Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Abiraterone Glenmark 500 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje abirateroni acetas 500 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 241 mg laktózy a 12 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta

Oválná nachová potahovaná tableta, přibližně 19 mm dlouhá a 11 mm široká, s vyraženým „A7TN“ na
jedné straně a „500“ na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Abiraterone Glenmark je indikován spolu s prednisonem nebo prednisolonem:
• k léčbě nově diagnostikovaného, vysoce rizikového metastazujícího hormonálně
senzitivního karcinomu prostaty (metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) u
dospělých mužů v kombinaci s androgen-deprivační léčbou (ADT) (viz bod 5.1)
• k léčbě metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci (metastatic castration
resistant prostate cancer, mCRPC) u dospělých mužů, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně
symptomatičtí po selhání androgen-deprivační léčby a u nichž dosud nebyla chemoterapie
klinicky indikována (viz bod 5.1);
• k léčbě mCRPC u dospělých mužů, jejichž onemocnění progredovalo při
chemoterapeutickém režimu založeném na docetaxelu nebo po něm.
4.2 Dávkování a způsob podání
Tento přípravek je předepisován lékařem se specializací v příslušném oboru.
Dávkování
Doporučená dávka je 1 000 mg (dvě 500mg tablety) jako jednorázová denní dávka, která se nesmí
užít s jídlem (viz „Způsob podání“ níže). Užívání tablet s jídlem zvyšuje systémovou expozici
abirateronu (viz body 4.5 a 5.2).

Dávkování prednisonu nebo prednisolonu
Při mHSPC se Abiraterone Glenmark užívá s 5 mg prednisonu nebo prednisolonu denně.
Při mCRPC se Abiraterone Glenmark užívá s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu denně.
U pacientů bez chirurgické kastrace musí léková kastrace pomocí analog hormonu uvolňujícího
luteinizační hormon (LHRH) během léčby pokračovat.
Doporučené sledování
Před zahájením léčby, každé dva týdny během prvních tří měsíců léčby a dále jednou měsíčně je
nutno měřit hodnoty transamináz v séru. Jednou měsíčně je nutno kontrolovat krevní tlak, hladinu
draslíku v séru a retenci tekutin. Pacienty se závažným rizikem městnavého srdečního selhání je
však nutno během prvních tří měsíců léčby monitorovat každé 2 týdny a dále pak měsíčně (viz bod
4.4).

U pacientů s preexistující hypokalemií nebo u pacientů, u kterých se během léčby přípravkem
Abiraterone Glenmark vyvine hypokalemie, je nutno zvážit udržování hladin draslíku na ≥ 4,mmol/l. U pacientů, u kterých se vyvinou toxicity stupně ≥ 3, včetně hypertenze, hypokalemie,
edému a jiných nemineralokortikoidních toxicit, je nutno léčbu ukončit a zahájit potřebná léčebná
opatření. Léčbu přípravkem Abiraterone Glenmark nelze obnovit, dokud se příznaky toxicity
nezlepší na stupeň 1 nebo na počáteční hodnoty.
V případě vynechání dávky buď přípravku Abiraterone Glenmark nebo prednisonu či
prednisolonu se v léčbě pokračuje další den obvyklou denní dávkou.
Hepatotoxicita
U pacientů, u nichž se během léčby vyvine hepatotoxicita [zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)
nebo aspartátaminotransferázy (AST) nad 5násobek horní hranice normálu (ULN)], je nutno
okamžitě přerušit léčbu (viz bod 4.4). Obnovení léčby po návratu funkčních jaterních testů k
výchozímu stavu pacienta může být provedeno sníženou dávkou 500 mg (jedna 500 mg tablety)
jednou denně. U pacientů, u nichž byla léčba znovu zahájena, je nutno monitorovat transaminázy
alespoň jednou za dva týdny po dobu tří měsíců a dále jednou za měsíc. Objeví-li se hepatotoxicita
i u snížené dávky 500 mg denně, má být léčba ukončena.
Pokud se u pacienta kdykoli během léčby objeví-li se závažná hepatotoxicita (ALT nebo AST
20násobná oproti ULN), je nutno léčbu ukončit a u těchto pacientů nemá být léčba znovu zahájena.
Porucha funkce jater
U pacientů s již existující lehkou poruchou funkce jater, Child-Pugh třídy A, není nutná úprava
dávky.
Ukázalo se, že středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třídy B) zvyšuje systémovou
expozici abirateronu po jednorázovém perorálním podání 1 000 mg abirateron-acetátu přibližně
čtyřikrát (viz bod 5.2). Neexistují údaje o klinické bezpečnosti a účinnosti opakovaných dávek
abirateron-acetátu po podání pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh třídy B nebo C). Úpravu dávky nelze předvídat. U pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater je nutno užití přípravku Abiraterone Glenmark důkladně posoudit, přínos
má jasně převažovat možné riziko (viz body 4.2 a 5.2). Pacientům s těžkou poruchou funkce jater
se přípravek Abiraterone Glenmark nesmí podávat (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). U pacientů s
karcinomem prostaty a těžkou poruchou funkce ledvin však nejsou žádné klinické zkušenosti. U
těchto pacientů je nutná opatrnost (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Abiraterone Glenmark u pediatrické populace.
Způsob podání
Přípravek Abiraterone Glenmark je určen k perorálnímu podání.
Tablety se musí užívat v jedné dávce jednou denně nalačno. Abiraterone Glenmark se musí užívat
alespoň dvě hodiny po jídle a nejméně jednu hodinu po užití přípravku Abiraterone Glenmark se
nesmí jíst. Tablety Abiraterone Glenmark se polykají celé a zapíjejí se vodou.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.
- Těhotné ženy nebo ženy, které mohou otěhotnět (viz bod 4.6).
- Těžká porucha funkce jater [Child-Pugh třídy C (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)].
- Přípravek Abiraterone Glenmark s prednisonem nebo prednisolonem je kontraindikován v
kombinaci s Ra223.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypertenze, hypokalemie, retence tekutin a srdeční selhání způsobené vzestupem
mineralokortikoidů
Abiraterone Glenmark může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin (viz bod 4.8) jako
důsledek zvýšených hladin mineralokortikoidů, které se objeví na základě inhibice CYP17 (viz
bod 5.1). Při současném podání s kortikoidem dojde ke snížení vylučování adrenokortikotropního
hormonu (ACTH), což má za následek snížení incidence a závažnosti těchto nežádoucích účinků.
Opatrnost je nutná při léčbě pacientů, u nichž může zvýšení krevního tlaku, hypokalemie (např. u
pacientů užívajících srdeční glykosidy) nebo retence tekutin (např. u pacientů se srdečním
selháním, závažnou nebo nestabilní anginou pectoris, nedávno prodělaným infarktem myokardu
nebo komorovou arytmií a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin) negativně ovlivnit jejich
základní onemocnění.
Přípravek Abiraterone Glenmark je nutno užívat s opatrností u pacientů s anamnézou
kardiovaskulárního onemocnění. Studie fáze 3 s abirateron-acetátem vyloučila pacienty s
nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným onemocněním srdce, které se manifestovalo
jako infarkt myokardu nebo arteriální trombotické příhody v posledních 6 měsících, pacienty se
závažnou nebo nestabilní anginou nebo srdečním selháním třídy III nebo IV (studie 301) podle
New York Heart Association (NYHA) nebo srdečním selháním třídy II až IV (studie 3011 a 302)
nebo se sníženou ejekční frakcí pod 50 %. Ze studií 3011 a 302 byli vyloučeni pacienti s fibrilací
síní nebo dalšími srdečními arytmiemi vyžadujícími podávání léčiv. Bezpečnost u pacientů s
ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % nebo srdečním selháním třídy III nebo IV NYHA (ve
studii 301) nebo srdečním selháním třídy II až IV (ve studiích 3011 a 302) nebyla stanovena (viz
body 4.8 a 5.1).
Před zahájením léčby pacientů s významným rizikem městnavého srdečního selhání (např.

