Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Aprepitant Teva 125 mg tvrdé tobolky + Aprepitant Teva 80 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna 125mg tobolka obsahuje aprepitantum 125 mg.
Jedna 80mg tobolka obsahuje aprepitantum 80 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna 125mg tobolka obsahuje 125 mg sacharózy.
Jedna 80mg tobolka obsahuje 80 mg sacharózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
125mg tvrdé tobolky (tobolky) jsou neprůhledné s bílým tělem a růžovým víčkem o přibližné délce 19,0 mm
obsahující bílé až téměř bílé pelety.
80mg tvrdé tobolky (tobolky) jsou neprůhledné s bílým tělem a víčkem o přibližné délce 17,4 mm obsahující
bílé až téměř bílé pelety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Prevence nauzey a zvracení spojených s vysoce a středně silně emetogenní protinádorovou chemoterapií u
dospělých a dospívajících od 12 let věku.
Přípravek Aprepitant Teva se podává jako součást kombinované terapie (viz bod 4.2).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Aprepitant se podává po dobu 3 dní jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid a antagonistu HT3. Doporučená dávka je 125 mg perorálně jednou denně jednu hodinu před zahájením
chemoterapie 1. den a 80 mg perorálně jednou denně 2. a 3. den ráno.
K prevenci nauzey a zvracení v souvislosti s emetogenní protinádorovou chemoterapií se u dospělých doporučují
následující režimy:
Vysoce emetogenní chemoterapeutický režim
1. den 2. den 3. den 4. den
䄀灲攀灩琀愀湴 125 mg perorálně 㠰 洀朠perorálně 80 mg perorálně žádný
䐀攀砀愀洀攀琀栀愀獯渀 12 mg perorálně 8 mg perorálně 8 mg perorálně 8 mg perorálně
Antagonisté
5-HTStandardní dávka
antagonistů 5-HT3.
Ohledně
příslušného
dávkování
zvoleného
antagonisty 5-HTviz informace o
daném přípravku
žádný žádný žádný
Dexamethason se musí podávat 1. den 30 minut před zahájením chemoterapie a 2. až 4. den ráno. Dávka
dexamethasonu bere v úvahu interakce léčivých látek.
Středně emetogenní chemoterapeutický režim
1. den 2. den 3. den
Aprepitant 125 mg perorálně 㠰 洀最 灥爀潲lně 㠰 洀最 灥爀潲lně
䐀攀砀愀洀攀琀栀愀獯渀 ᄁ 洀最 灥爀潲lně žحي摮 žحي摮
䄀渀琀愀最潮椀猀琀 㔀ⴀ䠀吀㌀ 匀琀愀渀搀愀牤渀 擡癫愀
愀渀琀愀最潮椀猀琀ů 5-HT3.
Ohledně
příslušného
dávkování
zvoleného
antagonisty 5-HTviz informace o
daném přípravku
žحي摮 žحي摮
Dexamethason se musí podávat první den 30 minut před zahájením chemoterapie. Dávka dexamethasonu bere
v úvahu interakce léčivých látek.
Pediatrická populace
Dospívající (ve věku 12 až 17 let)
Aprepitant se podává 3 dny jako součást režimu, který zahrnuje antagonistu 5-HT3. Doporučené dávkování
tobolek aprepitantu je 125 mg perorálně 1. den a 80 mg perorálně 2. a 3. den. Aprepitant se podává perorálně hodinu před chemoterapií 1., 2. a 3. den. Pokud se 2. a 3. den nepodává žádná chemoterapie, má se aprepitant
podat ráno. Ohledně správného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 viz příslušný souhrn údajů o přípravku
(SmPC). Pokud se s aprepitantem podává současně kortikosteroid, jako je dexamethason, má se podat 50 %
obvyklé dávky kortikosteroidu (viz body 4.5 a 5.1).
Bezpečnost a účinnost 80mg a 125mg tobolek nebyla u dětí mladších 12 let prokázána. K dispozici nejsou žádné
údaje. Pokud jde o vhodné dávkování u kojenců, batolat a dětí ve věku od 6 měsíců do méně než 12 let, viz SmPC
prášku pro perorální suspenzi.
Obecně
Údaje o účinnosti při kombinaci s jinými kortikosteroidy a antagonisty 5-HT3 jsou omezené. Další informace o
současném podávání s kortikosteroidy jsou uvedeny v bodě 4.5. U současně podávaných léčivých přípravků
obsahujících antagonistu 5-HT3 viz příslušné SmPC.
Zvláštní populace
Starší osoby (≥ 65 let)
U starších osob není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Pohlaví
S ohledem na pohlaví není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění podstupujících
hemodialýzu není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutno dávku upravovat. Pokud se týče pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater, jsou k dispozici pouze omezené údaje a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou
dostupné žádné údaje. Těmto pacientům se aprepitant musí podávat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).
Způsob podání
Tvrdou tobolku je nutno polknout vcelku.
Přípravek Aprepitant Teva lze užívat nezávisle na jídle.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání
s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater existují pouze omezené údaje a u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. U těchto pacientů je nutno aprepitant používat s opatrností (viz bod
5.2).
Interakce na CYP3AAprepitant je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím perorálně podávané léčivé látky, které
se primárně metabolizují cestou CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus,
sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námelových alkaloidů, fentanyl a chinidin (viz bod 4.5). Navíc je nutno
k podávání současně s irinotekanem přistupovat obzvlášť opatrně, protože uvedená kombinace může mít za
následek zvýšenou toxicitu.
Současné podávání s warfarinem (substrát CYP2C9)
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je nutno během léčby aprepitantem a po dobu 14 dnů po každé
3denní léčbě aprepitantem pozorně sledovat hodnotu mezinárodního normalizovaného poměru (INR) (viz bod
4.5).
Současné podávání s hormonální antikoncepcí
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání aprepitantu a 28 dní poté snížena. Během léčby
aprepitantem a ještě 2 měsíce po poslední dávce aprepitantu je třeba používat alternativní nehormonální
dodatečné antikoncepční metody (viz bod 4.5).
Pomocné látky
Sacharóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se
sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrát, středně silný inhibitor a induktor CYP3A4. Aprepitant je také induktor
CYP2C9. Během léčby aprepitantem je CYP3A4 inhibován. Po ukončení léčby aprepitant vyvolává přechodnou
mírnou indukci CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidaci. Nezdá se, že by aprepitant interagoval s P-
glykoproteinovým transportérem, jak naznačuje nepřítomnost interakce aprepitantu s digoxinem.
Účinek aprepitantu na farmakokinetiku dalších léčivých látek
Inhibice CYP3AJako středně silný inhibitor CYP3A4 může aprepitant (125 mg/80 mg) zvýšit plazmatické koncentrace současně
podávaných léčivých látek, které se metabolizují cestou CYP3A4. Celková expozice perorálně podávaným
substrátům CYP3A4 se může zvýšit přibližně 3násobně během 3denní léčby aprepitantem; předpokládá se, že
účinek aprepitantu na plazmatické koncentrace intravenózně podávaných substrátů CYP3A4 bude menší.
Aprepitant se nesmí podávat současně s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.3).
Inhibice CYP3A4 aprepitantem může mít za následek zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léčivých
látek, což může vyvolat závažné nebo život ohrožující reakce. Při současném podávání aprepitantu a perorálně
podávaných léčivých látek, které jsou metabolizovány převážně prostřednictvím CYP3A4 a které mají úzké
terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin,
fentanyl a chinidin, se doporučuje dbát opatrnosti (viz bod 4.4).
Kortikosteroidy
Dexamethason: Obvyklou dávku perorálně podaného dexamethasonu je nutno při současném podávání s
aprepitantem v režimu 125 mg/80 mg snížit přibližně o 50 %. Dávka dexamethasonu v klinických studiích nauzey
a zvracení vyvolaných chemoterapií byla vybrána s ohledem na interakce léčivých látek (viz bod 4.2). Pokud se
aprepitant podával v léčebném režimu v dávce 125 mg spolu s dexamethasonem 20 mg perorálně první den, a
poté v dávce 80 mg/den spolu s dexamethasonem 8 mg perorálně druhý až pátý den, došlo první a pátý den k
2,2násobnému zvýšení hodnoty AUC dexamethasonu, který je substrátem CYP3A4.
Methylprednisolon: Při současném podávání s aprepitantem v režimu 125 mg/80 mg je třeba obvyklou dávku
intravenózně aplikovaného methylprednisolonu snížit přibližně o 25 %, a obvyklou dávku perorálně podávaného
methylprednisolonu přibližně o 50 %. Pokud se aprepitant podával v léčebném režimu v dávce 125 mg první den
a 80 mg/den 2. a 3. den, zvýšil hodnotu AUC methylprednisolonu, který je substrátem CYP3A4, 1. den
1,3násobně a 3. den 2,5násobně v případě, že se methylprednisolon podával současně intravenózně v dávce mg první den a perorálně v dávce 40 mg 2. a 3. den.
V kontinuální léčbě methylprednisolonem se může hodnota AUC methylprednisolonu koncem 2týdenního
období po zahájení podávání aprepitantu snížit v důsledku indukčního účinku aprepitantu na CYP3A4. Lze
očekávat, že tento účinek bude u perorálně podávaného methylprednisolonu výraznější.
Chemoterapeutika
Ve farmakokinetických studiích neměl aprepitant, při podávání v režimu 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. a 3. den,
vliv na farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózně 1. den nebo vinorelbinu podaného intravenózně 1.
nebo 8. den. Protože účinek aprepitantu na farmakokinetiku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 je větší
než účinek aprepitantu na farmakokinetiku intravenózně podávaných substrátů CYP3A4, nelze vyloučit interakce
s perorálně podávanými chemoterapeutiky, které se metabolizují převážně nebo částečně cestou CYP3A4 (např.
etoposid, vinorelbin). U pacientů léčených přípravky, které se metabolizují především nebo částečně cestou
CYP3A4, se doporučuje dbát opatrnosti a tyto pacienty dodatečně sledovat (viz bod 4.4). Po uvedení na trh byly
hlášeny při současném podávání aprepitantu a ifosfamidu případy neurotoxicity, potenciální nežádoucí účinek
ifosfamidu.
Imunosupresiva
V průběhu 3denního léčebného režimu nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií (CINZ) se předpokládá
přechodný středně velký nárůst následovaný mírným poklesem expozice imunosupresivům metabolizovaným
prostřednictvím CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus, everolimus a sirolimus). S ohledem na krátké trvání
3denního režimu a na času závislých omezených změnách v expozici se během 3 dnů současného podávání s
aprepitantem snížení dávky imunosupresiv nedoporučuje.
Midazolam
Je nutno vzít v úvahu možné účinky zvýšených plazmatických koncentrací midazolamu nebo jiných
benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A4 (alprazolam, triazolam) při současném podávání s
aprepitantem (125 mg/80 mg).
Aprepitant zvýšil hodnotu AUC midazolamu, který je citlivým substrátem CYP3A4, a to 2,3násobně 1. den a
3,3násobně 5. den, pokud byl midazolam podán perorálně v jednorázové dávce 2 mg 1. a 5. den léčebného režimu
spolu s aprepitantem v dávce 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. až 5. den.
V jiné studii s intravenózní aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. a
3. den, a midazolam se aplikoval intravenózně v dávce 2 mg před zahájením 3denního léčebného režimu s
aprepitantem, a dále 4., 8., a 15. den. Aprepitant zvýšil 4. den hodnotu AUC midazolamu o 25 %, 8. den snížil
hodnotu AUC midazolamu o 19 % a 15. den o 4 %. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné.
Ve třetí studii s intravenózní a perorální aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den a mg/den 2. a 3. den společně s ondansetronem 32 mg 1. den, dexamethasonem 12 mg 1. den a 8 mg 2. až 4. den.
Tato kombinace (tedy aprepitant, ondansetron a dexamethason) snížila 6. den hodnotu AUC perorálního
midazolamu o 16 %, 8. den o 9 %, 15. den o 7 % a 22. den o 17 %. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky
významné.
Byla provedena dodatečná studie s intravenózním podáváním midazolamu a aprepitantu. Midazolam v dávce mg byl podán intravenózně 1 hodinu po jednorázové perorálně podané 125mg dávce aprepitantu. Plazmatická
hodnota AUC midazolamu se zvýšila 1,5násobně. Tento účinek nebyl považován za klinicky významný.
