Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ARICOGAN 10 mg tablety
ARICOGAN 15 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje aripiprazolum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: 40,26 mg monohydrátu laktosy v 1 tabletě

Jedna tableta obsahuje aripiprazolum 15 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: 59,89 mg monohydrátu laktosy v 1 tabletě

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Růžová, nepotahovaná, skvrnitá tableta trojúhelníkového tvaru s vyraženým „252“ na jedné straně a
hladká na druhé straně. Velikost tablety je 8,1mm x 4,6mm.
Žlutá, kulatá nepotahovaná skvrnitá tableta se zkosenými hranami, s vyraženým „253“ na jedné straně
a hladká na druhé straně. Průměr tablety je 7,3mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

ARICOGAN je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku 15 let a starších.

ARICOGAN je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy I
a k prevenci nových manických epizod u dospělých, u kterých se již převážně manické epizody
vyskytly a jejichž léčba aripiprazolem byla účinná (viz bod 5.1).

ARICOGAN je indikován k až 12týdenní léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod
u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Schizofrenie: doporučená počáteční dávka přípravku ARICOGAN je 10 nebo 15 mg/den s udržovací
dávkou 15 mg/den podávaná v dávkovacím schématu jednou denně, bez ohledu na jídlo.

ARICOGAN je účinný v rozmezí dávek 10-30 mg/den. Zvýšená účinnost dávek vyšších než denní
dávka 15 mg nebyla prokázána, ačkoli pro jednotlivé pacienty mohou být prospěšné vyšší dávky.
Maximální denní dávka nemá překročit 30 mg.

Manické epizody u bipolární poruchy I: doporučená počáteční dávka přípravku ARICOGAN je 15 mg
podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo, buď v monoterapii nebo v kombinované léčbě
(viz bod 5.1). U některých pacientů mohou být přínosnější vyšší dávky. Maximální denní dávka nemá
překročit 30 mg.

Prevence recidivy manických epizod u bipolární poruchy I: při prevenci recidivy manických epizod
u pacientů, kteří již užívali aripiprazol v monoterapii nebo kombinované terapii, léčba pokračuje ve
stejné dávce. Úprava denní dávky včetně jejího snížení má být zvážena na základě klinického stavu.

Pediatrická populace
Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších: doporučená dávka přípravku ARICOGAN je
10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčba by měla být zahájena 2 mg
(např. s použitím perorálního roztoku) po dobu 2 dnů, titrovaná na 5 mg po další 2 dny, aby se dosáhlo
doporučené denní dávky 10 mg. Pokud je to vhodné, další zvyšování dávek má být podáváno v 5mg
přírůstcích, aniž by se překročila maximální denní dávka 30 mg (viz bod 5.1).

ARICOGAN je účinný v dávkovacím rozpětí 10 až 30 mg/den. Zvýšený účinek při dávkách vyšších
než denní dávka 10 mg se neprokázal, ačkoli jednotliví pacienti mohou mít z vyšší dávky prospěch.

Užívání přípravku ARICOGAN se nedoporučuje u pacientů se schizofrenií mladších 15 let, protože
údaje o bezpečnosti a účinnosti nejsou dostačující (viz body 4.8 a 5.1).

Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších: doporučená dávka
přípravku ARICOGAN je 10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčba má
být zahájena 2 mg (např. s použitím perorálního roztoku) po dobu 2 dnů, titrovaná na 5 mg po další
dny, aby se dosáhlo doporučené denní dávky 10 mg.

Délka léčby má být co nejkratší nutná ke kontrole příznaků a nesmí překročit 12 týdnů. Zvýšený
účinek při dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal a denní dávka 30 mg je spojena
s podstatně vyšším výskytem významných nežádoucích účinků včetně těch souvisejících s EPS,
somnolencí, únavou a zvýšením tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Dávky vyšší než 10 mg denně by
tedy měly být užívány jen ve výjimečných případech a za přísného klinického sledování (viz body 4.4,
4.8 a 5.1).

U mladších pacientů je zvýšené riziko nežádoucích účinků spojených s aripiprazolem.
Proto se ARICOGAN nedoporučuje používat u pacientů mladších 13 let (viz také body 4.8 a 5.1).

Podrážděnost související s autistickou poruchou: bezpečnost a účinnost aripiprazolu u dětí a
dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v
bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí.

Tiky související s Touretteovým syndromem: bezpečnost a účinnost aripiprazolu u dětí a
dospívajících ve věku 6 až 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou
popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování. Doporučení
pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nelze stanovit, protože dostupná data nejsou dostatečná.
Dávkování u těchto pacientů má být prováděno opatrně. Maximální denní dávka 30 mg však má být
u pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí užívána s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžadují úpravu dávkování.

Starší osoby
Bezpečnost a účinnost aripiprazolu v léčbě schizofrenie nebo manických epizod u bipolární poruchy I
u pacientů ve věku 65 let a starších nebyla stanovena. Vzhledem k větší citlivosti této populace, má
být, pokud to klinické faktory dovolují, zvážena nižší počáteční dávka (viz bod 4.4).

Pohlaví
Pacientky ženy nevyžadují úpravu dávkování ve srovnání s pacienty muži (viz bod 5.2).

Kuřáci
Vzhledem ke způsobu metabolizmu aripiprazolu kuřáci nevyžadují úpravu dávkování (viz bod 4.5).

Úprava dávky z důvodu interakcí:
V případě současného podávání aripiprazolu a silných inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2D6 má být
dávka aripiprazolu snížena. Když se z kombinované terapie inhibitor CYP3A4 nebo CYP2D6 vysadí,
dávka aripiprazolu se má zvýšit (viz bod 4.5).

V případě současného podávání aripiprazolu a silných induktorů CYP3A4 má být dávka aripiprazolu
zvýšena. Je-li induktor CYP3A4 z kombinované terapie vysazen, dávka aripiprazolu má být snížena
na doporučenou dávku (viz bod 4.5).

Způsob podání

ARICOGAN tablety jsou určeny k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodu 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zlepšení klinického stavu pacienta se v průběhu antipsychotické léčby může objevit po několika dnech
až týdnech. Pacienti mají být pečlivě sledováni v průběhu celého tohoto období.

