XELODA - souhrn údajů a příbalový leták
Tabulka obsahu pro lék Xeloda
Generikum: capecitabineÚčinná látka: kapecitabin
ATC skupina: L01BC06 - capecitabine
Obsah účinných látek: 150MG, 500MG
Balení: Blistr
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Xeloda 500 mg potahované tablety.
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.
Xeloda 500 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.
Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:
Xeloda 150 mg potahované tablety
Jedna 150mg potahovaná tableta obsahuje 15,6 mg laktózy.
Xeloda 500 mg potahované tablety
Jedna 500mg potahovaná tableta obsahuje 52 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Xeloda 150 mg potahované tablety
Xeloda 150 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety světle broskvové barvy oválného tvaru s
vyznačeným nápisem ‘150’ na jedné straně a ‘Xeloda’ na druhé straně.
Xeloda 500 mg potahované tablety
Xeloda 500 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety broskvové barvy oválného tvaru s
vyznačeným nápisem ‘500’ na jedné straně a ‘Xeloda’ na druhé straně.
-adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III -metastazujícího kolorektálního karcinomu -první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu 5.1-pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu v kombinaci s docetaxelem
-pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu v monoterapii po selhání
chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další
léčba antracykliny indikována.
s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivě sledovat všechny pacienty
během prvního cyklu léčby.
V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena. V
tabulce 1 resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy
povrchu těla při úvodních dávkách přípravku Xeloda 1250 mg/m2 a 1000 mg/m2.
Dávkování
Doporučené dávkování Monoterapie
Karcinom tlustého střeva, konečníku a karcinom prsu
Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastazujícího
kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu je
doporučena úvodní dávka 1250 mg/m2 užívaná dvakrát denně denní dávce 2500 mg/m2adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stadiu III se doporučuje délka léčby měsíců.
Kombinovaná léčba
Karcinom tlustého střeva, kolorekta a karcinom žaludku
Při kombinované léčbě by doporučená úvodní dávka kapecitabinu měla být snížena na
800 - 1000 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na
625 mg/m2 dvakrát denně při kontinuálním podávání doporučená úvodní dávka 800 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou
dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m2 v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného
režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu by u
pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou měla být před zahájením léčby cisplatinou
podána premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných
léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle Souhrnu
údajů o přípravku oxaliplatina. Adjuvantní léčba nemocných s nádorem tlustého střeva stadia III je
doporučena v trvání 6 měsíců.
Karcinom prsu
V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastazujícího
karcinomu prsu 1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez
podávání přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající hodinu každé tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před
zahájením léčby docetaxelem podána premedikace perorálními kortikosteroidy, např.
dexamethasonem, podle instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.
Výpočet dávky přípravku Xeloda
Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu
těla při úvodní dávce 1250 mg/mDávka 1250 mg/m2 Plná dávka
1250 mg/mPočet 150mg tablet
a/nebo 500mg tablet
na jedno podání
ráno a večer)
Snížená dávka
950 mg/mSnížená dávka
625 mg/mPlocha
tělesného
povrchu Podávaná
dávka Podávaná dávka
Podávaná dávka
1,26 1500 - 3 1150 1,27 –1,1,39 –1,1,53 –1,662000-1,67 –1,1,79 –1,1,93 –2,062500-2,07 –2, 2,19 2800 2 5 2150 Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu
těla při úvodní dávce 1000 mg/mDávka 1000 mg/m2 Plná dávka
1000 mg/mPočet 150mg tablet
a/nebo 500mg tablet
na jedno podání
ráno a večerSnížená dávka
750 mg/mSnížená dávka
500 mg/mPlocha
tělesného
povrchu Podávaná
dávka Podávaná dávka
Podávaná dávka
1,26 1150 1 2 800 1,27 –1,1,39 –1,1,53 –1,1,67 –1,1,79 –1,1,93 –2,062000-2,07 –2, 2,19 2300 2 4 1750 Úprava dávkování během léčby
Obecně
Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo
úpravou dávek být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo
život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat
stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v
případě výskytu středně těžkých nebo těžkých nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit léčbu.
Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená úprava
dávkování při projevech toxicity přípravku.
Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu Stupeň toxicity
*
Změny dávky v průběhu léčebného
cyklu
Úprava dávek pro příští
léčebný cyklus/dávku
Stupeň 1 Udržovací dávka Udržovací dávka
Stupeň -1. výskytPřerušit léčbu, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň 0-100 %
-2. výskyt75 %
-3. výskyt50 %
-4. výskytTrvale ukončit léčbuNení relevantní
Stupeň -1. výskytPřerušit léčbu, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň 0-75 %
-2. výskyt50 %
-3. výskytTrvale ukončit léčbuNení relevantní
Stupeň -1. výskyt Trvale přerušit léčbu
nebo
Pokud lékař usoudí, že
pokračování léčby je
v nejlepším zájmu pacienta,
přerušit léčbu, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň 0-50 %
-2. výskytTrvale ukončit léčbuNení relevantní
*Dle Obecných kritérií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné nádory
nebo dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích příhod programu hodnocení nádorové léčby
Amerického národního institutu pro zhoubné nádory erytrodysestezie Hematologie
Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají
být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu
ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 109/l, má být
léčba kapecitabinem přerušena.
Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky v třítýdenním cyklu
Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být
úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle
příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se
odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení
léčby všemi léčivými přípravky.
Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena
kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku
upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.
Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem možné po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem.
Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.
Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s
dalšími léčivými přípravky
Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava
dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného
souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další přípravek Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů
Porucha funce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a
účinnosti, aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace týkající se
použití přípravku u pacientů s poruchou funkce jater v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.
Porucha funkce ledvin
Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin méně než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčbyporuchou funkce ledvin nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů se středně
těžkou poruchou funkce ledvin před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 %
z úvodní dávky 1250 mg/m2. Při úvodní dávce 1000 mg/m2 není u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3.
nebo 4. stupně, je nutná pečlivá monitorace a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek
podle výše uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod
hodnotu 30 ml/min, má být léčba přípravkem Xeloda ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování
při poruše funkce ledvin platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu „Starší pacienti“Starší pacienti
Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími
pacienty však byly u pacientů 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně
vznikající v souvislosti s léčbou.
Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných
4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.
- V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená
incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a
závažných nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou věku 60 let a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 %
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka
kapecitabinu může být opatrně zvyšována na 1250 mg/m2 dvakrát denně.
tlustého střeva, konečníku, žaludku a prsu.
Způsob podání
Tablety přípravku Xeloda se mají spolknout celé a zapít vodou do 30 minut po jídle.
Tablety přípravku Xeloda se nemají drtit ani krájet.
Hypersenzitivita na kapecitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na fluoruracil.
Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy V průběhu těhotenství a kojení.
U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.
U pacientů s těžkým jaterním poškozením.
U pacientů s těžkým renálním poškozením Nedávná nebo souběžná léčba brivudinem Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném
režimu nelze příslušný léčivý přípravek použít.
Toxicita limitující dávku zahrnuje průjem, bolest břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha
reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení
dávek.
Průjem
Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit
tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční
průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a
malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky
krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby má být dávka redukována bod 4.2Dehydratace
Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií,
nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit
akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání
kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po
dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena,
dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod
kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu bod 4.2Syndrom ruka-noha
Syndrom ruka-noha také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmoplantární erytrodysestezie nebo
chemoterapií navozený akrální erytém. Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit
necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou
a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity.
Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/
nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.
Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou
puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím
pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Přetrvávající nebo závažný syndrom ruka-noha
pacienta. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu
přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po
proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně mají být následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li
kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární
profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamín B6 údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů
léčených přípravkem Xeloda je účinný dexpanthenol.
Kardiotoxicita
S léčbou fluorpyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu,
anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny vzácných případů prodloužení QT intervalus předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly
zaznamenány srdeční arytmie pectoris, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů
s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris Hypo- nebo hyperkalcemie
V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u
pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií Centrální nebo periferní nervový systém
Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např.
mozkovými metastázami nebo neuropatií Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy
Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť
v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.
Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení
průměrné AUC v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů
užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty má být
antikoagulační odpověď přiměřeně upravena Brivudin
Brivudin nesmí být podáván současně s kapecitabinem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy
končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být
alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce
kapecitabinu kapecitabinem, mají být provedena účinná opatření ke snížení toxicity kapecitabinu. Doporučuje se
okamžitý nástup do nemocnice. Všechna opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí
a dehydratace.
Porucha funkce jater
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s poruchou
funkce jater mají být pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater pečlivě monitorováni,
a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke
zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz ASTkapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na 3,0 x horní hranice normy nebo
při snížení jaterních aminotransferáz na 2,5 x horní hranice normy.
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena 4.2 a 4.3Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.
K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.
Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Xeloda léčeni bod 4.3Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této
toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parametr, který je
nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka
může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého
sledování pacienta následné dávky zvýšit.
Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Xeloda se doporučuje provést vyšetření fenotypu a/nebo genotypu,
ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba zohlednit
příslušná klinická doporučení.
Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.
Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i
další vzácné varianty.
Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>Gzpůsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.
Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.
Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3nebo asijského původu.
Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční
hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.
Oftalmologické komplikace
Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a
onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má
být zahájena dle klinických potřeb.
Závažné kožní reakce
Přípravek Xeloda může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevensův-Johnsonův syndrom a
toxická epidermální nekrolýza. Podávání přípravku Xeloda má být trvale ukončeno u pacientů, u
kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
Tablety přípravku Xeloda se nemají drtit ani krájet. V případě expozice buď pacienta, nebo pečovatele
rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám přípravku Xeloda se mohou objevit nežádoucí účinky bod 4.8
Interakce s dalšími léčivými přípravky
Brivudin
Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluorpyrimidiny fluoruracil, tegafurinterakce vedoucí ke zvýšení fluorpyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí
být brivudin podáván současně s kapecitabinem brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem
může být zahájena 24 hodin po poslední dávce kapecitabinu.
Substráty cytochromu P450 2CKromě warfarinu nebyly provedeny studie interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9.
Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů kumarinu a bod 4.4.
Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
U pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia, jako jsou warfarin nebo
fenprokumon, byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí
účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a
v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem. V klinické
farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg
warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91% zvýšení hodnot INR. Vzhledem
k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí
„down regulaci“ izoenzymů 2C9, ale nemá žádný vliv na izoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající
kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na
možnost změn koagulačních parametrů způsobem upravena.
Fenytoin
Při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace
fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti
užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost
zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.
Kyselina folinová/kyselina listová
Studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší
vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje
farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální
tolerovaná dávka 3000 mg/m2 za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m2 za den. Zvýšení toxicity může být
významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může
také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s
kyselinou listovou.
Antacida
Byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na
farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací
kapecitabinu a jednoho metabolitu metabolity Alopurinol
U 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU.
Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu by mělo být vyloučeno.
Interferon alfa
Maximální tolerovaná dávka Radioterapie
Maximální tolerovaná dávka kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu
2000 mg/m2 denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v
průběhu šestitýdenní léčebné kúry s radioterapií.
Oxaliplatina
Pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a
bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho
metabolitů, volné ani celkové platiny.
Bevacizumab
Bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické
parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.
Interakce s potravinami
V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut
po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání
kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje
rychlost absorpce kapecitabinu
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby
kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno
potenciální riziko pro plod. Během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce kapecitabinu má být
používána účinná metoda antikoncepce.
Na základě nálezů genetické toxicity mají pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku
během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce kapecitabinu používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by
v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích
reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto
nálezy jsou očekávanými účinky fluorpyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován
v průběhu těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se kapecitabin vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné
studie k posouzení vlivu kapecitabinu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnosti v lidském mateřském
mléce. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů.
