PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Azacitidin Mylan 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje azacitidinum 100 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml
suspenze azacitidinum 25 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční suspenzi Bílý lyofilizovaný prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Azacitidin Mylan je indikován k léčbě dospělých pacientů, kteří nejsou způsobilí k
transplantaci hematopoetických kmenových buněk s:
- myelodysplastickými syndromy podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému System, IPSS- chronickou myelomonocytární leukemií myeloproliferativního onemocnění,
- akutní myeloidní leukemií klasifikace Světové zdravotnické organizace - AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Azacitidin Mylan má být zahájena a sledována lékařem zkušeným v používání
chemoterapeutických látek. Pacienti musí být předléčeni antiemetiky proti nauzee a zvracení.

Dávkování
Doporučená počáteční dávka pro první léčebný cyklus pro všechny pacienty bez ohledu na výchozí
hematologické laboratorní hodnoty je 75 mg/m² plochy povrchu těla, podávaná denně subkutánní
injekcí po dobu 7 dnů, po kterých následuje období 21 dnů bez podávání přípravku cyklus
Doporučuje se, aby byli pacienti léčeni minimálně 6 cykly. Léčba by měla trvat tak dlouho, dokud je
přínosem pro pacienta, nebo do progrese onemocnění.

Pacienty je třeba sledovat ohledně hematologické odpovědi/toxicity a renální toxicity Může být třeba odložit zahájení dalšího cyklu nebo snížit dávku, jak je popsáno níže.

Přípravek Azacitidin Mylan se nemá zaměňovat s perorálně podávaným azacitidinem. Kvůli rozdílům
v expozici se doporučení ohledně dávky a dávkovacího schématu pro perorální azacitidin liší od
doporučení pro injekční azacitidin. Doporučuje se, aby si zdravotničtí pracovníci ověřili název
léčivého přípravku, dávku a cestu podání.

Laboratorní testy
Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina
sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má vyšetřit před zahájením
léčby a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem.

Úprava dávky z důvodu hematologické toxicity
Hematologická toxicita je definována jako nejnižší počet krevních buněk cyklus, jestliže je počet trombocytů ≤ 50,0 × 109/l a/nebo absolutní počet neutrofilů Neutrophil Count, ANC
Úprava počtu je definována jako zvýšení počtu v buněčné linii byla pozorována hematologická toxicita, o nejméně polovinu absolutního rozdílu mezi hodnotou nadir
a výchozím počtem plus hodnota nadir [|výchozí hodnota − hodnota nadir|]
Pacienti bez snížených výchozích hodnot počtů krevních buněk a ANC ≥ 1,5 × 109/l a počet trombocytů ≥ 75,0 × 109/lJestliže je po léčbě přípravkem Azacitidin Mylan pozorována hematologická toxicita, má být
následující cyklus léčby odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je
úprava počtu krevních buněk dosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla
dosažena do 14 dnů, musí být dávka snížena podle následující tabulky. Po úpravě dávky je třeba
obnovit trvání cyklu na dobu 28 dnů.

Hodnota nadir v cyklu Dávka v dalším cyklu, jestliže
úprava* nebyla dosažena do
14 dnů ANC ≤ 1,0 ≤ 50,0 50 %
> 1,0 > 50,0 100 %
*Úprava = počty krevních buněk ≥ hodnota nadir +
Pacienti se sníženými výchozími hodnotami počtů krevních buněk nebo ANC < 1,5 × 109/l nebo počet trombocytů < 75,0 × 109/lJestliže je po léčbě přípravkem Azacitidin Mylan snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo trombocytů
oproti původnímu počtu před léčbou ≤ 50 % nebo větší než 50 %, ale se zlepšením v diferenciaci
některé buněčné linie, není třeba následující cyklus odkládat ani upravit dávku.

Jestliže je snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo trombocytů větší než 50 % oproti původnímu
počtu před léčbou a nedojde ke zlepšení v diferenciaci buněčných linií, má být následující cyklus
léčby přípravkem Azacitidin Mylan odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC.
Jestliže je úprava počtu krevních buněk dosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však
úprava nebyla dosažena do 14 dnů, měla by být stanovena celularita kostní dřeně. Jestliže je celularita
kostní dřeně > 50 %, není třeba upravit dávku. Jestliže je celularita kostní dřeně ≤ 50 %, je třeba
odložit léčbu a snížit dávku podle následující tabulky:

