TECFIDERA - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tecfidera 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky.
Tecfidera 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tecfidera 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje dimethylis fumaras 120 mg.

Tecfidera 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje dimethylis fumaras 240 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka.

Tecfidera 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky

Zeleno-bílé enterosolventní tvrdé tobolky velikosti 0 s označením ‘BG-12 120 mg’ obsahující
mikrotablety.

Tecfidera 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky

Zelené enterosolventní tvrdé tobolky velikosti 0 s označením ‘BG-12 240 mg’ obsahující mikrotablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tecfidera je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 13 let
s relabující-remitující roztroušenou sklerózou

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou roztroušené sklerózy.

Dávkování

Počáteční dávka je 120 mg dvakrát denně. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou udržovací dávku
240 mg dvakrát denně
V případě, že pacient vynechá dávku, nesmí užít dvojnásobnou dávku. Pacient může vynechanou dávku
užít pouze v případě, že mezi dávkami bude časový odstup 4 hodin. V opačném případě musí pacient
počkat a užít až následující plánovanou dávku.

Dočasné snížení dávky na 120 mg dvakrát denně může omezit výskyt zrudnutí a gastrointestinálních nežádoucích účinků. Do jednoho měsíce má dojít ke zvýšení udržovací dávky na
doporučených 240 mg dvakrát denně.

Přípravek Tecfidera se doporučuje podávat s jídlem gastrointestinálním nežádoucím účinkům či zrudnutí Tecfidera s jídlem zlepšit snášenlivost
Zvláštní populace

Starší pacienti
Klinické studie přípravku Tecfidera zahrnovaly pouze omezený počet pacientů ve věku od 55 let,
přičemž nebyl zahrnut dostatečný počet pacientů ve věku od 65 let, aby bylo možné stanovit, zda reagují
odlišně než mladší pacienti teoretické důvody k úpravě dávkování u starších pacientů.

Porucha funkce ledvin a jater
Přípravek Tecfidera nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater. Na základě výsledků
farmakologických klinických studií není nutno upravovat dávkování s těžkou poruchou funkce ledvin či jater je nicméně nutno postupovat s opatrností

Pediatrická populace

Dávkování u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku od 13 let je stejné.

U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje. V současnosti dostupné údaje jsou
uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Bezpečnost a účinnost přípravku Tecfidera u dětí ve věku do 10 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Tobolka se musí spolknout vcelku. Tobolka nebo její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani
žvýkat, protože enterosolventní potah mikrotablet brání dráždivým účinkům na gastrointestinální trakt.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Suspektní nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krevní/laboratorní testy

Funkce ledvin
V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot
laboratorních vyšetření ledvin provést kontrolu funkce ledvin léčby, po třech a šesti měsících léčby, poté každých 6-12 měsíců a dle klinické indikace.

Funkce jater
Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku, zahrnující
zvýšení hladin jaterních enzymů ULNněkolika týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích účinků. Před
zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit sérové hladiny
aminotransferáz bilirubinu.

Lymfocyty
U pacientů léčených přípravkem Tecfidera může dojít k rozvoji lymfopenie zahájením léčby přípravkem Tecfidera se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů.

Pokud je zjištěný počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby třeba
důkladně zvážit možné příčiny. Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů, kteří již před léčbou měli
nízký počet lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto nutno postupovat s opatrností. Léčba se nemá
zahajovat u pacientů s těžkou lymfopenií
Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů.

U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
PML:
• U pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií přetrvává více než 6 měsíců, je třeba léčbu ukončit.
• U pacientů se setrvalým středně těžkým poklesem absolutního počtu lymfocytů na
≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l trvajícím déle než 6 měsíců je třeba znovu posoudit poměr
přínosů a rizik léčby přípravkem Tecfidera.
• U pacientů, u nichž je počet lymfocytů nižší než dolní hranice normálních hodnot definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje pravidelně
kontrolovat absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které mohou ještě
zvyšovat individuální riziko PML
Počet lymfocytů je třeba sledovat až do doby, kdy se jejich počet vrátí na normální hodnoty bod 5.1terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu zahájit léčbu
přípravkem Tecfidera či nikoli.

Vyšetření pomocí magnetické rezonance
Před zahájením léčby přípravkem Tecfidera je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MR starší než 3 měsícezařadit další MR vyšetření. U pacientů s vyšším rizikem PML lze zařazení MR vyšetření zvážit jako
součást vigilančního programu. V případě klinického podezření na PML je pro diagnostické potřeby
třeba okamžitě provést MR.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
U pacientů léčených přípravkem Tecfidera byly hlášeny případy PML infekce způsobená virem Johna Cunninghama zdravotnímu postižení.

Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií dimethyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky obsahujícími fumaráty. Prolongovaná středně těžká až
těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě přípravkem Tecfidera, nicméně toto
riziko nelze vyloučit ani u pacientů s lehkou lymfopenií.

Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií jsou:
- Trvání léčby přípravkem Tecfidera. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby,
ačkoli přesný vztah s trváním léčby není znám.
- Výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro
obranyschopnost - předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba
Je třeba, aby lékař pacienta vyšetřil z hlediska toho, zda příznaky naznačují neurologickou dysfunkci,
a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo mohou naznačovat přítomnost PML.

Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML je nutné přerušit podávání přípravku Tecfidera
a provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním moku
mohou být podobné relapsu roztroušené sklerózy. Typické příznaky související s PML jsou různorodé,
rozvíjejí se po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla, nemotornost
končetin, poruchy zraku a změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke zmatenosti a změnám
osobnosti. Zvláštní pozornost mají přitom lékaři věnovat těm příznakům naznačujícím přítomnost PML,
kterých si pacient nemusí všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit, aby o své léčbě informovali svého
partnera/partnerku či pečovatele, neboť ti si mohou všimnout příznaků, jichž si pacient nebude vědom.

PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na
přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl hodnocen u pacientů léčených dimethyl-fumarátem.
Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení protilátek proti JCV lymfocytů
Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání přípravku Tecfidera trvale ukončeno.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost přípravku Tecfidera
u pacientů přecházejících z jiných terapií modifikujících průběh onemocnění na přípravek Tecfidera. Je
možné, že k rozvoji PML u pacientů léčených dimethyl-fumarátem přispívá i předchozí
imunosupresivní terapie.

Případy PML byly hlášeny u pacientů dříve léčených natalizumabem, u nějž PML představuje jedno ze
stanovených rizik. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po nedávném
vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.

Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě přípravkem Tecfidera vyskytla u pacientů
dříve léčených imunomodulátory.

Při přechodu pacientů z jiné terapie modifikující průběh onemocnění na přípravek Tecfidera musí být
brán v potaz poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se předešlo aditivnímu účinku na imunitní
systém a zároveň se snížilo riziko reaktivace RS.Před zahájením léčby přípravkem Tecfidera
a pravidelně během léčby je doporučeno provádět celkový krevní obraz výše
Těžká porucha funkce ledvin nebo jater

Přípravek Tecfidera nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a jater, a proto je při
léčbě těchto pacientů nutno postupovat s opatrností
Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění

Přípravek Tecfidera nebyl hodnocen u pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním
onemocněním, a proto je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat s opatrností.