Sebevražedné sklony
Výskyt sebevražedného chování je vlastní psychotickým onemocněním a poruchám nálady
a v některých případech byl hlášen časně po zahájení nebo změně antipsychotické léčby včetně léčby
aripiprazolem (viz bod 4.8). Antipsychotická léčba má být provázena pečlivým sledováním vysoce
rizikových pacientů.

Kardiovaskulární onemocnění
Aripiprazol se má užívat s opatrností u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním (infarkt
myokardu nebo ischemická choroba srdeční v anamnéze, srdeční selhání nebo abnormality srdečního
převodu), cerebrovaskulárním onemocněním, stavy, které by mohly pacienty predisponovat
k hypotenzi (dehydratace, hypovolémie a léčby antihypertenzivy) nebo s hypertenzí včetně
akcelerované nebo maligní.

Při užívání antipsychotických léků byly hlášeny případy žilního trombembolismu (VTE). Protože se
u pacientů léčených antipsychotiky často projevují získané rizikové faktory VTE, mají být všechny
možné rizikové faktory VTE identifikovány před a během léčby přípravkem ARICOGAN a mají být
provedena preventivní opatření.

Prodloužení QT intervalu
V klinických studiích s aripiprazolem byla incidence prodloužení intervalu QT srovnatelná
s placebem. Aripiprazol má být používán s opatrností u pacientů s prodloužením QT v rodinné
anamnéze (viz bod 4.8).

Tardivní dyskineze
V jednoročních nebo kratších klinických studiích byly případy akutní dyskineze vzniklé v průběhu
léčby aripiprazolem hlášeny méně často. Pokud se u pacienta, užívajícího aripiprazol, známky a
příznaky tardivní dyskineze objeví, má se zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.8).
Tyto příznaky se mohou dočasně zhoršit nebo se mohou dokonce objevit až po přerušení léčby.

Další extrapyramidové příznaky
V pediatrických klinických studiích s aripiprazolem byla pozorována akatizie a parkinsonismus.
Pokud se u pacienta užívajícího aripiprazol objeví známky a příznaky jiných EPS, je třeba zvážit
snížení dávky a pečlivé klinické sledování.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je potenciálně fatální komplex příznaků související s antipsychotiky. V klinických studiích byly
v souvislosti s léčbou aripiprazolem hlášeny vzácné případy NMS. NMS se klinicky manifestuje
hyperpyrexií, svalovou rigiditou, alterací duševního stavu a projevy instability autonomního
nervového systému (nepravidelný tep nebo krevní tlak, tachykardie, profuzní pocení a srdeční
dysarytmie). Mezi další příznaky může patřit zvýšení kreatinfosfokinázy, myoglobinurie
(rhabdomyolýza) a akutní selhání ledvin. Avšak byly hlášeny případy, kdy zvýšení kreatinfosfokinázy
a rabdomyolýza nebyly nutně v souvislosti s NMS. Objeví-li se u pacienta známky a příznaky
příznačné pro NMS nebo nevysvětlitelná vysoká horečka bez dalších klinických projevů NMS,
podávání všech antipsychotik, včetně aripiprazolu, musí být přerušeno.

Epileptické záchvaty
V klinických studiích byly méně často hlášeny případy epileptických záchvatů v průběhu léčby
aripiprazolem. Proto u pacientů, kteří mají záchvatovité onemocnění v anamnéze nebo mají stavy
provázené záchvaty křečí, vyžaduje užití aripiprazolu opatrnost (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychotickými příznaky souvisejícími s demencí

Zvýšená mortalita
Ve třech placebem kontrolovaných studiích s aripiprazolem (n= 938; průměrný věk: 82,4 let; rozpětí:
56-99 let) u starších pacientů s psychotickými příznaky souvisejícími s Alzheimerovou nemocí měli
pacienti léčení aripiprazolem zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s placebem. Výskyt úmrtí ve skupině
pacientů léčených aripiprazolem byl 3,5% ve srovnání s 1,7% v placebové skupině. Ačkoliv příčiny
úmrtí byly různé, většina úmrtí se zdála být buď původu kardiovaskulárního (např. srdeční selhání,
náhlá smrt) nebo infekčního (např. pneumonie) (viz bod 4.8).

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky
Ve stejných studiích byly u pacientů zaznamenány cerebrovaskulární nežádoucí účinky (např. cévní
mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka) včetně úmrtí (průměrný věk: 84 let, rozpětí: 88 let). Celkově byly u pacientů léčených aripiprazolem zaznamenány nežádoucí účinky u 1,3 %
pacientů ve srovnání s 0,6 % pacientů v placebové skupině v těchto studiích. Tento rozdíl nebyl
statisticky významný, avšak v jedné studii s fixní dávkou byl signifikantní vztah mezi dávkou a
výskytem cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u pacientů léčených aripiprazolem (viz bod 4.8).
Aripiprazol není určen k léčbě psychotických příznaků souvisejících s demencí.

Hyperglykémie a diabetes mellitus
Hyperglykémie, v některých případech extrémní a spojená s ketoacidózou, hyperosmolárním komatem
nebo úmrtím, byla zaznamenána u pacientů léčených atypickými antipsychotiky, včetně aripiprazolu.
Rizikové faktory, které mohou predisponovat pacienty k těžkým komplikacím, zahrnují obezitu a
výskyt diabetu v rodině. V klinických studiích s aripiprazolem nebyly zaznamenány žádné
signifikantní rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků souvisejících s hyperglykémií (včetně diabetu)
anebo abnormální glykemické laboratorních hodnoty ve srovnání s placebem. Konkrétní odhady rizika
umožňující přímé srovnání nežádoucích účinků souvisejících s hyperglykémií u pacientů léčených
aripiprazolem a jinými antipsychotiky nejsou dostupná. Pacienti léčeni jakýmkoli antipsychotickým
přípravkem včetně aripiprazolu mají být sledováni kvůli známkám a příznakům hyperglykémie (jako
je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s onemocněním diabetes mellitus nebo s faktory
rizikovými pro diabetes mellitus mají být pravidelně sledováni z hlediska možného zhoršení
glukozové tolerance (viz bod 4.8).

Hypersenzitivita
Při podávání aripiprazolu se mohou objevit hypersenzitivní reakce, charakterizované alergickými
příznaky (viz bod 4.8).