Indukce
Jako mírný induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace může aprepitant během dvou týdnů po zahájení a léčbě
snižovat plazmatické koncentrace substrátů eliminovaných těmito cestami. Tento účinek se může projevit až po
skončení třídenní léčby aprepitantem. U substrátů CYP2C9 a CYP3A4 je indukce přechodná s dosažením
maxima účinku 3 až 5 dní po skončení třídenní léčby aprepitantem. Účinek se zachovává po dobu několika dní,
poté se zvolna snižuje a dva týdny po skončení léčby aprepitantem je již klinicky nevýznamný. Mírnou indukci
glukuronidace lze pozorovat i při perorálním podávání aprepitantu v dávce 80 mg po dobu 7 dní. Údaje ohledně
účinku na CYP2C8 a CYP2C19 nejsou k dispozici. Dbát opatrnosti se doporučuje, pokud se v daném období
podávají warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin nebo jiné léčivé látky, o nichž je známo, že jsou
metabolizovány cestou CYP2C9.
Warfarin
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je třeba pečlivě sledovat protrombinový čas (INR), a to během
léčby aprepitantem a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě aprepitantem pro chemoterapií vyvolanou nauzeu
a zvracení (viz bod 4.4). Pokud byla zdravým jedincům ve stabilizovaném stavu na dlouhodobé léčbě warfarinem
podána jednorázová 125mg dávka aprepitantu 1. den a dávka 80 mg/den 2. a 3. den, neměl aprepitant 3. den
žádný účinek na hodnotu plazmatické AUC pro R(+) ani S(-) warfarin, nicméně 5 dní po skončení podávání
aprepitantu došlo ke 34% snížení minimální koncentrace S(-) warfarinu (substrátu CYP2C9) spolu se 14%
poklesem hodnoty INR.
Tolbutamid
Aprepitant podávaný v dávce 125 mg 1. den a v dávce 80 mg/den 2. a 3. den snížil 4. den hodnotu AUC
tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 %, 8. den o 28 %, a 15. den o 15 % v případě, že jednorázová perorální
500mg dávka tolbutamidu byla podána před zahájením 3denní léčby s aprepitantem a pak 4., 8., a 15. den.
Hormonální antikoncepce
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání aprepitantu a 28 dní poté snížena. Během léčby
aprepitantem a ještě 2 měsíce po poslední dávce aprepitantu je třeba používat alternativní nehormonální
dodatečné antikoncepční metody.
V klinické studii byly 1. až 21. den podávány jednorázové dávky perorální antikoncepce obsahující
ethinylestradiol a norethisteron spolu s aprepitantem, podávaným v režimu v dávce 125 mg 8. den a 80 mg/den
9. a 10. den společně s ondansetronem v dávce 32 mg podaným intravenózně 8. den a s dexamethasonem v dávce
12 mg podaným perorálně 8. den a dále v dávce 8 mg/den 9., 10. a 11. den. V této studii se 9. až 21. den snížily
minimální koncentrace ethinylestradiolu až o 64 % a minimální koncentrace norethisteronu až o 60 %.
Antagonisté 5-HTV klinických studiích lékových interakcí nevykazoval aprepitant žádné klinicky významné účinky na
farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu nebo hydrodolasetronu (aktivní metabolit dolasetronu).
Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprepitantu
K současnému podávání aprepitantu s léčivými látkami, které inhibují aktivitu CYP3A4 např. ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon a inhibitory proteázy), je třeba
přistupovat s opatrností, protože se předpokládá, že tato kombinace povede k několikanásobnému zvýšení
plazmatické koncentrace aprepitantu (viz bod 4.4).
Je nutno se vyvarovat současného podávání aprepitantu s léčivými látkami, které silně indukují aktivitu CYP3A(např. s rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem), protože tato kombinace vede ke snížení
plazmatických koncentrací aprepitantu, což může vést ke snížení účinnosti aprepitantu. Současné podávání
aprepitantu s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) se nedoporučuje.
Ketokonazol
Jestliže se podal aprepitant v jediné 125mg dávce 5. den 10denního léčebného režimu s ketokonazolem, silným
inhibitorem CYP3A4, podaným v dávce 400 mg/den, zvýšila se hodnota AUC aprepitantu přibližně 5násobně a
průměrná hodnota terminálního poločasu aprepitantu se zvýšila přibližně 3násobně.
Rifampicin
Jestliže se podal aprepitant v jediné 375 mg dávce 9. den 14denního léčebného režimu s rifampicinem, silným
induktorem CYP3A4, podaným v dávce 600 mg/den, snížila se hodnota AUC aprepitantu o 91 % a průměrná
hodnota terminálního poločasu aprepitantu se snížila o 68 %.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Antikoncepce u mužů a žen
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání aprepitantu a 28 dní poté snížena. Během léčby
aprepitantem a 2 měsíce po poslední dávce aprepitantu je nutno používat alternativní nehormonální dodatečné
antikoncepční metody (viz body 4.4 a 4.5).
Těhotenství
Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se těhotenství exponovaných aprepitantu. Potenciál pro
reprodukční toxicitu aprepitantu nebyl zcela stanoven, protože ve studiích na zvířatech nebylo možno dosáhnout
vyšší úrovně expozice než terapeutické expozice u člověka při dávce 125 mg/80 mg. Tyto studie nenaznačily
žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo
postnatální vývoj (viz bod 5.3). Možné účinky na reprodukci změn v regulaci neurokininů nejsou známy.
Aprepitant nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Kojení
Aprepitant se vylučuje do mléka kojících potkaních samic. Není známo, zda se aprepitant vylučuje do lidského
mateřského mléka, a proto se kojení během léčby aprepitantem nedoporučuje.
Fertilita
Potenciál aprepitantu vyvolat účinky na fertilitu nebyl dosud plně stanoven, protože ve studiích na zvířatech
nebylo možno dosáhnout vyšší míry expozice než terapeutické expozici u člověka. Tyto studie fertility neukazují
na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky týkající se páření, fertility, embryonálního/fetálního vývoje či počtu a
motility spermií (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Aprepitant může mít mírný vliv na schopnost řídit, jezdit na kole nebo obsluhovat stroje. Po užití aprepitantu se
mohou objevit závratě a únava (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti aprepitantu byl hodnocen přibližně u 6 500 dospělých ve více než 50 studiích a 184 dětí a
dospívajících ve 2 pivotních pediatrických klinických studiích.
Nejčastějšími nežádoucími účinky, uváděnými s vyšší incidencí u dospělých léčených režimem s aprepitantem
než při podávání standardní terapie u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií (HEC) byly: škytavka
(4,6 % oproti 2,9 %), zvýšení ALT (2,8 % oproti 1,1 %), dyspepsie (2,6 % oproti 2,0 %), zácpa (2,4 % oproti 2,%), bolest hlavy (2,0 % oproti 1,8 %) a snížení chuti k jídlu (2,0 % oproti 0,5 %). Nejčastějším nežádoucím
účinkem uváděným s vyšší incidencí u pacientů léčených režimem s aprepitantem než při podávání standardní
terapie u pacientů léčených středně emetogenní chemoterapií (MEC) byla únava (1,4 % oproti 0,9 %).
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými s vyšší incidencí u pediatrických pacientů léčených režimem s
aprepitantem než u kontrolního režimu během léčby emetogenní protinádorovou chemoterapií byla škytavka (3,% oproti 0,0 %) a zrudnutí (1,1 % oproti 0,0 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v souhrnné analýze studií s HEC a MEC u pacientů léčených
režimem s aprepitantem s vyšší incidencí než při standardní terapii dospělých nebo pediatrických pacientů nebo
po uvedení přípravku na trh. Kategorie frekvencí uvedené v tabulce jsou založeny na studiích u dospělých;
pozorované frekvence v pediatrických studiích byly podobné nebo nižší, nejsou-li v tabulce uvedeny. Některé
méně časté nežádoucí účinky v dospělé populaci nebyly pozorovány v pediatrických studiích.
Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <
1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
Tř愀 潲最渀漀盽挀栀 猀礀猀琀洀ů 一攀ž摯畣 切č椀渀攀欀 䙲攀歶攀渀挀攀
䤀渀晥欀挀攀 愀 楮昀攀猀琀愀挀攀 欀愀渀搀椀擳稀a, 獴愀昀礀氀漀欀漀欀漀瘀 椀渀晥欀挀攀 瘀稀挀渀
倀潲畣栀礀 欀爀瘀攀礀洀昀愀琀楣欀桯
猀礀猀琀洀甀
晥戀物氀渀渀攀甀琀爀漀瀀enie, ane洀椀攀 洀éně č愀獴
倀潲畣栀礀 椀洀畮椀琀渀桯 猀礀猀琀洀甀 栀礀瀀攀爀獥渀稀椀琀椀瘀渀爀攀愀欀挀攀 瘀če琀ně an愀昀礀氀愀欀琀楣毽挀栠
爀攀愀欀挀
湥滭 稀满洀漀
倀潲畣栀礀 洀攀琀愀戀漀汩猀洀甀 愀 瘀ýž椀瘀礀 獮ž攀渀 挀栀甀瑩 欀 樀搀汵 čas琀
灯氀礀搀楰猀椀攀 瘀稀挀渀
Tř愀 潲最渀漀盽挀栀 猀礀猀琀洀ů 一攀ž摯畣 切č椀渀攀欀 䙲攀歶攀渀挀攀
偳礀挀栀椀愀琀爀椀挀欀 灯爀甀挀桹 切穫漀獴 洀éně č愀獴
摥稀漀物攀渀琀愀ce, 攀畦漀物挀欀 渀氀愀搀愀 瘀稀挀渀
倀潲畣栀礀 渀攀爀瘀漀瘀栀漠猀礀猀琀洀甀 扯氀攀猀琠栀氀愀瘀礀 čas琀
稀瘀爀ať, so洀湯氀攀湣攀 洀éně č愀獴
欀漀最渀楴椀瘀滭 瀀漀牵挀栀礀, le琀愀爀最椀攀, 灯爀甀挀栀愀
挀桵琀椀
瘀稀挀渀
倀潲畣栀礀 漀欀愀 欀潮樀畮欀琀椀瘀楴椀搀愀 瘀稀挀渀
倀潲畣栀礀 畣桡 愀 氀愀戀礀物渀琀甀 瑩渀楴甀猀 瘀稀挀渀
匀牤攀č渀 瀀漀爀畣桹 瀀愀氀瀀椀琀愀挀攀 洀éně č愀獴
戀爀愀搀祫ardie, 欀愀爀搀楯瘀愀猀欀畬爀滭 瀀潲甀挀栀愀 瘀稀挀渀
䏩瘀滭 灯爀甀挀桹 满瘀愀氀礀 桯爀欀愀一稀爀畤湵琀 洀éně č愀獴
剥猀瀀椀爀ač渀, 栀爀畤渀
愀 洀攀搀椀愀猀琀椀渀汮 灯爀畣桹
š歹琀愀瘀欀愀 čas琀
扯氀攀猀琠瘀 潲漀昀愀爀礀渀最u, 毽挀栀ní, 欀ašel,
灯猀琀渀愀稀氀滭 爀椀渀椀瑩搀a,
podrá å G ní hrdla
vzácné
Gastrointestinální poruchy z i F S D Gyspepsie þ D Vté
thání nauzea† zvracení† gastroesofageální
refluxní choroba, bolest břicha, sucho
v ústech, flatulence
méně č愀獴
瀀攀爀昀潲愀挀攀甀潤攀渀氀渀桯 瘀ř攀du, sto洀愀琀椀琀ida,
愀扤漀洀楮氀渀 搀椀獴攀渀稀e, tvrdá stolice,
neutropenická kolitida
vzácné
Poruchy kůž攀 愀 瀀漀搀欀漀ž渀琀欀áně 瘀礀狡žka, a欀滩 洀éně č愀獴
景琀漀獥渀稀椀琀椀瘀渀爀攀愀欀ce, h礀灥爀桩摲稀a,
獥戀漀爀ea, kožní léze, svědivá vyrážka,
Stevensův-Johnsonův syndrom/toxická
epidermální nekrolýza
vzácné
svědění, 欀潰ř椀癫愀 湥滭 稀满洀漀
倀潲畣栀礀 猀瘀愀氀漀瘀 欀潳琀攀爀渀
獯甀猀瑡瘀礀 愀 瀀漀樀椀瘀漀瘀 琀欀áně
猀瘀愀氀漀瘀 獬愀戀潳琀, 猀瘀愀氀漀瘀 猀瀀愀猀洀礀 瘀稀挀渀
倀潲畣栀礀 氀攀搀瘀椀渀 洀očo盽挀栀 挀攀猀琀 搀礀獵爀椀攀 洀éně č愀獴
灯氀愀欀楳甀爀椀攀 瘀稀挀渀
Tř愀 潲最渀漀盽挀栀 猀礀猀琀洀ů 一攀ž摯畣 切č椀渀攀欀 䙲攀歶攀渀挀攀
䍥氀欀漀瘀⁰潲畣栀礀 愀攀愀欀挀攠
瘠洀猀琀ě aplikace
únava čas琀
愀猀琀攀渀椀攀, 洀愀氀琀渀漀獴 洀éně č愀獴
攀搀洀, hrudní 搀楳欀漀洀景爀琀, 瀀潲畣桹 chů稀攀 瘀稀挀渀
嘀礀še琀ř攀渀 稀盽šení 䄀LT čas琀
稀盽š攀滭 䄀匀吀, حي究š攀滭 愀氀欀愀氀椀挀欀 昀漀猀昀愀琀稀礠瘠欀爀癩 洀éně č愀獴
桥洀愀琀甀物攀, h礀灯湡瑲攀洀椀攀, po欀氀攀猠
琀ělesné hmotnosti, neutropenie,
glykosurie, zvýšený výdej moči
vzácné
†Nauzea a zvracení byly parametry účinnosti v prvních 5 dnech následujících po chemoterapii a byly hlášeny
jako nežádoucí příhody až následně.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Profily nežádoucích účinků u dospělých v prodloužených studiích s HEC nebo MEC s opakovanými až 6 dalšími
cykly chemoterapie byly celkově podobné jako profily pozorované v 1. cyklu.