Vzhledem k tomu, že potenciální riziko poškození kojeného dítěte není známo, kojení musí být během
léčby kapecitabinem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Xeloda na fertilitu. Ženy ve fertilním věku a muži
byli zařazeni do pivotních studií s přípravkem Xeloda, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných
antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím
ukončení. Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu
vyvolat závratě, únavu a nauzeu.
Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů
léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastazujícího
karcinomu prsu, metastazujícího kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů
tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních
výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.
Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální
obtíže u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související
s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro
kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.
Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté < 1/10V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Monoterapie kapecitabinem:
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na
shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak pacientů zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.
Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem
Tělesný systém Velmi časté
Všechny
stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo život
ohrožující nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi vzácné
uvedení přípravku na
trhInfekce a
infestace
- Herpetické
infekce,
nasofaryngitida,
infekce dolních
dýchacích cest
Sepse,
infekce močového
traktu, celulitida,
tonsilitida, faryngitida,
orální kandidóza,
chřipka,
gastroenteritida,
mykotická infekce,
infekce, absces v zubu
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
--Lipom
Tělesný systémVelmi časté
Všechny
stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo život
ohrožující nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi vzácné
uvedení přípravku na
trhPoruchy krve a
lymfatického
systému
-Neutropenie,
anemie
Febrilní neutropenie,
pancytopenie,
granulocytopenie,
trombocytopenie,
leukopenie,
hemolytická anemie,
Mezinárodní
normalizovaný poměr
protrombinový čas
prodloužen
Poruchy
imunitního
systému
--HypersenzitivitaAngioedém Poruchy
metabolismu a
výživy
AnorexieDehydratace,
pokles tělesné
hmotnosti
Diabetes,
hypokalemie,
poruchy chuti k jídlu,
malnutrice,
hypertriglyceridemie,
Psychiatrické
poruchy
-Insomnie, depreseStav zmatenosti,
panická ataka,
depresivní nálada,
pokles libida
Poruchy
nervového
systému
-Bolest hlavy,
letargie,
závrať, parestézie,
dysgeusie
Afázie, porucha
paměti, ataxie,
synkopa, porucha
rovnováhy, porucha
smyslového vnímání,
periferní neuropatie
Toxická
leukoencefalopatie
Poruchy oka-Zvýšenéslzení,
konjunktivitida,
podráždění očí
Sníženázraková
ostrost, diplopie
Stenózaslzovodů
rohovky keratitida keratitis punctata
Poruchy ucha a
labyrintu
--Vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy--Nestabilní angina
pectoris,
angina pectoris,
ischémie/infarkt
myokardu,
atriální fibrilace,
arytmie,
tachykardie,
sinusová tachykardie,
palpitace
Fibrilace komor
QT intervalu torsade de pointes
Tělesný systémVelmi časté
Všechny
stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo život
ohrožující nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi vzácné
uvedení přípravku na
trhCévní poruchy-TromboflebitidaTrombóza hlubokých
žil, hypertenze,
petechie, hypotenze,
návaly, chlad
v periferních částech
těla
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
-Dyspnoe,
epistaxe,
kašel, rýma
Plicní embolie,
pneumotorax,
hemoptýza, astma,
dušnost námahová
Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem,
zvracení,
nauzea,
stomatitida,
bolest břicha
Gastrointestinální
krvácení, zácpa,
bolest horní
poloviny břicha,
dyspepsie,
flatulence,
sucho v ústech
Obstrukce střeva,
ascites, enteritida,
gastritida, dysfagie,
bolest dolní poloviny
břicha, ezofagitida,
břišní diskomfort,
gastroezofageální
reflux, kolitida,
krev ve stolici
Poruchy jater a
žlučových cest
-Hyperbilirubinem
ie, abnormality
jaterních testů
ŽloutenkaSelhání jater cholestatická hepatitida
Poruchy kůžea
podkožní tkáně
Syndrom
palmoplantár
ní
erytrodyseste
zie**
Vyrážka,
alopecie,
erytém, suchá
kůže,
pruritus,
hyperpigmentace
kůže,
makulární
exantém,
šupinkovatění
kůže,
dermatitida,
poruchy
pigmentace,
poruchy nehtů
Puchýř, vřed na kůži,
vyrážka, kopřivka,
fotosenzitivní reakce,
palmární erytém,
otok obličeje, purpura,
kožní reakce na
aktinoterapii v místě
předešlého ozáření
Kožní lupus
erythematosus
kožní reakce, jako jsou
Stevensův-Johnsonův
syndrom a toxická
epidermální nekrolýza
4.4Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
-Bolest končetin,
bolest zad,
artralgie
Otok kloubu,
bolest kostí, bolest
v obličeji, svalová a
kosterní ztuhlost,
svalová slabost
Poruchy ledvin
a močových cest
--Hydronefróza,
inkontinence moči,
hematurie, nykturie,
zvýšení kreatininu v
krvi
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
--Vaginální krvácení
Tělesný systémVelmi časté
Všechny
stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo život
ohrožující nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi vzácné
uvedení přípravku na
trhCelkovéÚnava,Pyrexie, periferníEdém, zimnice,
poruchy aastenieedém,onemocnění podobné
reakce v místěnevolnost, bolestchřipce, třesavka,
aplikacena hrudizvýšení tělesné teploty
** Na základě postmarketingových zkušeností může přetrvávající nebo závažný syndrom palmoplantární
erytrodysestezie vést nakonec ke ztrátě otisků prstů Kabecitabin v kombinované léčbě
Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů.
Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se
vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se
vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími
účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii
u kombinovaných léčivých přípravků Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u
bevacizumabuTabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených
kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům
zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií
kapecitabinem vyskytovaly častěji
Tělesný systém Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhInfekce a infestace - Herpes zoster, infekce
močového traktu, orální
kandidóza, infekce horních
cest dýchacích, rhinitis,
chřipka, +infekce, opar
Poruchy krve a
lymfatického
systému
+Neutropenie,
+leukopenie,
+anemie,
+neutropenická
horečka,
trombocytopeni
e
Útlum kostní dřeně,
+febrilní neutropenie
Poruchy
imunitního systému
-Hypersenzitivita
Poruchy
metabolismu a
výživy
Pokles chuti k
jídlu
Hypokalemie, hyponatremie,
hypomagnezemie,
hypokalcemie,
hyperglykemie
Psychiatrické
poruchy
- Poruchy spánku, anxieta
Tělesný systémVelmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhPoruchy nervového
systému
Parestezie,
dysestezie,
periferní
neuropatie,
periferní
senzorická
neuropatie,
dysgeuzie,
bolest hlavy
Neurotoxicita, tremor,
neuralgie, hypersenzitivní
reakce, hypestézie
Poruchy okaZvýšené slzeníPoruchy zraku, suché oči,
bolest očí, poruchy vidění,
rozmazané vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
-Tinnitus, hypacusis
Srdeční poruchy-Fibrilace síní, srdeční
ischémie/infarkt
Cévní poruchyOtoky dolních
končetin,
hypertenze,
+embolismus a
trombóza
Návaly, hypotenze,
hypertenzní krize, návaly
horka, zánět žil
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Bolest v krku,
poruchy
citlivosti
faryngu
Škytavka, faryngolaryngeální
bolest, dysfonie
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa,
dyspepsie
Krvácení do horní části
zažívacího traktu, vřed
v ústech, gastritida,
abdominální distenze,
gastroezofageální refluxní
onemocnění, bolest úst,
dysfagie, rektální hemoragie,
bolest dolní části břicha,
ústní dysestezie, ústní
parestezie, ústní hypestezie,
břišní diskomfort
Poruchy jater a
žlučových cest
-Abnormální jaterní funkce
Poruchy kůžea
podkožní tkáně
Alopecie,
poruchy nehtů
Hyperhidróza, erytematózní
vyrážka, urtikaria, noční
pocení
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie,
artralgie, bolest
končetin
Bolest čelisti, svalové křeče,
trismus, svalová slabost
Poruchy ledvin a
močových cest
-Hematurie, proteinurie,
pokles renální clearance
kreatininu, dysurie
Akutní selhání ledvin
následně po dehydrataci
Tělesný systémVelmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhCelkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pyrexie, slabost,
+letargie,
intolerance
teploty
Zánět sliznic, bolest
končetin, bolest, zimnice,
bolesti na hrudi, chřipkovité
příznaky, +horečka, reakce
související s infuzí, reakce
v místě vpichu, bolest
v místě infuze, bolest v místě
vpichu
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
-Pohmožděniny
+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy
označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny
podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom ruka-noha Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé
týdny kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsunoha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě
metastazujícího karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně
ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí
22 % až 30 %.
Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující
proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení
počáteční dávky kapecitabinu relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby přírůstcích 10 letPrůjem Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu prodloužení trvání léčby proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení
kumulativní dávky kapecitabinu Kardiotoxicita U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze klinických studií zahrnujících 949 pacientů metastazujícího kolorektálního karcinomu a metastazujícího karcinomu prsuúčinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %:
kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.
Encefalopatie
Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy
z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena
také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.
Expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu:
V případě expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky: podráždění očí, otok očí, kožní vyrážka, bolest hlavy, parestezie, průjem, nauzea,
podrážděný žaludek a zvracení.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti Analýza bezpečnostních dat od pacientů starých 60 let a více léčených kapecitabinem v monoterapii a
analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení
incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných
nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 60 let. Pacienti staří 60 let a více léčení kapecitabinem
spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v porovnání s pacienty
do 60 let.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým
rizikem vzniku neutropenie.
Pohlaví
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky
významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem
vzniku neutropenie.
Pacienti s poruchou funkce ledvin Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii karcinomnežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi pacientů bez poruchy funkce ledvin, n = 268, oproti 41 % s lehkou poruchou, n = 257, resp. 54 % se
středně těžkou poruchou, n = 59vykazují zvýšení incidence snížení dávky 32 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a zvýšení incidence časného přerušení léčby přerušení během prvních dvou cyklůpacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování by měla zahrnovat
obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších
možných komplikací.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” tymidin
fosforylázy způsobené docetaxelem.
Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na
kyselinu tymidinovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou
nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit tymidinu vyvolává nevyvážený
růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují
a které rychleji metabolizují 5-FU.
Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom
Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů
s karcinomem tlustého střeva III. stadia adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva 1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnůnebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po
dobu 24 týdnůbez známek onemocnění u populace léčené podle protokolu spolehlivosti 0,80-1,06kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového
přežití, poměr rizik 0,88 interval spolehlivosti 0,74 – 1,01; p = 0,060V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve
srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující
faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA,
vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve
srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci 0,739 - 0,976; p = 0,0212interval spolehlivosti 0,705 - 0,971; p = 0,0203Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem
tlustého střeva stadia III studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních
cyklech s oxaliplatinou 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby
přežití bez nemoci v celé populaci nemocných FU/leukovorin přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin.
Výsledky hodnocení druhotného cíle, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik
0,78 léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-FU/leukovorin. Data o
účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití
bez nemoci. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v
kombinované terapii všech zařazených nemocných Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III
s identickým designem k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno
k léčbě kapecitabinem přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklechFU a leukovorinem bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dníodpovědi v celé randomizované populaci 16,7 % oproti 144 dnům Mayopři kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.
Kombinovaná léčba v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu
Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem
v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. Studie měla dvě části: iniciální část se
dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin
zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2x2 faktoriál
bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo,
FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné
režimy jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 konečníkuLék Úvodní dávka Režim
FOLFOX-nebo
FOLFOX-4 +
Bevacizumab
Oxaliplatina 85 mg/mintravenózně 2 hod.
Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny
Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny
fluoruracil intravenózní bolus/infúze,
vždy v den 1 a 2, každé 2 týdny
Leukovorin 200 mg/mintravenózně 2 hod.
Fluoruracil 400 mg/mintravenózní bolus,
následně 600 mg/ mi.v. 22 hod.
