injekční lahvičku neprotřepávejte
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Tecentriq 1 200 mg koncentrát pro infuzní roztok
atezolizumabum
Intravenózní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
200 mg/20 ml
6. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Tecentriq 840 mg koncentrát pro infuzní roztok
Tecentriq 1 200 mg koncentrát pro infuzní roztok
atezolizumabum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
••• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Tecentriq a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tecentriq používat
3. Jak se přípravek Tecentriq používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Tecentriq uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Tecentriq a k čemu se používá
Co je přípravek Tecentriq
Přípravek Tecentriq je protinádorový lék, který obsahuje léčivou látku atezolizumab.
••v těle a navázaly se na ně.
•
K čemu se přípravek Tecentriq používá
Přípravek Tecentriq se používá k léčbě dospělých s:
•••••
Přípravek Tecentriq může být podáván pacientům, kterým se nádorové onemocnění rozšířilo do
dalších částí těla nebo se vrátilo zpět po předchozí léčbě.
Přípravek Tecentriq může být podáván pacientům, kterým se nádorové onemocnění nerozšířilo do
dalších částí těla; těmto pacientům se podává po operaci a chemoterapii. Léčba po operaci se nazývá
adjuvantní léčba.
Přípravek Tecentriq může být podáván s dalšími protinádorovými léky. Je důležité, abyste si přečetli příbalové informace dalších přípravků k léčbě nádorového onemocnění, které můžete dostávat.
Pokud máte nějaké otázky ohledně těchto léků, zeptejte se svého lékaře.
Jak přípravek Tecentriq působí
Přípravek Tecentriq působí tak, že se naváže na konkrétní bílkovinu ve Vašem těle nazvanou “ligand
programované buněčné smrti 1 systému v těle, tím chrání nádorové buňky před zabitím imunitními buňkami. Tím, že se přípravek
Tecentriq naváže na tuto bílkovinu, pomáhá imunitnímu systému v boji s Vaším nádorovým
onemocněním.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tecentriq používat
Přípravek Tecentriq Vám nesmí být podán
•
Pokud si nejste jistýzdravotní sestrou.
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Tecentriq se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, jestliže:
• máte autoimunitní onemocnění • Vám bylo řečeno, že se nádorové onemocnění rozšířilo do mozku
• u Vás v minulosti došlo k zánětu plic • máte, nebo jste mělnebo žloutenky typu C • máte infekci virem lidské imunodeficience • máte závažné onemocnění srdce a cév nebo onemocnění krve nebo poškození orgánů v
důsledku nedostatečného průtoku krve
• jste mělVašemu tělu bojovat s nádorovým onemocněním
• jste dostával• jste dostával• jste dostal• jste dostával
Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného léčby přípravkem Tecentriq se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.
Přípravek Tecentriq může způsobovat některé nežádoucí účinky, které musíte okamžitě oznámit
svému lékaři. Mohou nastat týdny nebo měsíce po poslední dávce. Pokud zaznamenáte některé z níže
uvedených příznaků, oznamte to okamžitě svému lékaři:
•bolest na hrudi
•zvracení, krvácení nebo vznik modřin, tmavou moč a bolest břicha
•stolici•nedostatečnost nadledvin nebo zánět podvěsku mozkovéhoúbytek tělesné hmotnosti, nárůst tělesné hmotnosti, změny nálad, vypadávání vlasů, zácpu,
závratě, bolest hlavy, nadměrnou žízeň, nadměrné močení a poruchy zraku
• cukrovka život, vyvolaného tvorbou kyselin v krvi v důsledku cukrovky příznaky mohou zahrnovat větší hlad nebo žízeň než obvykle, potřebu častěji močit, úbytek
tělesné hmotnosti, únavu nebo potíže s jasným myšlením, sladkou nebo ovocnou vůni dechu,