V další aktivně kontrolované klinické studii u 1 169 dospělých pacientů léčených aprepitantem a HEC byl profil
nežádoucích účinků obecně podobný profilu, který byl pozorovaný v ostatních studiích s HEC a aprepitantem.
U dospělých pacientů léčených aprepitantem pro pooperační nauzeu a zvracení (PONZ) byly pozorovány další
nežádoucí účinky s vyšší incidencí než u ondansetronu: bolest horní poloviny břicha, abnormální střevní zvuky,
zácpa*, dysartrie, dušnost, hypestezie, insomnie, mióza, nauzea, smyslové poruchy, břišní diskomfort, subileus*,
snížená zraková ostrost, sípot.
* Hlášeno u pacientů užívajících vyšší dávky aprepitantu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
V případě předávkování je nutno aprepitant vysadit a zahájit obecnou podpůrnou léčbu a sledování pacienta.
Vzhledem k antiemetickému účinku aprepitantu může být snaha o vyvolání zvracení pomocí léčivých přípravků
neúčinná.
Aprepitant nelze odstranit hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika, jiná antiemetika, ATC kód: A04AD
Aprepitant je u lidí selektivním antagonistou substance P s vysokou afinitou k NK1 receptorům
(neurokininové receptory).
Třídenní režim aprepitantu u dospělých
Ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích zahrnujících celkem 1 094 dospělých léčených
chemoterapií obsahující cisplatinu ≥ 70 mg/m2, byl aprepitant v kombinaci s léčebným režimem
10
ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardním režimem (placebo plus ondansetron 32 mg
aplikovaný intravenózně 1. den plus dexamethason 20 mg podaný perorálně 1. den a dexamethason 8 mg podaný
perorálně dvakrát denně 2. až 4. den). I když se v klinických hodnoceních používal ondansetron v dávce 32 mg
intravenózně, nejedná se již o doporučenou dávku. Ohledně příslušného dávkování zvoleného antagonisty 5-HTviz informace o daném přípravku.
Účinnost se hodnotila pomocí následujícího souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné
emetické epizody, bez použití „záchranné“ terapie) primárně v 1. cyklu. Výsledky se hodnotily v každé studii
jednotlivě a pro 2 studie dohromady.
Přehled hlavních výsledků studií z kombinované analýzy je uveden v tabulce 1.
Tabulka Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií s odpovědí na léčbu podle
léčebných skupin a fáze – 1. cyklus
Režim s aprepitantem Standardní terapie Rozdíly*
Souhrnný parametr (n=521) † (n=524) † % (95% CI)
% %
Úplná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 67,7 47,8 19,9
† †
†† (14, 㬀 25,㠀⤀
ⴀ24 hodin 86,0 73,2 12,7 †† (7,9; 17,㘀⤀
(特)ⴀᄁ〠栀潤椀渠 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1)
JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 71,9 49,7 22,2 †(16,4㬀 28, ⤀
ⴀ24 ho搀椀渀 86,8 74,0 12,7 †(8,0; 17,㔀⤀
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 76,2 53,5 22,6 †(17, 㬀 28,(ᄀ)⤀
Bez signifikantní nauzey (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 72,1 64,9 7,2 †(1,6; 12,㠀⤀
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 74,0 66,9 7,1 †(1,5; 12,㘀⤀
⨠Intervaly spolehlivosti (CI) byly vypočítány bez korekce pro pohlaví a současně podávanou chemoterapii,
které byly zahrnuty do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů.
†U jednoho pacienta v režimu pouze s aprepitantem byla k dispozici pouze data v akutní fázi a tento pacient
byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy prodloužené fáze; u jednoho pacienta ve standardním režimu byla k
dispozici pouze data v prodloužené fázi a tento pacient byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy akutní fáze.
Odhad doby první epizody zvracení v kombinované analýze je zobrazen vynesením hodnot metodou
Kaplana-Meiera v grafu 1.
Graf Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, u nichž nedošlo k epizodě
zvracení – 1. cyklus
11
Statisticky významné rozdíly v účinnosti byly rovněž pozorovány v každé z těchto 2 jednotlivých studií.
V těchto stejných 2 klinických studiích pokračovalo 851 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými
až 5 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována.
V randomizované, dvojitě zaslepené studii s celkovým počtem 866 dospělých pacientů (864 žen, 2 muži)
léčených chemoterapií, která zahrnovala cyklofosfamid 750–1 500 mg/m2; nebo cyklofosfamid 500–1 500 mg/ma doxorubicin (≤ 60 mg/m2) nebo epirubicin (≤ 100 mg/m2), byl aprepitant v kombinaci s režimem obsahujícím
ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardní terapií (placebo plus ondansetron 8 mg
perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den).
Účinnost se hodnotila pomocí souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické epizody
a nepoužití záchranné terapie) primárně během 1. cyklu.
Přehled hlavních výsledků studie je uveden v Tabulce 2.
Tabulka Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus
středně emetogenní chemoterapie
Režim s aprepitantem Standardní terapie Rozdíly*
Souhrnný parametr (n=433) † (n=424) † % (95% CI)
% %
plná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15, ⤀
ⴀ24 hodin 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7⤀
(特)ⴀᄁ〠桯摩渠 㔀5,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0)
JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 75,7 58,7 17,0 (10,㠀㬀 23,(ᄀ)⤀
ⴀ24 hodin 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,㌀⤀
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 80,8 69,1 11,7 (5,9; 17,㔀⤀
12
Bez signifikantní nauzey (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 60,9 55,7 5,3 ⠀ⴀ1,3; 11,9)
ⴀ24 hodin 79,5 78,3 1,3 ⠀ⴀ4,2; 6,8)
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 65,3 61,5 3,9 ⠀ⴀ2,6; 10,3)
⨀ 䤀湴攀牶愀氀礀 猀灯氀攀栀氀椀癯猀琀椀 戀礀氀礀 瘀礀瀀漀čítány bez korekce na věkovou kategorii (<55 let, ≥55 let) a skupinu
hodnotitelů, které byly zahrnuty do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů.
† U jednoho pacienta v režimu pouze s aprepitantem byla k dispozici pouze data v akutní fázi a tento pacient
byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy prodloužené fáze.
Ve stejné klinické studii pokračovalo 744 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými až 3 dalšími
cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována.
Ve druhé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelní skupinou byl režim s aprepitantem
porovnáván se standardní léčbou u 848 dospělých pacientů (652 žen, 196 mužů), kterým byl podáván
chemoterapeutický režim, který zahrnoval jakékoli intravenózní dávky oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicinu,
idarubicinu, ifosfamidu, irinotekanu, daunorubicinu, doxorubicinu; cyklofosfamid intravenózně (< 1 500 mg/m2)
nebo cytarabin intravenózně (> 1 g/m2). Pacientům, kterým byl podáván režim s aprepitantem, byla chemoterapie
podávána pro různé typy nádorů, včetně nádorů prsu u 52 %, gastrointestinálních nádorů u 21 % včetně
kolorektálního karcinomu, nádorů plic u 13 % a gynekologických nádorů u 6 %. Režim s aprepitantem v
kombinaci s režimem ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) byl porovnáván se standardní léčbou (placebo v
kombinaci s ondansetronem 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason
20 mg perorálně 1. den).
Účinnost byla založena na vyhodnocení následujících primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů:
žádné zvracení za celé období (0 až 120 hodin po chemoterapii), vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti režimu
s aprepitantem při chemoterapií vyvolané nauzee a zvracení (CINZ) a úplná odpověď (definovaná jako žádné
zvracení a žádné použití záchranné léčby) za celé období (0 až 120 hodin po chemoterapii). Navíc jako
exploratorní cílový parametr účinnosti byla sledována „žádná signifikantní nauzeaza celé období (0 až 120 hodin
po chemoterapii)”, a v akutní i prodloužené fázi formou post-hoc analýzy.
Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 3.
Tabulka Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze pro studii 2 –
cyklus 1
středně emetogenní chemoterapie
Režim s aprepitantem (n= 425) Standard
ní léčba
(n= 406)
Rozdíly*
13
% % % (95 % CI)
Úplná odpověď (žádné zvracení a žádná záchranná léčba)
Celkem (0-120 hodin) 68,7 㔶,㌀ 12,4 (5,9; 18,㤀⤀
ⴀ24 hodin 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,㠀⤀
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 70,8 60,9 9,9 ⠀3,5; 㘀,3)
Žádné zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné léčby)
Celkem (0-120 hodin) 76,2 㘲, 14,1 (7,9; 20,㌀⤀
ⴀ24 hodin 92,0 㠳,7 8,3 (3,9; 12,7⤀
(ᄀ)㔀ⴀ(日)漀摩渀 77,9 㘶,㠀 11,1 (5,1㬀17,1)
Žádná signifikantní nauzea (maximální VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 73,6 㘶,4 7,2 (1,0; 13,4⤀
ⴀ24 hodin 90,9 86,3 4,6 (0,2; 9,0)
(ᄀ)㔀ⴀ(日)漀摩渀 74,9 69,5 5,4 ⠀ⴀ0,7;11,5)
⩉渀瑥爀癡氀礀 獰漀汥栀汩瘀漀獴椀 戀礀氀礀 瘀礀瀀漀čteny bez úpravy podle pohlaví a oblasti, které byly zařazeny v primární
analýze za použití logistických modelů.
Přínos kombinované terapie s aprepitantem u celé hodnocené populace byl dán zejména výsledky pozorovanými u
pacientů s nedostatečnou úpravou při standardním režimu, stejně jako u žen, i když výsledky byly početně lepší bez
ohledu na věk, typ nádoru nebo pohlaví. Úplné odpovědi bylo dosaženo u 209/324 (65 %) žen v případě režimu s
aprepitantem a u 161/320 (50 %) žen při standardní terapii, u mužů šlo v případě režimu s aprepitantem o (82 %) mužů a při standardní terapii o 68/87 (78 %) mužů.
Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii, kontrolované aktivním komparátorem, která zahrnovala dětí a dospívajících (ve věku 6 měsíců až 17 let), kterým se podávala středně silně nebo vysoce emetogenní
chemoterapie, byl režim s aprepitantem porovnáván s kontrolním režimem prevence CINZ. Účinnost režimu s
aprepitantem byla hodnocena v jednom cyklu (cyklus 1). Pacienti měli v následných cyklech (volitelné cykly 2 až
6) možnost dostávat aprepitant v otevřeném uspořádání; v těchto volitelných cyklech však účinnost hodnocena
nebyla. Režim s aprepitantem u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n =47) sestával z tobolek aprepitantu, 125 mg
podávaných perorálně 1. den a 80 mg/den 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Režim s aprepitantem u
dětí ve věku 6 měsíců až méně než 12 let (n =105) sestával z aprepitantu, prášek pro perorální suspenzi, podávaného
v dávce 3,0 mg/kg (do dávky 125 mg) perorálně 1. den a v dávce 2,0 mg/kg (do dávky 80 mg) perorálně 2. a 3. den
v kombinaci s ondansetronem 1. den. Kontrolní režim u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n = 48) a dětí ve věku
měsíců až méně než 12 let (n = 102) sestával z placeba místo aprepitantu 1., 2. a 3. den v kombinaci s
ondansetronem 1. den. Aprepitant se podával 1 hodinu před zahájením chemoterapie, placebo a ondansetron se
podávaly 30 minut před zahájením chemoterapie. Jako součást antiemetického režimu pro pediatrické pacienty byl
u obou věkových skupin povolen intravenózní dexamethason, a to podle rozhodnutí lékaře. U pediatrických pacientů
léčených aprepitantem bylo požadováno snížení (50%) dávky dexamethasonu. U pediatrických pacientů léčených
kontrolním režimem nebylo snížení dávky požadováno. Z pediatrických pacientů používalo v 1. cyklu ve skupině
léčené režimem s aprepitantem dexamethason 29 % pacientů a ve skupině s kontrolním režimem 28 % pacientů.