Zrudnutí
V klinických studiích uvádělo 34 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera, že pociťují návaly
zrudnutí. Většina pacientů, kteří zrudnutí nebo středně závažného charakteru. Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí
prostaglandinem. U pacientů s neúnosnými návaly zrudnutí může být prospěšná krátkodobá léčba 75 mg
kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu dobrovolníky se výskyt a závažnost zrudnutí
V klinických studiích uváděli 3 pacienti z celkového počtu 2 560 pacientů léčených dimethyl-
fumarátem, že pociťují závažné návaly horka, které pravděpodobně představovaly hypersenzitivní či
anafylaktoidní reakci. Tyto nežádoucí účinky nebyly život ohrožující, ale měly za následek
hospitalizaci. Lékaři i pacienti si mají být v případně závažných návalů horka této možnosti vědomi body 4.2, 4.5 a 4.8
Anafylaktické reakce

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe/anafylaktoidní reakce po podání přípravku
Tecfidera nebo kopřivku. Mechanismus anafylaxe indukované dimethyl-fumarátem není znám. Reakce se
zpravidla objevují po první dávce, mohou se ale objevit také kdykoliv v průběhu léčby a mohou být
závažné a život ohrožující. Pacienti musí být poučeni, aby přestali přípravek Tecfidera užívat
a okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, objeví-li se u nich známky nebo příznaky anafylaxe. Léčba
nemá být znovu zahájena
Infekce

V placebem kontrolovaných studiích fáze 3 byl výskyt infekcí Pokud však u pacienta dojde k výskytu závažné infekce, je vzhledem k imunomodulačním účinkům
přípravku Tecfidera léčby opětovně zvážit možné přínosy i rizika. Pacienti léčení přípravkem Tecfidera musí být poučeni, že
symptomy infekce je nutno hlásit lékaři. U pacientů se závažnou infekcí nesmí být léčba přípravkem
Tecfidera zahájena, dokud infekce neodezní.

Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí u pacientů s počtem lymfocytů < 0,8 × 109/l nebo
< 0,5 × 109/l nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML
Infekce varicella zoster virem

Při léčbě přípravkem Tecfidera byly hlášeny případy pásového oparu případů nebyla závažná, byly však hlášeny i závažné případy, včetně diseminované infekce varicella
zoster virem, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neuroinfekce způsobené varicella zoster
virem, meningoencefalitidy způsobené varicella zoster virem a meningomyelitidy způsobené varicella
zoster virem. Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytnout kdykoli během léčby. U pacientů je třeba
sledovat případné známky a příznaky pásového oparu, zejména pokud je u nich hlášena souběžná
lymfocytopenie. V případě výskytu pásového oparu je třeba podat vhodnou léčbu. U pacientů se
závažnými infekcemi se má zvážit pozastavení léčby až do odeznění infekce
Zahájení léčby

Léčbu je nutné zahajovat postupně, aby se snížil výskyt zrudnutí nežádoucích účinků
Fanconiho syndrom

Při používání léčivého přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny
fumarové byly hlášeny případy Fanconiho syndromu. Vzhledem k tomu, že Fanconiho syndrom bývá
obvykle reverzibilní, časná diagnóza syndromu a ukončení léčby dimethyl-fumarátem jsou důležitými
kroky k zabránění následného poškození ledvin a osteomalacie. Nejdůležitějšími známkami jsou
proteinurie, glykosurie vyskytovat souběžně s hypofosfatemiípolydipsie a slabost proximálních svalů. Ve vzácných případech se může objevit hypofosfatemická
osteomalacie s nelokalizovanou kostní bolestí, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v séru a stresové
zlomeniny. Důležité je, že Fanconiho syndrom se může objevit i bez zvýšených hladin kreatininu či
nízké glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků je nutné vzít Fanconiho syndrom v potaz
a provést příslušná vyšetření.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Chemoterapie, terapie imunosupresivy nebo kortikosteroidy

Přípravek Tecfidera nebyl hodnocen v kombinaci s chemoterapií či imunosupresivní léčbou, a proto je
při souběžném podávání nutno postupovat s opatrností. V klinických studiích roztroušené sklerózy
nebyla souběžná léčba relapsů krátkodobě nasazenými intravenózními kortikosteroidy spojená
s klinicky relevantním zvýšením výskytu infekce.

Vakcíny

Během léčby přípravkem Tecfidera je možné zvážit souběžné podávání neživých vakcín v souladu
s národními vakcinačními programy. V klinické studii s celkovým počtem 71 pacientů s RR RS vedla
léčba přípravkem Tecfidera v dávce 240 mg podávané dvakrát denně nejméně po dobu 6 měsíců
odpovědi podání tetanového toxoidu meningokokovým nákazám skupiny C nekonjugované 23valentní pneumokokové polysacharidové vakcíny antigenuzvýšení titru protilátek na tři vakcíny, bylo dosaženo u menšího počtu pacientů v obou léčebných
skupinách. Malé numerické rozdíly v odpovědi na tetanový toxoid a pneumokokový polysacharid
sérotypu 3 byly zaznamenány ve prospěch skupiny léčené nepegylovaným interferonem.

Klinické údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti živých atenuovaných vakcín u pacientů užívajících
přípravek Tecfidera nejsou dostupné. Živé vakcíny mohou zvýšit riziko klinické infekce a pacientům
léčeným přípravkem Tecfidera mají být podávány pouze ve výjimečných případech, kdy je toto
potenciální riziko převýšeno rizikem plynoucím z neočkování daného jednotlivce.

Jiné deriváty kyseliny fumarové

Během léčby přípravkem Tecfidera se nedoporučuje souběžně užívat jiné deriváty systémové
Než se dimethyl-fumarát v lidském těle dostane do krevního oběhu, dochází k jeho rozsáhlé
metabolizaci esterázami. K další metabolizaci dochází v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové bez
zapojení systému cytochromu P450 glykoproteinu ani studie proteinové vazby dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu metabolitu dimethyl-fumarátu
Účinky jiných látek na dimethyl-fumarát

Léčivé přípravky běžně podávané pacientům s roztroušenou sklerózou, intramuskulární interferon beta-
1a a glatiramer-acetát, byly klinicky zkoušeny pro zjištění potenciální interakce s dimethyl-fumarátem.
Změna farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu zjištěna nebyla.

Důkazy ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí s přípravkem Tecfidera jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandinem. Ve dvou studiích se
zdravými dobrovolníky nevedlo podávání 325 mg enterosolventního potahu 30 minut před podáním přípravku Tecfidera po dobu 4 dní nebo 4 týdnů, ke
změně farmakokinetického profilu přípravku Tecfidera. U pacientů s RR RS je nutné před souběžným
podáním přípravku Tecfidera s kyselinou acetylsalicylovou zvážit potenciální rizika spojená s touto
léčbou. Dlouhodobé body 4.4 a 4.8
Souběžná léčba s nefrotoxickými léčivými přípravky antiflogistika či lithiumrenálních nežádoucích účinků
Konzumace středně velkého množství alkoholu neovlivnila expozici dimethyl-fumarátu a nebyla
spojena se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků. Během jedné hodiny po užití přípravku Tecfidera
je nutné se vyhnout konzumaci velkého množství neředěných alkoholických nápojů s vysokým obsahem
alkoholu gastrointestinálních nežádoucích účinků.