s anamnézou srdečního selhání, nekontrolované hypertenze nebo srdečních příhod, jako například
ischemická choroba srdeční) je nutno zvážit zhodnocení srdečních funkcí (např. echokardiogram).
Před zahájením léčby přípravkem Abiraterone Glenmark je nutno léčit srdeční selhání a
optimalizovat funkci srdce. Je nutno upravit a kontrolovat hypertenzi, hypokalemii a retenci
tekutin. Během léčby je nutno monitorovat krevní tlak, sérové hladiny draslíku, retenci tekutin
(přírůstek tělesné hmotnosti, periferní otoky) a další známky a příznaky městnavého srdečního
selhání každé 2 týdny během 3 měsíců a dále měsíčně, a abnormality korigovat. U pacientů s
hypokalemií bylo pozorováno prodloužení QT intervalu v souvislosti s léčbou abirateron-
acetátem. Posouzení funkce srdce se provede, jak je klinicky indikováno, zahájí se vhodná léčba,
a je-li přítomen klinicky významný pokles funkce srdce (viz bod 4.2), zváží se ukončení léčby
tímto přípravkem.
Hepatotoxicita a porucha funkce jater
V kontrolovaných klinických studiích se vyskytla významná zvýšení hodnot jaterních enzymů, což
vedlo k ukončení léčby nebo změnám dávkování (viz bod 4.8). Před zahájením léčby, každé dva
týdny během prvních tří měsíců léčby a dále jednou měsíčně je nutno měřit hodnoty transamináz
v séru. Objeví-li se klinické příznaky, které ukazují na hepatotoxicitu, je nutno okamžitě stanovit
transaminázy v séru. Pokud kdykoli dojde ke zvýšení ALT nebo AST nad 5násobek ULN, je nutno
léčbu přerušit a pečlivě sledovat funkci jater. Obnovení léčby lze provést po navrácení jaterních
testů pacienta k výchozím hodnotám a s podáváním nižší dávky (viz bod 4.2).
Vyvine-li se u pacientů kdykoli během léčby závažná hepatotoxicita (ALT nebo AST odpovídající
20násobku ULN), je nutno léčbu ukončit a u těchto pacientů se nemá léčba znovu zahajovat.
Pacienti s aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou byli z klinických studií vyloučeni;
neexistují tedy údaje, které by použití přípravku Abiraterone Glenmark v této populaci
podporovaly.
Nejsou dostupné údaje o klinické bezpečnosti a účinnosti opakovaných dávek abirateron-acetátu při
podání pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy B nebo C). U
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno užití přípravku Abiraterone Glenmark
důkladně posoudit, přínos má jasně převažovat možné riziko (viz body 4.2 a 5.2). Pacientům s těžkou
poruchou funkce jater se přípravek Abiraterone Glenmark nesmí podávat (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Po uvedení na trh byly vzácně hlášeny případy akutního selhání jater a fulminantní hepatitidy, některé
s fatálními následky (viz bod 4.8).

Ukončení léčby kortikosteroidy a zvládání stresových situací
Je-li ukončeno podávání prednisonu nebo prednisolonu, je nutná opatrnost a pacienty je nutno
monitorovat, zda se u nich nerozvíjí adrenokortikální insuficience. Pokračuje-li se v léčbě
přípravkem Abiraterone Glenmark po vysazení kortikosteroidů, je nutno pacienty sledovat, zda se
u nich neobjeví příznaky zvýšené hladiny mineralokortikoidů (viz informace výše).
U pacientů, kterým je podáván prednison nebo prednisolon a kteří jsou vystaveni neobvyklému
stresu, může být indikováno zvýšené dávkování kortikosteroidů před stresovou situací, během ní i
po ní.
Kostní denzita
U mužů s metastazujícím pokročilým karcinomem prostaty se může vyskytnout snížená kostní
denzita. Podávání přípravku Abiraterone Glenmark v kombinaci s glukokortikoidy může tento
účinek zvýšit.

Pacienti, kterým byl dříve podáván ketokonazol
U pacientů, kterým byl k léčbě karcinomu prostaty dříve podáván ketokonazol, lze očekávat
snížený výskyt odpovědí.
Hyperglykemie
Užívání glukokortikoidů může zvyšovat hyperglykemii, proto je u pacientů s diabetem nutno často
kontrolovat glykemii.
Hypoglykemie
Při podávání přípravku Abiraterone Glenmark v kombinaci s prednisonem/prednisolonem
pacientům s preexistujícím diabetem užívajícím pioglitazon nebo repaglinid (viz bod 4.5) byly
hlášeny případy hypoglykemie; proto je u pacientů s diabetem nutno často kontrolovat glykemii.
Užívání s chemoterapií
Bezpečnost a účinnost současného užívání přípravku Abiraterone Glenmark s cytotoxickou
chemoterapií nebyly stanoveny (viz bod 5.1).
Potenciální rizika
U mužů s metastazujícím karcinomem prostaty, včetně pacientů léčených přípravkem Abiraterone
Glenmark, se mohou objevit anemie a sexuální dysfunkce.
Účinky na kosterní svalstvo
U pacientů léčených přípravkem Abiraterone Glenmark byly hlášeny případy myopatie a
rhabdomyolýzy. Většina případů se vyvinula během prvních 6 měsíců léčby a ustoupila po
ukončení podávání přípravku Abiraterone Glenmark. U pacientů léčených současně léčivými
přípravky, o kterých je známo, že jsou spojeny s myopatií/rhabdomyolýzou, se doporučuje
opatrnost.
Interakce s jinými léčivými přípravky
Z důvodu rizika snížené expozice abirateronem (viz bod 4.5) je nutné vyvarovat se během léčby
podávání silných induktorů CYP3A4, ledaže by nebyla dispozici jiná alternativní terapeutická
léčba.
Kombinace abirateronu a prednisonu/prednisolonu s Ra-Léčba abirateronem a prednisonem/prednisolonem v kombinaci s Ra-223 je kontraindikována (viz bod
4.3) z důvodu zvýšeného rizika fraktur a sklonu ke zvýšené mortalitě mezi asymptomatickými nebo
mírně symptomatickými pacienty s karcinomem prostaty, což bylo pozorováno v klinických studiích.