Antiemetická aktivita aprepitantu byla hodnocena během 5denního (120 hodin) období po zahájení chemoterapie v
1. dnu. Primárním cílovým parametrem byla úplná odpověď v pozdní fázi (25 až 120 hodin po zahájení
chemoterapie) v 1. cyklu. Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 4.
Tabulka Počet (%) pediatrických pacientů s úplnou odpovědí a bez zvracení podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus
(populace se záměrem k léčbě)
Rež椀洀 猠愀瀀爀攀瀀椀琀愀渀琀攀洀
渀矛 ⠥⤀
䭯渀瑲漀氀渀 爀攀ž椀洀
港洀 ⠥⤀
偒䤀䷁刀仍 䌀촀L伀囝⁐䄀刀䄀ME吀刀
�灬满搀灯瘀ěď⨠阀 灯稀摮 昀稀攀 77/152 (50,7⤀蘀 ㌹一㔰 (26, ⤀
14
DALŠ촀 倀ŘE䐀E䴀 䐀E䘀䤀一伀嘀䄀一준 䌀촀L伀嘀준 倀䅒䄀MET刀夀
�灬满搀灯瘀ěď⨀ 阀 愀欀畴滭 昀稀攀 ㄯ㔀(一)⠀㘶,4⤀蜀 78/150 (52, ⤀
�灬满搀灯瘀ěď⨀ 阀 挀攀氀欀漀瘀 潢搀潢 㘱一㔲 (40,⤀蘀 ㌰一㔰 (20, ⤀
䉥稀 稀瘀爀愀挀攀渀꜀ 阀 挀攀氀欀漀瘀 漀戀搀潢 71/152 (46,7⤀蘀 ㌲一㔰 (21,㌀⤀
⨀�灬满搀灯瘀ěď = žádné zvracení ani říhání nebo pocit na zvracení naprázdno a žádné použití záchranné
medikace.
†p < 0,01 v porovnání s kontrolním režimem
‡p < 0,05 v porovnání s kontrolním režimem
§Žádné zvracení = žádné zvracení ani říhání nebo pocit na zvracení
n/m = počet pacientů s žádoucí odpovědí/počet pacientů zařazených v daný okamžik.
Akutní fáze: 0 až 24 hodin po zahájení chemoterapie.
Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.
Celkové období: 0 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.
Odhadovaná doba do prvního zvracení po zahájení chemoterapie byla u režimu s aprepitantem delší (odhadovaný
medián doby do prvního zvracení byl 94,5 hodiny) v porovnání se skupinou s kontrolním režimem (odhadovaný
medián doby do prvního zvracení byl 26,0 hodiny), jak je uvedeno Kaplan-Meierovými křivkami v Grafu 2.
Graf Doba do první epizody zvracení od začátku podávání chemoterapie pediatrickým pacientům v celkovém
období - 1. cyklus (populace se záměrem k léčbě)
15
Analýza účinnosti u subpopulací v 1. cyklu prokázala, že režim s aprepitantem poskytoval lepší kontrolu
než kontrolní režim, pokud jde o cílový parametr úplná odpověď, a to bez ohledu na věkovou kategorii,
pohlaví, podání dexamethasonu k antiemetické profylaxi a emetogenitu chemoterapie.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter. Clearance i absolutní biologická dostupnost se se
zvyšováním dávky snižují.
Absorpce
Průměrná hodnota biologické dostupnosti perorálně podaného aprepitantu činí 67 % u 80mg tobolky a % u 125mg tobolky. Průměrná maximální plazmatická koncentrace (Cmax) aprepitantu byla dosažena
přibližně po 4 hodinách (tmax). Perorální podání tobolky spolu se standardní snídaní s kalorickou hodnotou
přibližně 800 kcal vedlo až k 40% zvýšení hodnoty AUC aprepitantu. Toto zvýšení se nepovažuje za
klinicky významné.
Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter v celém rozsahu klinických dávek. U mladých
zdravých dospělých jedinců bylo zvýšení hodnoty AUC0-∞ o 26 % větší, než byla proporcionální dávka mezi
jednotlivými 80mg a 125mg dávkami podanými po jídle.
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou denně 2. a 3. den dosáhla
hodnota AUC0-24h (průměrná hodnota ± standardní odchylka) 19,6 ± 2,5 μg.hod/ml 1. den a 21,2 ± 6,μg.hod/ml 3. den. Hodnota Cmax činila 1. den 1,6 ± 0,36 μg/ml a 3. den 1,4 ± 0,22 μg/ml.
Distribuce
Aprepitant se ve vysoké míře váže na proteiny, s průměrnou hodnotou 97 %. Geometrická průměrná
hodnota zdánlivého distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vdss) je u člověka přibližně 66 litrů.
Biotransformace
Aprepitant prochází rozsáhlou biotransformací. U zdravých mladých dospělých jedinců vykazuje aprepitant
po dobu 72 hodin po jednorázové intravenózní aplikaci 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo
aprepitantu, v plazmě přibližně 19 % radioaktivity, což ukazuje na značnou přítomnost metabolitů v plazmě.
V lidské plazmě bylo zjištěno dvanáct metabolitů aprepitantu. Metabolismus aprepitantu probíhá ve velké
míře cestou oxidace v morfolinovém kruhu a jeho postranních řetězcích a výsledné metabolity jsou pouze
slabě aktivní. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy ukazují, že aprepitant je metabolizován
primárně cestou CYP3A4, případně s malým podílem CYP1A2 a CYP2C19.
Eliminace
Aprepitant se v nezměněné podobě močí nevylučuje. Metabolity se vylučují močí a stolicí cestou biliární
exkrece. Po jednorázové intravenózně aplikované dávce 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo
aprepitantu, zdravým jedincům bylo 57 % radioaktivity zjištěno v moči a 45 % ve stolici.
Plazmatická clearance aprepitantu závisí na dávce, se zvyšující se dávkou se snižuje a v rozmezí
terapeutických dávek se pohybovala přibližně na hodnotách od 60 do 72 ml/min. Terminální poločas se
pohyboval v rozmezí přibližně od 9 do 13 hodin.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Starší osoby:
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou denně 2. až 5. den byla
hodnota AUC0-24h aprepitantu 1. den o 21 % vyšší a 5. den o 36 % vyšší u starších osob (≥ 65 let) v porovnání
s mladšími dospělými. Hodnota Cmax byla u starších osob ve srovnání s mladšími dospělými 1. den o 10 %
vyšší a 5. den o 24 % vyšší. Tyto rozdíly se nepovažují za klinicky významné. U starších pacientů není třeba
dávku upravovat.
16
Pohlaví:
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu byla hodnota Cmax aprepitantu o 16 % vyšší u žen v
porovnání s muži. Poločas aprepitantu je o 25 % nižší u žen v porovnání s muži a k dosažení tmax dochází
zhruba ve stejnou dobu. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. Dávku aprepitantu není
nutno podle pohlaví pacienta upravovat.
Porucha funkce jater:
Lehká porucha funkce jater (Childova-Pughova klasifikace, třída A) neovlivňuje farmakokinetiku
aprepitantu v klinicky významné míře. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není třeba dávkování
upravovat. Z dostupných dat nelze činit žádné závěry ohledně vlivu středně těžké poruchy funkce jater
(Childova- Pughova klasifikace, třída B) na farmakokinetiku aprepitantu. K dispozici nejsou žádné klinické
ani farmakokinetické údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughova klasifikace, třída
C).
Porucha funkce ledvin:
Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCr < 30 ml/min) a pacientům s terminálním renálním
onemocněním (end stage renal disease, ESRD) s potřebou hemodialýzy byla podána jednorázová 240mg
dávka aprepitantu.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu (nevázaného i
vázaného na proteiny) ve srovnání se zdravými jedinci snížila o 21 % a hodnota Cmax se snížila o 32 %. U
pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu snížila o 42 % a
hodnota Cmax se snížila o 32 %. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu na proteiny u pacientů s
renálním onemocněním nebyla hodnota AUC farmakologicky aktivní části nenavázaného aprepitantu u
pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými jedinci signifikantně ovlivněna. Hemodialýza
prováděná 4 nebo 48 hodin po podání dávky neměla na farmakokinetiku aprepitantu signifikantní účinek; v
dialyzátu bylo zjištěno méně než 0,2 % dávky.
U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není zapotřebí
dávkování aprepitantu upravovat.
Pediatrická populace:
V rámci 3denního režimu s dávkováním aprepitantu v tobolkách (125/80/80 mg) u dospívajících pacientů
(ve věku 12 až 17 let) se u většiny pacientů první den dosáhlo AUC0-24h nad 17 μg•hod/ml s koncentracemi
(Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,4 μg/ml. Medián maximální plazmatické koncentrace (Cmax) byl 1. den
přibližně 1,3 μg/ml a tato koncentrace se objevila za přibližně 4 hodiny. V rámci 3denního režimu s
dávkováním aprepitantu v prášku pro perorální suspenzi (3/2/2 mg/kg) u pacientů ve věku 6 měsíců až méně
než 12 let se u většiny pacientů první den dosáhlo AUC0-24h nad 17 μg•hod/ml s koncentracemi (Cmin) na
konci 2. a 3. dne nad 0,1 μg/ml. Medián maximální plazmatické koncentrace (Cmax) byl první den přibližně
1,2 μg/ml a tato koncentrace se objevila za 5 až 7 hodin.
Populační farmakokinetická analýza aprepitantu u pediatrických pacientů (ve věku 6 měsíců až 17 let)
naznačuje, že pohlaví a rasa nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku aprepitantu .
Vztah mezi koncentrací a účinkem
Studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) s použitím vysoce specifického značení receptorů
NK1 u zdravých mladých mužů ukázaly, že aprepitant prostupuje do mozku a obsazuje receptory NK1 v
závislosti na dávce a koncentraci v plazmě. Předpokládá se, že plazmatické koncentrace aprepitantu
dosažené při 3denním léčebném režimu s aprepitantem u dospělých zajišťují více než 95% obsazení
receptorů NK1 v mozku.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity, genotoxicity, hodnocení kancerogenního
potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity po jednorázovém a opakovaném podání přípravku neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka. Je však nutno mít na paměti, že systémová expozice u hlodavců byla
17
podobná nebo dokonce nižší, než terapeutická expozice u člověka při dávce 125 mg/80 mg. I když nebyly
v reprodukčních studiích s expozičními hodnotami pro člověka zjištěny žádné nežádoucí účinky, nelze
zejména na základě hodnot expozice použitých u zvířat dostatečně posoudit riziko pro člověka.
Ve studii juvenilní toxicity na potkanech, kterým se podával aprepitant postnatálně od 10. do 63. dne,
docházelo u samic k časnému vaginálnímu otevírání od dávek 250 mg/kg dvakrát denně a u samců k
opožděné separaci předkožky, a to od dávek 10 mg/kg dvakrát denně. Nebyl zde žádný odstup od klinicky
relevantní expozice. Nedošlo k žádným s léčbou souvisejícím účinkům ohledně páření, fertility či přežití
embryí/fetů a nevyskytly se žádné patologické změny reprodukčních orgánů. Ve studii juvenilní toxicity u
psů léčených od 14. do 42. postnatálního dne, byla u samců při dávce 6 mg/kg/den pozorována snížená
hmotnost varlat a velikosti Leydigových buněk a u samic při dávkách od 4 mg/kg/den byla pozorována
zvýšená hmotnost dělohy, hypertrofie dělohy a děložního hrdla a otok vaginálních tkání. Nebyl zde žádný
odstup od klinicky relevantní expozice aprepitantu. Při krátkodobé léčbě podle doporučeného dávkovacího
režimu se klinický význam těchto zjištění nepovažuje za pravděpodobný.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
Sacharóza
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Hyprolóza (E 463)
Natrium-lauryl-sulfát
Tobolka (125 mg)
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Tobolka (80 mg)
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al-OPA/Al/PVC blistr
3denní balení: 1 blistr obsahující jednu 125mg tobolku a 1 jednodávkový blistr obsahující dvě 80mg tobolky
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
18
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Teva B. V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
20/168/17-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU
26. 2.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Aprepitant Teva 125 mg tvrdé tobolky + Aprepitant Teva 80 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna 125mg tobolka obsahuje aprepitantum 125 mg.