Zvýšení tělesné hmotnosti
Zvýšení tělesné hmotnosti je často zaznamenáno u pacientů se schizofrenií a bipolární mánii kvůli
komorbiditám, užívání antipsychotik, o nichž je známo, že způsobují zvýšení tělesné hmotnosti,
nevhodnému životnímu stylu, což může vést k těžkým komplikacím. Během postmarketingového
sledování bylo u pacientů užívajících aripiprazol zaznamenáno zvýšení tělesné hmotnosti.
Pokud k němu dojde, je obvykle spojeno s významnými rizikovými faktory, jako jsou diabetes
v anamnéze, onemocnění štítné žlázy nebo adenom hypofýzy. V klinických studiích nebylo
prokázáno, že by aripiprazol způsoboval klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti u dospělých
(viz bod 5.1). V klinických studiích u dospívajících pacientů s bipolární mánií se po 4 týdnech léčby
aripiprazolem prokázalo zvýšení tělesné hmotnosti. Nárůst tělesné hmotnosti je třeba u dospívajících
pacientů s bipolární mánií monitorovat. Pokud je nárůst tělesné hmotnosti klinicky významný, je třeba
zvážit snížení dávky (viz bod 4.8).

Dysfagie
Ezofageální dysmotilita a aspirace byly pozorovány ve spojení s užíváním antipsychotik včetně
aripiprazolu. Aripiprazol má být užíván s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie.

Patologické hráčství a poruchy kontroly impulzivního chování
Pacienti mohou při užívání aripiprazolu pociťovat větší nutkání, zejména k hazardnímu hraní a
neschopnost tato nutkání kontrolovat. Jiná hlášená nutkání zahrnují: zvýšená sexuální nutkání,
nutkavé nakupování, záchvatovité nebo kompulzivní přejídání se a jiné impulzivní a kompulzivní
chování. Je důležité, aby se osoby, které lék předepisují, konkrétně zeptaly pacientů nebo jejich
pečovatelů na rozvoj nových nebo zesílení stávajících nutkání v oblasti hráčství, sexuálních nutkání,
kompulzivního nakupování, záchvatovitého nebo kompulzivního přejídání se nebo jiných nutkání
během léčby aripiprazolem. Je třeba mít na paměti, že příznaky poruch kontroly impulzivního
chování mohou být spojeny se základním onemocněním; v některých případech však bylo hlášeno,
že nutkání ustala, když byla dávka snížena nebo když byl lék vysazen. Pokud nejsou poruchy
kontroly impulzivního chování rozpoznány, mohou vést k újmě u pacienta a jiných osob. Pokud se u
pacienta při užívání aripiprazolu rozvinou taková nutkání, zvažte snížení dávky nebo vysazení léku
(viz bod 4.8).

Laktóza
Přípravek ARICOGAN obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Pacienti s komorbiditou ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder)
Přestože je současný výskyt bipolární poruchy I a ADHD častý, jsou k dispozici jen velmi omezené
údaje o bezpečnosti při současném podávání aripiprazolu a stimulancií. Proto je třeba zvláštní
opatrnosti, pokud jsou tyto léky podávány současně.

Pády
Aripiprazol může způsobit somnolenci, posturální hypotenzi a motorickou a senzorickou nestabilitu,
což může vést k pádům. Při léčbě rizikovějších pacientů (např. seniorů nebo oslabených pacientů) je
třeba dbát zvýšené opatrnosti a zvážit zahájení léčby nižší dávkou (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Aripiprazol může zvyšovat účinek některých antihypertenziv kvůli svému antagonismu k αadrenergním receptorům.

Vzhledem k primárnímu účinku aripiprazolu na CNS je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost
podávání aripiprazolu v kombinaci s alkoholem nebo jinými léčivými přípravky působícími na CNS,
které mají podobné nežádoucí účinky, jako je např. sedace (viz bod 4.8).

Pokud je aripiprazol podáván souběžně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval
QT nebo způsobují nerovnováhu elektrolytů, je nutné zachovat opatrnost.

Možnost ovlivnění aripiprazolu jinými léčivými přípravky

H2 antagonista famotidin, blokátor tvorby žaludeční kyseliny, snižuje rychlost absorpce aripiprazolu,
ale tento účinek není považován za klinicky relevantní.

Aripiprazol je metabolizován více způsoby pomocí enzymů CYP2D6 a CYP3A4, ale nikoli pomocí
enzymů CYP1A. Tudíž kuřáci nevyžadují žádnou úpravu dávkování.

Chinidin a jiné inhibitory CYP2DV klinické studii u zdravých osob zvýšil silný inhibitor enzymu CYP2D6 (chinidin) hodnoty AUC
aripiprazolu o 107 %, zatímco Cmax nezměnil. Hodnoty AUC a Cmax aktivního metabolitu, dehydro-
aripiprazolu, byly sníženy o 32 % a 47 %. Dávka aripiprazolu by při současném podávání
s chinidinem měla být snížena na přibližně polovinu předepsané dávky. Lze očekávat, že ostatní silné
inhibitory CYP2D6, jako jsou fluoxetin a paroxetin, budou mít podobný účinek, a tudíž by se mělo
použít podobné snížení dávkování.

Ketokonazol a jiné inhibitory CYP3AV klinické studii u zdravých osob zvýšil silný inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty AUC a Cmax
aripiprazolu o 63 % resp. o 37 %. Hodnoty AUC a Cmax dehydro-aripiprazolu se zvýšily o 77 % resp.
o 43 %. U slabých metabolizátorů CYP2D6 může současné užití silných inhibitorů CYP3A4 vyústit
ve vyšší plazmatické koncentrace aripiprazolu ve srovnání se silnými metabolizátory CYP2D6. Pokud
se zvažuje současné podání ketokonazolu nebo jiných silných CYP3A4 inhibitorů s aripiprazolem,
možný přínos pro pacienta by měl převážit možná rizika. V případě současného podávání
ketokonazolu a aripiprazolu, by dávka aripiprazolu měla být snížena na přibližně polovinu předepsané
dávky. Lze očekávat, že ostatní silné inhibitory CYP3A4, jako je itrakonazol a inhibitory HIV-proteáz,
budou mít podobný účinek, a tudíž by se mělo použít podobné snížení dávkování (viz bod 4.2).