Placebo nebo
Bevacizumab
mg/kg intravenózně
30-90 min.
Den 1, před FOLFOX-4, každé týdny
XELOX
nebo
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatina 130 mg/mintravenózně 2 hod.
Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny
Kapecitabin perorálně dvakrát denně
po dobu 2 týdnů bez léčbyPlacebo nebo
Bevacizumab
7,5 mg/kg
intravenózně 30-min.
Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
Fluoruracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu
Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace
nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána noninferiorita režimu XELOX ve smyslu doby
přežití bez známek progrese jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou explorativní analýzou.
Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s
režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese interval spolehlivosti 0,84 - 1,22nemocných po dalším roce sledování.
Analýza doby přežití na léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a
celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem
spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování
hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto
výsledků nebylo nalezeno.
Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
EPP
ITT
1,05 1,04 Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
0,97 0,96 DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
EPP
ITT
1,02 1,01 Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
1,00 0,99 *EPP=nemocní splňující vstupní kritéria to-treat populationV randomizované, kontrolované studii fáze III úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii
léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo
randomizováno buď k léčbě sekvenční léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem linie léčby irinotekanem první linie léčby kapecitabinem irinotekanem denně po dobu 14 dnůintervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese
při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI
U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem bylo provedeno porovnání XELIRI
s fluoruracil + irinotekan kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci
s irinotekanem 250 mg/m2 v den 1. V největší studii otevřené léčbě FOLFIRI byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl
7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL XELIRI toxicita v porovnání s FOLFIRI Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI Medián PFS a doba celkového přežití 9,6 měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsícepacientů s XELIRI režimy Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.
Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene
FOLFIRI neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.
Montagnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu
randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastazujícího
karcinomu tlustého střeva a konečníku.
S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění 0,95; p < 0,01Údaje z randomizované klinické studie bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými
režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab 167kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS
celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha
než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek
a přerušení léčby.
Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s
irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého
střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem
90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdnystudie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže:
Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK
XELOX + bevacizumab
Modifikovaná léčba
XELIRI+ bevacizumab
Poměr rizik
95% interval
spolehlivosti
p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
ITT
95% interval
spolehlivosti
76 %
69 – 84 %
84 %
77 – 90 % -
Medián přežití bez progrese
ITT10,4 měsíce12,1 měsíce0,95% interval9,0 –12,010,8 –13,20,82 –1,spolehlivostip = 0,Medián celkového přežití
ITT24,4 měsíce25,5 měsíce0,95% interval19,3 –30,721,0 –31,00,68 –1,spolehlivostip = 0,Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastazujícího karcinomu tlustého
střeva a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem,
kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluorpyrimidinovým režimem,
randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a
FOLFOX-4 v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-při hodnocení doby přežití bez progrese přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data
z analýz po dalších 6 měsících sledování.
Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX
FOLFOX-Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,03 0,97 Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,07 1,03 DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ
Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,04 0,97 Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,05 1,02 *PPP=nemocní léčení dle protokolu populationPokročilý karcinom žaludku
Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené
kapecitabinem cisplatinou randomizováno do skupiny léčené 5-FU týdnyZ hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita
léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou rizik 0,81; 95% interval spolehlivosti 0,63 - 1,04Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem
srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým
karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:
-ECF: epirubicin formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdnykontinuální infuze využívající centrální žilní přístup-ECX: epirubicin formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdnydenně kontinuálně-EOF: epirubicin formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup-EOX: epirubicin denně kontinuálněPrimární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly non-inferioritu celkového přežití v
léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU 95% interval spolehlivosti: 0,8 - 0,99cisplatinou činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba
celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.
Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.
Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin
aktivní.
Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza
Metaanalýza šesti klinických studií M17032gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy
s kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila
703 dní 683 dní celkové přežití měl hodnotu 0,94 režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.
Karcinom prsu
Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo
metastazujícího karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo
k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu
každé 3 týdnyvětvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem 442 dní odpovědi v celé randomizované populaci docetaxelvětvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem onemocnění byl 186 dní Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a
antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii
k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo
pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem
236 pacientů léčených kapecitabinem přestávkoua 25 % 384 a 373 dní.
Všechny indikace
Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání
s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů
rizik 0,61
s přípravkem Xeloda u všech podskupin pediatrické populace u adenokarcinomu tlustého střeva a
konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu
kapecitabinu, 5 ́-deoxy-5-fluorcytidinu měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární
farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice
5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.
Absorpce
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na
metabolity 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což
však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5 ́- DFUR a AUC následného metabolitu 5 -FU. Čtrnáctý
den při podávání dávek 1250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace pro kapecitabin, 5 ́- DFCR, 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení
vrcholové plazmatické koncentrace g/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.
Distribuce
Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́- DFUR a 5 -FU
váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.
Biotransformace
Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5 ́-DFCR, který je dále
přeměňován na 5 ́-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.
K další katalytické aktivaci 5 ́-DFUR dochází pomocí tymidinfosforylázy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních
nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším
koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce
lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům
s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci
5-FU v přilehlých tkáních 3,2 v plazmě byl 21,4 koncentraci v plazmě byl 8,9 zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových
tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být tymidinfosforyláza z největší části
lokalizována v buňkách nádorového stromatu.
5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou toxický dihydro-5-fluoruracil ß-alanin omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu Eliminace
Eliminační poločas 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 %
podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.
Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.
Kombinovaná léčba
Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak
neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5 ́-DFUR.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně
byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních
metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani
ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL.
Pacienti s jaterním poškozením v důsledku metastáz v játrech
Podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním
poškozením v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU
vzrůstat ve srovnání s pacienty bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající
se použití u pacientů s těžkým jaterním poškozením.
Pacienti s renálním poškozením
Ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným až těžkým renálním poškozením
nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že
clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5 ́- DFUR clearance kreatininu o 50 %FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.
Starší pacienti
Z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem zvýšení AUC pro FBALEtnické faktory
Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m2 dvakrát
denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů s hodnotami u pacientů bílé rasy 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K
žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům 5-FU
jávskému a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což
je pro fluorpyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání
kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními
změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita prodloužení intervalu PR a QTDvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.
Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících
kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále
byly v průběhu 13týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u
myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a
teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a
embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.
Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích buňkách podobně jako další nukleosidové analogy vitro
Jádro tablety:
laktóza,
sodná sůl kroskarmelózy,
hypromelóza 2910/3,
mikrokrystalická celulóza,
magnesium-stearát.
Potahová vrstva tablety:
hypromelóza,
oxid titaničitý,
žlutý oxid železitý,
červený oxid železitý,
mastek.
6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 C, uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
6.5Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC blistr.
Xeloda 150 mg potahované tablety
Velikost balení: 60 potahovaných tablet Xeloda 500 mg potahované tablety
Velikost balení: 120 potahovaných tablet 6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Mají být dodrženy postupy pro bezpečné zacházení s cytotoxickými léčivy.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Německo
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/00/EU/1/00/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. února Datum posledního prodloužení registrace: 9. února 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Excella GmbH & Co. KG
Nuernberger Str. 90537 Feucht
Německo
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 23-17489 Greifswald
Německo
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A.OZNAČENÍ NA OBALU
Xeloda 150 mg potahované tablety
capecitabinum
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.
Také obsahuje laktózu.
Další údaje naleznete v příbalové informaci.
60 potahovaných tablet
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
Perorální podání
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 30 C, uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Krabička
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Německo
EU/1/00/č. š.:
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
xeloda 150 mg
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
PC
SN
NN
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
13. ČÍSLO ŠARŽE
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Xeloda 150 mg potahované tablety
capecitabinum
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
EXP
Lot
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
3. POUŽITELNOST
4. ČÍSLO ŠARŽE
5. JINÉ
Xeloda 500 mg potahované tablety
capecitabinum
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.
Také obsahuje laktózu.
Další údaje naleznete v příbalové informaci.
120 potahovaných tablet
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
Perorální podání
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 30 C, uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Krabička
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Německo
EU/1/00/č. š.:
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
xeloda 500 mg
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
PC
SN
NN
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
13. ČÍSLO ŠARŽE
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Xeloda 500 mg potahované tablety
capecitabinum
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
EXP
Lot
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
3. POUŽITELNOST
4. ČÍSLO ŠARŽE
5. JINÉ
B.PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Xeloda 150 mg potahované tablety
Xeloda 500 mg potahované tablety
capecitabinum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci Co naleznete v této příbalové informaci
1.Co je přípravek Xeloda a k čemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xeloda užívat
3.Jak se přípravek Xeloda užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek Xeloda uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Xeloda a k čemu se používá
Přípravek Xeloda patří do skupiny léčiv nazývaných „cytostatické léky“, které zabraňují růstu
nádorových buněk. Přípravek Xeloda obsahuje kapecitabin, který sám o sobě není cytostatickým
lékem. Kapecitabin se přeměňuje na vlastní léčivý protinádorový přípravek až po vstřebání v těle
Přípravek Xeloda se používá k léčbě nádorového onemocnění tlustého střeva, konečníku, žaludku
nebo prsu. Dále se přípravek Xeloda používá k prevenci výskytu nového nádorového onemocnění
tlustého střeva u pacientů, kterým byl nádor chirurgicky odstraněn.
Přípravek Xeloda může být užíván samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xeloda užívat
Neužívejte přípravek Xeloda:
jestliže jste alergickýzvýšenou reakci na tento přípravek,
jestliže jste v minulosti mělprotinádorových léků, jako je fluoruraciljestliže jste těhotná nebo pokud kojíte,
jestliže máte velmi nízký počet bílých krvinek nebo krevních destiček v krvi neutropenie nebo trombocytopeniejestliže máte závažné onemocnění jater nebo ledvin,
jestliže víte, že nemáte žádnou aktivitu enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy deficit DPDjestliže se léčíte nebo jste se v posledních 4 týdnech léčilzoster Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Xeloda se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
jestliže víte, že máte částečný deficit aktivity enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy jestliže se u někoho z Vaší rodiny vyskytuje částečný nebo úplný deficit enzymu
dihydropyrimidindehydrogenázy jestliže máte onemocnění jater nebo ledvin
jestliže máte nebo jste v minulosti mělbolest na hrudi, v čelisti a v zádech při fyzické námaze a při obtížích s krevním zásobením
srdcejestliže máte onemocnění mozku neuropatiejestliže máte poruchu vápníkové rovnováhy jestliže máte cukrovku
jestliže nejste schopen zvracení a zvracení
jestliže máte průjem
jestliže jste dehydratovánjestliže máte nerovnováhu minerálů v krvi jestliže jste měljestliže máte závažné kožní reakce.
Deficit DPD: Deficit DPD je genetický stav, který obvykle není doprovázen zdravotními potížemi,
pokud neužíváte určité léky. Pokud máte deficit DPD a užíváte přípravek Xeloda, jste vystavenzvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků Před zahájením léčby se doporučuje provést vyšetření na deficit DPD. Při nulové aktivitě enzymu
nesmíte přípravek Xeloda užívat. Při snížené aktivitě enzymu předepsat nižší dávku. K výskytu závažných a život ohrožujících nežádoucích účinků ale může dojít
i při negativním výsledku vyšetření na deficit DPD.
Děti a dospívající
Přípravek Xeloda není určen dětem a dospívajícím. Nedávejte přípravek Xeloda dětem a dospívajícím.
Další léčivé přípravky a přípravek Xeloda
Před zahájením léčby informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užívalužívání několika léčiv může vést ke zvýšení nebo naopak ke snížení jejich účinku.
Zvýšené opatrnosti je třeba také zejména, jestliže užíváte některé z následujících léků:
léky k léčbě dny léky snižující srážlivost krve léky užívané k léčbě epileptických záchvatů nebo třesu interferon alfa,
radioterapii bevacizumab, cisplatinu, irinotekanléky užívané k léčbě nedostatku kyseliny listové.