Celularita kostní dřeně Dávka v dalším cyklu, jestliže úprava nebyla dosažena do 14 dnů
Úprava* ≤ 21 dnů Úprava* > 21 dnů
15–50 % 100 % 50 %
< 15 % 100 % 33 %
*Úprava = počty krevních buněk ≥ hodnota nadir +
Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání dalšího cyklu na dobu 28 dnů.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Pro starší pacienty není doporučena žádná specifická úprava dávky. Protože u starších pacientů je
vyšší pravděpodobnost snížené funkce ledvin, může být u nich vhodné sledovat funkci ledvin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pacientům s poruchou funkce ledvin lze přípravek Azacitidin Mylan podávat bez úpravy úvodní dávky
20 mmol/l, je třeba v dalším cyklu snížit dávku o 50 %. Jestliže dojde k nevysvětlitelnému zvýšení
sérového kreatininu nebo dusíku močoviny v krvi výchozí hodnoty a nad horní hranici normy až do doby návratu k normálním nebo výchozím hodnotám a dávka v dalším léčebném cyklu se má
snížit o 50 %
Pacienti s poruchou funkce jater
Žádné cílené studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny s těžkou poruchou jater mají být pozorně sledováni ohledně výskytu nežádoucích účinků. U pacientů
s poruchou funkce jater není před začátkem léčby doporučena žádná specifická úprava počáteční
dávky; následné úpravy dávky mají být provedeny v závislosti na hematologických laboratorních
hodnotách. Přípravek Azacitidin Mylan je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory
jater
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Azacitidin Mylan u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud
stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě
nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Rekonstituovaný přípravek Azacitidin Mylan se podává subkutánní injekcí do horní části paže, stehna
nebo břicha.

Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího
místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa.

Suspenze se nesmí po rekonstituci filtrovat. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho
podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pokročilé maligní nádory jater Kojení
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita
Léčba azacitidinem je spojena s výskytem anémie, neutropenie a trombocytopenie, zejména během
prvních 2 cyklů odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem. Po podání doporučené dávky pro
první cyklus se další dávka pro následující cykly může snížit nebo se její podání může odložit
v závislosti na hodnotách nadir a hematologické odpovědi aby okamžitě hlásili výskyt horečky. Pacientům i lékařům se také doporučuje, aby si všímali
jakýchkoli známek a příznaků krvácení.

Porucha funkce jater
Žádné cílené studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. U pacientů s vysokou
nádorovou zátěží z důvodu metastatického onemocnění bylo během léčby azacitidinem hlášeno
progresivní hepatální kóma i úmrtí, a to obzvlášť u pacientů s výchozí hodnotou sérového albuminu
< 30 g/l. Azacitidin je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater
Porucha funkce ledvin
U pacientů léčených intravenózně azacitidinem v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými přípravky
byly hlášeny renální abnormality počínaje zvýšenou hladinou sérového kreatininu až po selhání ledvin
a úmrtí. U 5 pacientů s chronickou myeloidní leukemií se navíc vyvinula renální tubulární acidóza, definovaná jako pokles hladiny sérového bikarbonátu na
< 20 mmol/l ve spojení s alkalickou močí a hypokalémií k nevysvětlitelnému snížení hladiny sérového bikarbonátu sérového kreatininu nebo BUN, je třeba dávku snížit nebo její podání odložit
Pacienti mají být poučeni, že je nezbytné neprodleně nahlásit vznik oligurie a anurie ošetřujícímu
lékaři.

Přestože nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly ve frekvenci nežádoucích účinků
u pacientů s normální funkcí ledvin ve srovnání s pacienty s poruchou funkce ledvin, je nutné
u pacientů s poruchou funkce ledvin pozorně sledovat toxicitu, protože azacitidin a/nebo jeho
metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami
Laboratorní testy
Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina
sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má provádět před zahájením
léčby a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem,
viz také bod 4.8.

Onemocnění srdce a plic
Pacienti s anamnézou těžkého městnavého srdečního selhání, klinicky nestabilního srdečního
onemocnění nebo onemocnění plic byli z pivotních registračních studií azacitidinu. Nedávné údaje z klinické studie u pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního
nebo plicního onemocnění prokázaly významně zvýšený výskyt srdečních příhod v souvislosti
s azacitidinem pacientům postupovat s obezřetností.
Před léčbou a v průběhu léčby je třeba zvážit kardiopulmonální vyšetření.