Účinky dimethyl-fumarátu na jiné látky

Indukční studie CYP in vitro neprokázaly vzájemné působení přípravku Tecfidera a perorální
antikoncepce. Souběžné podávání přípravku Tecfidera s kombinovanou perorální antikoncepcí
antikoncepci. Studie interakcí s perorální antikoncepcí obsahující jiné gestageny nebyly provedeny,
avšak nepředpokládá se, že by přípravek Tecfidera měl vliv na jejich expozici.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání dimethyl-fumarátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, nedoporučuje Přípravek Tecfidera lze v těhotenství použít pouze v nevyhnutelných případech a tehdy, převažují-li
potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod.

Kojení

Není známo, zda se dimethyl-fumarát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě
a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání
přípravku Tecfidera.

Fertilita

Údaje o účincích dimethyl-fumarátu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Údaje z předklinických
studií nenaznačují, že by dimethyl-fumarát snižoval fertilitu

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tecfidera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou zrudnutí účinky Zrudnutí během prvního měsíceúčinky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby přípravkem Tecfidera. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby jsou zrudnutí nežádoucí účinky
Ve fázích 2 a 3 klinických studií kontrolovaných placebem stejně jako nekontrolovaných studií byl
přípravek Tecfidera podáván celkem 2 513 pacientům po dobu až 12 let, přičemž souhrnná doba
expozice byla ekvivalentní délce 11 318 pacientoroků. Celkem 1 169 pacientům byl přípravek Tecfidera
podáván po dobu nejméně 5 let a 426 pacientům byl přípravek Tecfidera podáván po dobu nejméně
10 let. Výsledky nekontrolovaných klinických studií odpovídají výsledkům klinických studií
kontrolovaných placebem.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky, které vycházejí z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánních
hlášení, jsou uvedeny v tabulce níže.

Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je vyjádřena podle následujících
kategorií:
- Velmi časté - Časté - Méně časté - Vzácné - Velmi vzácné - Není známo
Třídy orgánových systémů
podle MedDRA Nežádoucí účinek Frekvenční kategorie
Infekce a infestace Gastroenteritida Časté
Progresivní multifokální
leukoencefalopatie Herpes zoster Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Lymfopenie Časté 
䰀吀AnafylaxeHypoxieAngioedémCévní poruchy一癡Respirační, hrudní
Gastrointestinální poruchy一慵穥Bolest vBolest břichaGastritidaGastrointestinální porucha Časté
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Časté

Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Časté

Poškození jater indukované
lékem
Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Erytém Časté
Alopecie Časté
Poruchy ledvin a močových cest Proteinurie Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace Pocit horka
Časté 
VyšetřeníPřítomnost albuminu vSnížení počtu bílých krvinek  
Popis vybraných nežádoucích účinků

Zrudnutí
V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení incidence zrudnutí bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale může
zahrnovat další příznaky se častěji vyskytují na začátku léčby zrudnutí přípravkem Tecfidera. U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru.
Z celkového počtu sledovaných pacientů léčených přípravkem Tecfidera 3 % léčbu z důvodů zrudnutí
vyrážkou a/nebo pruritem se objevila u méně než 1 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera body 4.2, 4.4 a 4.5
Gastrointestinální nežádoucí účinky

Incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků %], bolest v horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %]
a dyspepsie [5 % vs. 3 %]s placebovou skupinou. Gastrointestinální nežádoucí účinky se většinou začnou vyskytovat v první fázi
léčby nežádoucí účinky mohou vyskytovat přechodně v průběhu celé léčby přípravkem Tecfidera. U většiny
pacientů byly gastrointestinální příznaky mírného nebo středně závažného charakteru. Čtyři procenta
gastrointestinálních nežádoucích účinků včetně gastroenteritidy a gastritidy byla prokázána
u 1 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera
Funkce jater

Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke
zvýšení jaterních aminotransferáz, hodnoty odpovídající méně než 3násobku ULN. Nárůst incidence
zvýšení jaterních aminotransferáz u pacientů při léčbě přípravkem Tecfidera ve srovnání s placebovou
skupinou byl zaznamenán většinou během prvních šesti měsíců léčby. Zvýšení alaninaminotransferázy
na placebu a u 6 % resp. 2 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera. K ukončení léčby z důvodu
zvýšených jaterních aminotransferáz došlo v < 1 % případů bez rozdílu v obou skupinách pacientů
léčených přípravkem Tecfidera nebo placebem. Ve studiích kontrolovaných placebem nebyla
pozorována zvýšení hladin aminotransferáz ≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového
bilirubinu > 2násobek ULN.

V období po uvedení přípravku na trh byly po podání přípravku Tecfidera hlášeny případy zvýšení
hladin jaterních enzymů a poškození jater indukovaného lékem ≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULNpřerušení léčby.

Lymfopenie

V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů počet lymfocytů. Při léčbě přípravkem Tecfidera klesaly průměrné počty lymfocytů během prvního roku
a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu lymfocytů o přibližně 30 %
oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se pohyboval v normálním rozmezí. Počty
lymfocytů < 0,5 × 109/l byly prokázány u <1 % pacientů s placebem a u 6 % pacientů léčených
přípravkem Tecfidera. U jednoho pacienta léčeného přípravkem Tecfidera byl zjištěn počet lymfocytů
< 0,2 × 109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato hodnota neobjevila.

V klinických hodnoceních klinických hodnoceních jako < 0,91 × 109/lLehká lymfopenie středně těžká lymfopenie minimálně šesti měsíců byla pozorována u 11 % pacientů; těžká lymfopenie < 0,5 × 109/lskupině s těžkou lymfopenií zůstávala v době pokračování léčby většina počtů lymfocytů na úrovni
< 0,5 × 109/l.

Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
přípravkem Tecfidera pacientů, zatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to až u 59 % pacientů s hodnotami
< 0,2 × 109/l a u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l. V kontrolovaných i nekontrolovaných
klinických studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu přípravkem Tecfidera s počtem lymfocytů pod
LLN, sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
U přípravku Tecfidera byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama PML z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u 1 pacienta užívajícího přípravek Tecfidera, který
vykazoval prolongovanou těžkou lymfopenii případ byl fatální. Po uvedení přípravku na trh se PML vyskytovala rovněž v přítomnosti středně těžké
a lehké lymfopenie
U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo
zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů byl
proměnlivý
Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě
přípravkem Tecfidera. Nicméně PML se vyskytla i u pacientů s lehkou lymfopenií. Většina případů
z období po uvedení přípravku na trh se navíc vyskytla u pacientů ve věku > 50 let.