Přípravek Xeloda s jídlem a pitím
Užívejte přípravek Xeloda nejpozději 30 minut po jídle.
Nesmíte užívat brivudin ve stejnou dobu, kdy jste léčenkapecitabinuPokud jste užívalkapecitabinu vyčkat alespoň 4 týdny. Viz také bod „Neužívejte přípravek Xeloda“.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, nesmíte přípravek Xeloda užívat.
Během léčby přípravkem Xeloda a po dobu 2 týdnů po poslední dávce nesmíte kojit. Pokud jste žena,
která může otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Xeloda a po dobu 6 měsíců po poslední dávce
používat účinnou antikoncepci.
Pokud jste pacient po dobu 3 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Xeloda může vyvolat závratě, pocit na zvracení nebo únavu. Přípravek Xeloda tedy může
ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
Přípravek Xeloda obsahuje laktózu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Přípravek Xeloda obsahuje sodík
Přípravek Xeloda obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
3.Jak se přípravek Xeloda užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistýPřípravek Xeloda může předepisovat pouze lékař, který má zkušenosti s používáním protinádorových
léků.
Lékař určí dávku a léčebný režim vhodný právě pro Vás. Dávka přípravku Xeloda je závislá na
velikosti Vašeho tělesného povrchu. Velikost povrchu těla se vypočítá na základě údajů o Vaší výšce a
tělesné hmotnosti. Obvyklá dávka pro dospělé je 1250 mg/m2 plochy povrchu těla, která se užívá
dvakrát denně výška je 1,64 m, má plochu povrchu těla 1,7 m2 a měla by dvakrát denně užívat 4 tablety o síle 500 mg
a 1 tabletu o síle 150 mg. Osoba, jejíž tělesná hmotnost je 80 kg a výška je 1,80 m, má plochu povrchu
těla 2,0 m2, by měla dvakrát denně užívat 5 tablet o síle 500 mg.
Lékař Vám sdělí, jakou dávku přípravku budete potřebovat, kdy ji máte užívat a jak dlouhou
dobu bude užívání trvat.
Lékař Vám možná určí pro jednotlivou dávku kombinaci tablet o síle 150 mg a 500 mg.
Užívejte tablety ráno a večer, jak Vám předepsal Váš lékař.
Tablety se polykají celé do 30 minut po jídle Tablety nedrťte ani nekrájejte. Pokud nemůžete tablety přípravku Xeloda spolknout
celé, řekněte to zdravotnickému pracovníkovi.
Je důležité, abyste užívalTablety přípravku Xeloda se obvykle užívají po dobu 14 dnů s následující sedmidenní přestávkou nejsou užívány žádné tabletyV kombinaci s dalšími léčivými přípravky může být u dospělých obvyklá dávka nižší než 1250 mg/mplochy povrchu těla a může být zapotřebí užívat tablety v různých časových intervalech každodenně, bez přestávky v užíváníJestliže jste užilJestliže jste užilužijete další dávku.
Mohou se projevit následující nežádoucí účinky, jestliže jste užiljste mělkrvácení ze střeva nebo žaludku, snížení funkce kostní dřeně Pokud budete pozorovat jakýkoli z těchto příznaků, ihned informujte svého lékaře.
Jestliže jste zapomnělZapomenutou dávku již neužívejte. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilvynechanou dávku. Pokračujte v užívání přípravku podle běžného dávkového schématu a poraďte se
se svým lékařem.
Jestliže jste přestalUkončení léčby kapecitabinem nevede k žádným nežádoucím účinkům. Pokud užíváte kumarinová
antikoagulancia léčby kapecitabinem vést k nutnosti úpravy dávky antikoagulancia Vaším lékařem.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Okamžitě PŘESTAŇTE užívat přípravek Xeloda a vyhledejte svého lékaře, pokud se u Vás objeví
jakýkoli z těchto příznaků:
Průjem: pokud máte o 4 nebo více průjmovitých stolic za den oproti Vašemu normálnímu počtu
nebo pokud máte průjem v noci.
Zvracení: pokud zvracíte více než jednou za 24 hodin.
Pocit na zvracení: pokud ztrácíte chuť k jídlu a denně jíte mnohem méně než obvykle.
Zánět ústní dutiny: pokud máte bolestivá, zarudlá nebo oteklá místa v ústech a/nebo hrdle.
Kožní reakce na rukou a nohou: pokud máte bolestivé, oteklé, zarudlé nebo brnící ruce a/nebo
chodidla.
Horečka: pokud máte tělesnou teplotu 38 °C nebo vyšší.
Infekce: pokud zaznamenáte známky infekce způsobené bakteriemi nebo viry nebo jinými
organismy.
Bolest na hrudi: pocítíte-li bolest uprostřed hrudníku, zejména v průběhu fyzické námahy.
Stevensův-Johnsonův syndrom: pokud zaznamenáte bolestivou červenou nebo nafialovělou
kožní vyrážku, která se šíří a tvoří puchýře, a/nebo jiná poškození kožní tkáně začínající se
objevovat na sliznici infekce dýchacího systému Angioedém: okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže zaznamenáte jakýkoli z těchto
příznaků – můžete potřebovat okamžité lékařské ošetření: otok převážně obličeje, rtů, jazyka
nebo hrdla, který ztěžuje polykání nebo dýchání, svědění a vyrážka. Může se jednat o známku
angioedému.
Pokud jsou tyto nežádoucí účinky zachyceny včas, obvykle dojde k jejich zlepšení během 2-3 dnů po
ukončení léčby. Pokud však tyto nežádoucí účinky přetrvávají, vyhledejte neprodleně svého lékaře.
Lékař Vám možná pro další léčbu dávku přípravku Xeloda sníží.
Deficit DPD se může podílet na rozvoji těžké stomatitidy průjmu, neutropenie Kožní reakce na rukou a nohou může vést ke ztrátě otisku prstu, což by mohlo mít dopad na Vaši
identifikaci pomocí otisku prstu.
Kromě výše uvedených, pokud je přípravek Xeloda užíván samostatně, velmi častými nežádoucími
účinky, které mohou postihnout více než 1 z 10 osob, jsou:
bolest břicha
vyrážka, suchost nebo svědění kůže
únava
ztráta chuti k jídlu Tyto nežádoucí účinky mohou být závažné; je proto velmi důležité, abyste okamžitě kontaktovalsvého lékaře v případě, že se u Vás objeví nežádoucí účinky. Lékař Vám možná sníží dávku nebo
léčbu přípravkem Xeloda dočasně přeruší. Sníží se tak pravděpodobnost, že budou nežádoucí účinky
dále pokračovat nebo že se budou zhoršovat.
Další nežádoucí účinky jsou:
Časté nežádoucí účinky pokles počtu bílých nebo červených krvinek dehydratace, úbytek tělesné hmotnosti
nespavost, deprese
bolest hlavy, ospalost, závratě, abnormální pocity na kůži změny chuti
podráždění očí, zvýšené slzení, zarudnutí oka zánět žil dušnost, krvácení z nosu, kašel, rýma
opar nebo jiná podobná infekce
infekce plic nebo dýchacích cest krvácení ze střeva, zácpa, bolest horní části břicha, zažívací obtíže, plynatost, sucho v ústech
kožní vyrážka, ztráta vlasů barvy kůže, ztráta kůže, zánět kůže, změny nehtů
bolest kloubů, končetin, hrudníku nebo zad
horečka, otoky končetin, pocit nemoci
problémy s funkcí jater játryMéně časté nežádoucí účinky krevní infekce, infekce močových cest, infekce kůže, infekce nosu a hrdla, infekce způsobené
kvasinkami bulky pod kůží pokles počtu krevních buněk včetně krevních destiček, ředění krve alergie
cukrovka, snížení hladiny draslíku v krvi, podvýživa, vzestup hladiny triglyceridů v krvi
stav zmatenosti, záchvaty paniky, depresivní nálada, pokles libida
obtížné vyjadřování, zhoršená paměť, ztráta koordinace pohybů, poruchy rovnováhy, slabost,
poškození nervů zamlžené nebo dvojité vidění
závratě, bolest ucha
nepravidelný tlukot srdce a bušení srdce krevní sraženiny v hlubokých žilách, vysoký nebo nízký krevní tlak, návaly horka, chladné
končetiny, nachové skvrny na kůži
krevní sraženiny v plicních cévách dušnost při námaze
neprůchodnost tlustého střeva, žaludku nebo jícnu, bolest v dolní části břicha, nepříjemné pocity v břiše, pálení
žáhy žloutenka kožní vředy a puchýře, reakce kůže na sluneční záření, zarudnutí dlaní, otok nebo bolest
v obličeji
otok nebo ztuhlost kloubů, bolest kostí, slabost nebo ztuhlost svalů
hromadění tekutiny v ledvinách, častější močení v noci, neschopnost udržet moč krev v moči, zvýšená hladina kreatininu v krvi neobvyklé krvácení z pochvy
otoky Vzácné nežádoucí účinky zúžení nebo uzavření slzných kanálků selhání jater
zánět vedoucí k poruchám vylučování žluči specifické změny na elektrokardiogramu určité typy arytmií zánět oka způsobující bolest oka a možné problémy se zrakem
zánět kůže způsobující olupující se červené skvrny z důvodu onemocnění imunitního systému
otok převážně obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, svědění a vyrážka Velmi vzácné nežádoucí účinky závažná kožní reakce, jako je například kožní vyrážka, vředy a tvorba puchýřů, které mohou
zahrnovat vředy v ústech, v nose, na genitáliích, na rukou, na nohou a v oblasti očí nateklé očiNěkteré nežádoucí účinky jsou častější, pokud se při léčbě nádorů používá kapecitabin v kombinaci
s jinými léky. Další nežádoucí účinky při tomto způsobu podávání jsou následující:
Časté nežádoucí účinky pokles hladiny sodíku, hořčíku nebo vápníku v krvi, vzestup hladiny cukru v krvi
bolest nervů
zvonění nebo hučení v uších zánět žil
škytavka, změna hlasu
bolest nebo změněné/abnormální pocity v ústech, bolest čelisti
pocení, noční poty
svalové křeče
obtíže při močení, krev nebo bílkovina v moči
podlitina nebo reakce v místě vpichu injekce Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Xeloda uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C, uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“
a na blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Xeloda obsahuje
Léčivou látkou je capecitabinum.
Xeloda 150 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.
Xeloda 500 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.
Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: laktóza, sodná sůl kroskarmelózy, hypromelóza 2910/3, mikrokrystalická
celulóza, magnesium-stearát Potahová vrstva tablety: hypromelóza, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý
a mastek.
Jak přípravek Xeloda vypadá a co obsahuje toto balení
Xeloda 150 mg potahované tablety:
Potahované bikonvexní tablety světle broskvové barvy oválného tvaru s vyznačeným nápisem ‘150’
na jedné straně a ‘Xeloda’ na druhé straně.
Jedno balení obsahuje 60 potahovaných tablet Xeloda 500 mg potahované tablety:
Potahované bikonvexní tablety broskvové barvy oválného tvaru s vyznačeným nápisem ‘500’ na jedné
straně a ‘Xeloda’ na druhé straně.
Jedno balení obsahuje 120 potahovaných tablet Držitel rozhodnutí o registraci
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Německo
Výrobce
Excella GmbH & Co. KG
Nuernberger Str. 90537 Feucht
Německo
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 23-17489 Greifswald
Německo
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Xeloda 150 mg potahované tablety.Xeloda 500 mg potahované tablety.
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Xeloda 150 mg potahované tabletyJedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.
Xeloda 500 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.
Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:
Xeloda 150 mg potahované tablety
Jedna 150mg potahovaná tableta obsahuje 15,6 mg laktózy.