Následnou léčbu Ra-223 se doporučuje nezahajovat alespoň 5 dní po poslední dávce přípravku
Abiraterone Glenmark v kombinaci s prednisonem/prednisolonem.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje 24 mg sodíku v jedné dávce, tj. ve dvou 500mg potahovaných
tabletách, což odpovídá 1% doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO
pro dospělého, který činí 2 g sodíku.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv potravy na abirateron
Podání s jídlem významně zvyšuje absorpci abirateronu. Účinnost a bezpečnost při podávání s
jídlem nebyla stanovena, proto se nesmí tento přípravek užívat s jídlem (viz body 4.2 a 5.2).
Interakce s jinými léčivými přípravky
Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivňovat expozice abirateronu
V klinické studii farmakokinetických interakcí u zdravých dobrovolníků, kteří byli předléčeni
rifampicinem, silným induktorem CYP3A4, v dávce 600 mg denně po dobu 6 dní, po které
následovala jednorázová dávka 1 000 mg abirateron-acetátu, se průměrná plazmatická AUC∞
abirateronu snížila o 55 %.
Během léčby je nutno se vyvarovat podávání silných induktorů CYP3A4 (např. fenytoinu,
karbamazepinu, rifampicinu, rifabutinu, rifapentinu, fenobarbitalu, třezalky tečkované [Hypericum
perforatum]), ledaže by nebyla k dispozici jiná alternativní léčba.
V samostatné klinické studii farmakokinetických interakcí u zdravých dobrovolníků nemělo
současné podávání ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, klinicky významný účinek na
farmakokinetiku abirateronu.
Potenciál ovlivňovat expozice jiných léčivých přípravků
Abirateron je inhibitorem jaterních enzymů CYP2D6 a CYP2C8, které metabolizují léčiva. Ve
studii, kde se stanovovaly účinky abirateron-acetátu (podaného spolu s prednisonem) na
jednorázovou dávku dextromethorfanu, který je substrátem CYP2D6, byla systémová expozice
(AUC) dextromethorfanu zvýšena přibližně 2,9násobně. AUC24 dextrorfanu, aktivního metabolitu
dextromethorfanu, byla zvýšena přibližně o 33 %.
Opatrnost je nutná při současném podávání s léčivými přípravky aktivovanými nebo
metabolizovanými CYP2D6, zejména s léčivými přípravky, které mají úzkou terapeutickou šíři.
Je nutno zvážit snížení dávek léčivých přípravků metabolizovaných CYP2D6 s úzkou
terapeutickou šíří. Příkladem léčivých přípravků metabolizovaných CYP2D6 jsou metoprolol,
propranolol, desipramin, venlafaxin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein,
oxykodon a tramadol (poslední tři léčivé látky potřebují CYP2D6 k vytvoření svých účinných
analgetických metabolitů).
V klinické studii lékových interakcí týkajících se CYP2C8 u zdravých jedinců byla systémová expozice
AUC pioglitazonu zvýšena o 46 % a AUC aktivních metabolitů pioglitazonu MIII a MIV byla u
každého snížena o 10 %, pokud byl pioglitazon podáván společně s jednorázovou dávkou 1 000 mg
abirateron-acetátu.
U pacientů mají být sledovány známky toxicity související se substrátem CYP2C8 s úzkým
terapeutickým indexem, jsou-li užívány současně. Příklady léčivých přípravků metabolizovaných
pomocí CYP2C8 zahrnují pioglitazon a repaglinid (viz bod 4.4).

Údaje získané in vitro ukázaly, že hlavní metabolity abirateron-sulfát a N-oxid abirateron-sulfát
inhibují jaterní transportér OATP1B1 a v důsledku toho může dojít ke zvýšení koncentrace
léčivých látek vylučovaných OATP1B1. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které by
potvrdily interakce s tímto transportérem.
Užívání s přípravky, které prodlužují QT interval
Vzhledem k tomu, že androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval je doporučena
opatrnost, pokud je přípravek Abiraterone Glenmark užíván spolu s léčivými přípravky, které
prodlužují interval QT nebo s léčivými přípravky, které mohou indukovat torsades de pointes, jako

jsou antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol,
dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsychotika atd.

Užívání se spironolaktonem
Spironolakton se váže na androgenní receptory a může zvyšovat hladiny prostatického
specifického antigenu (PSA). Užívání s přípravkem Abiraterone Glenmark se nedoporučuje (viz
bod 5.1).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Neexistují údaje o podávání přípravku Abiraterone Glenmark v těhotenství a tento přípravek není
určen k podávání ženám ve fertilním věku.
Antikoncepce u mužů a žen
Není známo, zda jsou abirateron nebo jeho metabolity přítomny ve spermatu. Při sexuální
aktivitě s těhotnou ženou musí pacient použít kondom. Při sexuální aktivitě s ženou ve
fertilním věku musí pacient použít kondom a zároveň další účinnou antikoncepční metodu.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Těhotenství
Přípravek Abiraterone Glenmark není určen ženám a je kontraindikována u těhotných žen nebo u
žen, které mohou otěhotnět (viz body 4.3 a 5.3).
Kojení
Přípravek Abiraterone Glenmark není určen k podávání ženám.
Fertilita
Abirateron-acetát ovlivňoval fertilitu u samců i samic potkanů, ale tyto účinky byly plně
reverzibilní (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Abiraterone Glenmark nemá žádný nebo má pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit
a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V analýze nežádoucích účinků sdružených studií fáze 3 s abirateron-acetátem byly nežádoucími
účinky pozorovanými u ≥ 10 % pacientů periferní otok, hypokalemie, hypertenze, infekce
močových cest a zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení aspartátaminotransferázy.
Další závažné nežádoucí účinky zahrnují srdeční onemocnění, hepatotoxicitu, fraktury a
alergickou alveolitidou.
Abiraterone Glenmark může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin; jedná se o
farmakodynamický následek jeho mechanismu účinku. Ve studiích fáze 3 byly předpokládané
mineralokortikoidní nežádoucí účinky pozorovány častěji u pacientů léčených abirateron-acetátem než
u pacientů léčených placebem: hypokalemie 18 % vs. 8 %, hypertenze 22 % vs. 16 % a retence tekutin
(periferní otok) 23 % vs. 17 %. U pacientů léčených abirateron-acetátem oproti pacientům léčeným
placebem: byla hypokalemie dle CTCAE (Obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků, verze
4.0) stupňů 3 a 4 pozorována u 6 % vs. 1%. Hypertenze dle CTCAE (verze 4.0) stupňů 3 a 4 se vyskytla

u 7 % vs. 5 % pacientů a retence tekutin (periferní edém) stupňů 3 a 4 byla pozorována u 1 % vs. 1 %
pacientů.
Mineralokortikoidní účinky byly většinou lékařsky úspěšně zvládnutelné. Současné podávání
kortikosteroidů incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižuje (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Ve studiích u pacientů s pokročilým metastazujícím karcinomem prostaty, kterým byl podáván
analog LHRH nebo u pacientů dříve léčených orchiektomií, byl abirateron-acetát podáván v
dávce 1 000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu (5 nebo mg denně v závislosti na indikaci).

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a během postmarketingového sledování
jsou uvedeny dále dle kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány jako: velmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <
1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky zjištěné v klinických hodnoceních a postmarketingovém
sledování
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek a frekvence
Infekce a infestace Velmi časté: infekce močových cest
Časté: sepse
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktické reakce
Endokrinní poruchy Méně časté: adrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: hypokalemie
Časté: hypertriglyceridemie
Srdeční poruchy Časté: srdeční selhání*, angina pectoris,
fibrilace síní, tachykardie
Méně časté: jiné arytmie
Není známo: infarkt myokardu, prodloužení QT
intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy Velmi časté: hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: alergická alveolitidaa
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem
Časté: dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: zvýšení ALT a/nebo zvýšení ASTb
Vzácné: fulminantní hepatitida, akutní selhání
jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Méně časté: myopatie, rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest Časté: hematurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: periferní edém
Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté: fraktury**
* Srdeční selhání zahrnuje také městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a snížení ejekční frakce
** Fraktury zahrnují osteoporózu a všechny fraktur s výjimkou patologických fraktur

a Spontánní hlášení z postmarketingového sledování
b Zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo aspartátaminotransferázy zahrnuje zvýšení ALT, zvýšení AST a abnormální
jaterní funkce.