Jedna 80mg tobolka obsahuje aprepitantum 80 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna 125mg tobolka obsahuje 125 mg sacharózy.
Jedna 80mg tobolka obsahuje 80 mg sacharózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
125mg tvrdé tobolky (tobolky) jsou neprůhledné s bílým tělem a růžovým víčkem o přibližné délce 19,0 mm
obsahující bílé až téměř bílé pelety.
80mg tvrdé tobolky (tobolky) jsou neprůhledné s bílým tělem a víčkem o přibližné délce 17,4 mm obsahující
bílé až téměř bílé pelety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Prevence nauzey a zvracení spojených s vysoce a středně silně emetogenní protinádorovou chemoterapií u
dospělých a dospívajících od 12 let věku.
Přípravek Aprepitant Teva se podává jako součást kombinované terapie (viz bod 4.2).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Aprepitant se podává po dobu 3 dní jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid a antagonistu HT3. Doporučená dávka je 125 mg perorálně jednou denně jednu hodinu před zahájením
chemoterapie 1. den a 80 mg perorálně jednou denně 2. a 3. den ráno.
K prevenci nauzey a zvracení v souvislosti s emetogenní protinádorovou chemoterapií se u dospělých doporučují
následující režimy:
Vysoce emetogenní chemoterapeutický režim
1. den 2. den 3. den 4. den
䄀灲攀灩琀愀湴 125 mg perorálně 㠰 洀朠perorálně 80 mg perorálně žádný
䐀攀砀愀洀攀琀栀愀獯渀 12 mg perorálně 8 mg perorálně 8 mg perorálně 8 mg perorálně
Antagonisté
5-HTStandardní dávka
antagonistů 5-HT3.
Ohledně
příslušného
dávkování
zvoleného
antagonisty 5-HTviz informace o
daném přípravku
žádný žádný žádný
Dexamethason se musí podávat 1. den 30 minut před zahájením chemoterapie a 2. až 4. den ráno. Dávka
dexamethasonu bere v úvahu interakce léčivých látek.
Středně emetogenní chemoterapeutický režim
1. den 2. den 3. den
Aprepitant 125 mg perorálně 㠰 洀最 灥爀潲lně 㠰 洀最 灥爀潲lně
䐀攀砀愀洀攀琀栀愀獯渀 ᄁ 洀最 灥爀潲lně žحي摮 žحي摮
䄀渀琀愀最潮椀猀琀 㔀ⴀ䠀吀㌀ 匀琀愀渀搀愀牤渀 擡癫愀
愀渀琀愀最潮椀猀琀ů 5-HT3.
Ohledně
příslušného
dávkování
zvoleného
antagonisty 5-HTviz informace o
daném přípravku
žحي摮 žحي摮
Dexamethason se musí podávat první den 30 minut před zahájením chemoterapie. Dávka dexamethasonu bere
v úvahu interakce léčivých látek.
Pediatrická populace
Dospívající (ve věku 12 až 17 let)
Aprepitant se podává 3 dny jako součást režimu, který zahrnuje antagonistu 5-HT3. Doporučené dávkování
tobolek aprepitantu je 125 mg perorálně 1. den a 80 mg perorálně 2. a 3. den. Aprepitant se podává perorálně hodinu před chemoterapií 1., 2. a 3. den. Pokud se 2. a 3. den nepodává žádná chemoterapie, má se aprepitant
podat ráno. Ohledně správného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 viz příslušný souhrn údajů o přípravku
(SmPC). Pokud se s aprepitantem podává současně kortikosteroid, jako je dexamethason, má se podat 50 %
obvyklé dávky kortikosteroidu (viz body 4.5 a 5.1).
Bezpečnost a účinnost 80mg a 125mg tobolek nebyla u dětí mladších 12 let prokázána. K dispozici nejsou žádné
údaje. Pokud jde o vhodné dávkování u kojenců, batolat a dětí ve věku od 6 měsíců do méně než 12 let, viz SmPC
prášku pro perorální suspenzi.
Obecně
Údaje o účinnosti při kombinaci s jinými kortikosteroidy a antagonisty 5-HT3 jsou omezené. Další informace o
současném podávání s kortikosteroidy jsou uvedeny v bodě 4.5. U současně podávaných léčivých přípravků
obsahujících antagonistu 5-HT3 viz příslušné SmPC.
Zvláštní populace
Starší osoby (≥ 65 let)
U starších osob není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Pohlaví
S ohledem na pohlaví není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění podstupujících
hemodialýzu není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutno dávku upravovat. Pokud se týče pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater, jsou k dispozici pouze omezené údaje a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou
dostupné žádné údaje. Těmto pacientům se aprepitant musí podávat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).
Způsob podání
Tvrdou tobolku je nutno polknout vcelku.
Přípravek Aprepitant Teva lze užívat nezávisle na jídle.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání
s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater existují pouze omezené údaje a u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. U těchto pacientů je nutno aprepitant používat s opatrností (viz bod
5.2).
Interakce na CYP3AAprepitant je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím perorálně podávané léčivé látky, které
se primárně metabolizují cestou CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus,
sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námelových alkaloidů, fentanyl a chinidin (viz bod 4.5). Navíc je nutno
k podávání současně s irinotekanem přistupovat obzvlášť opatrně, protože uvedená kombinace může mít za
následek zvýšenou toxicitu.
Současné podávání s warfarinem (substrát CYP2C9)
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je nutno během léčby aprepitantem a po dobu 14 dnů po každé
3denní léčbě aprepitantem pozorně sledovat hodnotu mezinárodního normalizovaného poměru (INR) (viz bod
4.5).
Současné podávání s hormonální antikoncepcí
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání aprepitantu a 28 dní poté snížena. Během léčby
aprepitantem a ještě 2 měsíce po poslední dávce aprepitantu je třeba používat alternativní nehormonální
dodatečné antikoncepční metody (viz bod 4.5).
Pomocné látky
Sacharóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se
sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrát, středně silný inhibitor a induktor CYP3A4. Aprepitant je také induktor
CYP2C9. Během léčby aprepitantem je CYP3A4 inhibován. Po ukončení léčby aprepitant vyvolává přechodnou
mírnou indukci CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidaci. Nezdá se, že by aprepitant interagoval s P-
glykoproteinovým transportérem, jak naznačuje nepřítomnost interakce aprepitantu s digoxinem.
Účinek aprepitantu na farmakokinetiku dalších léčivých látek
Inhibice CYP3AJako středně silný inhibitor CYP3A4 může aprepitant (125 mg/80 mg) zvýšit plazmatické koncentrace současně
podávaných léčivých látek, které se metabolizují cestou CYP3A4. Celková expozice perorálně podávaným
substrátům CYP3A4 se může zvýšit přibližně 3násobně během 3denní léčby aprepitantem; předpokládá se, že
účinek aprepitantu na plazmatické koncentrace intravenózně podávaných substrátů CYP3A4 bude menší.
Aprepitant se nesmí podávat současně s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.3).
Inhibice CYP3A4 aprepitantem může mít za následek zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léčivých
látek, což může vyvolat závažné nebo život ohrožující reakce. Při současném podávání aprepitantu a perorálně
podávaných léčivých látek, které jsou metabolizovány převážně prostřednictvím CYP3A4 a které mají úzké
terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin,
fentanyl a chinidin, se doporučuje dbát opatrnosti (viz bod 4.4).
Kortikosteroidy
Dexamethason: Obvyklou dávku perorálně podaného dexamethasonu je nutno při současném podávání s
aprepitantem v režimu 125 mg/80 mg snížit přibližně o 50 %. Dávka dexamethasonu v klinických studiích nauzey
a zvracení vyvolaných chemoterapií byla vybrána s ohledem na interakce léčivých látek (viz bod 4.2). Pokud se
aprepitant podával v léčebném režimu v dávce 125 mg spolu s dexamethasonem 20 mg perorálně první den, a
poté v dávce 80 mg/den spolu s dexamethasonem 8 mg perorálně druhý až pátý den, došlo první a pátý den k
2,2násobnému zvýšení hodnoty AUC dexamethasonu, který je substrátem CYP3A4.
Methylprednisolon: Při současném podávání s aprepitantem v režimu 125 mg/80 mg je třeba obvyklou dávku
intravenózně aplikovaného methylprednisolonu snížit přibližně o 25 %, a obvyklou dávku perorálně podávaného
methylprednisolonu přibližně o 50 %. Pokud se aprepitant podával v léčebném režimu v dávce 125 mg první den
a 80 mg/den 2. a 3. den, zvýšil hodnotu AUC methylprednisolonu, který je substrátem CYP3A4, 1. den
1,3násobně a 3. den 2,5násobně v případě, že se methylprednisolon podával současně intravenózně v dávce mg první den a perorálně v dávce 40 mg 2. a 3. den.
V kontinuální léčbě methylprednisolonem se může hodnota AUC methylprednisolonu koncem 2týdenního
období po zahájení podávání aprepitantu snížit v důsledku indukčního účinku aprepitantu na CYP3A4. Lze
očekávat, že tento účinek bude u perorálně podávaného methylprednisolonu výraznější.
Chemoterapeutika
Ve farmakokinetických studiích neměl aprepitant, při podávání v režimu 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. a 3. den,
vliv na farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózně 1. den nebo vinorelbinu podaného intravenózně 1.
nebo 8. den. Protože účinek aprepitantu na farmakokinetiku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 je větší
než účinek aprepitantu na farmakokinetiku intravenózně podávaných substrátů CYP3A4, nelze vyloučit interakce
s perorálně podávanými chemoterapeutiky, které se metabolizují převážně nebo částečně cestou CYP3A4 (např.
etoposid, vinorelbin). U pacientů léčených přípravky, které se metabolizují především nebo částečně cestou
CYP3A4, se doporučuje dbát opatrnosti a tyto pacienty dodatečně sledovat (viz bod 4.4). Po uvedení na trh byly
hlášeny při současném podávání aprepitantu a ifosfamidu případy neurotoxicity, potenciální nežádoucí účinek
ifosfamidu.
Imunosupresiva
V průběhu 3denního léčebného režimu nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií (CINZ) se předpokládá
přechodný středně velký nárůst následovaný mírným poklesem expozice imunosupresivům metabolizovaným
prostřednictvím CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus, everolimus a sirolimus). S ohledem na krátké trvání
3denního režimu a na času závislých omezených změnách v expozici se během 3 dnů současného podávání s
aprepitantem snížení dávky imunosupresiv nedoporučuje.
Midazolam
Je nutno vzít v úvahu možné účinky zvýšených plazmatických koncentrací midazolamu nebo jiných
benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A4 (alprazolam, triazolam) při současném podávání s
aprepitantem (125 mg/80 mg).
Aprepitant zvýšil hodnotu AUC midazolamu, který je citlivým substrátem CYP3A4, a to 2,3násobně 1. den a
3,3násobně 5. den, pokud byl midazolam podán perorálně v jednorázové dávce 2 mg 1. a 5. den léčebného režimu
spolu s aprepitantem v dávce 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. až 5. den.
V jiné studii s intravenózní aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. a
3. den, a midazolam se aplikoval intravenózně v dávce 2 mg před zahájením 3denního léčebného režimu s
aprepitantem, a dále 4., 8., a 15. den. Aprepitant zvýšil 4. den hodnotu AUC midazolamu o 25 %, 8. den snížil
hodnotu AUC midazolamu o 19 % a 15. den o 4 %. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné.
Ve třetí studii s intravenózní a perorální aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den a mg/den 2. a 3. den společně s ondansetronem 32 mg 1. den, dexamethasonem 12 mg 1. den a 8 mg 2. až 4. den.
Tato kombinace (tedy aprepitant, ondansetron a dexamethason) snížila 6. den hodnotu AUC perorálního
midazolamu o 16 %, 8. den o 9 %, 15. den o 7 % a 22. den o 17 %. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky
významné.
Byla provedena dodatečná studie s intravenózním podáváním midazolamu a aprepitantu. Midazolam v dávce mg byl podán intravenózně 1 hodinu po jednorázové perorálně podané 125mg dávce aprepitantu. Plazmatická
hodnota AUC midazolamu se zvýšila 1,5násobně. Tento účinek nebyl považován za klinicky významný.