Po vysazení inhibitorů CYP2D6 nebo CYP3A4 se dávka aripiprazolu má zvýšit na úroveň, která
předcházela zahájení průvodní terapie.

Při souběžném podávání slabých inhibitorů CYP3A4 (např. diltiazem) nebo CYP2D6 (např.
escitalopram) s aripiprazolem může dojít k mírnému zvýšení koncentrací aripiprazolu v plazmě.

Karbamazepin a jiné induktory CYP3APři souběžném podávání karbamazepinu, silného induktoru CYP3A4, a perorálně podávaného
aripiprazolu pacientům se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, byly geometrické průměry
hodnot Cmax a AUC pro aripiprazol o 68 % resp. 73 % nižší ve srovnání s podáváním aripiprazolu
(30 mg) samotného. Obdobně byly geometrické průměry hodnot Cmax a AUC pro dehydro-aripiprazol
po souběžném podání karbamazepinu o 69 % resp. 71 % nižší než ty, které byly nalezeny po léčbě
samotným aripiprazolem.

Je-li aripiprazol podáván souběžně s karbamazepinem, dávka aripiprazolu má být dvojnásobná. Při
souběžném podávání aripiprazolu a jiných induktorů CYP3A4 (jako je rifampicin, rifabutin, fenytoin,
fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin a třezalka tečkovaná) lze očekávat, že budou mít podobné
účinky, a proto by měly být provázeny podobným zvýšením dávkování. Po vysazení silných induktorů
CYP3A4 má být dávka aripiprazolu snížena na doporučené dávky.

Valproát a lithium
Byl-li současně s aripiprazolem podáván valproát nebo lithium, k žádným signifikantním změnám
koncentrací aripiprazolu nedošlo, a proto není nutná žádná úprava dávky, když se s aripiprazolem
zároveň podává valproát nebo lithium.

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků aripiprazolem

V klinických studiích neměl aripiprazol v denní dávce 10-30 mg/den signifikantní vliv na
metabolizmus substrátů CYP2D6 (poměr dextrometorfan/3-methoxymorfinan), CYP2C9 (warfarin),
CYP2C19 (omeprazol) a CYP3A4 (dextrometorfan). Navíc aripiprazol a dehydro-aripiprazol in vitro
neprokázaly schopnost ovlivnit metabolizmus zprostředkovávaný CYP1A2. Tudíž je
nepravděpodobné, že by aripiprazol způsobil klinicky významné lékové interakce zprostředkované
těmito enzymy.

Při souběžném podávání aripiprazolu s valproátem, lithiem nebo lamotriginem nedošlo k žádným
klinicky významným změnám v koncentracích valproátu, lithia nebo lamotriginu.

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících aripiprazol byly hlášeny případy serotoninového syndromu; případné známky a
příznaky tohoto stavu se mohou vyskytnout zejména při současném podávání léčivých přípravků se
serotonergními účinky, jako jsou SSRI/SNRI nebo přípravků, o nichž je známo, že zvyšují hladinu
aripiprazolu (viz bod 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují adekvátní dobře kontrolované studie aripiprazolu u těhotných žen. Byly hlášeny vrozené
vady, nicméně příčinná souvislost s aripiprazolem nebyla stanovena. Studie na zvířatech nemohly
vyloučit možnost vývojové toxicity (viz bod 5.3). Pacientkám musí být doporučeno, aby v průběhu
léčby aripiprazolem informovaly svého lékaře o tom, že otěhotněly nebo otěhotnět v průběhu léčby
aripiprazolem zamýšlejí. Vzhledem k nedostatečným informacím o bezpečnosti u člověka a obavám
vyvolaným reprodukčními studiemi na zvířatech, se tento lék nemá během těhotenství užívat, aniž by
očekávaný přínos jasně ospravedlnil potenciální riziko pro plod.
U novorozenců, kteří byli vystaveni antipsychotikům (včetně aripiprazolu) během třetího trimestru
těhotenství, existuje riziko výskytu nežádoucích účinků zahrnujících extrapyramidové a/nebo
abstinenční příznaky, které se mohou po porodu lišit v závažnosti a délce trvání. Byly hlášeny případy
agitace, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, dechové tísně nebo potíží při kojení.
Novorozenci proto musejí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Kojení
Aripiprazol je vylučován do lidského mateřského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení
pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit
léčbu aripiprazolem.

Fertilita

Na základě údajů ze studií reprodukční toxicity aripiprazol nenarušil fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Aripiprazol má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje kvůli potenciálním
účinkům na nervový systém a zrak, jako je sedace, somnolence, synkopa, rozmazané vidění, diplopie
(viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V placebem kontrolovaných klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky
akatizie a nauzea, každý se vyskytl u více než 3 % pacientů léčených perorálním aripiprazolem.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou aripiprazolem jsou uvedeny v tabulce níže.
Tabulka vychází z nežádoucích účinků hlášených během klinických studií a/nebo při post-
marketingovém užívání.

Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence: velmi časté (≥
1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny
frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající závažností.

Frekvenci nežádoucích účinků hlášených během postmarketingového používání nelze určit,
protože se odvozuje od spontánních hlášení. V důsledku toho je frekvence těchto nežádoucích
účinků kvalifikována jako „není známo”.

Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo: leukopenie, neutropenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo: alergické reakce (např. anafylaktická reakce, angioedém včetně oteklého jazyka, edému
jazyka, edému obličeje, pruritu nebo kopřivky)
Endokrinní poruchy
Méně časté: hyperprolaktinémie
Není známo: diabetické kóma hyperosmolární, diabetická ketoacidóza
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: diabetes mellitus
Méně časté: hyperglykemie
Není známo: hyponatremie, anorexie, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Psychiatrické poruchy
Časté: nespavost, úzkost, neklid
Méně časté: deprese, hypersexualita
Není známo: sebevražedné pokusy, sebevražedné myšlenky a dokonaná sebevražda (viz bod 4.4),
patologické hráčství, poruchy kontroly impulzivního chování, záchvatovité přejídání se, kompulzivní
nakupování, poriománie, agrese , agitovanost, nervozita
Poruchy nervového systému
Časté: akatizie, extrapyramidové poruchy, tremor, bolest hlavy, sedace, somnolence, závratě
Méně časté: tardivní dyskineze, dystonie
Není známo: neuroleptický maligní syndrom (NMS), záchvat grand mal, serotoninový syndrom,
porucha řeči
Poruchy oka
Časté: rozmazané vidění
Méně časté: diplopie, fotofobie
Není známo: okulogyrická krize
Srdeční poruchy
Méně časté: tachykardie
Není známo: náhlá nevysvětlitelná smrt, torsades de pointes, prodloužení QT intervalu, komorové
arytmie, srdeční zástava, bradykardie
Cévní poruchy
Méně časté: ortostatická hypotenze
Není známo: žilní tromboembolismus (včetně plicní embolie a hluboké žilní trombózy), hypertenze,
synkopa
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: škytavka
Není známo: pneumonie aspirační, laryngospasmus, orofaryngeální spasmus
Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa, dyspepsie, nauzea, hypersekrece slin, zvracení
Není známo: pankreatitida, dysfagie, průjem, břišní dyskomfort, žaludeční dyskomfort
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: selhání jater, hepatitida, icterus, zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), zvýšení
aspartátaminotransferázy (AST), zvýšení gamaglutamyltransferázy (GGT), zvýšení alkalické fosfatázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo: vyrážka, fotosenzitivní reakce, alopecie, hyperhidróza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo: rhabdomyolza, myalgie, ztuhlost
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: močová incontinence, močová retence
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Není známo: syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6)
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: priapismus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: únava
Není známo: porucha termoregulace (tj. hypotermie, pyrexie), bolest na hrudi, periferní otok
Vyšetření
Není známo: zvýšená glykemie, zvýšený glykosylovaný haemoglobin, kolísání hladiny glukosy v krvi,
zvýšení kreatinfosfokinázy

Popis vybraných nežádoucích účinků

Dospělí

Extrapyramidové symptomy (EPS):
Schizofrenie: v dlouhodobé 52 týdnů trvající kontrolované studii měli pacienti léčení aripiprazolem
nižší celkovou incidenci (25,8%) EPS včetně parkinsonismu, akatizie, dystonie a dyskineze ve
srovnání s pacienty léčenými haloperidolem (57,3 %). V dlouhodobé 26týdenní studii kontrolované
placebem byla incidence EPS 19 % u pacientů léčených aripiprazolem a 13,1 % u pacientů užívajících
placebo. V jiné dlouhodobé 26týdenní kontrolované studii byla incidence EPS 14,8 % u pacientů
léčených aripiprazolem a 15,1 % u pacientů léčených olanzapinem.

Manické epizody u bipolární poruchy I: ve 12týdenní kontrolované studii byl výskyt EPS 23,5 % u
pacientů léčených aripiprazolem a 53,3 % u pacientů léčených haloperidolem. V jiné 12týdenní studii
byl výskyt EPS 26,6 % u pacientů léčených aripiprazolem a 17,6 % u pacientů léčených lithiem. V
dlouhodobé 26týdenní udržovací fázi studie kontrolované placebem byl výskyt EPS 18,2 % u pacientů
léčených aripiprazolem a 15,7 % u pacientů užívajících placebo.

Akatizie
V placebem kontrolované studii byl výskyt akatizie 12,1 % u pacientů s bipolární poruchou léčených
aripiprazolem a 3,2 % u pacientů užívajících placebo. U pacientů se schizofrenií léčených
aripiprazolem byl výskyt akatizie 6,2 % a 3,0 % u pacientů se schizofrenií užívajících placebo.

Dystonie:
Skupinový efekt: Symptomy dystonie, dlouhotrvající abnormální kontrakce svalových skupin, se
mohou objevit u citlivých jedinců během několika prvních dnů léčby. Mezi symptomy dystonie patří:
křeče krčních svalů, někdy progredující až do ztuhlosti hrdla, potíže s polykáním, obtížné dýchání
a/nebo protruze jazyka. I když se tyto symptomy mohou objevit při nízkých dávkách, častěji a s vyšší
závažností se objevují u vysoce účinných a ve vyšších dávkách podávaných antipsychotik první
generace. Zvýšené riziko akutní dystonie bylo pozorováno u mužů a mladších věkových skupin.

Prolaktin
V klinických studiích pro schválené indikace a v postmarketingových studiích bylo u aripiprazolu
pozorováno jak zvýšení, tak snížení hladiny prolaktinu v séru ve srovnání s počátečním stavem (bod
5.1).

Laboratorní parametry

Srovnání aripiprazolu a placeba podle podílu pacientů, u nichž byly zaznamenány potenciálně klinicky
signifikantní změny v rutinních laboratorních a lipidových parametrech (viz bod 5.1), neodhalilo
žádné medicínsky významné odlišnosti. Většinou přechodné a asymptomatické zvýšení CPK
(kreatinfosfokinázy) bylo pozorováno u 3,5 % pacientů léčených aripiprazolem ve srovnání s 2,0 %
pacientů, kteří dostávali placebo.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších
V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii zahrnující 302 dospívajících (13-17 let) se
schizofrenií byly četnost výskytu a typy nežádoucích účinků podobné jako u dospělých kromě
následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny častěji u dospívajících užívajících aripiprazol,
než u dospělých užívajících aripiprazol (a mnohem častěji než u placeba): somnolence/sedace a
extrapyramidové poruchy byly hlášeny velmi často (≥ 1/10), sucho v ústech, zvýšená chuť k jídlu
a ortostatická hypotenze byly hlášeny často (≥ 1/100, < 1/10).
Ve 26týdenním otevřeném prodloužení studie byl bezpečnostní profil podobný jako v krátkodobé
placebem kontrolované studii.
Bezpečnostní profil dlouhodobého, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného hodnocení byl také
podobný s výjimkou následujících reakcí, které byly hlášeny častěji než u pediatrických pacientů
užívajících placebo: snížení hmotnosti, zvýšení hladiny inzulinu v krvi, arytmie a leukopenie byly
hlášeny jako časté (≥ 1/100, < 1/10).