Xeloda 500 mg potahované tablety
Jedna 500mg potahovaná tableta obsahuje 52 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.LÉKOVÁ FORMA
Potahované tabletyXeloda 150 mg potahované tablety
Xeloda 150 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety světle broskvové barvy oválného tvaru s
vyznačeným nápisem ‘150’ na jedné straně a ‘Xeloda’ na druhé straně.
Xeloda 500 mg potahované tablety
Xeloda 500 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety broskvové barvy oválného tvaru s
vyznačeným nápisem ‘500’ na jedné straně a ‘Xeloda’ na druhé straně.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Přípravek Xeloda je indikován k léčbě:-adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III -metastazujícího kolorektálního karcinomu -první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu 5.1-pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu v kombinaci s docetaxelem
-pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu v monoterapii po selhání
chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další
léčba antracykliny indikována.
4.2Dávkování a způsob podání
Přípravek Xeloda má předepisovat pouze kvalifikovaný lékař, který má dostatečné zkušenostis používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivě sledovat všechny pacienty
během prvního cyklu léčby.
V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena. V
tabulce 1 resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy
povrchu těla při úvodních dávkách přípravku Xeloda 1250 mg/m2 a 1000 mg/m2.
Dávkování
Doporučené dávkování Monoterapie
Karcinom tlustého střeva, konečníku a karcinom prsu
Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastazujícího
kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu je
doporučena úvodní dávka 1250 mg/m2 užívaná dvakrát denně denní dávce 2500 mg/m2adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stadiu III se doporučuje délka léčby měsíců.
Kombinovaná léčba
Karcinom tlustého střeva, kolorekta a karcinom žaludku
Při kombinované léčbě by doporučená úvodní dávka kapecitabinu měla být snížena na
800 - 1000 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na
625 mg/m2 dvakrát denně při kontinuálním podávání doporučená úvodní dávka 800 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou
dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m2 v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného
režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu by u
pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou měla být před zahájením léčby cisplatinou
podána premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných
léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle Souhrnu
údajů o přípravku oxaliplatina. Adjuvantní léčba nemocných s nádorem tlustého střeva stadia III je
doporučena v trvání 6 měsíců.
Karcinom prsu
V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastazujícího
karcinomu prsu 1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez
podávání přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající hodinu každé tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před
zahájením léčby docetaxelem podána premedikace perorálními kortikosteroidy, např.
dexamethasonem, podle instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.
Výpočet dávky přípravku Xeloda
Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu
těla při úvodní dávce 1250 mg/mDávka 1250 mg/m2 Plná dávka
1250 mg/mPočet 150mg tablet
a/nebo 500mg tablet
na jedno podání
ráno a večer)
Snížená dávka
950 mg/mSnížená dávka
625 mg/mPlocha
tělesného
povrchu Podávaná
dávka Podávaná dávka
Podávaná dávka
1,26 1500 - 3 1150 1,27 –1,1,39 –1,1,53 –1,662000-1,67 –1,1,79 –1,1,93 –2,062500-2,07 –2, 2,19 2800 2 5 2150 Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu
těla při úvodní dávce 1000 mg/mDávka 1000 mg/m2 Plná dávka
1000 mg/mPočet 150mg tablet
a/nebo 500mg tablet
na jedno podání
ráno a večerSnížená dávka
750 mg/mSnížená dávka
500 mg/mPlocha
tělesného
povrchu Podávaná
dávka Podávaná dávka
Podávaná dávka
1,26 1150 1 2 800 1,27 –1,1,39 –1,1,53 –1,1,67 –1,1,79 –1,1,93 –2,062000-2,07 –2, 2,19 2300 2 4 1750 Úprava dávkování během léčby
Obecně
Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo
úpravou dávek být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo
život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat
stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v
případě výskytu středně těžkých nebo těžkých nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit léčbu.
Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená úprava
dávkování při projevech toxicity přípravku.
Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu Stupeň toxicity
*
Změny dávky v průběhu léčebného
cyklu
Úprava dávek pro příští
léčebný cyklus/dávku
Stupeň 1 Udržovací dávka Udržovací dávka
Stupeň -1. výskytPřerušit léčbu, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň 0-100 %
-2. výskyt75 %
-3. výskyt50 %
-4. výskytTrvale ukončit léčbuNení relevantní
Stupeň -1. výskytPřerušit léčbu, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň 0-75 %
-2. výskyt50 %
-3. výskytTrvale ukončit léčbuNení relevantní
Stupeň -1. výskyt Trvale přerušit léčbu
nebo
Pokud lékař usoudí, že
pokračování léčby je
v nejlepším zájmu pacienta,
přerušit léčbu, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň 0-50 %
-2. výskytTrvale ukončit léčbuNení relevantní
*Dle Obecných kritérií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné nádory
nebo dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích příhod programu hodnocení nádorové léčby
Amerického národního institutu pro zhoubné nádory erytrodysestezie Hematologie
Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají
být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu
ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 109/l, má být
léčba kapecitabinem přerušena.
Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky v třítýdenním cyklu
Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být
úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle
příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se
odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení
léčby všemi léčivými přípravky.
Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena
kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku
upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.
Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem možné po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem.
Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.
Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s
dalšími léčivými přípravky
Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava
dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného
souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další přípravek Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů
Porucha funce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a
účinnosti, aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace týkající se
použití přípravku u pacientů s poruchou funkce jater v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.
Porucha funkce ledvin
Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin méně než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčbyporuchou funkce ledvin nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů se středně
těžkou poruchou funkce ledvin před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 %
z úvodní dávky 1250 mg/m2. Při úvodní dávce 1000 mg/m2 není u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3.
nebo 4. stupně, je nutná pečlivá monitorace a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek
podle výše uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod
hodnotu 30 ml/min, má být léčba přípravkem Xeloda ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování
při poruše funkce ledvin platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu „Starší pacienti“Starší pacienti
Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími
pacienty však byly u pacientů 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně
vznikající v souvislosti s léčbou.
Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných
4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.
- V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená
incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a
závažných nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou věku 60 let a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 %
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka
kapecitabinu může být opatrně zvyšována na 1250 mg/m2 dvakrát denně.
Pediatrická populace
Nejsou k dispozici relevantní údaje o použití kapecitabinu v pediatrické populaci v indikaci karcinomtlustého střeva, konečníku, žaludku a prsu.
Způsob podání
Tablety přípravku Xeloda se mají spolknout celé a zapít vodou do 30 minut po jídle.
Tablety přípravku Xeloda se nemají drtit ani krájet.
4.3Kontraindikace
Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluorpyrimidiny v anamnéze.Hypersenzitivita na kapecitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na fluoruracil.
Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy V průběhu těhotenství a kojení.
U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.
U pacientů s těžkým jaterním poškozením.
U pacientů s těžkým renálním poškozením Nedávná nebo souběžná léčba brivudinem Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném
režimu nelze příslušný léčivý přípravek použít.
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Toxicita limitující dávkuToxicita limitující dávku zahrnuje průjem, bolest břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha
reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení
dávek.
Průjem
Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit
tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční
průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a
malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky
krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby má být dávka redukována bod 4.2Dehydratace
Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií,
nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit
akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání
kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po
dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena,
dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod
kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu bod 4.2Syndrom ruka-noha
Syndrom ruka-noha také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmoplantární erytrodysestezie nebo
chemoterapií navozený akrální erytém. Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit
necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou
a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity.
Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/
nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.
Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou
puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím
pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Přetrvávající nebo závažný syndrom ruka-noha
pacienta. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu
přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po
proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně mají být následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li
kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární
profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamín B6 údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů
léčených přípravkem Xeloda je účinný dexpanthenol.
Kardiotoxicita
S léčbou fluorpyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu,
anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny vzácných případů prodloužení QT intervalus předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly
zaznamenány srdeční arytmie pectoris, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů
s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris Hypo- nebo hyperkalcemie
V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u
pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií Centrální nebo periferní nervový systém
Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např.
mozkovými metastázami nebo neuropatií Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy
Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť
v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.
Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení
průměrné AUC v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů
užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty má být
antikoagulační odpověď přiměřeně upravena Brivudin
Brivudin nesmí být podáván současně s kapecitabinem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy
končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být
alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce
kapecitabinu kapecitabinem, mají být provedena účinná opatření ke snížení toxicity kapecitabinu. Doporučuje se
okamžitý nástup do nemocnice. Všechna opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí
a dehydratace.
Porucha funkce jater
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s poruchou
funkce jater mají být pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater pečlivě monitorováni,
a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke
zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz ASTkapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na 3,0 x horní hranice normy nebo
při snížení jaterních aminotransferáz na 2,5 x horní hranice normy.
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena 4.2 a 4.3Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.
K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.
Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Xeloda léčeni bod 4.3Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této
toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parametr, který je
nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka
může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého
sledování pacienta následné dávky zvýšit.
Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Xeloda se doporučuje provést vyšetření fenotypu a/nebo genotypu,
ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba zohlednit
příslušná klinická doporučení.
Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.
Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i
další vzácné varianty.
Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>Gzpůsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.
Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.
Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3nebo asijského původu.
Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční
hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.
Oftalmologické komplikace
Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a
onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má
být zahájena dle klinických potřeb.
Závažné kožní reakce
Přípravek Xeloda může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevensův-Johnsonův syndrom a
toxická epidermální nekrolýza. Podávání přípravku Xeloda má být trvale ukončeno u pacientů, u
kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
Tablety přípravku Xeloda se nemají drtit ani krájet. V případě expozice buď pacienta, nebo pečovatele
rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám přípravku Xeloda se mohou objevit nežádoucí účinky bod 4.8
4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.Interakce s dalšími léčivými přípravky
Brivudin
Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluorpyrimidiny fluoruracil, tegafurinterakce vedoucí ke zvýšení fluorpyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí
být brivudin podáván současně s kapecitabinem brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem
může být zahájena 24 hodin po poslední dávce kapecitabinu.
Substráty cytochromu P450 2CKromě warfarinu nebyly provedeny studie interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9.
Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů kumarinu a bod 4.4.
Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
U pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia, jako jsou warfarin nebo
fenprokumon, byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí
účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a
v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem. V klinické
farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg
warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91% zvýšení hodnot INR. Vzhledem
k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí
„down regulaci“ izoenzymů 2C9, ale nemá žádný vliv na izoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající
kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na
možnost změn koagulačních parametrů způsobem upravena.
Fenytoin
Při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace
fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti
užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost
zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.
Kyselina folinová/kyselina listová
Studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší
vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje
farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální
tolerovaná dávka 3000 mg/m2 za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m2 za den. Zvýšení toxicity může být
významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může
také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s
kyselinou listovou.
Antacida
Byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na
farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací
kapecitabinu a jednoho metabolitu metabolity Alopurinol
U 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU.
Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu by mělo být vyloučeno.
Interferon alfa
Maximální tolerovaná dávka Radioterapie
Maximální tolerovaná dávka kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu
2000 mg/m2 denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v
průběhu šestitýdenní léčebné kúry s radioterapií.
Oxaliplatina
Pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a
bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho
metabolitů, volné ani celkové platiny.
Bevacizumab
Bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické
parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.
Interakce s potravinami
V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut
po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání
kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje
rychlost absorpce kapecitabinu
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a ženŽenám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby
kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno
potenciální riziko pro plod. Během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce kapecitabinu má být
používána účinná metoda antikoncepce.
Na základě nálezů genetické toxicity mají pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku
během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce kapecitabinu používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by
v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích
reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto
nálezy jsou očekávanými účinky fluorpyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován
v průběhu těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se kapecitabin vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné
studie k posouzení vlivu kapecitabinu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnosti v lidském mateřském
mléce. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů.