Infekce varicella zoster virem

V souvislosti s přípravkem Tecfidera byly hlášeny infekce varicella zoster virem. V dlouhodobé
prodloužené studii, ve které bylo léčeno 1 736 pacientů s RS, došlo přibližně u 5 % subjektů k jedné
nebo více příhodám infekce varicella zoster virem, přičemž 42 % bylo mírných, 55 % středně
závažných a 3 % byly závažné. Doba do nástupu od první dávky přípravku Tecfidera se pohybovala
přibližně od 3 měsíců do 10 let. U čtyř pacientů se vyskytly závažné příhody, které všechny odezněly.
Většina subjektů, včetně těch, u kterých se vyskytla závažná infekce varicella zoster virem, měla počty
lymfocytů nad dolním limitem normálních hodnot. U většiny subjektů, jejichž počty lymfocytů se
zároveň pohybovaly pod LLN, byla lymfopenie vyhodnocena jako středně těžká nebo těžká. Po uvedení
přípravku na trh byla většina případů infekce varicella zoster virem nezávažná a infekce odezněla
s léčbou. K dispozici jsou jen omezené údaje o absolutním počtu lymfocytů varicella zoster virem po uvedení přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů měla
středně těžkou lymfopenii 0,2 × 109/l
Laboratorní abnormality

V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči u pacientů léčených přípravkem Tecfidera Nepříznivé klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.

Hladina 1,25-dihydroxyvitamínu D byla snížena u pacientů léčených přípravkem Tecfidera ve srovnání
s placebovou skupinou letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %zvýšily při podávání přípravku Tecfidera oproti placebu výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %zůstaly ve fyziologickém rozmezí.

Během prvních 2 měsíců léčby bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.

Pediatrická populace

V otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném hodnocení s délkou trvání 96 týdnů byli
pediatričtí pacientů s RR RS méně než 18 letpo zbytek léčby. Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů byl podobný dříve pozorovanému
bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů.

Design klinického hodnocení u pediatrické populace se lišil od designu placebem kontrolovaných
klinických hodnocení u dospělých. Proto nelze vyloučit vliv designu klinického hodnocení na
numerické rozdíly v nežádoucích účincích mezi pediatrickou a dospělou populací. Gastrointestinální
poruchy, stejně jako respirační, hrudní a mediastinální poruchy a nežádoucí účinky zahrnující bolest
hlavy a dysmenoreu byly u pediatrické populace hlášeny častěji nežádoucí účinky byly u pediatrických pacientů hlášeny v následujících procentuálních zastoupeních:
• Bolest hlavy byla hlášena u 28 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera oproti 36 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
• Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 74 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera oproti
31 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených přípravkem
Tecfidera nejčastěji hlášeny bolest břicha a zvracení.
• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy byly hlášeny u 32 % pacientů léčených přípravkem
Tecfidera oproti 11 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených
přípravkem Tecfidera nejčastěji hlášeny orofaryngeální bolest a kašel.
• Dysmenorea byla hlášena u 17 % pacientek léčených přípravkem Tecfidera oproti 7 % pacientek
léčených interferonem beta-1a.

V malé, 24týdenní, otevřené, nekontrolované studii u pediatrických pacientů s RR RS ve věku od 13 let
do 17 let n = 22profil podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování přípravkem Tecfidera. Příznaky popisované u těchto případů
odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu přípravku Tecfidera. Nejsou známy žádné terapeutické
zásahy napomáhající eliminaci přípravku Tecfidera a není známé ani žádné antidotum. V případě
předávkování se doporučuje zahájit symptomatickou podpůrnou léčbu dle klinické indikace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku

Mechanismus terapeutického účinku dimethyl-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně
objasněn. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení dimethyl-fumarátu je zřejmě
primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 derived 2antioxidačních genů
Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitní systém

Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé a imunomodulační
účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit dimethyl-fumarátu,
významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování proinflamatorních cytokinů při
odpovědi na zánětlivé podněty v předklinických modelech. V rámci klinických studií s pacienty
s lupénkou ovlivňoval dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů pomocí down-regulace proinflamatorních
skupin cytokinů fumarát má prokazatelně terapeutický účinek v mnohočetných modelech inflamatorního
a neuroinflamatorního poškození. Ve studiích fáze 3 u pacientů s roztroušenou sklerózou při léčbě přípravkem Tecfidera ke snížení počtu lymfocytů
v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během prvního roku podávání s následným
dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu s počtem lymfocytů
pod dolní hranicí normálních hodnot na LLN.

Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje,
že dosáhnou LLN bez prolongované těžké lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení RBLs lehkou, středně těžkou a těžkou lymfopenií při RBL, zotavujících se na úroveň LLN
intervaly spolehlivosti metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova vzorce.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN
≥ 910 buněk/mm3

Poznámka: 500 buněk/mm3, 800 buněk/mm3, 910 buněk/mm3 odpovídá 0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l
a 0,9 × 109/l, v uvedeném pořadí.


Tabulka 1: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s lehkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku s lehkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n =12.Q24.QPodíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 0,9 × 109/l a ≥ 0,8 × 109/l při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně těžkou
lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení s prolongovanou těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku se středně
těžkou lymfopeniía
Výchozí hodnota
n =12.Q24.QPodíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 0,8 × 109/l a ≥ 0,5 × 109/l při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s těžkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku s těžkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n =12.Q24.QPodíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 0,5 × 109/l při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s relabující-remitující formou RR RS byly provedeny dvě, 2leté, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studie 417 pacienty
Účinnost Kurtzkeho rozšířené škále míry postižení alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v průběhu
týdnů před randomizací výsledek MR vyšetření mozku potvrzující nejméně jednu gadolinium
enhancující lézi hodnotící odpověď na léčbu ve studii neví, jaká léčba byla použitakomparátor glatiramer-acetát.

U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka
nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 28 % mělo
≥ 2 relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR
kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze lézí byl 1,4
U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka
nemoci 6 let, EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 32 % mělo
≥ 2 relapsy v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR
kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze lézí 2,4
Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení přípravkem Tecfidera klinicky a statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru s relapsem po dvou letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru studie
CONFIRM, kterým byla hodnota roční frekvence relapsů letech léčby.

Tabulka 4: Klinické a MR cílové parametry ve studiích DEFINE a CONFIRM

Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Tecfidera
240 mg
dvakrát denně
Placebo Tecfidera
240 mg
dvakrát denně
Glatirame
-acetát
Klinické cílové
parametrya

Počet pacientů 408 410 363 359 Roční výskyt relapsů 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
Poměr výskytu
0, 0,0,Počet relabujících 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
Poměr rizik 0, 0,0,postižení v průběhu týdnů
 

 # #
3RP
U 
 

3RGtOs prokázanou progresí
    
Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Tecfidera
240 mg
dvakrát denně
Placebo Tecfidera
240 mg
dvakrát denně
Glatirame
-acetát
postižení v průběhu týdnů
Poměr rizik 0,77
0,0,05Počet pacientů 165 152 144 147 Průměrný nově se zvětšujících Tlézí v SU
$E
KX

3,19,5,9,Průměrný poměr
⠀ 0,0,Průměrný Gd lézí po 2 letech 
1,⠀〩 
0,2,0,0,Poměr šancí ⠀0,Průměrný 桹5,2,8,3,4,Průměrný poměr
⠀ 0,0,aVšechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat záměru*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné

Do otevřené nekontrolované prodloužené studie 736 vhodných pacientů s RR RS z pivotních studií bylo posoudit dlouhodobou bezpečnost přípravku Tecfidera u pacientů s RR RS. Z 1 736 pacientů byla
přibližně polovina přípravkem Tecfidera o síle 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří byli dříve
léčeni placebem ve studiích DEFINE a CONFIRM, bylo léčeno dávkou 240 mg dvakrát denně ve studii
ENDORSE. Pacienti, kterým byla podávána dávka dvakrát denně nepřetržitě, byli léčeni po dobu až
12 let.