V souhrnné populaci zahrnující dospívající (13-17 let) se schizofrenií s expozicí až 2 roky byl výskyt
nízkých hladin sérového prolaktinu u děvčat (< 3 ng/ml) 29,5 % a u chlapců (< 2 ng/ml) 48,3 %.
V populaci dospívajících pacientů (13-17 let) se schizofrenií s expozicí aripiprazolu od 5 do 30 mg po
dobu až 72 měsíců byla incidence nízkých sérových hladin prolaktinu u děvčat (< 3 ng/ml) a u chlapců
(< 2 ng/ml) 25,6 % v prvním a 45,0 % v druhém případě.
Ve dvou dlouhodobých hodnoceních s dospívajícími (13-17 let) se schizofrenií a bipolární poruchou,
kteří byli léčeni aripiprazolem, byl výskyt nízkých hladin prolaktinu v séru u dívek (< 3 ng/ml) 37,% a u chlapců (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších
Frekvence a typ nežádoucích účinků u dospívajících s bipolární poruchou I byly podobné jako
u dospělých kromě následujících účinků: velmi časté (≥ 1/10) somnolence (23,0 %), extrapyramidová
porucha (18,4 %), akatizie (16,0 %) a únava (11,8 %) a časté (≥ 1/100, < 1/10) bolest v horní části
břicha, zvýšená srdeční frekvence, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšená chuť k jídlu, svalové záškuby
a dyskineze.

Následující nežádoucí účinky byly potenciálně závislé na dávce: extrapyramidová porucha (incidence
byly 10 mg: 9,1 %, 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %) a akatizie (incidence byly 10 mg: 12,1 %, 30 mg:
20,3 %; placebo: 1,7 %).

Průměrná změna tělesné hmotnosti činila u dospívajících s bipolární poruchou I po 12 a 30 týdnech
2,4 kg a 5,8 kg u aripiprazolu a 0,2 kg a 2,3 kg u placeba.

V pediatrické populaci byla somnolence a únava pozorována častěji u pacientů s bipolární poruchou
než u pacientů se schizofrenií.

V pediatrické populaci s bipolární poruchou (10-17 let) při expozici až 30 týdnů se nízké hladiny
prolaktinu vyskytovaly ve 28,0 % u žen (<3 ng/ml) a v 53,3 % u mužů (<2 ng/ml).

Patologické hráčství a jiné poruchy kontroly impulzivního chování
U pacientů léčených aripiprazolem se může vyskytnout patologické hráčství, hypersexualita,
kompulzivní nakupování a záchvatovité nebo kompulzivní přejídání se (viz bod 4.4).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Známky a příznaky
V klinických studiích a během postmarketingových zkušeností bylo u dospělých pacientů
identifikováno náhodné nebo záměrné akutní předávkování samotným aripiprazolem hlášenými
dávkami odhadovanými až do hodnoty 1260 mg bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky
důležité pozorované známky a příznaky zahrnovaly letargii, zvýšení krevního tlaku, somnolenci,
tachykardii, nauzeu, zvracení a průjem. Kromě toho bylo hlášeno náhodné předávkování samotným
aripiprazolem (až do 195 mg) u dětí bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky závažné hlášené
známky a příznaky zahrnovaly somnolenci, přechodnou ztrátu vědomí a extrapyramidové symptomy.

Léčba předávkování
Léčba předávkování se má zaměřit na podpůrnou terapii, zajišťující dostatečně průchodné dýchací
cesty, oxygenaci a ventilaci, a na léčbu příznaků. Měla by být zvážena možnost působení dalších
léčivých přípravků. Ihned by se tudíž mělo začít s monitorováním kardiovaskulárního systému včetně
průběžného monitoringu EKG k odhalení možných arytmií. Po jakémkoli potvrzeném předávkování
aripiprazolem nebo při podezření na něj má lékařský dohled a sledování trvat až do pacientova
zotavení.

Živočišné uhlí (50 g), podané hodinu po aripiprazolu, snížilo Cmax aripiprazolu o asi 41 % a AUC o asi
51 %, z čehož lze usuzovat, že živočišné uhlí může být účinné v léčbě předávkování.

Hemodialýza
Ačkoli nejsou žádné informace o účinku hemodialýzy v léčbě předávkování aripiprazolem, není
pravděpodobné, že by hemodialýza byla při léčbě předávkování užitečná, jelikož vazba aripiprazolu na
plazmatické bílkoviny je vysoká.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX
Mechanismus účinku

Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I se děje prostřednictvím
kombinace částečného agonizmu na dopaminových D2 a serotoninových 5HT1a receptorech
a antagonizmu serotoninových 5HT2a receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní hyperaktivity
vykazoval aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech dopaminergní hypoaktivity
agonistické vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazební afinitu k dopaminovým Da D3, serotoninovým 5HT1a a 5HT2a receptorům a mírnou afinitu k dopaminovým D4, serotoninovým
5HT2c a 5HT7, alfa-1 adrenergním a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol také vykazoval mírnou
vazební afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu k receptorům
muskarinovým. Ostatní klinické účinky aripiprazolu mohou být vysvětleny interakcí s jinými
receptory, nežli jsou subtypy dopaminových nebo serotoninových receptorů.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu
týdnů vyvolaly, na dávce závislou, redukci vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v nc.
caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí

Schizofrenie
Ve třech krátkodobých (4-6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto
228 dospělých pacientů se schizofrenií s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo
s aripiprazolem spojeno statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání
s placebem.

U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, aripiprazol při pokračující léčbě účinně
udržuje klinické zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů
zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách
(aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %), po ukončení byl signifikantně vyšší u pacientů na aripiprazolu
(43 %) než u haloperidolu (30 %). Jako sekundární cílový parametr bylo užito aktuálního skóre na
hodnotící škále, včetně PANSS a Montgomery-Asbergově hodnotící škály deprese, ukazující
signifikantní zlepšení oproti haloperidolu.

V 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou
schizofrenií, aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a % u placeba.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie aripiprazolu neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné
hmotnosti. V 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní, klinické studii schizofrenie, kontrolované
olanzapinem, která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárním cílovým parametrem
nárůst tělesné hmotnosti, mělo nejméně 7% nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst
nejméně 5,6 kg při výchozí tělesné hmotnosti 80,5 kg) signifikantně méně pacientů na aripiprazolu
(n= 18, nebo 13 % hodnocených pacientů), ve srovnání s olanzapinem (n= 45, nebo 33 %
hodnocených pacientů).

Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých,
aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového cholesterolu,
triglyceridů, HDL a LDL.