Indukce
Jako mírný induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace může aprepitant během dvou týdnů po zahájení a léčbě
snižovat plazmatické koncentrace substrátů eliminovaných těmito cestami. Tento účinek se může projevit až po
skončení třídenní léčby aprepitantem. U substrátů CYP2C9 a CYP3A4 je indukce přechodná s dosažením
maxima účinku 3 až 5 dní po skončení třídenní léčby aprepitantem. Účinek se zachovává po dobu několika dní,
poté se zvolna snižuje a dva týdny po skončení léčby aprepitantem je již klinicky nevýznamný. Mírnou indukci
glukuronidace lze pozorovat i při perorálním podávání aprepitantu v dávce 80 mg po dobu 7 dní. Údaje ohledně
účinku na CYP2C8 a CYP2C19 nejsou k dispozici. Dbát opatrnosti se doporučuje, pokud se v daném období
podávají warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin nebo jiné léčivé látky, o nichž je známo, že jsou
metabolizovány cestou CYP2C9.
Warfarin
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je třeba pečlivě sledovat protrombinový čas (INR), a to během
léčby aprepitantem a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě aprepitantem pro chemoterapií vyvolanou nauzeu
a zvracení (viz bod 4.4). Pokud byla zdravým jedincům ve stabilizovaném stavu na dlouhodobé léčbě warfarinem
podána jednorázová 125mg dávka aprepitantu 1. den a dávka 80 mg/den 2. a 3. den, neměl aprepitant 3. den
žádný účinek na hodnotu plazmatické AUC pro R(+) ani S(-) warfarin, nicméně 5 dní po skončení podávání
aprepitantu došlo ke 34% snížení minimální koncentrace S(-) warfarinu (substrátu CYP2C9) spolu se 14%
poklesem hodnoty INR.
Tolbutamid
Aprepitant podávaný v dávce 125 mg 1. den a v dávce 80 mg/den 2. a 3. den snížil 4. den hodnotu AUC
tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 %, 8. den o 28 %, a 15. den o 15 % v případě, že jednorázová perorální
500mg dávka tolbutamidu byla podána před zahájením 3denní léčby s aprepitantem a pak 4., 8., a 15. den.
Hormonální antikoncepce
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání aprepitantu a 28 dní poté snížena. Během léčby
aprepitantem a ještě 2 měsíce po poslední dávce aprepitantu je třeba používat alternativní nehormonální
dodatečné antikoncepční metody.
V klinické studii byly 1. až 21. den podávány jednorázové dávky perorální antikoncepce obsahující
ethinylestradiol a norethisteron spolu s aprepitantem, podávaným v režimu v dávce 125 mg 8. den a 80 mg/den
9. a 10. den společně s ondansetronem v dávce 32 mg podaným intravenózně 8. den a s dexamethasonem v dávce
12 mg podaným perorálně 8. den a dále v dávce 8 mg/den 9., 10. a 11. den. V této studii se 9. až 21. den snížily
minimální koncentrace ethinylestradiolu až o 64 % a minimální koncentrace norethisteronu až o 60 %.
Antagonisté 5-HTV klinických studiích lékových interakcí nevykazoval aprepitant žádné klinicky významné účinky na
farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu nebo hydrodolasetronu (aktivní metabolit dolasetronu).
Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprepitantu
K současnému podávání aprepitantu s léčivými látkami, které inhibují aktivitu CYP3A4 např. ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon a inhibitory proteázy), je třeba
přistupovat s opatrností, protože se předpokládá, že tato kombinace povede k několikanásobnému zvýšení
plazmatické koncentrace aprepitantu (viz bod 4.4).
Je nutno se vyvarovat současného podávání aprepitantu s léčivými látkami, které silně indukují aktivitu CYP3A(např. s rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem), protože tato kombinace vede ke snížení
plazmatických koncentrací aprepitantu, což může vést ke snížení účinnosti aprepitantu. Současné podávání
aprepitantu s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) se nedoporučuje.
Ketokonazol
Jestliže se podal aprepitant v jediné 125mg dávce 5. den 10denního léčebného režimu s ketokonazolem, silným
inhibitorem CYP3A4, podaným v dávce 400 mg/den, zvýšila se hodnota AUC aprepitantu přibližně 5násobně a
průměrná hodnota terminálního poločasu aprepitantu se zvýšila přibližně 3násobně.
Rifampicin
Jestliže se podal aprepitant v jediné 375 mg dávce 9. den 14denního léčebného režimu s rifampicinem, silným
induktorem CYP3A4, podaným v dávce 600 mg/den, snížila se hodnota AUC aprepitantu o 91 % a průměrná
hodnota terminálního poločasu aprepitantu se snížila o 68 %.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Antikoncepce u mužů a žen
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání aprepitantu a 28 dní poté snížena. Během léčby
aprepitantem a 2 měsíce po poslední dávce aprepitantu je nutno používat alternativní nehormonální dodatečné
antikoncepční metody (viz body 4.4 a 4.5).
Těhotenství
Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se těhotenství exponovaných aprepitantu. Potenciál pro
reprodukční toxicitu aprepitantu nebyl zcela stanoven, protože ve studiích na zvířatech nebylo možno dosáhnout
vyšší úrovně expozice než terapeutické expozice u člověka při dávce 125 mg/80 mg. Tyto studie nenaznačily
žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo
postnatální vývoj (viz bod 5.3). Možné účinky na reprodukci změn v regulaci neurokininů nejsou známy.
Aprepitant nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Kojení
Aprepitant se vylučuje do mléka kojících potkaních samic. Není známo, zda se aprepitant vylučuje do lidského
mateřského mléka, a proto se kojení během léčby aprepitantem nedoporučuje.
Fertilita
Potenciál aprepitantu vyvolat účinky na fertilitu nebyl dosud plně stanoven, protože ve studiích na zvířatech
nebylo možno dosáhnout vyšší míry expozice než terapeutické expozici u člověka. Tyto studie fertility neukazují
na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky týkající se páření, fertility, embryonálního/fetálního vývoje či počtu a
motility spermií (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Aprepitant může mít mírný vliv na schopnost řídit, jezdit na kole nebo obsluhovat stroje. Po užití aprepitantu se
mohou objevit závratě a únava (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti aprepitantu byl hodnocen přibližně u 6 500 dospělých ve více než 50 studiích a 184 dětí a
dospívajících ve 2 pivotních pediatrických klinických studiích.
Nejčastějšími nežádoucími účinky, uváděnými s vyšší incidencí u dospělých léčených režimem s aprepitantem
než při podávání standardní terapie u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií (HEC) byly: škytavka
(4,6 % oproti 2,9 %), zvýšení ALT (2,8 % oproti 1,1 %), dyspepsie (2,6 % oproti 2,0 %), zácpa (2,4 % oproti 2,%), bolest hlavy (2,0 % oproti 1,8 %) a snížení chuti k jídlu (2,0 % oproti 0,5 %). Nejčastějším nežádoucím
účinkem uváděným s vyšší incidencí u pacientů léčených režimem s aprepitantem než při podávání standardní
terapie u pacientů léčených středně emetogenní chemoterapií (MEC) byla únava (1,4 % oproti 0,9 %).
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými s vyšší incidencí u pediatrických pacientů léčených režimem s
aprepitantem než u kontrolního režimu během léčby emetogenní protinádorovou chemoterapií byla škytavka (3,% oproti 0,0 %) a zrudnutí (1,1 % oproti 0,0 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v souhrnné analýze studií s HEC a MEC u pacientů léčených
režimem s aprepitantem s vyšší incidencí než při standardní terapii dospělých nebo pediatrických pacientů nebo
po uvedení přípravku na trh. Kategorie frekvencí uvedené v tabulce jsou založeny na studiích u dospělých;
pozorované frekvence v pediatrických studiích byly podobné nebo nižší, nejsou-li v tabulce uvedeny. Některé
méně časté nežádoucí účinky v dospělé populaci nebyly pozorovány v pediatrických studiích.
Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <
1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
Tř愀 潲最渀漀盽挀栀 猀礀猀琀洀ů 一攀ž摯畣 切č椀渀攀欀 䙲攀歶攀渀挀攀
䤀渀晥欀挀攀 愀 楮昀攀猀琀愀挀攀 欀愀渀搀椀擳稀a, 獴愀昀礀氀漀欀漀欀漀瘀 椀渀晥欀挀攀 瘀稀挀渀
倀潲畣栀礀 欀爀瘀攀礀洀昀愀琀楣欀桯
猀礀猀琀洀甀
晥戀物氀渀渀攀甀琀爀漀瀀enie, ane洀椀攀 洀éně č愀獴
倀潲畣栀礀 椀洀畮椀琀渀桯 猀礀猀琀洀甀 栀礀瀀攀爀獥渀稀椀琀椀瘀渀爀攀愀欀挀攀 瘀če琀ně an愀昀礀氀愀欀琀楣毽挀栠
爀攀愀欀挀
湥滭 稀满洀漀
倀潲畣栀礀 洀攀琀愀戀漀汩猀洀甀 愀 瘀ýž椀瘀礀 獮ž攀渀 挀栀甀瑩 欀 樀搀汵 čas琀
灯氀礀搀楰猀椀攀 瘀稀挀渀
Tř愀 潲最渀漀盽挀栀 猀礀猀琀洀ů 一攀ž摯畣 切č椀渀攀欀 䙲攀歶攀渀挀攀
偳礀挀栀椀愀琀爀椀挀欀 灯爀甀挀桹 切穫漀獴 洀éně č愀獴
摥稀漀物攀渀琀愀ce, 攀畦漀物挀欀 渀氀愀搀愀 瘀稀挀渀
倀潲畣栀礀 渀攀爀瘀漀瘀栀漠猀礀猀琀洀甀 扯氀攀猀琠栀氀愀瘀礀 čas琀
稀瘀爀ať, so洀湯氀攀湣攀 洀éně č愀獴
欀漀最渀楴椀瘀滭 瀀漀牵挀栀礀, le琀愀爀最椀攀, 灯爀甀挀栀愀
挀桵琀椀
瘀稀挀渀
倀潲畣栀礀 漀欀愀 欀潮樀畮欀琀椀瘀楴椀搀愀 瘀稀挀渀
倀潲畣栀礀 畣桡 愀 氀愀戀礀物渀琀甀 瑩渀楴甀猀 瘀稀挀渀
匀牤攀č渀 瀀漀爀畣桹 瀀愀氀瀀椀琀愀挀攀 洀éně č愀獴
戀爀愀搀祫ardie, 欀愀爀搀楯瘀愀猀欀畬爀滭 瀀潲甀挀栀愀 瘀稀挀渀
䏩瘀滭 灯爀甀挀桹 满瘀愀氀礀 桯爀欀愀一稀爀畤湵琀 洀éně č愀獴
剥猀瀀椀爀ač渀, 栀爀畤渀
愀 洀攀搀椀愀猀琀椀渀汮 灯爀畣桹
š歹琀愀瘀欀愀 čas琀
扯氀攀猀琠瘀 潲漀昀愀爀礀渀最u, 毽挀栀ní, 欀ašel,
灯猀琀渀愀稀氀滭 爀椀渀椀瑩搀a,
podrá å G ní hrdla
vzácné
Gastrointestinální poruchy z i F S D Gyspepsie þ D Vté
thání nauzea† zvracení† gastroesofageální
refluxní choroba, bolest břicha, sucho
v ústech, flatulence
méně č愀獴
瀀攀爀昀潲愀挀攀甀潤攀渀氀渀桯 瘀ř攀du, sto洀愀琀椀琀ida,
愀扤漀洀楮氀渀 搀椀獴攀渀稀e, tvrdá stolice,
neutropenická kolitida
vzácné
Poruchy kůž攀 愀 瀀漀搀欀漀ž渀琀欀áně 瘀礀狡žka, a欀滩 洀éně č愀獴
景琀漀獥渀稀椀琀椀瘀渀爀攀愀欀ce, h礀灥爀桩摲稀a,
獥戀漀爀ea, kožní léze, svědivá vyrážka,
Stevensův-Johnsonův syndrom/toxická
epidermální nekrolýza
vzácné
svědění, 欀潰ř椀癫愀 湥滭 稀满洀漀
倀潲畣栀礀 猀瘀愀氀漀瘀 欀潳琀攀爀渀
獯甀猀瑡瘀礀 愀 瀀漀樀椀瘀漀瘀 琀欀áně
猀瘀愀氀漀瘀 獬愀戀潳琀, 猀瘀愀氀漀瘀 猀瀀愀猀洀礀 瘀稀挀渀
倀潲畣栀礀 氀攀搀瘀椀渀 洀očo盽挀栀 挀攀猀琀 搀礀獵爀椀攀 洀éně č愀獴
灯氀愀欀楳甀爀椀攀 瘀稀挀渀
Tř愀 潲最渀漀盽挀栀 猀礀猀琀洀ů 一攀ž摯畣 切č椀渀攀欀 䙲攀歶攀渀挀攀
䍥氀欀漀瘀⁰潲畣栀礀 愀攀愀欀挀攠
瘠洀猀琀ě aplikace
únava čas琀
愀猀琀攀渀椀攀, 洀愀氀琀渀漀獴 洀éně č愀獴
攀搀洀, hrudní 搀楳欀漀洀景爀琀, 瀀潲畣桹 chů稀攀 瘀稀挀渀
嘀礀še琀ř攀渀 稀盽šení 䄀LT čas琀
稀盽š攀滭 䄀匀吀, حي究š攀滭 愀氀欀愀氀椀挀欀 昀漀猀昀愀琀稀礠瘠欀爀癩 洀éně č愀獴
桥洀愀琀甀物攀, h礀灯湡瑲攀洀椀攀, po欀氀攀猠
琀ělesné hmotnosti, neutropenie,
glykosurie, zvýšený výdej moči
vzácné
†Nauzea a zvracení byly parametry účinnosti v prvních 5 dnech následujících po chemoterapii a byly hlášeny
jako nežádoucí příhody až následně.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Profily nežádoucích účinků u dospělých v prodloužených studiích s HEC nebo MEC s opakovanými až 6 dalšími
cykly chemoterapie byly celkově podobné jako profily pozorované v 1. cyklu.