Během studie ENDORSE nedošlo u více než poloviny všech pacientů léčených přípravkem Tecfidera o
síle 240 mg dvakrát denně k relapsu. U pacientů nepřetržitě léčených dvakrát denně ve všech 3 studiích
byla upravená hodnota ARR 0,187 upravená hodnota ARR snížila z 0,330 0,149
Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů 6měsíční trvalá progrese postiženípřípravkem Tecfidera měli konzistentní a nízkou míru prokázané progrese postižení s mírným zvýšením
průměrného skóre EDSS ve studii ENDORSE. Vyhodnocení MR kteří byli předtím zahrnuti do kohorty MR studií DEFINE a CONFIRMnových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění

Ve studiích DEFINE a CONFIRM, v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly
pozorovány konzistentní účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení
progrese onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na design studií byla vysoká aktivita
onemocnění definována následovně:
- Pacienti se dvěma a více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MR
mozku - Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu a měli alespoň jeden relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních lézí
na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou
frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před dvěma lety DEFINE; n=141 v CONFIRM

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tecfidera u pediatrických pacientů s RR RS byly hodnoceny
v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované u pacientů s RR RS ve věku od 10 let do méně než 18 let. Sto padesát pacientů bylo randomizováno do
skupiny užívající dimethyl-fumarát i.m. jednou týdněnebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MR mozku v 96. týdnu. Hlavním sekundárním
cílovým parametrem byl počet nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MR mozku
v 96. týdnu. Deskriptivní statistiky jsou uvedeny z důvodu absence předem naplánované potvrzující
hypotézy pro primární cílový parametr.

Podíl pacientů v populaci s léčebným záměrem se zvětšujících lézí T2 na MR v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byl 12,8 % u pacientů
léčených dimethyl-fumarátem oproti 2,8 % ve skupině s interferonem beta-1a. Průměrný počet nových
nebo nově se zvětšujících lézí T2 v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou, upravený podle
výchozího počtu lézí T2 a věku byl 12,4 pro dimethyl-fumarát a 32,6 pro interferon beta-1a.

Do konce 96týdenního období otevřené studie byla pravděpodobnost klinického relapsu 34 % ve
skupině léčené dimethyl-fumarátem a 48 % ve skupině léčené interferonem beta-1a.

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů podáván přípravek Tecfidera, byl kvalitativně konzistentní s bezpečnostním profilem dříve
pozorovaným u dospělých pacientů

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při perorálním podání dimethyl-fumarátu dochází k jeho rychlé presystemické hydrolýze esterázami a je
přeměněn na primární metabolit, monomethyl-fumarát, jenž je také aktivní. Množství dimethyl-
fumarátu po užití přípravku Tecfidera v plazmě nelze stanovit. Proto se všechny farmakokinetické
analýzy týkající se dimethyl-fumarátu prováděly s plazmatickými koncentracemi monomethyl-
fumarátu. Farmakokinetické údaje byly získány u pacientů s roztroušenou sklerózou a u zdravých
dobrovolníků.

Absorpce

Hodnota Tmax u monomethyl-fumarátu je 2 až 2,5 hodiny. Protože enterosolventní tvrdé tobolky
přípravku Tecfidera obsahují mikrotablety, které jsou chráněny enterosolventním potahem, absorpce
přípravku začíná až ve chvíli, kdy opouští žaludek 240 mg dvakrát denně spolu s potravou byl medián nejvyšší koncentrace expozice vyjádřená jako plocha pod křivkou 8,02 h.mg/l. Všeobecně platí, že hodnoty Cmax a AUC se zvyšovaly přibližně proporčně podle dávkování
přípravku ve studiích se stoupající použitou dávkou sklerózou byly podány dvě dávky odpovídající 240 mg v intervalu 4 hodin jako součást dávkování
třikrát denně. To vedlo k minimálnímu vzestupu expozice způsobující zvýšenou hodnotu mediánu Cmax
o 12 % ve srovnání s dávkováním dvakrát denně třikrát denně
Potrava nemá žádný klinicky signifikantní vliv na expozici dimethyl-fumarátu. Přípravek Tecfidera se
však doporučuje užívat s jídlem, neboť tím se zlepšuje tolerance z hlediska zrudnutí gastrointestinálních nežádoucích účinků
Distribuce

Distribuční objem po perorálním podání dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg se pohybuje mezi 60 l a
90 l. Monomethyl-fumarát se obvykle váže na humánní plazmatické proteiny v rozsahu 27 % až 40 %.

Biotransformace

U člověka dochází k rozsáhlé metabolizaci dimethyl-fumarátu a pouze méně než 0,1 % podaného
množství se vylučuje v nezměněné formě močí. Zpočátku dochází k metabolickému zpracování
esterázami, které se hojně vyskytují v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních; pak teprve se látka
dostává do krevního oběhu. Další metabolické kroky probíhají v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové
bez zapojení systému cytochromu P450 v množství 240 mg pomohla určit glukózu jako hlavní metabolit v lidské plazmě. Mezi další cirkulující
metabolity patřila kyselina fumarová, kyselina citronová a monomethyl-fumarát. Metabolismus kyseliny
fumarové postupuje přes cyklus kyseliny trikarboxylové a jako hlavní cesta vylučování se uplatňuje
vydechování CO2.

Eliminace

Primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu, zodpovědnou za vyloučení 60 % podané dávky, je
exhalace CO2. Sekundárními cestami vylučování jsou ledviny a stolice. Ty odpovídají za 15,5 %,
respektive 0,9 % aplikované dávky.

Terminální poločas monomethyl-fumarátu je krátký po podání není přítomno žádné množství monomethyl-fumarátu. K akumulaci dimethyl-fumarátu nebo
monomethyl-fumarátu nedochází ani při aplikaci většího množství dávek podle terapeutického plánu.

Linearita

Expozice dimethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně proporčně vzhledem k podané dávce při jednorázové i
opakované aplikaci ve studovaném dávkovacím rozpětí 120 mg až 360 mg.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Na základě výsledků analýzy rozptylu ve vztahu k expozici bezpečnosti a účinnosti sledované v klinických studiích.

Pohlaví a věk neměly žádný klinický význam na farmakokinetiku dimethyl-fumarátu. Farmakokinetika
nebyla hodnocena u pacientů ve věku od 65 let.