Vzhledem k tomu, že potenciální riziko poškození kojeného dítěte není známo, kojení musí být během
léčby kapecitabinem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Xeloda na fertilitu. Ženy ve fertilním věku a muži
byli zařazeni do pivotních studií s přípravkem Xeloda, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných
antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím
ukončení. Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Kapecitabin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin můževyvolat závratě, únavu a nauzeu.
4.8Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profiluCelkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů
léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastazujícího
karcinomu prsu, metastazujícího kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů
tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních
výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.
Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální
obtíže u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související
s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro
kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.
Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté < 1/10V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Monoterapie kapecitabinem:
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na
shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak pacientů zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.
Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem
Tělesný systém Velmi časté
Všechny
stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo život
ohrožující nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi vzácné
uvedení přípravku na
trhInfekce a
infestace
- Herpetické
infekce,
nasofaryngitida,
infekce dolních
dýchacích cest
Sepse,
infekce močového
traktu, celulitida,
tonsilitida, faryngitida,
orální kandidóza,
chřipka,
gastroenteritida,
mykotická infekce,
infekce, absces v zubu
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
--Lipom
Tělesný systémVelmi časté
Všechny
stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo život
ohrožující nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi vzácné
uvedení přípravku na
trhPoruchy krve a
lymfatického
systému
-Neutropenie,
anemie
Febrilní neutropenie,
pancytopenie,
granulocytopenie,
trombocytopenie,
leukopenie,
hemolytická anemie,
Mezinárodní
normalizovaný poměr
protrombinový čas
prodloužen
Poruchy
imunitního
systému
--HypersenzitivitaAngioedém Poruchy
metabolismu a
výživy
AnorexieDehydratace,
pokles tělesné
hmotnosti
Diabetes,
hypokalemie,
poruchy chuti k jídlu,
malnutrice,
hypertriglyceridemie,
Psychiatrické
poruchy
-Insomnie, depreseStav zmatenosti,
panická ataka,
depresivní nálada,
pokles libida
Poruchy
nervového
systému
-Bolest hlavy,
letargie,
závrať, parestézie,
dysgeusie
Afázie, porucha
paměti, ataxie,
synkopa, porucha
rovnováhy, porucha
smyslového vnímání,
periferní neuropatie
Toxická
leukoencefalopatie
Poruchy oka-Zvýšenéslzení,
konjunktivitida,
podráždění očí
Sníženázraková
ostrost, diplopie
Stenózaslzovodů
rohovky keratitida keratitis punctata
Poruchy ucha a
labyrintu
--Vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy--Nestabilní angina
pectoris,
angina pectoris,
ischémie/infarkt
myokardu,
atriální fibrilace,
arytmie,
tachykardie,
sinusová tachykardie,
palpitace
Fibrilace komor
QT intervalu torsade de pointes
Tělesný systémVelmi časté
Všechny
stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo život
ohrožující nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi vzácné
uvedení přípravku na
trhCévní poruchy-TromboflebitidaTrombóza hlubokých
žil, hypertenze,
petechie, hypotenze,
návaly, chlad
v periferních částech
těla
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
-Dyspnoe,
epistaxe,
kašel, rýma
Plicní embolie,
pneumotorax,
hemoptýza, astma,
dušnost námahová
Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem,
zvracení,
nauzea,
stomatitida,
bolest břicha
Gastrointestinální
krvácení, zácpa,
bolest horní
poloviny břicha,
dyspepsie,
flatulence,
sucho v ústech
Obstrukce střeva,
ascites, enteritida,
gastritida, dysfagie,
bolest dolní poloviny
břicha, ezofagitida,
břišní diskomfort,
gastroezofageální
reflux, kolitida,
krev ve stolici
Poruchy jater a
žlučových cest
-Hyperbilirubinem
ie, abnormality
jaterních testů
ŽloutenkaSelhání jater cholestatická hepatitida
Poruchy kůžea
podkožní tkáně
Syndrom
palmoplantár
ní
erytrodyseste
zie**
Vyrážka,
alopecie,
erytém, suchá
kůže,
pruritus,
hyperpigmentace
kůže,
makulární
exantém,
šupinkovatění
kůže,
dermatitida,
poruchy
pigmentace,
poruchy nehtů
Puchýř, vřed na kůži,
vyrážka, kopřivka,
fotosenzitivní reakce,
palmární erytém,
otok obličeje, purpura,
kožní reakce na
aktinoterapii v místě
předešlého ozáření
Kožní lupus
erythematosus
kožní reakce, jako jsou
Stevensův-Johnsonův
syndrom a toxická
epidermální nekrolýza
4.4Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
-Bolest končetin,
bolest zad,
artralgie
Otok kloubu,
bolest kostí, bolest
v obličeji, svalová a
kosterní ztuhlost,
svalová slabost
Poruchy ledvin
a močových cest
--Hydronefróza,
inkontinence moči,
hematurie, nykturie,
zvýšení kreatininu v
krvi
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
--Vaginální krvácení
Tělesný systémVelmi časté
Všechny
stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo život
ohrožující nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi vzácné
uvedení přípravku na
trhCelkovéÚnava,Pyrexie, periferníEdém, zimnice,
poruchy aastenieedém,onemocnění podobné
reakce v místěnevolnost, bolestchřipce, třesavka,
aplikacena hrudizvýšení tělesné teploty
** Na základě postmarketingových zkušeností může přetrvávající nebo závažný syndrom palmoplantární
erytrodysestezie vést nakonec ke ztrátě otisků prstů Kabecitabin v kombinované léčbě
Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů.
Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se
vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se
vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími
účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii
u kombinovaných léčivých přípravků Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u
bevacizumabuTabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených
kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům
zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií
kapecitabinem vyskytovaly častěji
Tělesný systém Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhInfekce a infestace - Herpes zoster, infekce
močového traktu, orální
kandidóza, infekce horních
cest dýchacích, rhinitis,
chřipka, +infekce, opar
Poruchy krve a
lymfatického
systému
+Neutropenie,
+leukopenie,
+anemie,
+neutropenická
horečka,
trombocytopeni
e
Útlum kostní dřeně,
+febrilní neutropenie
Poruchy
imunitního systému
-Hypersenzitivita
Poruchy
metabolismu a
výživy
Pokles chuti k
jídlu
Hypokalemie, hyponatremie,
hypomagnezemie,
hypokalcemie,
hyperglykemie
Psychiatrické
poruchy
- Poruchy spánku, anxieta
Tělesný systémVelmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhPoruchy nervového
systému
Parestezie,
dysestezie,
periferní
neuropatie,
periferní
senzorická
neuropatie,
dysgeuzie,
bolest hlavy
Neurotoxicita, tremor,
neuralgie, hypersenzitivní
reakce, hypestézie
Poruchy okaZvýšené slzeníPoruchy zraku, suché oči,
bolest očí, poruchy vidění,
rozmazané vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
-Tinnitus, hypacusis
Srdeční poruchy-Fibrilace síní, srdeční
ischémie/infarkt
Cévní poruchyOtoky dolních
končetin,
hypertenze,
+embolismus a
trombóza
Návaly, hypotenze,
hypertenzní krize, návaly
horka, zánět žil
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Bolest v krku,
poruchy
citlivosti
faryngu
Škytavka, faryngolaryngeální
bolest, dysfonie
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa,
dyspepsie
Krvácení do horní části
zažívacího traktu, vřed
v ústech, gastritida,
abdominální distenze,
gastroezofageální refluxní
onemocnění, bolest úst,
dysfagie, rektální hemoragie,
bolest dolní části břicha,
ústní dysestezie, ústní
parestezie, ústní hypestezie,
břišní diskomfort
Poruchy jater a
žlučových cest
-Abnormální jaterní funkce
Poruchy kůžea
podkožní tkáně
Alopecie,
poruchy nehtů
Hyperhidróza, erytematózní
vyrážka, urtikaria, noční
pocení
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie,
artralgie, bolest
končetin
Bolest čelisti, svalové křeče,
trismus, svalová slabost
Poruchy ledvin a
močových cest
-Hematurie, proteinurie,
pokles renální clearance
kreatininu, dysurie
Akutní selhání ledvin
následně po dehydrataci
Tělesný systémVelmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhCelkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pyrexie, slabost,
+letargie,
intolerance
teploty
Zánět sliznic, bolest
končetin, bolest, zimnice,
bolesti na hrudi, chřipkovité
příznaky, +horečka, reakce
související s infuzí, reakce
v místě vpichu, bolest
v místě infuze, bolest v místě
vpichu
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
-Pohmožděniny
+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy
označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny
podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom ruka-noha Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé
týdny kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsunoha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě
metastazujícího karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně
ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí
22 % až 30 %.
Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující
proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení
počáteční dávky kapecitabinu relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby přírůstcích 10 letPrůjem Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu prodloužení trvání léčby proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení
kumulativní dávky kapecitabinu Kardiotoxicita U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze klinických studií zahrnujících 949 pacientů metastazujícího kolorektálního karcinomu a metastazujícího karcinomu prsuúčinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %:
kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.
Encefalopatie
Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy
z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena
také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.
Expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu:
V případě expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky: podráždění očí, otok očí, kožní vyrážka, bolest hlavy, parestezie, průjem, nauzea,
podrážděný žaludek a zvracení.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti Analýza bezpečnostních dat od pacientů starých 60 let a více léčených kapecitabinem v monoterapii a
analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení
incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných
nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 60 let. Pacienti staří 60 let a více léčení kapecitabinem
spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v porovnání s pacienty
do 60 let.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým
rizikem vzniku neutropenie.
Pohlaví
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky
významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem
vzniku neutropenie.
Pacienti s poruchou funkce ledvin Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii karcinomnežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi pacientů bez poruchy funkce ledvin, n = 268, oproti 41 % s lehkou poruchou, n = 257, resp. 54 % se
středně těžkou poruchou, n = 59vykazují zvýšení incidence snížení dávky 32 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a zvýšení incidence časného přerušení léčby přerušení během prvních dvou cyklůpacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9Předávkování
Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinálníiritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování by měla zahrnovat
obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších
možných komplikací.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika prekurzor cytotoxické látky fluoruracilu enzymatických kroků fosforyláza nenádorových.V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabinv kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” tymidin
fosforylázy způsobené docetaxelem.
Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na
kyselinu tymidinovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou
nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit tymidinu vyvolává nevyvážený
růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují
a které rychleji metabolizují 5-FU.
Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom
Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů
s karcinomem tlustého střeva III. stadia adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva 1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnůnebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po
dobu 24 týdnůbez známek onemocnění u populace léčené podle protokolu spolehlivosti 0,80-1,06kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového
přežití, poměr rizik 0,88 interval spolehlivosti 0,74 – 1,01; p = 0,060V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve
srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující
faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA,
vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve
srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci 0,739 - 0,976; p = 0,0212interval spolehlivosti 0,705 - 0,971; p = 0,0203Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem
tlustého střeva stadia III studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních
cyklech s oxaliplatinou 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby
přežití bez nemoci v celé populaci nemocných FU/leukovorin přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin.
Výsledky hodnocení druhotného cíle, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik
0,78 léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-FU/leukovorin. Data o
účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití
bez nemoci. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v
kombinované terapii všech zařazených nemocných Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III
s identickým designem k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno
k léčbě kapecitabinem přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklechFU a leukovorinem bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dníodpovědi v celé randomizované populaci 16,7 % oproti 144 dnům Mayopři kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.
Kombinovaná léčba v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu
Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem
v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. Studie měla dvě části: iniciální část se
dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin
zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2x2 faktoriál
bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo,
FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné
režimy jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 konečníkuLék Úvodní dávka Režim
FOLFOX-nebo
FOLFOX-4 +
Bevacizumab
Oxaliplatina 85 mg/mintravenózně 2 hod.
Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny
Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny
fluoruracil intravenózní bolus/infúze,
vždy v den 1 a 2, každé 2 týdny
Leukovorin 200 mg/mintravenózně 2 hod.