Nekrotizující fasciitida
U pacientů léčených azacitidinem byla hlášena nekrotizující fasciitida včetně případů s fatálním
průběhem. U pacientů, u kterých se rozvine nekrotizující fasciitida, se má ukončit terapie azacitidinem
a urychleně zahájit vhodná léčba.

Syndrom nádorového rozpadu
U pacientů s vysokým nádorovým zatížením před započetím léčby je riziko vzniku syndromu
nádorového rozpadu.
Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat a přijmout příslušná opatření.

Diferenciační syndrom
U pacientů dostávajících injekční azacitidin byly hlášeny případy diferenciačního syndromu známého jako syndrom kyseliny retinovéa klinické nálezy zahrnují respirační tíseň, plicní infiltráty, horečku, vyrážku, plicní edém, periferní
edém, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, pleurální výpotky, perikardiální výpotky, hypotenzi
a poruchu funkce ledvin diferenciační syndrom má být zvážena léčba vysokými dávkami i.v. kortikosteroidů a monitorování
hemodynamiky. Má být zváženo dočasné vysazení injekčního azacitidinu do vymizení příznaků,
a pokud je léčba obnovena, doporučuje se opatrnost.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy
cytochromu P450 a glutathiontransferázou považují za nepravděpodobné.

Klinicky významné inhibiční nebo indukční účinky azacitidinu na enzymy cytochromu P450 jsou
nepravděpodobné
Žádné cílené klinické studie lékových interakcí s azacitidinem nebyly provedeny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby
účinnou antikoncepci. Muže je třeba upozornit, aby po dobu léčby nepočali dítě, a že během léčby
a po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení léčby musí používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání azacitidinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na myších
prokázaly reprodukční toxicitu výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku by azacitidin neměl být používán během
těhotenství, zejména během prvního trimestru, pokud to není nezbytně nutné. V každém individuálním
případu je nutné zvážit přínosy léčby oproti možnému riziku pro plod.

Kojení
Není známo, zda se azacitidin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Z důvodu
potenciálních závažných nežádoucích účinků na kojené dítě je kojení během léčby azacitidinem
kontraindikováno.

Fertilita
Údaje o účincích azacitidinu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. U zvířat byly při použití
azacitidinu zdokumentovány nežádoucí účinky na fertilitu samců se má mužům doporučit, aby se informovali o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Azacitidin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při používání
azacitidinu byla hlášena únava. Z tohoto důvodu je doporučena při řízení nebo obsluhování strojů
opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Dospělá populace s MDS, CMML a AML Nežádoucí účinky považované za možné nebo pravděpodobně související s podáváním azacitidinu se
objevily u 97 % pacientů.

Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky v pivotní studii byly rovněž hlášeny v podpůrných studiích neutropenii jako je neutropenická sepse trombocytopenii krvácení [0,5 %], gastrointestinální krvácení [0,8 %] a intrakraniální krvácení [0,5 %]
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly hematologické reakce
příhody
Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky skupině s azacitidinem zahrnují febrilní neutropenii Další, méně často hlášené závažné nežádoucí účinky v léčebné skupině s azacitidinem zahrnují sepsi
trombocytopenii
Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky zahrnující zácpu obvykle stupně 1–2a neutropenii
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 1 níže obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zaznamenané v hlavních
klinických studiích s MDS a AML a během sledování po uvedení léku na trh.

Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté méně časté známo podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky jsou v níže uvedené tabulce zařazeny podle nejvyšší
frekvence, ve které byly pozorovány v kterékoli z hlavních klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s MDS nebo AML léčených azacitidinem

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není
známo
Infekce
a infestace
pneumonie*
bakteriální,
virovou
a mykotickounasofaryngitida
sepse* bakteriální,
virovou
a mykotickouneutropenická
sepse*, infekce
dýchacích cest
horních cest
dýchacích
a bronchitiduinfekce močových
cest, celulitida
divertikulitida,
orální mykotická
infekce, sinusitida,
faryngitida,
rinitida, herpes
simplex, kožní
infekce
nekrotizující
fasciitida*
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není
známo
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
a polypy diferenciač
ní
syndrom*,a
Poruchy krve
a lymfatického
systému
febrilní
neutropenie*,
neutropenie,
leukopenie,
trombocytopenie,
anémie
pancytopenie*,
selhání kostní
dřeně

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivní
reakce

Poruchy
metabolismu
a výživy
anorexie, snížená
chuť k jídlu,
hypokalémie
dehydratace syndrom
nádorového
rozpadu