Porucha funkce ledvin

Vylučování ledvinami je sekundární cesta eliminace dimethyl-fumarátu, pomocí které se zpracovává
méně než 16 % podané dávky. Z toho důvodu nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku
přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že dimethyl-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz bez
zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u pacientů
s poruchou funkce jater.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé,
otevřené, nekontrolované studii prováděné u pacientů ve věku 13 až 17 let s RR RS Farmakokinetika přípravku Tecfidera u těchto dospívajících pacientů vykazovala obdobné vlastnosti
jako farmakokinetika, která byla dříve pozorována u dospělých pacientů AUC0-12hod.: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, což odpovídá celkové denní hodnotě AUC 7,24 h.mg/l

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky popsané v částech Toxikologie a Reprodukční toxicita v následujícím textu nebyly
zjištěny v klinických studiích, avšak objevily se u zvířat při stejných hladinách expozice, která odpovídá
klinické expozici.

Genotoxicita

V Amesově testu a testu chromozomálních aberací u savčích buněk in vitro nebyl prokázán negativní
účinek dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu. Dimethyl-fumarát nevykazoval žádný účinek v in
vivo mikronukleus testu u potkanů.

Kancerogenita

Studie kancerogenity byly prováděny u myší a potkanů při podávání dimethyl-fumarátu po dobu 2 let.
Dimethyl-fumarát byl aplikován perorálně v dávkách 25, 75, 200 a 400 mg/kg/den u myší a v dávkách
25, 50, 100 a 150 mg/kg/den u potkanů.

U myší se zvýšil výskyt renálního tubulárního karcinomu při dávce 75 mg/kg/den, což odpovídá
expozici karcinomu a testikulárního adenomu z Leydigových buněk při dávce 100 mg/kg/den, což odpovídá
přibližně 2krát vyšší expozici než v případě doporučené dávky u člověka. Není známo, jaký význam
mají tato zjištění z hlediska rizika přípravku pro člověka.

Výskyt papilomu skvamózních buněk a karcinomu nežlaznatého žaludku při expozici ekvivalentní doporučené dávce u člověka. U potkanů se výskyt těchto nádorů zvýšil při
expozici nižší, než odpovídá doporučené dávce pro člověka nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.

Toxikologie

U hlodavců, králíků a opic byly prováděny předklinické studie se suspenzí dimethyl-fumarátu
chronické toxicity u psů byla založena na perorální aplikaci tobolek obsahujících dimethyl-fumarát.

Po opakovaném perorálním podávání dimethyl-fumarátu u myší, potkanů, psů a opic byly zjištěny
změny na ledvinách. U všech druhů zvířat byla zjištěna epiteliální regenerace v oblasti ledvinných
tubulů, což naznačuje přítomnost poranění. V průběhu celoživotního podávání přípravku u potkanů
perorální dávky dimethyl-fumarátu po dobu 11 měsíců, se vypočtená hladina dávky, při které byla
pozorována kortikální atrofie, rovnala trojnásobku doporučené dávky na základě AUC. U opic, kterým
byly podávány denní perorální dávky dimethyl-fumarátu po dobu 12 měsíců, byla pozorována nekróza
jednotlivých buněk při dávce rovnající se dvojnásobku doporučené dávky na základě AUC.
Intersticiální fibróza a kortikální atrofie byly pozorovány při dávce odpovídající šestinásobku
doporučené dávky na základě AUC. Klinický význam těchto pozorování není znám.

U potkanů a psů byla sledována degenerace semenného epitelu ve varlatech. Poruchy se objevily
u potkanů při podání přibližné doporučené dávky, u psů se pak jednalo o dávku trojnásobnou oproti
doporučené
Při studiích trvajících 3 měsíce nebo déle se v předžaludku myší a potkanů objevily hyperplazie
a hyperkeratóza skvamózního epitelu, zánětlivé změny a papilom či karcinom skvamózních buněk.
Předžaludky u myší a potkanů nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.

Reprodukční a vývojová toxicita

Perorální aplikace dimethyl-fumarátu samcům potkanů v dávkách 75, 250 a 375 mg/kg/den před
a v průběhu páření neměla žádný dopad na fertilitu ani u nejvyšší testované dávky dvojnásobná dávka oproti doporučené na základě AUCsamicím potkanů v dávkách 25, 100 a 250 mg/kg/den před a v průběhu páření a pak dále až do 7. dne
březosti došlo k snížení počtu estrů na 14denní období a zvýšení počtu samic s prodlouženým diestrem
u nejvyšší podávané dávky však neovlivnily fertilitu potkanů ani počet životaschopných plodů.

Dimethyl-fumarát dokáže prokazatelně prostoupit placentární membránu a dostat se do fetální krve
u potkanů a králíků. Poměr koncentrace ve fetální a mateřské plazmě je pak 0,48 až 0,64 resp. 0,1. Při
podávání dimethyl-fumarátu v jakékoli dávce nebyly u potkanů ani králíků pozorovány žádné
malformace. Perorální aplikace dimethyl-fumarátu březím potkanům v dávkách
25, 100 a 250 mg/kg/den v období organogeneze způsobila maternální nežádoucí účinky při 4násobné
dávce oproti doporučené na základě AUC a nízkou hmotnost plodů a opožděnou osifikaci články prstů zadních končetinhmotnost plodů a opožděná osifikace byly považovány za sekundární změny vyvolané maternální
toxicitou
Při perorální aplikaci dimethyl-fumarátu březím ramlicím v dávkách 25, 75 a 150 mg/kg/den nedošlo k žádným nežádoucím účinkům na embryofetální vývoj. Při
7násobné dávce oproti doporučené na základě AUC došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic a při
16násobné dávce oproti doporučené podle AUC se objevil zvýšený počet abortů.

Pokud byl dimethyl-fumarát podáván perorálně březím a laktujícím potkanům v dávkách 25, a 250 mg/kg/den, došlo ke snížení tělesné hmotnosti F1 potomstva a opožděnému pohlavnímu
dozrávání F1 samců při 11násobné dávce oproti doporučené podle AUC. Nebyl prokázán žádný vliv na
fertilitu F1 potomstva. Nižší tělesná hmotnost potomstva vznikla sekundárně následkem maternální
toxicity.

Toxicita u mláďat

Dvě studie toxicity u juvenilních potkanů s denním perorálním podáváním dimethyl-fumarátu od
28. postnatálního dne u člověkazvířat. V první studii neovlivnil dimethyl-fumarát vývoj, neurobehaviorální příznaky ani fertilitu samců
a samic až do nejvyšší dávky 140 mg/kg/den základě omezených údajů AUC u pediatrických pacientůsamčí reprodukční orgány a přídatné pohlavní žlázy až do nejvyšší dávky dimethyl-fumarátu
375 mg/kg/den ve druhé studii u samců juvenilních potkanů doporučené pediatrické dávceminerálů v kostech a snížená hustota ve stehenní kosti a bederních obratlech. Změny v hustotě kostí
byly též zaznamenány u juvenilních potkanů po perorálním podání diroximel-fumarátu, dalšího esteru
kyseliny fumarové, který je v podmínkách in vivo metabolizován na stejný aktivní metabolit
monomethyl fumarát. Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku level, NOAELpředpokládané AUC při doporučené pediatrické dávce. Souvislost účinků na kosti s nižší tělesnou
hmotností je možná, ale nelze vyloučit zapojení přímého účinku. Nálezy v kostech mají pro dospělé
pacienty omezený význam. Význam pro pediatrické pacienty není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Mastek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Triethyl-citrát
Kopolymer kyseliny methakrylové a methyl-methakrylátu Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu Simetikon
Natrium-lauryl-sulfát
Polysorbát
Obal tobolky

Želatina
Oxid titaničitý Brilantní modř FCF Žlutý oxid železitý
Potiskový inkoust
Šelak
Hydroxid draselný
Černý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

120mg enterosolventní tvrdé tobolky
14 enterosolventních tvrdých tobolek v PVC/PE/PVDC-PVC Al blistrech.