sladkou nebo kovovou pachuť v ústech nebo neobvyklý pach moči nebo potu, pocit na zvracení
nebo zvracení, bolest břicha a hluboké nebo rychlé dýchání
•příznaky mohou zahrnovat ztuhlost krku, bolest hlavy, horečku, zimnici, zvracení, přecitlivělost
na světlo, zmatenost a ospalost
•nohou nebo svalů v obličeji, dvojité vidění, potíže s řečí a žvýkáním, necitlivost a mravenčení
rukou a nohou
•necitlivost, mravenčení, chlad nebo pálení, slabost rukou nebo nohou a potíže s močovým
měchýřem a střevy
•a zvracení
•vůči tělesné zátěži, pocit únavy, bolest na hrudi, otok kotníků nebo nohou, nepravidelný srdeční
tep a mdloby
•v oblasti pánve, otoky na těle a mohou vést k selhání ledvin
•stání, zakopávání nebo pády a obtíže s polykáním nebo dýcháním
•během jednoho dne po jejím podání• těžké kožní reakce: příznaky mohou zahrnovat vyrážku, svědění, tvorbu puchýřů nebo boláků,
olupování kůže a/nebo tvorbu vředů v ústech nebo sliznici nosu, krku nebo genitálií
• zánět osrdečníku s nahromaděnou tekutinou příznaky jsou podobné jako u myokarditidy a mohou zahrnovat bolest na hrudi přední části hrudníku, ostrou a zhoršující se bolest při hlubokém dýchání, která se v případě
zánětu osrdečníku zlepšuje, když se posadíte a předkloníteotok kotníků, nohou nebo břicha, dušnost, únavu a mdloby
• stav, kdy imunitní systém vytváří příliš mnoho buněk bojujících s infekcemi, tzv. histiocytů a
lymfocytů, což může způsobovat různé příznaky příznaky mohou zahrnovat zvětšení jater a/nebo sleziny, kožní vyrážku, zvětšení mízních uzlin,
dýchací potíže, snadnou tvorbu modřin, poruchu ledvin a srdeční potíže.
Pokud zaznamenáte jakýkoli z výše uvedených příznaků, oznamte to okamžitě svému lékaři.
Nepokoušejte se sám•••
Testy a vyšetření
Před začátkem léčby lékař zkontroluje Váš celkový zdravotní stav. V průběhu léčby Vám budou
rovněž prováděna vyšetření krve.
Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek se nemá podávat dětem nebo dospívajícím do 18 let, protože bezpečnost a
účinnost přípravku Tecentriq nebyla v této věkové skupině dosud stanovena.
Další léčivé přípravky a přípravek Tecentriq
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalpředpisu, a rostlinné přípravky.
Těhotenství a antikoncepce
• Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.
•považovat za nutné. Je to proto, že účinek přípravku Tecentriq u těhotných žen není znám – je
možné, že může poškodit Vaše nenarozené dítě.
•- po dobu léčby přípravkem Tecentriq a
- 5 měsíců po poslední dávce.
•
Kojení
Není známo, jestli přípravek Tecentriq přechází do mateřského mléka. Zeptejte se svého lékaře, zda
máte přestat kojit nebo zda máte ukončit léčbu přípravkem Tecentriq.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Tecentriq má slabý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jestliže se u Vás projeví
únava, neřiďte nebo neobsluhujte stroje, dokud se nebudete cítit lépe.
3. Jak se přípravek Tecentriq používá
Přípravek Tecentriq Vám v nemocnici nebo na klinice podá lékař, který má zkušenosti s léčbou
nádorových onemocnění.
Jaká dávka přípravku Tecentriq se podává
Doporučená dávka přípravku je buď:
•••
Jak se přípravek Tecentriq podává
Přípravek Tecentriq se podává formou kapací infuze do žíly
Vaše první infuze bude podávána po dobu 60 minut.
••30 minut.
Jak dlouho trvá léčba
Lékař Vám bude podávat přípravek Tecentriq, dokud z něj nepřestanete mít prospěch. Jeho podávání
však může být ukončeno, pokud by nežádoucí účinky začaly způsobovat příliš problémů.
Pokud vynecháte dávku přípravku Tecentriq
Pokud vynecháte návštěvu, sjednejte si okamžitě další. Aby byla léčba plně účinná, je velmi důležité
pokračovat v podávání infuzí.