Fluoruracil 400 mg/mintravenózní bolus,
následně 600 mg/ mi.v. 22 hod.
Placebo nebo
Bevacizumab
mg/kg intravenózně
30-90 min.
Den 1, před FOLFOX-4, každé týdny
XELOX
nebo
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatina 130 mg/mintravenózně 2 hod.
Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny
Kapecitabin perorálně dvakrát denně
po dobu 2 týdnů bez léčbyPlacebo nebo
Bevacizumab
7,5 mg/kg
intravenózně 30-min.
Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
Fluoruracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu
Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace
nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána noninferiorita režimu XELOX ve smyslu doby
přežití bez známek progrese jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou explorativní analýzou.
Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s
režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese interval spolehlivosti 0,84 - 1,22nemocných po dalším roce sledování.
Analýza doby přežití na léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a
celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem
spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování
hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto
výsledků nebylo nalezeno.
Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
EPP
ITT
1,05 1,04 Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
0,97 0,96 DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
EPP
ITT
1,02 1,01 Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
1,00 0,99 *EPP=nemocní splňující vstupní kritéria to-treat populationV randomizované, kontrolované studii fáze III úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii
léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo
randomizováno buď k léčbě sekvenční léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem linie léčby irinotekanem první linie léčby kapecitabinem irinotekanem denně po dobu 14 dnůintervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese
při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI
U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem bylo provedeno porovnání XELIRI
s fluoruracil + irinotekan kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci
s irinotekanem 250 mg/m2 v den 1. V největší studii otevřené léčbě FOLFIRI byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl
7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL XELIRI toxicita v porovnání s FOLFIRI Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI Medián PFS a doba celkového přežití 9,6 měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsícepacientů s XELIRI režimy Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.
Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene
FOLFIRI neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.
Montagnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu
randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastazujícího
karcinomu tlustého střeva a konečníku.
S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění 0,95; p < 0,01Údaje z randomizované klinické studie bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými
režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab 167kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS
celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha
než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek
a přerušení léčby.
Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s
irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého
střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem
90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdnystudie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže:
Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK
XELOX + bevacizumab
Modifikovaná léčba
XELIRI+ bevacizumab
Poměr rizik
95% interval
spolehlivosti
p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
ITT
95% interval
spolehlivosti
76 %
69 – 84 %
84 %
77 – 90 % -
Medián přežití bez progrese
ITT10,4 měsíce12,1 měsíce0,95% interval9,0 –12,010,8 –13,20,82 –1,spolehlivostip = 0,Medián celkového přežití
ITT24,4 měsíce25,5 měsíce0,95% interval19,3 –30,721,0 –31,00,68 –1,spolehlivostip = 0,Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastazujícího karcinomu tlustého
střeva a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem,
kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluorpyrimidinovým režimem,
randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a
FOLFOX-4 v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-při hodnocení doby přežití bez progrese přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data
z analýz po dalších 6 měsících sledování.
Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX
FOLFOX-Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,03 0,97 Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,07 1,03 DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ
Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,04 0,97 Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,05 1,02 *PPP=nemocní léčení dle protokolu populationPokročilý karcinom žaludku
Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené
kapecitabinem cisplatinou randomizováno do skupiny léčené 5-FU týdnyZ hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita
léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou rizik 0,81; 95% interval spolehlivosti 0,63 - 1,04Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem
srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým
karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:
-ECF: epirubicin formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdnykontinuální infuze využívající centrální žilní přístup-ECX: epirubicin formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdnydenně kontinuálně-EOF: epirubicin formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup-EOX: epirubicin denně kontinuálněPrimární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly non-inferioritu celkového přežití v
léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU 95% interval spolehlivosti: 0,8 - 0,99cisplatinou činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba
celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.
Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.
Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin
aktivní.
Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza
Metaanalýza šesti klinických studií M17032gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy
s kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila
703 dní 683 dní celkové přežití měl hodnotu 0,94 režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.
Karcinom prsu
Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo
metastazujícího karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo
k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu
každé 3 týdnyvětvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem 442 dní odpovědi v celé randomizované populaci docetaxelvětvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem onemocnění byl 186 dní Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a
antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii
k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo
pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem
236 pacientů léčených kapecitabinem přestávkoua 25 % 384 a 373 dní.
Všechny indikace
Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání
s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů
rizik 0,61
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studiís přípravkem Xeloda u všech podskupin pediatrické populace u adenokarcinomu tlustého střeva a
konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m2/den. Parametrykapecitabinu, 5 ́-deoxy-5-fluorcytidinu měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární
farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice
5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.
Absorpce
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na
metabolity 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což
však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5 ́- DFUR a AUC následného metabolitu 5 -FU. Čtrnáctý
den při podávání dávek 1250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace pro kapecitabin, 5 ́- DFCR, 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení
vrcholové plazmatické koncentrace g/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.
Distribuce
Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́- DFUR a 5 -FU
váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.
Biotransformace
Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5 ́-DFCR, který je dále
přeměňován na 5 ́-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.
K další katalytické aktivaci 5 ́-DFUR dochází pomocí tymidinfosforylázy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních
nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším
koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce
lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům
s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci
5-FU v přilehlých tkáních 3,2 v plazmě byl 21,4 koncentraci v plazmě byl 8,9 zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových
tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být tymidinfosforyláza z největší části
lokalizována v buňkách nádorového stromatu.
5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou toxický dihydro-5-fluoruracil ß-alanin omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu Eliminace
Eliminační poločas 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 %
podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.
Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.
Kombinovaná léčba
Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak
neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5 ́-DFUR.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně
byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních
metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani
ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL.
Pacienti s jaterním poškozením v důsledku metastáz v játrech
Podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním
poškozením v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU
vzrůstat ve srovnání s pacienty bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající
se použití u pacientů s těžkým jaterním poškozením.
Pacienti s renálním poškozením
Ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným až těžkým renálním poškozením
nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že
clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5 ́- DFUR clearance kreatininu o 50 %FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.
Starší pacienti
Z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem zvýšení AUC pro FBALEtnické faktory
Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m2 dvakrát
denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů s hodnotami u pacientů bílé rasy 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K
žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům 5-FU
5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu makakujávskému a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což
je pro fluorpyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání
kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními
změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita prodloužení intervalu PR a QTDvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.
Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících
kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále
byly v průběhu 13týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u
myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a
teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a
embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.
Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích buňkách podobně jako další nukleosidové analogy vitro
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látekJádro tablety:
laktóza,
sodná sůl kroskarmelózy,
hypromelóza 2910/3,
mikrokrystalická celulóza,
magnesium-stearát.
Potahová vrstva tablety:
hypromelóza,
oxid titaničitý,
žlutý oxid železitý,
červený oxid železitý,
mastek.
6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 C, uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
6.5Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC blistr.
Xeloda 150 mg potahované tablety
Velikost balení: 60 potahovaných tablet Xeloda 500 mg potahované tablety
Velikost balení: 120 potahovaných tablet 6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Mají být dodrženy postupy pro bezpečné zacházení s cytotoxickými léčivy.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Německo
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/00/EU/1/00/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. února Datum posledního prodloužení registrace: 9. února 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Excella GmbH & Co. KG
Nuernberger Str. 90537 Feucht
Německo
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 23-17489 Greifswald
Německo
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A.OZNAČENÍ NA OBALU
Xeloda 150 mg potahované tablety
capecitabinum
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.
Také obsahuje laktózu.
Další údaje naleznete v příbalové informaci.
60 potahovaných tablet
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
Perorální podání
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 30 C, uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Krabička
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Německo
EU/1/00/č. š.:
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
xeloda 150 mg
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
PC
SN
NN
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
13. ČÍSLO ŠARŽE
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Xeloda 150 mg potahované tablety
capecitabinum
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
EXP
Lot
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
3. POUŽITELNOST
4. ČÍSLO ŠARŽE
5. JINÉ
Xeloda 500 mg potahované tablety
capecitabinum
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.
Také obsahuje laktózu.
Další údaje naleznete v příbalové informaci.
120 potahovaných tablet
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
Perorální podání
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 30 C, uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Krabička
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Německo
EU/1/00/č. š.:
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
xeloda 500 mg
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
PC
SN
NN
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
13. ČÍSLO ŠARŽE
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Xeloda 500 mg potahované tablety
capecitabinum
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
EXP
Lot
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
3. POUŽITELNOST
4. ČÍSLO ŠARŽE
5. JINÉ
B.PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Xeloda 150 mg potahované tablety
Xeloda 500 mg potahované tablety
capecitabinum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci Co naleznete v této příbalové informaci
1.Co je přípravek Xeloda a k čemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xeloda užívat
3.Jak se přípravek Xeloda užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek Xeloda uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Xeloda a k čemu se používá
Přípravek Xeloda patří do skupiny léčiv nazývaných „cytostatické léky“, které zabraňují růstu
nádorových buněk. Přípravek Xeloda obsahuje kapecitabin, který sám o sobě není cytostatickým
lékem. Kapecitabin se přeměňuje na vlastní léčivý protinádorový přípravek až po vstřebání v těle
Přípravek Xeloda se používá k léčbě nádorového onemocnění tlustého střeva, konečníku, žaludku
nebo prsu. Dále se přípravek Xeloda používá k prevenci výskytu nového nádorového onemocnění
tlustého střeva u pacientů, kterým byl nádor chirurgicky odstraněn.
Přípravek Xeloda může být užíván samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xeloda užívat
Neužívejte přípravek Xeloda:
jestliže jste alergickýzvýšenou reakci na tento přípravek,
jestliže jste v minulosti mělprotinádorových léků, jako je fluoruraciljestliže jste těhotná nebo pokud kojíte,
jestliže máte velmi nízký počet bílých krvinek nebo krevních destiček v krvi neutropenie nebo trombocytopeniejestliže máte závažné onemocnění jater nebo ledvin,
jestliže víte, že nemáte žádnou aktivitu enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy deficit DPDjestliže se léčíte nebo jste se v posledních 4 týdnech léčilzoster Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Xeloda se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
jestliže víte, že máte částečný deficit aktivity enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy jestliže se u někoho z Vaší rodiny vyskytuje částečný nebo úplný deficit enzymu
dihydropyrimidindehydrogenázy jestliže máte onemocnění jater nebo ledvin
jestliže máte nebo jste v minulosti mělbolest na hrudi, v čelisti a v zádech při fyzické námaze a při obtížích s krevním zásobením
srdcejestliže máte onemocnění mozku neuropatiejestliže máte poruchu vápníkové rovnováhy jestliže máte cukrovku
jestliže nejste schopen zvracení a zvracení
jestliže máte průjem
jestliže jste dehydratovánjestliže máte nerovnováhu minerálů v krvi jestliže jste měljestliže máte závažné kožní reakce.
Deficit DPD: Deficit DPD je genetický stav, který obvykle není doprovázen zdravotními potížemi,
pokud neužíváte určité léky. Pokud máte deficit DPD a užíváte přípravek Xeloda, jste vystavenzvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků Před zahájením léčby se doporučuje provést vyšetření na deficit DPD. Při nulové aktivitě enzymu
nesmíte přípravek Xeloda užívat. Při snížené aktivitě enzymu předepsat nižší dávku. K výskytu závažných a život ohrožujících nežádoucích účinků ale může dojít
i při negativním výsledku vyšetření na deficit DPD.
Děti a dospívající
Přípravek Xeloda není určen dětem a dospívajícím. Nedávejte přípravek Xeloda dětem a dospívajícím.
Další léčivé přípravky a přípravek Xeloda
Před zahájením léčby informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užívalužívání několika léčiv může vést ke zvýšení nebo naopak ke snížení jejich účinku.