240mg enterosolventní tvrdé tobolky
56 nebo 168 enterosolventních tvrdých tobolek v PVC/PE/PVDC-PVC Al blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. ledna Datum posledního prodloužení registrace: 20. září

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU





A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé DK - 3400 Hillerød
Dánsko

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tecfidera 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
dimethylis fumaras


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje dimethylis fumaras 120 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 enterosolventních tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 ºC.
Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tecfidera 120 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

TEPELNĚ UZAVŘENÁ BLISTROVÁ KARTA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tecfidera 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
dimethylis fumaras


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biogen Netherlands B.V.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Ráno
Večer
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne

Slunce jako symbol
Měsíc jak symbol

14 enterosolventních tvrdých tobolek
Perorální podání
Jedna tobolka obsahuje dimethylis fumaras 120 mg.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTROVÁ FÓLIE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tecfidera 120 mg
dimethylis fumaras


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tecfidera 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
dimethylis fumaras


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje dimethylis fumaras 240 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

56 enterosolventních tvrdých tobolek
168 enterosolventních tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 ºC.
Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tecfidera 240 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

TEPELNĚ UZAVŘENÁ BLISTROVÁ KARTA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tecfidera 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
dimethylis fumaras


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biogen Netherlands B.V.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Ráno
Večer
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne

Slunce jako symbol
Měsíc jako symbol

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTROVÁ FÓLIE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tecfidera 240 mg
dimethylis fumaras


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE




Příbalová informace: informace pro pacienta

Tecfidera 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Tecfidera 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
dimethylis fumaras


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,
a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Tecfidera a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tecfidera užívat
3. Jak se přípravek Tecfidera užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Tecfidera uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Tecfidera a k čemu se používá


Co je přípravek Tecfidera

Tecfidera je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku dimethyl-fumarát.

K čemu se přípravek Tecfidera používá

Přípravek Tecfidera se používá k léčbě relabující-remitující roztroušené sklerózy ve věku od 13 let.

Roztroušená skleróza je dlouhodobé onemocnění, které postihuje centrální nervový systém, který je
tvořen mozkem a míchou. Pro relabující-remitující roztroušenou sklerózu jsou charakteristické
opakující se ataky liší, ale obvykle zahrnují potíže při chůzi, pocit ztráty rovnováhy a potíže se zrakem nebo dvojité viděníněkteré obtíže mohou přetrvávat.

Jak přípravek Tecfidera působí

Zdá se, že přípravek Tecfidera působí tak, že brání imunitnímu systému Vašeho těla v poškozování
mozku a míchy. To také může oddálit další zhoršování Vašeho onemocnění.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tecfidera užívat

Neužívejte přípravek Tecfidera

- jestliže jste alergický- jestliže u Vás existuje podezření, že máte vzácnou infekci mozku zvanou progresivní
multifokální leukoencefalopatie
Upozornění a opatření

Přípravek Tecfidera může mít vliv na počet bílých krvinek, ledviny a játra. Než začnete přípravek
Tecfidera užívat, lékař Vám nechá provést krevní testy a zkontroluje množství bílých krvinek.
Zkontroluje také, zda Vám správně fungují ledviny a játra. Tyto kontroly bude Váš lékař provádět
opakovaně během léčby. Pokud u Vás během léčby poklesne počet bílých krvinek, může Váš lékař
zvážit provedení dalších testů nebo léčbu přerušit.

Než začnete přípravek Tecfidera užívat, informujte svého lékaře, pokud máte:
- závažné onemocnění ledvin,
- závažné onemocnění jater,
- onemocnění žaludku či střev,
- závažné infekční onemocnění
Při léčbě přípravkem Tecfidera se může objevit pásový opar došlo k závažným komplikacím. Ihned informujte svého lékaře, pokud máte podezření na jakékoliv
příznaky pásového oparu.

Máte-li pocit, že se u Vás RS zhoršuje nové příznaky, ihned se obraťte na svého lékaře, protože se může jednat o příznaky vzácné infekce
mozku zvané PML. PML je závažné onemocnění, které může vést k závažnému zdravotnímu postižení
nebo k úmrtí.

Vzácné, ale závažné onemocnění ledvin s názvem Fanconiho syndrom bylo hlášené při podávání
přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové, který se
používá k léčbě lupénky a pijete více než obvykle, máte pocit svalové slabosti nebo si zlomíte kost, případně pociťujete jinou
bolest, co nejdříve se obraťte na svého lékaře, aby Vás podrobněji vyšetřil.

Děti a dospívající

Nepodávejte tento přípravek dětem mladším 10 let, protože pro tuto věkovou skupinu nejsou dostupné
žádné údaje.

Další léčivé přípravky a přípravek Tecfidera

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval- Přípravky, které obsahují estery kyseliny fumarové - Přípravky ovlivňující imunitní systém včetně chemoterapie, imunosupresiv nebo jiných
přípravků používaných při léčbě RS.
- Přípravky ovlivňující ledviny včetně některých antibiotik diuretik bolesti předpisu- Užívání přípravku Tecfidera s určitými typy vakcín a proto je třeba se takovému očkování vyhnout. Lékař Vám poradí, zda mají být podány jiné typy
vakcín
Přípravek Tecfidera s alkoholem

Je třeba se vyvarovat konzumace většího množství obsahem alkoholu nad 30 %ovlivnit účinek tohoto léku. To může způsobit zánět žaludku náchylných.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Těhotenství

Pokud jste těhotná, neužívejte přípravek Tecfidera bez předchozí konzultace se svým lékařem.

Kojení

Není známo, zda se léčivá látka přípravku Tecfidera vylučuje do lidského mateřského mléka. Lékař
Vám poradí, zda máte kojení přerušit či přestat užívat přípravek Tecfidera. Je nutno zvážit přínosy
kojení pro dítě a přínosy léčby pro Vás.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neočekává se, že by měl přípravek Tecfidera vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.


3. Jak se přípravek Tecfidera užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistýporaďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Počáteční dávka: 120 mg dvakrát denně.
Počáteční dávku užívejte prvních 7 dní, poté přejděte na obvyklou dávku.

Obvyklá dávka: 240 mg dvakrát denně.

Přípravek Tecfidera se užívá perorálně
Každou tobolku spolkněte vcelku a zapijte vodou. Tobolku nedělte, nedrťte, nerozpouštějte, necucejte
ani nežvýkejte, protože to může zvýraznit některé nežádoucí účinky.