V další aktivně kontrolované klinické studii u 1 169 dospělých pacientů léčených aprepitantem a HEC byl profil
nežádoucích účinků obecně podobný profilu, který byl pozorovaný v ostatních studiích s HEC a aprepitantem.
U dospělých pacientů léčených aprepitantem pro pooperační nauzeu a zvracení (PONZ) byly pozorovány další
nežádoucí účinky s vyšší incidencí než u ondansetronu: bolest horní poloviny břicha, abnormální střevní zvuky,
zácpa*, dysartrie, dušnost, hypestezie, insomnie, mióza, nauzea, smyslové poruchy, břišní diskomfort, subileus*,
snížená zraková ostrost, sípot.
* Hlášeno u pacientů užívajících vyšší dávky aprepitantu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
V případě předávkování je nutno aprepitant vysadit a zahájit obecnou podpůrnou léčbu a sledování pacienta.
Vzhledem k antiemetickému účinku aprepitantu může být snaha o vyvolání zvracení pomocí léčivých přípravků
neúčinná.
Aprepitant nelze odstranit hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika, jiná antiemetika, ATC kód: A04AD
Aprepitant je u lidí selektivním antagonistou substance P s vysokou afinitou k NK1 receptorům
(neurokininové receptory).
Třídenní režim aprepitantu u dospělých
Ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích zahrnujících celkem 1 094 dospělých léčených
chemoterapií obsahující cisplatinu ≥ 70 mg/m2, byl aprepitant v kombinaci s léčebným režimem
10
ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardním režimem (placebo plus ondansetron 32 mg
aplikovaný intravenózně 1. den plus dexamethason 20 mg podaný perorálně 1. den a dexamethason 8 mg podaný
perorálně dvakrát denně 2. až 4. den). I když se v klinických hodnoceních používal ondansetron v dávce 32 mg
intravenózně, nejedná se již o doporučenou dávku. Ohledně příslušného dávkování zvoleného antagonisty 5-HTviz informace o daném přípravku.
Účinnost se hodnotila pomocí následujícího souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné
emetické epizody, bez použití „záchranné“ terapie) primárně v 1. cyklu. Výsledky se hodnotily v každé studii
jednotlivě a pro 2 studie dohromady.
Přehled hlavních výsledků studií z kombinované analýzy je uveden v tabulce 1.
Tabulka Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií s odpovědí na léčbu podle
léčebných skupin a fáze – 1. cyklus
Režim s aprepitantem Standardní terapie Rozdíly*
Souhrnný parametr (n=521) † (n=524) † % (95% CI)
% %
Úplná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 67,7 47,8 19,9
† †
†† (14, 㬀 25,㠀⤀
ⴀ24 hodin 86,0 73,2 12,7 †† (7,9; 17,㘀⤀
(特)ⴀᄁ〠栀潤椀渠 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1)
JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 71,9 49,7 22,2 †(16,4㬀 28, ⤀
ⴀ24 ho搀椀渀 86,8 74,0 12,7 †(8,0; 17,㔀⤀
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 76,2 53,5 22,6 †(17, 㬀 28,(ᄀ)⤀
Bez signifikantní nauzey (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 72,1 64,9 7,2 †(1,6; 12,㠀⤀
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 74,0 66,9 7,1 †(1,5; 12,㘀⤀
⨠Intervaly spolehlivosti (CI) byly vypočítány bez korekce pro pohlaví a současně podávanou chemoterapii,
které byly zahrnuty do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů.
†U jednoho pacienta v režimu pouze s aprepitantem byla k dispozici pouze data v akutní fázi a tento pacient
byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy prodloužené fáze; u jednoho pacienta ve standardním režimu byla k
dispozici pouze data v prodloužené fázi a tento pacient byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy akutní fáze.
Odhad doby první epizody zvracení v kombinované analýze je zobrazen vynesením hodnot metodou
Kaplana-Meiera v grafu 1.
Graf Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, u nichž nedošlo k epizodě
zvracení – 1. cyklus
11
Statisticky významné rozdíly v účinnosti byly rovněž pozorovány v každé z těchto 2 jednotlivých studií.
V těchto stejných 2 klinických studiích pokračovalo 851 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými
až 5 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována.
V randomizované, dvojitě zaslepené studii s celkovým počtem 866 dospělých pacientů (864 žen, 2 muži)
léčených chemoterapií, která zahrnovala cyklofosfamid 750–1 500 mg/m2; nebo cyklofosfamid 500–1 500 mg/ma doxorubicin (≤ 60 mg/m2) nebo epirubicin (≤ 100 mg/m2), byl aprepitant v kombinaci s režimem obsahujícím
ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardní terapií (placebo plus ondansetron 8 mg
perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den).
Účinnost se hodnotila pomocí souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické epizody
a nepoužití záchranné terapie) primárně během 1. cyklu.
Přehled hlavních výsledků studie je uveden v Tabulce 2.
Tabulka Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus
středně emetogenní chemoterapie
Režim s aprepitantem Standardní terapie Rozdíly*
Souhrnný parametr (n=433) † (n=424) † % (95% CI)
% %
plná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15, ⤀
ⴀ24 hodin 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7⤀
(特)ⴀᄁ〠桯摩渠 㔀5,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0)
JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 75,7 58,7 17,0 (10,㠀㬀 23,(ᄀ)⤀
ⴀ24 hodin 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,㌀⤀
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 80,8 69,1 11,7 (5,9; 17,㔀⤀
12
Bez signifikantní nauzey (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 60,9 55,7 5,3 ⠀ⴀ1,3; 11,9)
ⴀ24 hodin 79,5 78,3 1,3 ⠀ⴀ4,2; 6,8)
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 65,3 61,5 3,9 ⠀ⴀ2,6; 10,3)
⨀ 䤀湴攀牶愀氀礀 猀灯氀攀栀氀椀癯猀琀椀 戀礀氀礀 瘀礀瀀漀čítány bez korekce na věkovou kategorii (<55 let, ≥55 let) a skupinu
hodnotitelů, které byly zahrnuty do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů.
† U jednoho pacienta v režimu pouze s aprepitantem byla k dispozici pouze data v akutní fázi a tento pacient
byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy prodloužené fáze.
Ve stejné klinické studii pokračovalo 744 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými až 3 dalšími
cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována.
Ve druhé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelní skupinou byl režim s aprepitantem
porovnáván se standardní léčbou u 848 dospělých pacientů (652 žen, 196 mužů), kterým byl podáván
chemoterapeutický režim, který zahrnoval jakékoli intravenózní dávky oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicinu,
idarubicinu, ifosfamidu, irinotekanu, daunorubicinu, doxorubicinu; cyklofosfamid intravenózně (< 1 500 mg/m2)
nebo cytarabin intravenózně (> 1 g/m2). Pacientům, kterým byl podáván režim s aprepitantem, byla chemoterapie
podávána pro různé typy nádorů, včetně nádorů prsu u 52 %, gastrointestinálních nádorů u 21 % včetně
kolorektálního karcinomu, nádorů plic u 13 % a gynekologických nádorů u 6 %. Režim s aprepitantem v
kombinaci s režimem ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) byl porovnáván se standardní léčbou (placebo v
kombinaci s ondansetronem 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason
20 mg perorálně 1. den).
Účinnost byla založena na vyhodnocení následujících primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů:
žádné zvracení za celé období (0 až 120 hodin po chemoterapii), vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti režimu
s aprepitantem při chemoterapií vyvolané nauzee a zvracení (CINZ) a úplná odpověď (definovaná jako žádné
zvracení a žádné použití záchranné léčby) za celé období (0 až 120 hodin po chemoterapii). Navíc jako
exploratorní cílový parametr účinnosti byla sledována „žádná signifikantní nauzeaza celé období (0 až 120 hodin
po chemoterapii)”, a v akutní i prodloužené fázi formou post-hoc analýzy.
Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 3.
Tabulka Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze pro studii 2 –
cyklus 1
středně emetogenní chemoterapie
Režim s aprepitantem (n= 425) Standard
ní léčba
(n= 406)
Rozdíly*
13
% % % (95 % CI)
Úplná odpověď (žádné zvracení a žádná záchranná léčba)
Celkem (0-120 hodin) 68,7 㔶,㌀ 12,4 (5,9; 18,㤀⤀
ⴀ24 hodin 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,㠀⤀
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 70,8 60,9 9,9 ⠀3,5; 㘀,3)
Žádné zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné léčby)
Celkem (0-120 hodin) 76,2 㘲, 14,1 (7,9; 20,㌀⤀
ⴀ24 hodin 92,0 㠳,7 8,3 (3,9; 12,7⤀
(ᄀ)㔀ⴀ(日)漀摩渀 77,9 㘶,㠀 11,1 (5,1㬀17,1)
Žádná signifikantní nauzea (maximální VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 73,6 㘶,4 7,2 (1,0; 13,4⤀
ⴀ24 hodin 90,9 86,3 4,6 (0,2; 9,0)
(ᄀ)㔀ⴀ(日)漀摩渀 74,9 69,5 5,4 ⠀ⴀ0,7;11,5)
⩉渀瑥爀癡氀礀 獰漀汥栀汩瘀漀獴椀 戀礀氀礀 瘀礀瀀漀čteny bez úpravy podle pohlaví a oblasti, které byly zařazeny v primární
analýze za použití logistických modelů.
Přínos kombinované terapie s aprepitantem u celé hodnocené populace byl dán zejména výsledky pozorovanými u
pacientů s nedostatečnou úpravou při standardním režimu, stejně jako u žen, i když výsledky byly početně lepší bez
ohledu na věk, typ nádoru nebo pohlaví. Úplné odpovědi bylo dosaženo u 209/324 (65 %) žen v případě režimu s
aprepitantem a u 161/320 (50 %) žen při standardní terapii, u mužů šlo v případě režimu s aprepitantem o (82 %) mužů a při standardní terapii o 68/87 (78 %) mužů.
Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii, kontrolované aktivním komparátorem, která zahrnovala dětí a dospívajících (ve věku 6 měsíců až 17 let), kterým se podávala středně silně nebo vysoce emetogenní
chemoterapie, byl režim s aprepitantem porovnáván s kontrolním režimem prevence CINZ. Účinnost režimu s
aprepitantem byla hodnocena v jednom cyklu (cyklus 1). Pacienti měli v následných cyklech (volitelné cykly 2 až
6) možnost dostávat aprepitant v otevřeném uspořádání; v těchto volitelných cyklech však účinnost hodnocena
nebyla. Režim s aprepitantem u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n =47) sestával z tobolek aprepitantu, 125 mg
podávaných perorálně 1. den a 80 mg/den 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Režim s aprepitantem u
dětí ve věku 6 měsíců až méně než 12 let (n =105) sestával z aprepitantu, prášek pro perorální suspenzi, podávaného
v dávce 3,0 mg/kg (do dávky 125 mg) perorálně 1. den a v dávce 2,0 mg/kg (do dávky 80 mg) perorálně 2. a 3. den
v kombinaci s ondansetronem 1. den. Kontrolní režim u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n = 48) a dětí ve věku
měsíců až méně než 12 let (n = 102) sestával z placeba místo aprepitantu 1., 2. a 3. den v kombinaci s
ondansetronem 1. den. Aprepitant se podával 1 hodinu před zahájením chemoterapie, placebo a ondansetron se
podávaly 30 minut před zahájením chemoterapie. Jako součást antiemetického režimu pro pediatrické pacienty byl
u obou věkových skupin povolen intravenózní dexamethason, a to podle rozhodnutí lékaře. U pediatrických pacientů
léčených aprepitantem bylo požadováno snížení (50%) dávky dexamethasonu. U pediatrických pacientů léčených
kontrolním režimem nebylo snížení dávky požadováno. Z pediatrických pacientů používalo v 1. cyklu ve skupině
léčené režimem s aprepitantem dexamethason 29 % pacientů a ve skupině s kontrolním režimem 28 % pacientů.