U pacientů léčených abirateron-acetátem se vyskytly následující nežádoucí účinky dle CTCAE
(verze 4.0) stupně 3 závažnosti: hypokalemie 5 %, infekce močových cest 2 %, zvýšení
alaninaminotrasferázy a/nebo aspartátaminotransferázy 4 %, hypertenze 6 %, fraktury 2 %,
periferní edém, srdeční selhání a fibrilace síní, vše s frekvencí 1 %. Hypertriglyceridemie a angina
pectoris dle CTCAE (verze 4.0) stupně 3 se vyskytly u < 1 % pacientů. Infekce močových cest,
zvýšení alaninaminotrasferázy a/nebo aspartátaminotransferázy, hypokalemie, srdeční selhání,
fibrilace síní a fraktury dle CTCAE (verze 4.0) stupně 4 se vyskytly u < 1 % pacientů.
U hormonálně senzitivní populace byla pozorována vyšší incidence hypertenze a hypokalemie
(studie 3011). U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypertenze hlášena u 36,7 %
pacientů v porovnání s 11,8 % ve studii 301 a 20,2 % ve studii 302. U hormonálně senzitivní
populace (studie 3011) byla hypokalemie pozorována u 20,4 % pacientů v porovnání s 19,2 % ve
studii 301 a 14,9 % ve studii 302.
Incidence a závažnost nežádoucích účinků byla vyšší v podskupině pacientů s výchozím stupněm
výkonnostního stavu ECOG2 a rovněž u starších pacientů (≥ 75 let).

Popis vybraných nežádoucích účinků
Kardiovaskulární účinky
Ze všech tří studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky
významným onemocněním srdce, které se manifestovalo jako infarkt myokardu nebo arteriální
trombotické příhody v předchozích 6 měsících, pacienti se závažnou nebo nestabilní anginou
pectoris nebo selháním srdce NYHA třídy III nebo IV (studie 301) nebo třídy II až IV (studie a 302) nebo s naměřenou ejekční frakcí < 50 %. Všichni zahrnutí pacienti (jak pacienti s aktivní
medikací tak i pacienti na placebu) byli zároveň léčeni androgen-deprivační léčbou zejména s
použitím analogů LHRH, což bylo spojeno s diabetem, infarktem myokardu, cerebrovaskulární
příhodou a náhlou srdeční smrtí. Výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků ve studiích fáze
u pacientů užívajících abirateron-acetát byl ve srovnání s placebem následující: fibrilace síní 2,% vs. 2,0 %, tachykardie 1,9 % vs. 1,0 %, angina pectoris 1,7 % vs. 0,8 %, srdeční selhání 0,7 %
vs. 0,2 % a arytmie 0,7 % vs. 0,5 %.
Hepatotoxicita
U pacientů léčených abirateron-acetátem byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT, AST a
celkového bilirubinu. Napříč klinickými studiemi fáze 3 byla hepatotoxicita stupně 3 a 4 (např.
zvýšení ALT nebo AST > 5násobek horní hranice normálu nebo zvýšení bilirubinu > 1,5násobek
horní hranice normálu) hlášena u 6 % pacientů léčených abirateron-acetátem, typicky během
prvních 3 měsíců po zahájení léčby. Ve studii 3011 byla hepatotoxicita stupně 3 nebo 4 pozorována
u 8,4 % pacientů léčených abirateron-acetátem. U deseti pacientů, kteří dostávali abirateron-acetát,
bylo kvůli hepatotoxicitě podávání abirateron-acetátu ukončeno; dva měli hepatotoxicitu stupně 2,
šest mělo hepatotoxicitu stupně 3 a dva měli hepatotoxicitu stupně 4. Žádný pacient ve studii na hepatotoxicitu nezemřel. Ve studiích fáze 3 bylo zhoršení jaterních testů pravděpodobnější u
pacientů, jejichž jaterní testy byly zvýšeny již na počátku, ve srovnání s pacienty, jejichž jaterní
testy byly na počátku normální. Došlo-li ke zvýšení ALT nebo AST na > 5násobek horní hranice
normálu nebo ke zvýšení bilirubinu na > 3násobek horní hranice normálu, bylo podávání
abirateron-acetátu přerušeno nebo ukončeno. Ve dvou případech došlo k významnému zvýšení
hodnot výsledků jaterních testů (viz bod 4.4). U těchto dvou pacientů s normální funkcí jater na
počátku léčby došlo ke zvýšení ALT nebo AST na 15 až 40násobek horní hranice normálu a ke

zvýšení bilirubinu na 2 až 6násobek horní hranice normálu. Po ukončení léčby došlo u obou
pacientů k normalizaci jaterních testů a jeden z pacientů byl znovu léčen bez opakovaného zvýšení
jejich hodnot. Ve studii 302 byla zvýšení ALT nebo AST stupně 3 nebo 4 pozorována u 35 (6,%) pacientů léčených abirateron-acetátem.
Zvýšené hladiny aminotransferáz se vrátily k normálu u všech kromě 3 pacientů (2 s novými
mnohočetnými metastázami v játrech a 1 se zvýšením AST přibližně 3 týdny po poslední dávce
abirateron-acetátu). Ve studiích fáze 3 byla ukončení léčby kvůli zvýšením ALT nebo AST nebo
abnormálním jaterním funkcím hlášena u 1,1 % pacientů léčených abirateron-acetátem a u 0,6 %
pacientů léčených placebem; kvůli hepatotoxicitě nebyla hlášena žádná úmrtí.