Prolaktin
Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích s aripirazolem (n = 28,242).
Výskyt hyperprolaktinémie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem
(0,3 %) byl podobný jako u placeba (0,2 %). U pacientů léčených aripiprazolem byl střední čas do
výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.

Výskyt hypoprolaktinémie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem
byl 0,4 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.

Manické epizody u bipolární poruchy I
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním
dávkováním, které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I,
vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během týdnů. Tyto studie zahrnovaly pacienty s nebo bez psychotických symptomů a s nebo bez průběhu v
rychlých cyklech.
V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která
zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.

Ve dvou 12týdenních, placebem a aktivní látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích u
pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických
symptomů, vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a zachování
účinku srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž
vykázala srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v
symptomatické remisi mánie ve 12. týdnu.

V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických symptomů, kteří parciálně neodpovídali na
léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových hladinách,
vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických symptomů
než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.

Ve 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u manických
pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizační fáze před randomizací,
vykázal aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci
recidivy mánie, avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.

V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy I, kteří dosáhli udržované remise (Y-MRS a MADRS celkové množství  12) při
adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo valproátu po dobu následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti placebu ve snížení rizika v
prevenci bipolární recidivy o 46 % (poměr rizik = 0,54) a oproti placebu jako adjuvantní léčbě
prokázal snížení rizika v prevenci recidivy manie o 65 % (poměr rizik = 0,35), ale neprokázal vyšší
účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní léčbě prokázal vyšší
účinnost oproti placebu měřenou pomocí globální klinické škály závažnosti choroby (mánie) CGI-BP.
V této studii pacienti léčeni buď lithiem v otevřené studii, nebo valproátem v monoterapii podstoupili
stanovení parciální rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů
kombinací aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady.
Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a
s aripiprazolem nebo placebem v dvojitě zaslepené studii. Byly stanoveny 4 podskupiny
v randomizované fázi, a to: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo + lithium; placebo +
valproát.
Výskyt rekurence hodnocený podle Kaplan-Meiera k jakékoliv epizodě nálady při adjuvantní terapii
byl 16 % u kombinace aripiprazol + lithium a 18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro
placebo + lithium a 19 % pro placebo + valproát.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících pacientů se
schizofrenií (13-17 let), s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno
statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
V subanalýze dospívajících pacientů ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové
zařazené populace, bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování
účinku.

V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce 60 až 89 týdnů s
dospívajícími subjekty se schizofrenií (n = 146; věk 13-17 let) byl statisticky významný rozdíl ve
výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol (19,39 %) a placebo
(37,50 %). Bodový odhad poměru rizik (HR) byl 0,461 (95% interval spolehlivosti, 0,242-0,879) v
celé populaci. V analýzách podskupin byl bodový odhad HR 0,495 u subjektů ve věku 13 až 14 let ve
srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad poměru rizik (HR) pro mladší
skupinu (13- 14 let) nebyl přesný, neboť odrážel menší počet subjektů v dané skupině (aripiprazol, n =
29; placebo, n = 12) a interval spolehlivosti pro tento odhad (v rozsahu od 0,151 až 1,628) neumožnil
učinit závěry ohledně přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95% interval spolehlivosti pro HR
ve starší podskupině (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) byl 0,242 až 0,879, a proto mohl být
stanoven léčebný účinek u starších pacientů.

Manické epizody u bipolární poruchy u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen v 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí
a dospívajících (10-17 let) splňujících DSM-IV kritéria pro bipolární poruchu I s manickými
a smíšenými epizodami a s psychotickými rysy nebo bez nich a majících při vstupu do studie Y-MRS
skóre 20. Mezi pacienty zařazenými do hodnocení primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň
jako komorbiditu diagnostikovánu ADHD.

Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového Y-MRS skóre mezi
zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání
s placebem výraznější u pacientů s ADHD komorbiditou než u pacientů bez ní, kde se neprojevil
žádný rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla hodnocena.

K nejčastějším nežádoucím příhodám vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou mg extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %,) a nauzea (14,%). Průměrný nárůst tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u
pacientů léčených placebem.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u dětských pacientů (viz bod 4.2)
Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem
kontrolovaných studiích [jedna s proměnlivou dávkou (2-15 mg/den) a druhá s fixní dávkou (5, nebo 15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto studiích bylo zahájeno
dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvýšeno o 5 mg/den v týdenních
přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších 13 let. Aripiprazol
prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici problematického chování
(the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická závažnost těchto zjištění
nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval nárůst tělesné hmotnosti a změny v prolaktinových
hladinách. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52 týdnů. Souhrnně byla ve
studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového prolaktinu u děvčat (<3 ng/ml)
27/46 (58,7 %) a u chlapců (<2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V placebem kontrolovaných studiích byl
průměrný nárůst tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u aripiprazolu.

Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po
stabilizační fázi na aripiprazolu (2-15 mg/den) v délce 13-26 týdnů byli pacienti se stabilní odpovědí
buď dále udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů. Výskyt
relapsu podle Kaplana-Meiera činil v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba; poměr rizika
relapsu během 16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný rozdíl). Průměrný
přírůstek hmotnosti během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání aripiprazolu byl 3,2 kg a další
průměrný přírůstek ve výši 2,2 kg (ve srovnání s 0,6 kg u placeba) byl pozorován ve druhé fázi
(16 týdnů) studie. Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u % pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.

Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrické populace (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované,
8týdenní studii s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle hmotnosti v rozsahu mg/den až 20 mg/den a při startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7 až 17 let a jejich průměrné
celkové skóre tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím stavu bylo
30. U aripiprazolu bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a 8.
týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou
dávkou (10 mg nebo 20 mg) ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.

V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v
Jižní Koreji byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů trpících
Touretteovým syndromem (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) při flexibilním rozsahu dávky
mg/den až 20 mg/den a počáteční dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 až 18 let a jejich průměrné
skóre v TTS-YGTSS ve výchozím stavu bylo 29. U skupiny užívající aripiprazol bylo
prokázáno zlepšení změny v TTS- YGTSS mezi výchozím stavem a 10. týdnem ve výši 14,ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve skupině užívající placebo.