Zvýšené opatrnosti je třeba také zejména, jestliže užíváte některé z následujících léků:
léky k léčbě dny léky snižující srážlivost krve léky užívané k léčbě epileptických záchvatů nebo třesu interferon alfa,
radioterapii bevacizumab, cisplatinu, irinotekanléky užívané k léčbě nedostatku kyseliny listové.
Přípravek Xeloda s jídlem a pitím
Užívejte přípravek Xeloda nejpozději 30 minut po jídle.
Nesmíte užívat brivudin ve stejnou dobu, kdy jste léčenkapecitabinuPokud jste užívalkapecitabinu vyčkat alespoň 4 týdny. Viz také bod „Neužívejte přípravek Xeloda“.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, nesmíte přípravek Xeloda užívat.
Během léčby přípravkem Xeloda a po dobu 2 týdnů po poslední dávce nesmíte kojit. Pokud jste žena,
která může otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Xeloda a po dobu 6 měsíců po poslední dávce
používat účinnou antikoncepci.
Pokud jste pacient po dobu 3 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Xeloda může vyvolat závratě, pocit na zvracení nebo únavu. Přípravek Xeloda tedy může
ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
Přípravek Xeloda obsahuje laktózu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Přípravek Xeloda obsahuje sodík
Přípravek Xeloda obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
3.Jak se přípravek Xeloda užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistýPřípravek Xeloda může předepisovat pouze lékař, který má zkušenosti s používáním protinádorových
léků.
Lékař určí dávku a léčebný režim vhodný právě pro Vás. Dávka přípravku Xeloda je závislá na
velikosti Vašeho tělesného povrchu. Velikost povrchu těla se vypočítá na základě údajů o Vaší výšce a
tělesné hmotnosti. Obvyklá dávka pro dospělé je 1250 mg/m2 plochy povrchu těla, která se užívá
dvakrát denně výška je 1,64 m, má plochu povrchu těla 1,7 m2 a měla by dvakrát denně užívat 4 tablety o síle 500 mg
a 1 tabletu o síle 150 mg. Osoba, jejíž tělesná hmotnost je 80 kg a výška je 1,80 m, má plochu povrchu
těla 2,0 m2, by měla dvakrát denně užívat 5 tablet o síle 500 mg.
Lékař Vám sdělí, jakou dávku přípravku budete potřebovat, kdy ji máte užívat a jak dlouhou
dobu bude užívání trvat.
Lékař Vám možná určí pro jednotlivou dávku kombinaci tablet o síle 150 mg a 500 mg.
Užívejte tablety ráno a večer, jak Vám předepsal Váš lékař.
Tablety se polykají celé do 30 minut po jídle Tablety nedrťte ani nekrájejte. Pokud nemůžete tablety přípravku Xeloda spolknout
celé, řekněte to zdravotnickému pracovníkovi.
Je důležité, abyste užívalTablety přípravku Xeloda se obvykle užívají po dobu 14 dnů s následující sedmidenní přestávkou nejsou užívány žádné tabletyV kombinaci s dalšími léčivými přípravky může být u dospělých obvyklá dávka nižší než 1250 mg/mplochy povrchu těla a může být zapotřebí užívat tablety v různých časových intervalech každodenně, bez přestávky v užíváníJestliže jste užilJestliže jste užilužijete další dávku.
Mohou se projevit následující nežádoucí účinky, jestliže jste užiljste mělkrvácení ze střeva nebo žaludku, snížení funkce kostní dřeně Pokud budete pozorovat jakýkoli z těchto příznaků, ihned informujte svého lékaře.
Jestliže jste zapomnělZapomenutou dávku již neužívejte. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilvynechanou dávku. Pokračujte v užívání přípravku podle běžného dávkového schématu a poraďte se
se svým lékařem.
Jestliže jste přestalUkončení léčby kapecitabinem nevede k žádným nežádoucím účinkům. Pokud užíváte kumarinová
antikoagulancia léčby kapecitabinem vést k nutnosti úpravy dávky antikoagulancia Vaším lékařem.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Okamžitě PŘESTAŇTE užívat přípravek Xeloda a vyhledejte svého lékaře, pokud se u Vás objeví
jakýkoli z těchto příznaků:
Průjem: pokud máte o 4 nebo více průjmovitých stolic za den oproti Vašemu normálnímu počtu
nebo pokud máte průjem v noci.
Zvracení: pokud zvracíte více než jednou za 24 hodin.
Pocit na zvracení: pokud ztrácíte chuť k jídlu a denně jíte mnohem méně než obvykle.
Zánět ústní dutiny: pokud máte bolestivá, zarudlá nebo oteklá místa v ústech a/nebo hrdle.
Kožní reakce na rukou a nohou: pokud máte bolestivé, oteklé, zarudlé nebo brnící ruce a/nebo
chodidla.
Horečka: pokud máte tělesnou teplotu 38 °C nebo vyšší.
Infekce: pokud zaznamenáte známky infekce způsobené bakteriemi nebo viry nebo jinými
organismy.
Bolest na hrudi: pocítíte-li bolest uprostřed hrudníku, zejména v průběhu fyzické námahy.
Stevensův-Johnsonův syndrom: pokud zaznamenáte bolestivou červenou nebo nafialovělou
kožní vyrážku, která se šíří a tvoří puchýře, a/nebo jiná poškození kožní tkáně začínající se
objevovat na sliznici infekce dýchacího systému Angioedém: okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže zaznamenáte jakýkoli z těchto
příznaků – můžete potřebovat okamžité lékařské ošetření: otok převážně obličeje, rtů, jazyka
nebo hrdla, který ztěžuje polykání nebo dýchání, svědění a vyrážka. Může se jednat o známku
angioedému.
Pokud jsou tyto nežádoucí účinky zachyceny včas, obvykle dojde k jejich zlepšení během 2-3 dnů po
ukončení léčby. Pokud však tyto nežádoucí účinky přetrvávají, vyhledejte neprodleně svého lékaře.
Lékař Vám možná pro další léčbu dávku přípravku Xeloda sníží.
Deficit DPD se může podílet na rozvoji těžké stomatitidy průjmu, neutropenie Kožní reakce na rukou a nohou může vést ke ztrátě otisku prstu, což by mohlo mít dopad na Vaši
identifikaci pomocí otisku prstu.
Kromě výše uvedených, pokud je přípravek Xeloda užíván samostatně, velmi častými nežádoucími
účinky, které mohou postihnout více než 1 z 10 osob, jsou:
bolest břicha
vyrážka, suchost nebo svědění kůže
únava
ztráta chuti k jídlu Tyto nežádoucí účinky mohou být závažné; je proto velmi důležité, abyste okamžitě kontaktovalsvého lékaře v případě, že se u Vás objeví nežádoucí účinky. Lékař Vám možná sníží dávku nebo
léčbu přípravkem Xeloda dočasně přeruší. Sníží se tak pravděpodobnost, že budou nežádoucí účinky
dále pokračovat nebo že se budou zhoršovat.
Další nežádoucí účinky jsou:
Časté nežádoucí účinky pokles počtu bílých nebo červených krvinek dehydratace, úbytek tělesné hmotnosti
nespavost, deprese
bolest hlavy, ospalost, závratě, abnormální pocity na kůži změny chuti
podráždění očí, zvýšené slzení, zarudnutí oka zánět žil dušnost, krvácení z nosu, kašel, rýma
opar nebo jiná podobná infekce
infekce plic nebo dýchacích cest krvácení ze střeva, zácpa, bolest horní části břicha, zažívací obtíže, plynatost, sucho v ústech
kožní vyrážka, ztráta vlasů barvy kůže, ztráta kůže, zánět kůže, změny nehtů
bolest kloubů, končetin, hrudníku nebo zad
horečka, otoky končetin, pocit nemoci
problémy s funkcí jater játryMéně časté nežádoucí účinky krevní infekce, infekce močových cest, infekce kůže, infekce nosu a hrdla, infekce způsobené
kvasinkami bulky pod kůží pokles počtu krevních buněk včetně krevních destiček, ředění krve alergie
cukrovka, snížení hladiny draslíku v krvi, podvýživa, vzestup hladiny triglyceridů v krvi
stav zmatenosti, záchvaty paniky, depresivní nálada, pokles libida
obtížné vyjadřování, zhoršená paměť, ztráta koordinace pohybů, poruchy rovnováhy, slabost,
poškození nervů zamlžené nebo dvojité vidění
závratě, bolest ucha
nepravidelný tlukot srdce a bušení srdce krevní sraženiny v hlubokých žilách, vysoký nebo nízký krevní tlak, návaly horka, chladné
končetiny, nachové skvrny na kůži
krevní sraženiny v plicních cévách dušnost při námaze
neprůchodnost tlustého střeva, žaludku nebo jícnu, bolest v dolní části břicha, nepříjemné pocity v břiše, pálení
žáhy žloutenka kožní vředy a puchýře, reakce kůže na sluneční záření, zarudnutí dlaní, otok nebo bolest
v obličeji
otok nebo ztuhlost kloubů, bolest kostí, slabost nebo ztuhlost svalů
hromadění tekutiny v ledvinách, častější močení v noci, neschopnost udržet moč krev v moči, zvýšená hladina kreatininu v krvi neobvyklé krvácení z pochvy
otoky Vzácné nežádoucí účinky zúžení nebo uzavření slzných kanálků selhání jater
zánět vedoucí k poruchám vylučování žluči specifické změny na elektrokardiogramu určité typy arytmií zánět oka způsobující bolest oka a možné problémy se zrakem
zánět kůže způsobující olupující se červené skvrny z důvodu onemocnění imunitního systému
otok převážně obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, svědění a vyrážka Velmi vzácné nežádoucí účinky závažná kožní reakce, jako je například kožní vyrážka, vředy a tvorba puchýřů, které mohou
zahrnovat vředy v ústech, v nose, na genitáliích, na rukou, na nohou a v oblasti očí nateklé očiNěkteré nežádoucí účinky jsou častější, pokud se při léčbě nádorů používá kapecitabin v kombinaci
s jinými léky. Další nežádoucí účinky při tomto způsobu podávání jsou následující:
Časté nežádoucí účinky pokles hladiny sodíku, hořčíku nebo vápníku v krvi, vzestup hladiny cukru v krvi
bolest nervů
zvonění nebo hučení v uších zánět žil
škytavka, změna hlasu
bolest nebo změněné/abnormální pocity v ústech, bolest čelisti
pocení, noční poty
svalové křeče
obtíže při močení, krev nebo bílkovina v moči
podlitina nebo reakce v místě vpichu injekce Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Xeloda uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C, uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“
a na blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Xeloda obsahuje
Léčivou látkou je capecitabinum.
Xeloda 150 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.
Xeloda 500 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.
Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: laktóza, sodná sůl kroskarmelózy, hypromelóza 2910/3, mikrokrystalická
celulóza, magnesium-stearát Potahová vrstva tablety: hypromelóza, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý
a mastek.
Jak přípravek Xeloda vypadá a co obsahuje toto balení
Xeloda 150 mg potahované tablety:
Potahované bikonvexní tablety světle broskvové barvy oválného tvaru s vyznačeným nápisem ‘150’
na jedné straně a ‘Xeloda’ na druhé straně.
Jedno balení obsahuje 60 potahovaných tablet Xeloda 500 mg potahované tablety:
Potahované bikonvexní tablety broskvové barvy oválného tvaru s vyznačeným nápisem ‘500’ na jedné
straně a ‘Xeloda’ na druhé straně.
Jedno balení obsahuje 120 potahovaných tablet Držitel rozhodnutí o registraci
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Německo
Výrobce
Excella GmbH & Co. KG
Nuernberger Str. 90537 Feucht
Německo
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 23-17489 Greifswald
Německo
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Xeloda Obalová informace
Letak nebyl nalezenVíce o léku Xeloda
Xeloda souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Xeloda
Ostatní nejvíce nakupují