Užívejte přípravek Tecfidera s jídlem – to většinou pomáhá omezit některé velmi časté nežádoucí
účinky
Jestliže jste užil
Pokud jste užilnežádoucí účinky, které jsou podobné nežádoucím účinkům uvedeným v bodě 4 níže.

Jestliže jste zapomněl
Jestliže jste zapomněl
Pokud necháte uplynout alespoň 4 hodiny mezi jednotlivými dávkami, můžete si vzít vynechanou
dávku. V opačném případě počkejte do následující plánované dávky.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky

Přípravek Tecfidera může snižovat počty lymfocytů krvinek může zvýšit riziko infekce včetně vzácné mozkové infekce známé jako progresivní multifokální
leukoencefalopatie objevuje po 1 až 5 letech léčby. Proto musí Váš lékař pokračovat ve sledování bílých krvinek během
léčby a Vy musíte neustále sledovat jakékoli možné příznaky PML, které jsou popsány níže. Riziko
PML může být vyšší, pokud jste dříve užívalimunitního systému.

Příznaky PML mohou být podobné jako relaps RS. Příznaky mohou zahrnovat novou nebo zhoršující se
slabost na jedné straně těla, nemotornost, změny vidění, myšlení nebo paměti, případně zmatenost či
změny osobnosti, nebo řečové či komunikační obtíže trvající déle než několik dní. Budete-li tedy v době
léčby přípravkem Tecfidera přesvědčennových příznaků, je velmi důležité, abyste se co nejdříve poradilarovněž informujte svého partnera které si sám
 Pokud zaznamenáte kterékoli z těchto příznaků, okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Závažné alergické reakce

Frekvenci závažných alergických reakcí z dostupných údajů nelze určit
Zrudnutí v obličeji či po těle zrudnutí doprovázeno červenou vyrážkou nebo kopřivkou a zároveň zaznamenáte kterýkoli
z následujících příznaků:

- otok v oblasti obličeje, rtů, úst nebo jazyka - sípání, obtíže s dýcháním nebo dušnost - závrať nebo ztrátu vědomí
může se jednat o závažnou alergickou reakci
 Přestaňte užívat přípravek Tecfidera a ihned kontaktujte svého lékaře.

Další nežádoucí účinky

Velmi časté - zrudnutí v obličeji či na těle, pocit tepla, horka, pálení nebo pocit svědění - průjem,
- pocit na zvracení - bolest břicha či křeče v břiše.

 Užívání tohoto přípravku s jídlem pomáhá omezit nežádoucí účinky zmíněné výše.

Při užívání přípravku Tecfidera se běžně při testech moči objevují látky zvané ketony, které si tělo
přirozeně vytváří.

Promluvte si se svým lékařem o tom, jak zvládat tyto nežádoucí účinky. Lékař Vám může snížit
dávku. Dávku nesnižujte, pokud Vám to nedoporučí lékař.

Časté - zánět střevní sliznice - zvracení,
- zažívací potíže - zánět žaludeční sliznice - poruchy trávicího traktu,
- pocity pálení,
- návaly, pocity horka,
- svědění pokožky - vyrážka,
- růžové nebo červené skvrny na pokožce - vypadávání vlasů
Nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevním testu či testu moči

- nízký počet bílých krvinek v krvi znamená, že Vaše tělo je méně schopné se bránit infekci. Pokud máte závažnou infekci je zápal plic- bílkoviny - zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi
Méně časté - alergické reakce - snížení počtu krevních destiček.

Není známo
- zánět jater a zvýšení hladin jaterních enzymů - pásový opar většinou na jedné straně horní části těla nebo v obličeji, a dalšími příznaky, jako je horečka
a slabost v raných fázích infekce, následované necitlivostí, svěděním nebo červenými skvrnami
a silnou bolestí,
- rýma.

Děti Výše uvedené nežádoucí účinky se vztahují také na děti a dospívající.
Některé nežádoucí účinky byly u dětí a dospívajících hlášeny častěji než u dospělých, např. bolest
hlavy, bolest břicha či křeče v břiše, zvracení, bolest v krku, kašel a bolestivá menstruace.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání
více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Tecfidera uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 ºC.
Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Tecfidera obsahuje

Léčivou látkou je dimethylis fumaras.
Tecfidera 120 mg: Jedna tobolka obsahuje dimethylis fumaras 120 mg.
Tecfidera 240 mg: Jedna tobolka obsahuje dimethylis fumaras 240 mg.

Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, mastek, koloidní
bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, triethyl-citrát, kopolymer kyseliny methakrylové a methyl-
methakrylátu natrium-lauryl-sulfát, polysorbát 80, želatina, oxid titaničitý oxid železitý
Jak přípravek Tecfidera vypadá a co obsahuje toto balení

Tecfidera 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky jsou zeleno-bílé s vytištěným označením ‘BG-120 mg’ a jsou dostupné v baleních obsahujících 14 tobolek.

Tecfidera 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky jsou zelené s vytištěným označením ‘BG-12 240 mg’
a jsou dostupné v baleních obsahujících 56 nebo 168 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


Držitel rozhodnutí o registraci

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko

Výrobce

FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé DK - 3400 Hillerød
Dánsko

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Biogen Belgium NV/SA
Tél/Tel: +32 2
Lietuva
Biogen Lithuania UAB
Tel: +370 5 259 България
ТП ЕВОФАРМА
Teл: +359 2 962 12 00
Luxembourg/Luxemburg
Biogen Belgium NV/SA
Tél/Tel: +32 2
Česká republika
Biogen Tel: +420 255 706
Magyarország
Biogen Hungary Kft,
Tel: + 36 1 899 Danmark
Biogen Tlf: +45 77 41 57 Malta
偨Tel: +356
Deutschland
Biogen GmbH
Tel: +49 Nederland
Biogen Netherlands B.V.
Tel: +31 20 542 Eesti
Biogen Estonia OÜ
Tel: +372 618
Norge
Biogen Norway AS
Tlf: +47 23 40 01
Ελλάδα
Genesis Pharma SA
Τηλ: +30 210 8771500
Österreich
Biogen Austria GmbH
Tel: +43 1 484 46
España
Biogen Spain, S.L.
Tel: +34 91 310
Polska
Biogen Poland Sp. z o.o.
Tel: +48 France
Biogen France SAS
Tél: +33 Portugal
Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica,
Unipessoal, Lda.
Tel: +351 21 318
Hrvatska 
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +385 România
䨀潨Tel: +40 21 207 18
Ireland
Biogen Idec Tel: +353 Slovenija
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +386 1 511 02 Ísland
Slovenská republika
Biogen Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 323 340
Italia
Biogen Italia s.r.l.
Tel: +39 02 Suomi/Finland
Biogen Finland Oy
Puh/Tel: +358 207 401
Κύπρος
Genesis Pharma Cyprus Ltd
Τηλ: +3572 2 Sverige
Biogen Sweden AB
Tel: +46 8 594 113
Latvija
Biogen Latvia SIA
Tel: +371 68 688 United Kingdom Biogen Idec Tel: +44  
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.