V žádném z těchto krátkodobých hodnocení nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s
ohledem na rozsah léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy
týkajícími se psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícícm aripiprazol u jedné nebo více podskupin pediatrické
populace v léčbě schizofrenie a v léčbě bipolární afektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod
4.2).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Aripiprazol je dobře absorbován, a vrchol plazmatických koncentrací je dosahován během 3-5 hodin
po podání. Aripiprazol podléhá minimálně presystémovému metabolizmu. Absolutní biologická
dostupnost perorální lékové formy v podobě tablet je 87 %. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemá
žádný vliv na farmakokinetiku aripiprazolu.

Distribuce
Aripiprazol je dobře distribuován do celého těla a zdánlivý distribuční objem 4,9 l/kg svědčí pro
rozsáhlou extravaskulární distribuci. V terapeutických koncentracích se aripiprazol a dehydro-
aripiprazol váže na sérové proteiny více než v 99 %, především na albumin.

Biotransformace
Aripiprazol se významně metabolizuje v játrech, převážně třemi biotransformačními cestami:
dehydrogenací, hydroxylací a N-dealkylací. Na základě studií in vitro, jsou za dehydrogenaci
a hydroxylaci aripiprazolu zodpovědné enzymy CYP3A4 a CYP2D6, a N-dealkylace je katalyzována
pomocí CYP3A4. Aripiprazol představuje v systémovém oběhu převládající podíl. Aktivní metabolit
dehydro-aripiprazol představuje, v rovnovážném stavu, kolem 40 % AUC aripiprazolu v plazmě.

Eliminace
Průměrný poločas eliminace aripiprazolu je přibližně 75 hodin u rychlých metabolizátorů CYP2Da přibližně 146 hodin u pomalých metabolizátorů CYP2D6.

Celková tělesná clearance aripiprazolu je převážně hepatální a je 0,7 ml/min/kg.

Po jednorázové perorální dávce aripiprazolu označeného [14C] bylo přibližně 27 % podané
radioaktivity nalezeno v moči a přibližně 60% ve stolici. Méně než 1% nezměněného aripiprazolu se
vyloučilo močí a asi 18% se vyloučilo v nezměněné formě stolicí.

Pediatrická populace
Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let
byla po úpravě podle rozdílů v tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Staří pacienti
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi staršími a mladšími zdravými
dospělými jedinci, ani nebyl zaznamenán vliv věku ve farmakokinetice při analýze populace pacientů
se schizofrenií.

Pohlaví
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi zdravými osobami mužského
a ženského pohlaví, ani při analýze populace pacientů se schizofrenií nebyl zjištěn rozdíl ve
farmakokinetice způsobený pohlavím.

Kouření
Hodnocení farmakokinetiky v populaci neodhalilo žádné klinicky významné účinky kouření na
farmakokinetiku aripiprazolu.

Rasa
Hodnocení farmakokinetiky aripiprazolu v populaci neodhalilo žádné odlišnosti ve
farmakokinetice aripiprazolu související s rasou.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické ukazatelé aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu byly u pacientů s těžkým
onemocněním ledvin stejné jako ve srovnání s mladými zdravými jedinci.

Porucha funkce jater
Studie jednotlivých dávek u jedinců s různým stupněm jaterní cirhózy (třída A, B a C dle Child-Pugh),
neodhalila signifikantní vliv jaterního onemocnění na farmakokinetiku aripiprazolu a dehydro-
aripiprazolu, ale do studie byli zařazeni pouze 3 pacienti s jaterní cirhózou třídy C, což je nedostatečné
pro vyvození závěrů na základě jejich metabolické kapacity.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Toxikologicky signifikantní účinky byly pozorovány pouze po dávkách nebo expozicích dostatečně
převyšujících maximální dávky nebo expozici u člověka, což ukazuje, že účinky jsou omezené nebo
nemají význam při klinickém použití. Zahrnují: adrenokortikální toxicitu závislou na dávce
(nahromadění pigmentu lipofuscinu a/nebo ztráta parenchymálních buněk) u potkanů po 104 týdnech
při dávce 20-60 mg/kg/den (3- až 10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při
maximální doporučené dávce u člověka) a zvýšený výskyt adrenokortikálních karcinomů
a kombinovaných adrenokortikálních adenomů/karcinomů u samic potkanů při dávce 60 mg/kg/den
(10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce
u člověka). Nejvyšší nekancerogenní expozice u samic potkanů byla 7krát vyšší než expozice u
člověka při doporučené dávce.

Dalším nálezem byla cholelithiáza jako následek precipitace sulfátových konjugátů hydroxymetabolitů
aripiprazolu ve žluči opic po opakovaných perorálních dávkách 25-125 mg/kg/den (1- až 3násobek
průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené klinické dávce nebo
16- až 81násobek doporučené dávky u člověka stanovené v mg/m2). Avšak koncentrace sulfátových
konjugátů hydroxy-aripiprazolu v lidské žluči při nejvyšší doporučené dávce, 30 mg denně, nebyly
vyšší než 6 % koncentrace ve žluči zjištěných u opic v 39týdenní studii a jsou značně pod jejich
limitem rozpustnosti in vitro (6 %).

Ve studiích toxicity opakovaných dávek podávaných mláďatům potkanů a psů byl profil toxicity
aripiprazolu srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých zvířat, neurotoxicita nebo nežádoucí
účinky na vývoj se nevyskytly.

Na základě výsledků kompletní škály standardních testů genotoxicity není aripiprazol pokládán za
genotoxický. V reprodukčních studiích toxicity aripiprazol nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita,
včetně na dávce závislé opožděné osifikace u plodu a možných teratogenních účinků, byla pozorována
u potkanů při dávkách vedoucích k subterapeutické expozici (odvozené od AUC) a u králíků při
dávkách vedoucích k expozici 3- a 11násobné než jsou průměrné hodnoty AUC v rovnovážném stavu
u maximálně doporučené klinické dávky. Toxické působení na matku se objevilo při dávkách
podobných těm, které vyvolaly vývojovou toxicitu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulosa
Hyprolosa
Krospovidon typ A
Bezvodý koloidní oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

OPA/Al/PVC-Al blistry v krabičce po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 72, 90, 98 nebo 100 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH
Schlossplatz 8502 Lannach
Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

10 mg: 68/512/15-C
15 mg: 68/513/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 10. Datum posledního prodloužení: 16. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 8.