Pokud přestanete dostávat přípravek Tecentriq
Neukončujte léčbu přípravkem Tecentriq bez předchozí domluvy s lékařem. Je to proto, že ukončení
léčby může zastavit působení léku.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Informujte okamžitě lékaře, pokud zaznamenáte jakýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků,
nebo pokud se zhorší. Mohou nastat týdny nebo měsíce po Vaší poslední dávce. Nepokoušejte se
sám
Přípravek Tecentriq podávaný samostatně
V klinických studiích se samostatně podávaným přípravkem Tecentriq byly hlášeny následující
nežádoucí účinky:
Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob
• horečka
• pocit na zvracení
• zvracení
• pocity velké únavy bez energie
• nedostatek energie
• svědění kůže
• průjem
• bolest kloubů
• vyrážka
• nechutenství
• dušnost
• infekce močových cest
• bolest zad
• kašel
• bolest hlavy
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob
• zánět plic • nízké hladiny kyslíku, které mohou způsobit dušnost jako následek zánětu plic • bolest břicha
• bolest ve svalech a kostech
• zánět jater
• zvýšené jaterní enzymy • potíže s polykáním
• krevní testy prokazující nízké hladiny draslíku • nízký krevní tlak
• snížená činnost štítné žlázy • alergická reakce • onemocnění podobné chřipce
• zimnice
• zánět střev
• nízký počet krevních destiček, který může způsobit, že se Vám budou snadněji tvořit modřiny
nebo budete krvácet
• vysoká hladina cukru v krvi
• nachlazení • bolest v ústech a hltanu nebo sucho v ústech
• suchá kůže
• abnormální výsledky ledvinových testů • zvýšená činnost štítné žlázy • zánět osrdečníku s nahromaděnou tekutinou
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob
• zánět slinivky břišní
• necitlivost nebo ochrnutí, což mohou být příznaky Guillainova-Barrého syndromu
• zánět blan pokrývajících míchu a mozek
• nízké hladiny hormonů nadledvin
• cukrovka
1. typu • zánětlivé onemocnění svalů • červená, suchá, šupinatá ložiska ztluštělé kůže • zánět ledvin
• svědění, tvorba puchýřů, olupování kůže nebo boláky a/nebo tvorba vředů v ústech nebo sliznici
nosu, krku nebo genitálií, které mohou být těžké
Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1000 osob
• zánět srdečního svalu
• myastenia gravis – onemocnění, které může způsobit svalovou slabost
• zánět podvěsku mozkového, žlázy, která je umístěna na spodině mozku
• zánět oka • hemofagocytující lymfohistiocytóza, stav, kdy imunitní systém vytváří příliš mnoho buněk
bojujících s infekcemi, tzv. histiocytů a lymfocytů, což může způsobovat různé příznaky
• zánět míchy • slabost obličejových nervů a svalů
Ostatní hlášené nežádoucí účinky • zánět močového měchýře; známky a příznaky mohou zahrnovat časté a/nebo bolestivé močení,
nutkání na močení, krev v moči, bolest nebo tlak v podbřišku
Přípravek Tecentriq podávaný v kombinaci s protinádorovými léky
V klinických studiích, kde byl přípravek Tecentriq podáván v kombinaci s protinádorovými léky, byly
hlášeny následující nežádoucí účinky:
Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob
• nízký počet červených krvinek, který může způsobit únavu a dušnost
• nízký počet bílých krvinek s horečkou nebo bez horečky, což může zvýšit riziko infekce
• nízký počet krevních destiček, což může zvyšovat náchylnost k tvoření modřin nebo krvácení
• zácpa
• poškození nervů s možnou necitlivostí, bolestí a/nebo ztrátou motorických funkcí neuropatie
• snížená činnost štítné žlázy • ztráta chuti k jídlu
• dušnost
• průjem
• pocit na zvracení
• svědění kůže
• vyrážka
• bolest kloubů
• pocit velké únavy
• horečka
• bolest hlavy
• kašel
• bolest ve svalech a kostech
• zvracení
• bolest zad
• nedostatek energie
• plicní infekce
• nachlazení • vypadávání vlasů
• vysoký krevní tlak • otok horních a dolních končetin
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob
• krevní testy ukazující nízké hodnoty draslíku • zánět ústní dutiny nebo rtů
• chrapot • nízké hladiny hořčíku necitlivost a bolest v rukou a nohou
• bílkovina v moči • mdloba
• zvýšené jaterní enzymy • změna ve vnímání chuti • abnormální výsledky ledvinových testů • zvýšená činnost štítné žlázy • závratě
• reakce související s podáním infuze
• těžká infekce v krvi
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob
• červená, suchá, šupinatá ložiska ztluštělé kůže • svědění, tvorba puchýřů, olupování kůže nebo boláky a/nebo tvorba vředů v ústech nebo sliznici
nosu, krku nebo genitálií, které mohou být těžké • zánět osrdečníku s nahromaděnou tekutinou
Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1000 osob
• hemofagocytující lymfohistiocytóza, stav, kdy imunitní systém vytváří příliš mnoho buněk
bojujících s infekcemi, tzv. histiocytů a lymfocytů, což může způsobovat různé příznaky
• slabost obličejových nervů a svalů
Pokud zaznamenáte jakýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků nebo pokud se zhorší, oznamte to
okamžitě svému lékaři.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Tecentriq uchovávat
Přípravek Tecentriq je uchováván zdravotnickými pracovníky v nemocnici nebo na klinice. Pokyny
pro uchovávání jsou následující:
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku
injekční lahvičky za „Použitelné do:“ nebo „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu
dni uvedeného měsíce.