Antiemetická aktivita aprepitantu byla hodnocena během 5denního (120 hodin) období po zahájení chemoterapie v
1. dnu. Primárním cílovým parametrem byla úplná odpověď v pozdní fázi (25 až 120 hodin po zahájení
chemoterapie) v 1. cyklu. Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 4.
Tabulka Počet (%) pediatrických pacientů s úplnou odpovědí a bez zvracení podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus
(populace se záměrem k léčbě)
Rež椀洀 猠愀瀀爀攀瀀椀琀愀渀琀攀洀
渀矛 ⠥⤀
䭯渀瑲漀氀渀 爀攀ž椀洀
港洀 ⠥⤀
偒䤀䷁刀仍 䌀촀L伀囝⁐䄀刀䄀ME吀刀
�灬满搀灯瘀ěď⨠阀 灯稀摮 昀稀攀 77/152 (50,7⤀蘀 ㌹一㔰 (26, ⤀
14
DALŠ촀 倀ŘE䐀E䴀 䐀E䘀䤀一伀嘀䄀一준 䌀촀L伀嘀준 倀䅒䄀MET刀夀
�灬满搀灯瘀ěď⨀ 阀 愀欀畴滭 昀稀攀 ㄯ㔀(一)⠀㘶,4⤀蜀 78/150 (52, ⤀
�灬满搀灯瘀ěď⨀ 阀 挀攀氀欀漀瘀 潢搀潢 㘱一㔲 (40,⤀蘀 ㌰一㔰 (20, ⤀
䉥稀 稀瘀爀愀挀攀渀꜀ 阀 挀攀氀欀漀瘀 漀戀搀潢 71/152 (46,7⤀蘀 ㌲一㔰 (21,㌀⤀
⨀�灬满搀灯瘀ěď = žádné zvracení ani říhání nebo pocit na zvracení naprázdno a žádné použití záchranné
medikace.
†p < 0,01 v porovnání s kontrolním režimem
‡p < 0,05 v porovnání s kontrolním režimem
§Žádné zvracení = žádné zvracení ani říhání nebo pocit na zvracení
n/m = počet pacientů s žádoucí odpovědí/počet pacientů zařazených v daný okamžik.
Akutní fáze: 0 až 24 hodin po zahájení chemoterapie.
Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.
Celkové období: 0 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.
Odhadovaná doba do prvního zvracení po zahájení chemoterapie byla u režimu s aprepitantem delší (odhadovaný
medián doby do prvního zvracení byl 94,5 hodiny) v porovnání se skupinou s kontrolním režimem (odhadovaný
medián doby do prvního zvracení byl 26,0 hodiny), jak je uvedeno Kaplan-Meierovými křivkami v Grafu 2.
Graf Doba do první epizody zvracení od začátku podávání chemoterapie pediatrickým pacientům v celkovém
období - 1. cyklus (populace se záměrem k léčbě)
15
Analýza účinnosti u subpopulací v 1. cyklu prokázala, že režim s aprepitantem poskytoval lepší kontrolu
než kontrolní režim, pokud jde o cílový parametr úplná odpověď, a to bez ohledu na věkovou kategorii,
pohlaví, podání dexamethasonu k antiemetické profylaxi a emetogenitu chemoterapie.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter. Clearance i absolutní biologická dostupnost se se
zvyšováním dávky snižují.
Absorpce
Průměrná hodnota biologické dostupnosti perorálně podaného aprepitantu činí 67 % u 80mg tobolky a % u 125mg tobolky. Průměrná maximální plazmatická koncentrace (Cmax) aprepitantu byla dosažena
přibližně po 4 hodinách (tmax). Perorální podání tobolky spolu se standardní snídaní s kalorickou hodnotou
přibližně 800 kcal vedlo až k 40% zvýšení hodnoty AUC aprepitantu. Toto zvýšení se nepovažuje za
klinicky významné.
Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter v celém rozsahu klinických dávek. U mladých
zdravých dospělých jedinců bylo zvýšení hodnoty AUC0-∞ o 26 % větší, než byla proporcionální dávka mezi
jednotlivými 80mg a 125mg dávkami podanými po jídle.
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou denně 2. a 3. den dosáhla
hodnota AUC0-24h (průměrná hodnota ± standardní odchylka) 19,6 ± 2,5 μg.hod/ml 1. den a 21,2 ± 6,μg.hod/ml 3. den. Hodnota Cmax činila 1. den 1,6 ± 0,36 μg/ml a 3. den 1,4 ± 0,22 μg/ml.
Distribuce
Aprepitant se ve vysoké míře váže na proteiny, s průměrnou hodnotou 97 %. Geometrická průměrná
hodnota zdánlivého distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vdss) je u člověka přibližně 66 litrů.
Biotransformace
Aprepitant prochází rozsáhlou biotransformací. U zdravých mladých dospělých jedinců vykazuje aprepitant
po dobu 72 hodin po jednorázové intravenózní aplikaci 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo
aprepitantu, v plazmě přibližně 19 % radioaktivity, což ukazuje na značnou přítomnost metabolitů v plazmě.
V lidské plazmě bylo zjištěno dvanáct metabolitů aprepitantu. Metabolismus aprepitantu probíhá ve velké
míře cestou oxidace v morfolinovém kruhu a jeho postranních řetězcích a výsledné metabolity jsou pouze
slabě aktivní. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy ukazují, že aprepitant je metabolizován
primárně cestou CYP3A4, případně s malým podílem CYP1A2 a CYP2C19.
Eliminace
Aprepitant se v nezměněné podobě močí nevylučuje. Metabolity se vylučují močí a stolicí cestou biliární
exkrece. Po jednorázové intravenózně aplikované dávce 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo
aprepitantu, zdravým jedincům bylo 57 % radioaktivity zjištěno v moči a 45 % ve stolici.
Plazmatická clearance aprepitantu závisí na dávce, se zvyšující se dávkou se snižuje a v rozmezí
terapeutických dávek se pohybovala přibližně na hodnotách od 60 do 72 ml/min. Terminální poločas se
pohyboval v rozmezí přibližně od 9 do 13 hodin.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Starší osoby:
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou denně 2. až 5. den byla
hodnota AUC0-24h aprepitantu 1. den o 21 % vyšší a 5. den o 36 % vyšší u starších osob (≥ 65 let) v porovnání
s mladšími dospělými. Hodnota Cmax byla u starších osob ve srovnání s mladšími dospělými 1. den o 10 %
vyšší a 5. den o 24 % vyšší. Tyto rozdíly se nepovažují za klinicky významné. U starších pacientů není třeba
dávku upravovat.
16
Pohlaví:
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu byla hodnota Cmax aprepitantu o 16 % vyšší u žen v
porovnání s muži. Poločas aprepitantu je o 25 % nižší u žen v porovnání s muži a k dosažení tmax dochází
zhruba ve stejnou dobu. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. Dávku aprepitantu není
nutno podle pohlaví pacienta upravovat.
Porucha funkce jater:
Lehká porucha funkce jater (Childova-Pughova klasifikace, třída A) neovlivňuje farmakokinetiku
aprepitantu v klinicky významné míře. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není třeba dávkování
upravovat. Z dostupných dat nelze činit žádné závěry ohledně vlivu středně těžké poruchy funkce jater
(Childova- Pughova klasifikace, třída B) na farmakokinetiku aprepitantu. K dispozici nejsou žádné klinické
ani farmakokinetické údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughova klasifikace, třída
C).
Porucha funkce ledvin:
Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCr < 30 ml/min) a pacientům s terminálním renálním
onemocněním (end stage renal disease, ESRD) s potřebou hemodialýzy byla podána jednorázová 240mg
dávka aprepitantu.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu (nevázaného i
vázaného na proteiny) ve srovnání se zdravými jedinci snížila o 21 % a hodnota Cmax se snížila o 32 %. U
pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu snížila o 42 % a
hodnota Cmax se snížila o 32 %. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu na proteiny u pacientů s
renálním onemocněním nebyla hodnota AUC farmakologicky aktivní části nenavázaného aprepitantu u
pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými jedinci signifikantně ovlivněna. Hemodialýza
prováděná 4 nebo 48 hodin po podání dávky neměla na farmakokinetiku aprepitantu signifikantní účinek; v
dialyzátu bylo zjištěno méně než 0,2 % dávky.
U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není zapotřebí
dávkování aprepitantu upravovat.
Pediatrická populace:
V rámci 3denního režimu s dávkováním aprepitantu v tobolkách (125/80/80 mg) u dospívajících pacientů
(ve věku 12 až 17 let) se u většiny pacientů první den dosáhlo AUC0-24h nad 17 μg•hod/ml s koncentracemi
(Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,4 μg/ml. Medián maximální plazmatické koncentrace (Cmax) byl 1. den
přibližně 1,3 μg/ml a tato koncentrace se objevila za přibližně 4 hodiny. V rámci 3denního režimu s
dávkováním aprepitantu v prášku pro perorální suspenzi (3/2/2 mg/kg) u pacientů ve věku 6 měsíců až méně
než 12 let se u většiny pacientů první den dosáhlo AUC0-24h nad 17 μg•hod/ml s koncentracemi (Cmin) na
konci 2. a 3. dne nad 0,1 μg/ml. Medián maximální plazmatické koncentrace (Cmax) byl první den přibližně
1,2 μg/ml a tato koncentrace se objevila za 5 až 7 hodin.
Populační farmakokinetická analýza aprepitantu u pediatrických pacientů (ve věku 6 měsíců až 17 let)
naznačuje, že pohlaví a rasa nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku aprepitantu .
Vztah mezi koncentrací a účinkem
Studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) s použitím vysoce specifického značení receptorů
NK1 u zdravých mladých mužů ukázaly, že aprepitant prostupuje do mozku a obsazuje receptory NK1 v
závislosti na dávce a koncentraci v plazmě. Předpokládá se, že plazmatické koncentrace aprepitantu
dosažené při 3denním léčebném režimu s aprepitantem u dospělých zajišťují více než 95% obsazení
receptorů NK1 v mozku.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity, genotoxicity, hodnocení kancerogenního
potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity po jednorázovém a opakovaném podání přípravku neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka. Je však nutno mít na paměti, že systémová expozice u hlodavců byla
17
podobná nebo dokonce nižší, než terapeutická expozice u člověka při dávce 125 mg/80 mg. I když nebyly
v reprodukčních studiích s expozičními hodnotami pro člověka zjištěny žádné nežádoucí účinky, nelze
zejména na základě hodnot expozice použitých u zvířat dostatečně posoudit riziko pro člověka.
Ve studii juvenilní toxicity na potkanech, kterým se podával aprepitant postnatálně od 10. do 63. dne,
docházelo u samic k časnému vaginálnímu otevírání od dávek 250 mg/kg dvakrát denně a u samců k
opožděné separaci předkožky, a to od dávek 10 mg/kg dvakrát denně. Nebyl zde žádný odstup od klinicky
relevantní expozice. Nedošlo k žádným s léčbou souvisejícím účinkům ohledně páření, fertility či přežití
embryí/fetů a nevyskytly se žádné patologické změny reprodukčních orgánů. Ve studii juvenilní toxicity u
psů léčených od 14. do 42. postnatálního dne, byla u samců při dávce 6 mg/kg/den pozorována snížená
hmotnost varlat a velikosti Leydigových buněk a u samic při dávkách od 4 mg/kg/den byla pozorována
zvýšená hmotnost dělohy, hypertrofie dělohy a děložního hrdla a otok vaginálních tkání. Nebyl zde žádný
odstup od klinicky relevantní expozice aprepitantu. Při krátkodobé léčbě podle doporučeného dávkovacího
režimu se klinický význam těchto zjištění nepovažuje za pravděpodobný.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
Sacharóza
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Hyprolóza (E 463)
Natrium-lauryl-sulfát
Tobolka (125 mg)
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Tobolka (80 mg)
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al-OPA/Al/PVC blistr
3denní balení: 1 blistr obsahující jednu 125mg tobolku a 1 jednodávkový blistr obsahující dvě 80mg tobolky
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
18
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Teva B. V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
20/168/17-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU
26. 2.
Více o léku Aprepitant teva
Aprepitant teva souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Aprepitant teva
Ostatní nejvíce nakupují