V klinických studiích bylo riziko hepatotoxicity omezeno vyloučením pacientů s výchozí
hepatitidou nebo významnými abnormalitami v jaterních testech. Ze studie 3011 byli vyloučeni
pacienti s výchozími hodnotami ALT a AST > 2,5násobek horní hranice normálu, bilirubinu >
1,5násobek horní hranice normálu a pacienti s aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou
nebo s chronickým onemocněním jater; ascitem nebo krvácivými poruchami sekundárními k
dysfunkci jater. Ze studie 301 byli vyloučeni pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST ≥
2,5násobek horní hranice normálu bez přítomnosti metastáz v játrech a pacienti s výchozí
hodnotou ALT a AST > 5násobek horní hranice normálu, pokud v játrech byly přítomny
metastázy. Pro studii 302 nebyli pacienti s metastázami v játrech vhodní a pacienti s výchozí
hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu byli ze studie vyloučeni. Objevující se
zvýšení jaterních testů u pacientů v klinických studiích bylo rázně řešeno požadavkem přerušení
léčby a povolením jejího obnovení po návratu jaterních testů na výchozí hodnoty (viz bod 4.2). U
pacientů s ALT nebo AST > 20násobek horní hranice normálu nebyla léčba znovu zahájena.
Bezpečnost opětovného zahájení léčby u takovýchto pacientů není známa. Mechanismus
hepatotoxicity nebyl vysvětlen.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování
Zkušenosti s předávkováním abirateron-acetátem u člověka jsou omezené.
Specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování je nutno ukončit podávání a zahájit
obecná podpůrná opatření včetně monitorování arytmií, hypokalemie a známek a příznaků retence
tekutin. Je také nutno vyšetřit funkci jater.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů
a příbuzné látky, ATC kód: L02BX
Mechanismus účinku
Abirateron-acetát (Abiraterone Glenmark) se in vivo metabolizuje na abirateron, inhibitor
biosyntézy androgenů. Abirateron selektivně inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17, 20-lyázu
(CYP17). Tento enzym je exprimován a je nutný pro biosyntézu androgenů ve tkáních varlat,
nadledvin a v nádorové tkáni prostaty. CYP17 katalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu
na prekurzory testosteronu, DHEA, resp. androstendionu 17α-hydroxylací a štěpením vazby C17,
20. Inhibice CYP17 vede též ke zvýšené produkci mineralokortikoidů nadledvinami (viz bod 4.4).
Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny androgenů.
Androgen-deprivační terapie, jako je léčba analogy LHRH nebo orchiektomie, snižují produkci
androgenů ve varlatech, ale neovlivňují produkci androgenů nadledvinami nebo v tumoru. Léčba
přípravkem Abiraterone Glenmark, je-li podána s analogy LHRH (nebo s orchiektomií), snižuje
hladinu testosteronu v séru na nedetekovatelné hodnoty (za použití komerčních metod stanovení).
Farmakodynamické účinky
Abiraterone Glenmark snižuje hladinu testosteronu a jiných androgenů v séru na hladiny nižší,
než které jsou dosaženy samotnými analogy LHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno
selektivní inhibicí enzymu CYP17 potřebného k biosyntéze androgenů. U pacientů s karcinomem
prostaty slouží jako specifický biomarker PSA. Ve fázi 3 klinické studie u pacientů, u kterých
selhala předchozí léčba taxany, došlo k poklesu hladin PSA alespoň o 50 % oproti výchozímu
stavu u 38 % pacientů léčených abirateron-acetátem ve srovnání s 10 % pacientů léčených
placebem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost abirateronu byla stanovena ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných
multicentrických studiích fáze 3 (studie 3011, 302 a 301) u pacientů s mHSPC a mCRPC. Do
studie 3011 byli zařazeni pacienti, u kterých byl nově diagnostikován (do 3 měsíců od
randomizace) mHSPC, kteří měli vysoce rizikové prognostické faktory. Vysoce riziková prognóza
byla definována jako přítomnost alespoň 2 z následujících 3 rizikových faktorů: (1) Gleasonovo
skóre ≥ 8; (2) přítomnost 3 nebo více lézí na kostním skenu; (3) přítomnost měřitelné viscerální
(kromě onemocnění lymfatických uzlin) metastázy. V aktivním rameni se abirateron-acetát
podával v dávce 1000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu 5 mg jednou denně
vedle ADT (agonista LHRH nebo orchiektomie), což byla standardní léčba. Pacienti v kontrolním
rameni dostávali ADT a placebo místo abirateron-acetátu a prednisonu. Ve studii 302 byli zahrnuti
pacienti bez předchozí léčby docetaxelem; zatímco ve studii 301 byli zahrnuti pacienti, kteří
dostávali dříve docetaxel. Pacienti užívali analog LHRH nebo podstoupili orchiektomii. V rameni
s aktivní léčbou byl abirateron-acetát podáván v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s nízkou
dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát denně. Kontrolní skupinu tvořili pacienti, kteří
dostávali placebo a nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát denně.

Změny v sérových koncentracích PSA samy o sobě ne vždy předpovídají klinický přínos. Ve všech
studiích bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do dosažení kritérií pro ukončení,
která jsou specifikována pro každé hodnocení dále.

Ve všech studiích nebylo užívání se spironolaktonem povoleno, protože spironolakton se váže na
androgenní receptor a může zvyšovat hladiny PSA.

Studie 3011 (pacienti s nově diagnostikovaným, vysoce rizikovým mHSPC)
Ve studii 3011 (n = 1199) byl medián věku zařazených pacientů 67 let. Rozdělení počtu pacientů
léčených abirateron-acetátem podle příslušnosti k rasové skupině byl následující: kavkazská 832

(69,4 %), asijská 246 (20,5 %), černá nebo afroamerická 25 (2,1 %), jiná 80 (6,7 %),
neznámá/nehlášená 13 (1,1 %) a Američané indiánského původu nebo původní obyvatelé Aljašky
(0,3 %). U 97 % pacientů byl výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Pacienti se známými
mozkovými metastázami, s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným srdečním
onemocněním nebo srdečním selháním třídy II – IV dle NYHA nebyli zařazováni. Pacienti, kteří
byli dříve léčeni farmakoterapeuticky, radiační terapií nebo chirurgicky z důvodu metastazujícího
karcinomu prostaty nebyli zařazeni s výjimkou ADT po dobu až 3 měsíců nebo 1 cyklu paliativní
radiace nebo chirurgické terapie z důvodu léčby příznaků vyplývajících z metastazujícího
onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly celkové přežití (OS) a přežití bez
radiografické progrese nemoci (rPFS). Medián výchozího skóre bolesti, měřeno pomocí Brief Pain
Inventory Short Form (BPI-SF), byl v obou skupinách (v aktivní léčebné skupině a ve skupině s
placebem) 2,0. Vedle primárních cílových parametrů studie byl léčebný přínos také hodnocen na
základě doby do skeletální příhody (skeletal-related event, SRE), doby do následné léčby
karcinomu prostaty, doby do zahájení chemoterapie, doby do progrese bolesti a doby do progrese
PSA. V léčbě se pokračovalo do progrese nemoci, odvolání souhlasu, výskytu nepřijatelné toxicity
nebo úmrtí.
Přežití bez radiografické progrese bylo definováno jako doba od randomizace do výskytu
radiografické progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Radiografická progrese zahrnovala progresi
podle skenu kostí (podle modifikovaného PCWG2) nebo progresi lézí měkkých tkání podle CT
nebo NMR (podle RECIST 1.1).
Mezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS (viz tabulka 2 a obrázek 1).
Tabulka 2: Přežití bez radiografické progrese – stratifikovaná analýza; populace podle
léčebného záměru (studie PCR3011)
AA-P Placebo
Randomizované subjekty 597 Příhoda 239 (40,0 %) 354 (58,8 %)
Cenzorováno 358 (60,0 %) 248 (41,2 %)

Doba do příhody (měsíce)
Medián (95% CI) 33,02 (29,57; NE) 14,78 (14,69; 18,27)
Rozmezí (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+)

Hodnota pa < 0,0001
Poměr rizik (95% CI)b 0,466 (0,394; 0,550)
Poznámka: += cenzorované pozorování, NE=neodhadnutelné. Radiografická progrese a úmrtí jsou v definici
příhody rPFS zahrnuty. AA-P= subjekty, které dostávaly abirateron-acetát a prednison.

a Hodnota p pochází z log-rank testu stratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle ECOG (0/1 nebo 2) a
viscerální léze (nepřítomné nebo přítomné).
b Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik <1 je ve prospěch AA-P.


Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez radiografické progrese; populace podle
léčebného záměru (studie PCR3011)


Bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch AA-P plus ADT při 34% snížení
rizika úmrtí v porovnání s placebem plus ADT (poměr rizik = 0,66; 95% interval spolehlivosti:
0,56, 0,78; p < 0,0001) (viz tabulka 3 a obrázek 2).

Tabulka 3: Celkové přežití pacientů léčených abirateron-acetátem nebo placebem
PCR3011 (podle léčebného záměru)
ve studii

Celkové přežití
Abirateron-acetát
v kombinaci s
prednisonem (n = 597)
Placebo
(n = 602)
Úmrtí (%) 275 (46 %) 343 (57 %)
Medián přežití (měsíce) 53,3 36, (95% CI) (48,2; NE) (33,5; 40,0)
Poměr rizik (95% CI)1 0,66 (0,56; 0,78)
NE = nebylo stanoveno
Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik < 1 je ve
prospěch abirateron-acetátu v kombinaci s prednisonem.

Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití; populace podle léčebného záměru (studie
PCR3011)
Měsíce od randomizace
Ohrožené subjekty
- Abirateron-acetát
- Abirateron-acetát


Analýzy podskupin konzistentně upřednostňují léčbu abirateron-acetátem. Léčebné účinky AA-P
na rPFS a OS u všech předem definovaných podskupin byly příznivé a konzistentní v celé
hodnocené populaci, s výjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný
trend k přínosu, nicméně malá velikost vzorku (n=40) omezuje jakékoli smysluplné závěry.
Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby abirateron-acetátem
v porovnání s placebem prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních
cílových parametrech studie.
Studie 302 (pacienti bez předchozí chemoterapie)
Tato studie zahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí
nebo mírně symptomatičtí a u nichž chemoterapie dosud nebyla klinicky indikována. Skóre 0 – na Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) nejhorší bolesti během posledních 24 hodin bylo
považováno za asymptomatické a skóre 2 – 3 za mírně symptomatické.
Ve studii 302 (n = 1 088) byl u pacientů léčených abirateron-acetátem a prednisonem nebo
prednisolonem medián věku 71 let a u pacientů léčených placebem a prednisonem nebo
prednisolonem byl medián věku 70 let. Počet pacientů léčených abirateron-acetátem byl podle rasy
520 kavkazské (95,4 %), 15 černé (2,8 %), 4 Asiaté (0,7 %) a 6 ostatních (1,1 %). Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) skóre bylo 0 u 76 % pacientů a 1 u 24 % pacientů v obou
ramenech. Padesát procent pacientů mělo pouze metastázy v kostech, dalších 31 % pacientů mělo
metastázy v kostech a měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách a 19 % pacientů mělo
metastázy pouze v měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách. Pacienti s viscerálními
metastázami byli vyloučeni. Společnými primárními cílovými parametry bylo celkové přežití a
přežití bez radiografické progrese (rPFS). Navíc k hodnocení společných primárních cílových
parametrů byl přínos hodnocen také za použití doby do použití opioidu pro nádorovou bolest, doby
do zahájení cytotoxické chemoterapie, doby do zhoršení ECOG skóre o ≥ 1 stupeň a doby do

progrese PSA založené na kritériích Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Podání léčby
ve studii bylo ukončeno v době jednoznačné klinické progrese. Léčbu bylo také možno ukončit v
době potvrzené radiografické progrese, podle uvážení zkoušejícího.

Přežití bez radiografické progrese (rPFS) bylo hodnoceno s použitím sekvenčního zobrazovacího
sledování tak, jak jsou definována kritérii PCWG2 (pro kostní léze) a modifikovanými kritérii Response
Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) (pro léze měkkých tkání). Analýza rPFS používala
centrální vyhodnocování radiografické progrese.

V plánované rPFS analýze bylo 401 příhod, 150 (28 %) pacientů léčených abirateron-acetátem a
251 (46 %) pacientů léčených placebem mělo radiografický průkaz progrese nebo zemřeli. Byl
pozorován významný rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby (viz tabulka 4 a obrázek 3).
Tabulka 4: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron- acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Přežití bez radiografické
progrese (rPFS)

Progrese nebo úmrtí 150 (28 %) 251 (46 %)
Medián rPFS v měsících
(95% CI)
Nedosaženo
(11,66; NE)
8,(8,12; 8,54)
hodnota p* < 0,Poměr rizik**
(95% CI) 0,425 (0,347; 0,522)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu

Obrázek 3: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených
buď abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií


AA 546 489 340 164 46 12 Placebo 542 400 204 90 30 3 AA = abirateron-acetát
Avšak údaje pacientů byly sbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití (overall
survival, OS). Radiografické hodnocení rPFS provedené zkoušejícím následně po analýze
senzitivity je uvedeno v tabulce 5 a na obrázku 4.
Šest set sedm (607) pacientů mělo radiografickou progresi nebo zemřelo: 271 (50 %) ve skupině
s abirateron-acetátem a 336 (62 %) ve skupině s placebem. Léčba abirateron-acetátem snižovala
riziko radiografické progrese nebo úmrtí o 47 % ve srovnání s placebem (poměr rizik = 0,530;
95% CI: [0,451 - 0,623]; p < 0,0001). Medián rPFS byl 16,5 měsíce ve skupině s abirateron-
acetátem a 8,3 měsíce ve skupině s placebem.
Tabulka 5: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií (při druhé
průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)
Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Přežití bez radiografické
progrese (rPFS)

Progrese nebo úmrtí 271 (50 %) 336 (62 %)
Medián rPFS v měsících
(95% CI)
16,(13,80; 16,79)
8,(8,05; 9,43)
hodnota p* < 0,
Poměr rizik**
(95% CI) 0,530 (0,451; 0,623)
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu

Obrázek 4: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených
buď abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií (při druhé
průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)

AA = abirateron-acetát
Plánovaná předběžná analýza (interim analysis, IA) OS byla provedena po 333 pozorovaných
úmrtích. Studie byla na základě pozorovaného významného klinického přínosu odslepena a
pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta léčba abirateron-acetátem. Celkové přežití bylo
delší u abirateron-acetátu než u placeba s 25% snížením rizika úmrtí (poměr rizik = 0,752; 95%
CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ale data k celkovému přežití nebyla dostatečně zralá a průběžné
výsledky nedosáhly předem specifikovanou hodnotu statistické významnosti (viz tabulka 4).
Přežití bylo po této předběžné analýze dále sledováno.
Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití (medián
sledování byl 49 měsíců). Zemřelo 65 % (354 z 546) pacientů léčených abirateron-acetátem ve
srovnání se 71% (387 z 542) pacientů léčených placebem. Byl prokázán statisticky významný
přínos v celkovém přežití ve prospěch skupiny léčené abirateron-acetátem se snížením rizika úmrtí
o 19,4 % (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) a zlepšením mediánu celkového přežití
o 4,4 měsíce (abirateron-acetát 34,7 měsíce, placebo 30,3 měsíců) (viz tabulka 6 a obrázek 5). Toto

zlepšení bylo prokázáno navzdory tomu, že 44 % pacientů v rameni s placebem užívalo abirateron-
acetát jako následnou léčbu.
Tabulka 6: Studie 302: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Předběžná analýza celkového
přežití

Úmrtí (%) 147 (27 %) 186 (34 %)
Medián přežití (měsíce)
(95% CI)
Nedosaženo
(NE, NE)
27,(25,95; NE)
hodnota p* 0,Poměr rizik**
(95% CI) 0,752 (0,606; 0,934)
Závěrečná analýza celkového
přežití

Úmrtí (%) 354 (65 %) 387 (71 %)
Medián přežití (měsíce)
(95% CI)
34,7 (32,7; 36,8) 30,2 (28,7; 33,3)
hodnota p* 0,Poměr rizik**
(95% CI) 0,806 (0,697; 0,931)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu
Obrázek 5: Kaplan Meierovy křivky přežití u pacientů léčených buď abiratreon-acetátem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií, závěrečná analýza