• Uchovávejte v chladničce • Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
• Naředěný roztok nesmí být uchováván po dobu delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C nebo 8 hodin
při pokojové teplotě aseptických podmínek.
• Nepoužívejte tento přípravek, pokud je zakalený, zabarvený nebo obsahuje částice.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zdravotnický
pracovník, který o Vás pečuje, zlikviduje všechny léky, které již nebudou používány. Tato opatření
pomáhají chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Tecentriq obsahuje
• Léčivou látkou je atezolizumabum. Jeden ml obsahuje atezolizumabum 60 mg.
Jedna 14ml injekční lahvička obsahuje atezolizumabum 840 mg.
Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje atezolizumabum 1 200 mg.
••楮橥
Jak přípravek Tecentriq vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Tecentriq je koncentrát pro infuzní roztok. Je to čirá, bezbarvá až světle žlutá tekutina.
Přípravek Tecentriq je dodáván v balení obsahujícím 1 skleněnou injekční lahvičku.
Držitel rozhodnutí o registraci
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
Výrobce
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse D-79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2
Magyarország
Roche Tel: +36 – 1 279
Danmark
Roche Pharmaceuticals A/S
Tlf: +45 - 36 39 99
Malta
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
Ελλάδα
Roche Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70
Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47
Ireland
Roche Products Tel: +353 Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26
Ísland
Roche Pharmaceuticals A/S
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62
Sverige
Roche AB
Tel: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6
United Kingdom Roche Products Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické odborníky:
Pokyny pro naředění
Pro doporučenou dávku 840 mg: z injekční lahvičky odeberte čtrnáct ml koncentrátu přípravku
Tecentriq a nařeďte je do polyvinylchloridového nebo polypropylenového o koncentraci 9 mg/ml
Pro doporučenou dávku 1 200 mg: z injekční lahvičky odeberte dvacet ml koncentrátu přípravku
Tecentriq a nařeďte je do polyvinylchloridového nebo polypropylenového o koncentraci 9 mg/ml
Pro doporučenou dávku 1 680 mg: ze dvou injekčních lahviček přípravku Tecentriq 840 mg odeberte
dvacet osm ml koncentrátu přípravku Tecentriq a nařeďte je do polyvinylchloridového polyolefinového obsahujícího injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
Po naředění má být konečná koncentrace naředěného roztoku mezi 3,2 a 16,8 mg/ml. Vak má být
jemně převrácen, aby se roztok promíchal a zabránilo se napěnění. Jakmile je infuze připravena, má
být podána okamžitě.
Léčivé přípravky pro parenterální použití je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat na přítomnost
částic a změnu barvy. Pokud jsou pozorovány částice nebo změna barvy, nesmí se roztok použít.
Nebyly pozorovány žádné inkompatibility mezi přípravkem Tecentriq a intravenózními vaky
s povrchy z PVC, PO, PE nebo PP, které přicházejí do kontaktu s přípravkem. Dále nebyly
pozorovány žádné inkompatibility s membránami in-line filtrů složenými z polyetersulfonu nebo
polysulfonu a infuzními sety a dalšími infuzními pomůckami složenými z PVC, PE, polybutadienu,
nebo polyeteruretanu. Použití membrán in-line filtrů je dobrovolné.
Naředěný roztok
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána až na dobu 24 hodin při
teplotě ≤ 30 °C a až na dobu 30 dnů při 2 °C až 8 °C od doby přípravy.
Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C nebo 8 hodin při
pokojové teplotě podmínek.
Způsob podání
Přípravek Tecentriq je pro intravenózní podání. Infuze nesmějí být podávány jako intravenózní injekce
nebo bolus.
Úvodní dávka přípravku Tecentriq musí být podávána po dobu 60 minut. Pokud je první infuze dobře
snášena, mohou být následné infuze podávány po dobu 30 minut.
Nepodávejte jiné léčivé přípravky současně pomocí stejné infuzní linky.
Likvidace
Je třeba minimalizovat uvolňování přípravku Tecentriq do životního prostředí. Veškerý nepoužitý
léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Tecentriq Obalová informace
Letak nebyl nalezenVíce o léku Tecentriq
Tecentriq souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Tecentriq
Ostatní nejvíce nakupují