Měsíce od randomizace

AA = abirateron-acetát

Navíc k pozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl u léčby abirateron-acetátem oproti
placebu prokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno
dále:
Doba do progrese založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1 měsíce
u pacientů dostávajících abirateron-acetát a 5,6 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr
rizik = 0,488; 95% CI: (0,420; 0,568), p < 0,0001]. Doba do PSA progrese byla při léčbě
abirateron-acetátem přibližně dvojnásobná (poměr rizik = 0,488). Podíl pacientů s potvrzenou
PSA odpovědí byl vyšší ve skupině s abirateron-acetátem než ve skupině s placebem (62 % vs.
24 %; p < 0,0001). U pacientů s měřitelným onemocněním měkkých tkání byly při léčbě
abirateron-acetátem pozorovány významně vyšší počty kompletních nebo parciálních odpovědí
nádoru.
Doba do použití opioidu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůli bolesti
spojené s nádorem prostaty byl v době konečné analýzy 33,4 měsíce u pacientů dostávajících
abirateron-acetát a 23,4 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,721 95%CI:
[0,614; 0,846], p = 0,0001).
Doba do zahájení cytotoxické chemoterapie: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl u
pacientů dostávajících abirateron-acetát 25,2 měsíce a 16,8 měsíce u pacientů dostávajících
placebo [poměr rizik = 0,580; 95%CI: (0,487; 0,691), p < 0,0001].
Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod
byl u pacientů dostávajících abirateron-acetát 12,3 měsíce a 10,9 měsíce u pacientů
dostávajících placebo [poměr rizik = 0,821; 95%CI: (0,714; 0,943), p = 0,0053].

Následující studované cílové parametry prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch
léčby abirateron-acetátem:
Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů s měřitelným
onemocněním, kteří dosáhli kompletní nebo parciální odpovědi podle RECIST kritérií (pro
hodnocení lymfatických uzlin jako cílových lézí byla vyžadována počáteční velikost ≥ 2 cm).
Podíl pacientů s měřitelným onemocněním na počátku, kteří měli objektivní odpověď, byl ve
skupině s abirateron-acetátem 36 % a ve skupině s placebem 16 % (p < 0,0001).
Bolest: Léčba abirateron-acetátem významně snižovala riziko progrese průměrné intenzity
bolesti o 18 % ve srovnání s placebem (p = 0,0490). Medián doby do progrese byl 26,7 měsíce
ve skupině s abirateron-acetátem a 18,4 měsíce ve skupině s placebem.
Doba do snížení FACT-P (celkové skóre): Léčba abirateron-acetátem snižovala ve srovnání s
placebem riziko snížení FACT-P (celkové skóre) o 22 % (p = 0,0028). Medián doby do snížení
FACT-P (celkové skóre) byl 12,7 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a 8,3 měsíce ve
skupině s placebem.
Studie 301 (pacienti, kteří dříve dostávali chemoterapii)
Studie 301 zahrnovala pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby
pacienti dosáhli progrese během léčby docetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést
k vysazení. Pacienti dostávali ve studii léčbu až do doby, než byla pozorována progrese PSA
(potvrzený 25% vzestup nad pacientův výchozí stav/nadir) zároveň s protokolem definovanou
radiologickou progresí a symptomatickou nebo klinickou progresí. Z této studie byli vyloučeni
pacienti s předchozí léčbou karcinomu prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti bylo celkové přežití.
Medián věku pacientů zahrnutých do studie byl 69 let (rozpětí 39 – 95). Počet pacientů léčených
abirateron-acetátem podle rasy byl následující: 737 kavkazské (93,2 %), 28 černé (3,5 %), Asiatů (1,4 %) a 14 ostatních (1,8 %). Jedenáct procent zahrnutých pacientů mělo ECOG skóre 2;
u 70 % existoval radiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšením PSA, nebo bez něj;
70 % dostávalo v minulosti cytotoxickou chemoterapii a 30 % podstoupilo dvě chemoterapie.
Metastázy v játrech byly přítomny u 11 % pacientů léčených abirateron-acetátem.
Podle plánované analýzy provedené po 552 pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené
abirateron-acetátem 42 % (333 ze 797) pacientů ve srovnání s placebem, kde zemřelo 55 %
(219 z 398). U pacientů léčených abirateron-acetátem bylo pozorováno statisticky významné
zlepšení mediánu celkového přežití (viz tabulka 7).

Tabulka 7: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo placebem v
kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
(n = 797)
Placebo
(n = 398)
Primární analýza přežití
Úmrtí (%) 333 (42 %) 219 (55 %)
Medián přežití (měsíce)
(95% CI)
14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
p hodnotaa < 0,
Poměr rizik (95% CI)b 0,646 (0,543; 0,768)
Aktualizovaná analýza přežití
Úmrtí (%) 501 (63 %) 274 (69 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
Poměr rizik (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859)
a p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre účinnosti (0 - 1 vs. 2), skóre bolesti (chybějící vs. přítomna), počtu předchozích chemoterapeutických režimů (1 vs. 2), a typu progrese onemocnění
(pouze PSA vs. radiografická).
b Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik < 1 je ve prospěch
abirateron-acetátu.

Ve všech časových bodech vyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalo více
pacientů léčených abirateron-acetátem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (viz obrázek 6).
Obrázek 6: Kaplan Meierovy křivky přežití pro pacienty léčené buď abirateron-acetátem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň
analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií

AA = abirateron-acetát

Analýza přežití u podskupin ukázala přínos léčby abirateron acetátem pro přežití (viz obrázek 7).

Obrázek 7: Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti


AA = abiratron-acetát; BPI = Brief Pain Inventory (dotazník bolesti); CI = interval spolehlivosti; ECOG = skóre
účinnosti východní pracovní onkologické skupiny; HR = poměr rizik; NE = nelze vyhodnotit
Navíc k pozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry
studie lepší pro abiratron-acetát a zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky
signifikantní:
U pacientů dostávajících abirateron-acetát se objevil významně vyšší celkový počet odpovědí
týkající se PSA (definováno jako 50% snížení oproti výchozímu stavu), a to 38 % oproti placebu,
kde byl podíl odpovědi 10 %, p < 0,0001.
Medián doby do progrese PSA byl 10,2 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a 6,měsíce u pacientů léčených placebem [HR = 0,580; 95% CI: (0,462; 0,728), p < 0,0001].
Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem
a 3,6 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,673; 95% CI: (0,585; 0,776), p < 0,0001].
Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině s abirateron-
acetátem oproti skupině s placebem (44 % vs. 27 %, p = 0,0002). Pacient se zmírněním bolesti byl
definován jako ten, u kterého došlo během 24 hodin alespoň ke 30% zmírnění od výchozího stavu
dle BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další
analgetika, přičemž toto zlepšení bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních s
odstupem čtyř týdnů. Úleva od bolesti byla hodnocena pouze u pacientů s výchozím skóre bolesti
≥ 4 a nejméně jedním skóre bolesti po zahájení léčby (n = 512).
Ke zhoršení bolesti po 6 měsících (22 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 38 %) a po měsících (35 % vs. 46 %) došlo u menšího podílu pacientů léčených abirateron-acetátem oproti
placebu. Zhoršení bolesti bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti

oproti výchozímu stavu o ≥ 30 % během předchozích 24 hodin, aniž došlo ke snížení podávání
analgetik a které bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti
u 25. percentilu byla 7,4 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem oproti 4,7 měsíce ve skupině s
placebem.

Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil u skupiny pacientů léčených abirateron-acetátem oproti
skupině s placebem po 6 měsících (18 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 40 %) a po měsících (35 % vs. 40 %). Doba do prvního skeletálního účinku na 25. percentilu u skupiny
s abirateron-acetátem (9,9 měsíce) byla dvojnásobná oproti kontrolní skupině (4,9 měsíce).
Skeletální účinek byl definován jako patologická fraktura, komprese páteře, paliativní radiace kostí
nebo chirurgie kostí.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s referenčním přípravkem obsahujícím abirateron-acetát u všech podskupin pediatrické
populace u pokročilého karcinomu prostaty. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika abirateronu po perorálním podání abirateron-acetátu byla studována u
zdravých subjektů, pacientů s metastazujícím pokročilým karcinomem prostaty a u subjektů
bez zhoubného nádoru s poruchou funkce jater nebo ledvin. Abirateron-acetát je in vivo rychle
metabolizován na abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů (viz bod 5.1).
Absorpce
Po perorálním podání abirateron-acetátu nalačno je doba do dosažení maximální koncentrace
abirateronu v plazmě přibližně 2 hodiny.
Podání abirateron-acetátu s potravou vede ve srovnání s podáním nalačno až k 10násobnému
(AUC) a až 17násobnému (Cmax) vzestupu průměrné hodnoty systémové expozice abirateronu v
závislosti na obsahu tuku v potravě. Při obvyklém složení a obsahu potravy může podání
abirateron-acetátu vést k velmi variabilním expozicím. Proto se přípravek Abiraterone Glenmark
nesmí užívat spolu s jídlem. Tablety Abiraterone Glenmark se musí užívat v jedné dávce jednou
denně nalačno. Abiraterone Glenmark se musí užívat nejméně dvě hodiny po jídle a jídlo se nesmí
jíst alespoň jednu hodinu po užití Abiraterone Glenmark. Tablety se musí polykat celé a zapíjejí
se vodou (viz bod 4.2).
Distribuce
Vazba 14C-abirateronu na lidské plazmatické bílkoviny je 99,8 %. Zdánlivý distribuční objem je
přibližně 5 630 l, což ukazuje, že abirateron je extenzivně distribuován do periferních tkání.
Biotransformace
Po perorálním podání 14C-abirateron-acetátu v tobolkách se abirateron-acetát hydrolyzuje na
abirateron; ten je potom dále metabolizován, včetně sulfatace, hydroxylace a oxidace, převážně v
játrech. Většina cirkulující radioaktivity (přibližně 92 %) je nalezena ve formě metabolitů
abirateronu. Z 15 detekovatelných metabolitů jsou 2 metabolity hlavní, abirateron-sulfát a N-oxid
abirateron-sulfátu, z nichž každý vykazuje přibližně 43 % celkové radioaktivity.

Eliminace
Průměrný plazmatický poločas abirateronu na základě stanovení u zdravých subjektů je přibližně
15 hodin. Po perorálním podání 1 000 mg 14C-abirateron-acetátu se přibližně 88 % radioaktivity
objeví ve stolici a přibližně 5 % v moči. Hlavní sloučeniny přítomné ve stolici jsou nezměněný
abirateron-acetát a abirateron (přibližně 55 %, resp. 22 % podané dávky).
Porucha funkce jater
Farmakokinetika abirateron-acetátu byla zkoumána u subjektů s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh tříd A a B) a u zdravých kontrolních subjektů. Systémová
expozice abirateronu po jednorázovém perorálním podání dávky 1 000 mg se u pacientů s lehkou
poruchou funkce jater zvýšila přibližně o 11 % a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
jater přibližně o 260 %. Průměrný poločas abirateronu je prodloužen přibližně na 18 hodin u
pacientů s lehkou poruchou funkce jater a na 19 hodin u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater.
V další studii byla zkoumána farmakokinetika abirateronu u subjektů s již existující těžkou (n = 8)
poruchou funkce jater (Child- Pugh třída C) a v kontrolní skupině u 8 zdravých subjektů s normální
funkcí jater. AUC abirateronu se zvýšilo přibližně o 600 % a podíl volného léčiva se zvýšil o % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater.
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno užití abirateron-acetátu důkladně
posoudit, přínos má jasně převažovat možné riziko (viz body 4.2 a 4.4). Pacientům s těžkou
poruchou funkce jater se abirateron-acetát nesmí podávat (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).
U pacientů, u kterých vznikne hepatotoxicita během léčby, může být nutné léčbu přerušit nebo
dávku upravit (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika abirateron-acetátu byla srovnávána u pacientů s onemocněním ledvin v
terminálním stadiu stabilizovaných na hemodialýze proti kontrolním subjektům s normální
funkcí ledvin. Systémová expozice abirateronu po jednorázovém perorálním podání dávky 1 mg se u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stadiu na hemodialýze nezvýšila. Podání
u pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně těžké poruchy funkce ledvin, nevyžaduje snížení
dávky (viz bod 4.2). U pacientů s karcinomem prostaty a s těžkou poruchou funkce ledvin však
není klinická zkušenost. U těchto pacientů se doporučuje opatrnost.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve všech studiích toxicity na zvířatech byly hladiny cirkulujícího testosteronu výrazně sníženy.
V důsledku toho byly pozorovány snížené hmotnosti orgánů, morfologické a/nebo
histopatologické změny reprodukčních orgánů, nadledvin, hypofýzy a mléčných žláz. Všechny
změny byly úplně nebo částečně reverzibilní. Změny na reprodukčních orgánech a na orgánech
citlivých na androgeny jsou konzistentní s farmakologií abirateronu. Všechny hormonální změny
související s léčbou se znormalizovaly nebo se zdálo, že se normalizují po 4týdenním
rekonvalescenčním období.
Ve studiích fertility jak u samců tak i samic potkanů snižoval abirateron-acetát fertilitu, což bylo
kompletně reverzibilní mezi 4. až 16. týdnem po ukončení jeho podávání.

Ve studiích vývojové toxicity u potkanů ovlivňoval abirateron-acetát březost, včetně snížení
hmotnosti plodu a přežití. Byly pozorovány účinky na zevní pohlavní orgány, ačkoli abirateron-
acetát nebyl teratogenní.
V těchto studiích fertility a vývojové toxicity provedených u potkanů byly všechny účinky
spojené s farmakologickou aktivitou abirateronu.
Kromě změn na reprodukčních orgánech pozorovaných ve studiích toxicity na zvířatech neukazují
předklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání,
genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu žádné zvláštní riziko pro člověka.
Abirateron-acetát nebyl kancerogenní v 6měsíční studii u transgenních myší (Tg.rasH2). Ve
24měsíční studii kancerogenity u potkanů zvýšil abirateron-acetát incidenci nádorů z
intersticiálních buněk varlat. Tento nález je dáván do souvislosti s farmakologickým působením
abirateronu a je považován za specifický pro potkany. Abirateron-acetát nebyl kancerogenní u
samic potkanů.

Hodnocení environmentálních rizik (ERA)
Léčivá látka abirateron představuje riziko pro životní prostředí zejména pro vodní toky a ryby.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Hypromelóza
Natrium-lauryl-sulfát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium stearát

Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol
Mastek
Červený oxid železitý (E 172)
Černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení


PVC / PVDC / Al blistry.
Potahované tablety mohou být baleny v průhledných nebo neprůhledných (bílých) blistrech.

Blistrové balení obsahuje 56, 56x1, 60, 60x1, 90 nebo 90x1 potahovanou tabletu.

nebo

Kulaté bílé HDPE lahvičky uzavřené polypropylenovým dětským bezpečnostním šroubovacím
uzávěrem.
Balení obsahuje jednu lahvičku se 60 tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Vzhledem k mechanismu účinku může tento léčivý přípravek poškodit vyvíjející se plod; proto
těhotné ženy a ženy, které mohou být těhotné, nesmí zacházet s přípravkem bez ochrany, např.
rukavic.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky. Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí (viz bod 5.3)
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
44/324/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15.3.10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 6.