Psychiatrické
poruchy
insomnie stav zmatenosti,
úzkost

Poruchy
nervového
systému
závrať, bolest
hlavy
intrakraniální
krvácení*,
synkopa,
somnolence,
letargie

Poruchy oka krvácení do oka,
krvácení do
spojivek

Srdeční poruchy perikardiální
výpotek
perikarditida
Cévní poruchy hypotenze*,
hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hematom

Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
dyspnoe, epistaxe pleurální efuze,
námahová
dyspnoe,
faryngolaryngeální
bolest
intersticiální
plicní
onemocnění

Gastrointestinální
poruchy
průjem, zvracení,
zácpa, nauzea,
bolest břicha
horní části břicha
a abdominální
diskomfortgastrointestinální
krvácení* krvácení z dutiny
ústníhemoroidální
krvácení,
stomatitida,
krvácení dásní,
dyspepsie

Poruchy jater
a žlučových cest
selhání jater*,
progresivní
hepatální kóma

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není
známo
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
petechie, pruritus
generalizovanéhovyrážka,
ekchymóza
purpura, alopecie,
kopřivka, erytém,
makulární vyrážka
akutní febrilní
neutrofilní
dermatóza,
pyoderma
gangrenosum

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
artralgie,
muskuloskeletální
bolest bolest zad, kostí
a bolest
v končetiněsvalové křeče,
myalgie

Poruchy ledvin
a močových cest
selhání ledvin*,
hematurie,
zvýšená hladina
sérového
kreatininu
renální
tubulární
acidóza

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie*, únava,
astenie, bolest na
hrudi, erytém
v místě vpichu
injekce, bolest
v místě vpichu
injekce, reakce
v místě vpichu
injekce
podlitina,
hematom,
indurace, vyrážka,
svědění, zánět,
změny barvy kůže,
tvorba uzlíků
a krvácení
malátnost,
zimnice, krvácení
v místě katetru
nekróza
v místě
vpichu

Vyšetření pokles tělesné
hmotnosti

* = vzácně byly hlášeny případy s fatálním průběhem
a = viz bod 4.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené zahrnují anémii, trombocytopenii, neutropenii, febrilní neutropenii a leukopenii; obvykle stupně nebo 4. Větší riziko vzniku těchto příhod je během prvních 2 cyklů, potom se u pacientů s úpravou
hematologické funkce objevují s menší četností.
Většina hematologických nežádoucích účinků byla kontrolována rutinním sledováním kompletního
krevního obrazu a, podle potřeby, pozdějším podáním azacitidinu v dalším cyklu, profylaktickým
podáním antibiotik a/nebo podpůrnou léčbou růstovým faktorem a transfuzemi v případě anémie nebo trombocytopenie.

Infekce
Myelosuprese může vést k neutropenii a zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených azacitidinem
byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například sepse, zahrnující neutropenickou sepsi,
a pneumonie, některé s fatálními následky. Infekce mohou být léčeny pomocí antiinfektiv spolu
s podpůrnou léčbou růstovým faktorem
Krvácení
U pacientů používajících azacitidin se může objevit krvácení. Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky,
jako například gastrointestinální krvácení a intrakraniální krvácení. U pacientů je nutné sledovat
známky a příznaky krvácení, a to zejména u pacientů s dříve existující nebo s léčbou související
trombocytopenií.

Hypersenzitivita
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. V případě reakcí
podobných anafylaktickým reakcím je třeba léčbu azacitidinem okamžitě přerušit a zahájit příslušnou
symptomatickou léčbu.

Nežádoucí účinky na kůži a podkoží
Většina nežádoucích účinků na kůži a podkoží souvisela s místem vpichu injekce. Žádný z těchto
nežádoucích účinků nevedl v pivotních studiích k přerušení léčby azacitidinem, nebo ke snížení dávek
azacitidinu. Většina nežádoucích účinků se objevila v prvních 2 cyklech léčby s tendencí snižování
četnosti v dalších cyklech. Nežádoucí účinky podkoží, jako je vyrážka/zánět/svědění v místě vpichu
injekce, vyrážka, erytém a kožní léze mohou vyžadovat doprovodnou léčbu dalšími léčivými
přípravky, například antihistaminiky, kortikosteroidy a nesteroidními protizánětlivými léčivými
přípravky vyskytnou v místě vpichu injekce. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání azacitidinu hlášeny
infekce měkkých tkání, zahrnující infekční celulitidu vzácných případech vedly k úmrtí. Informace o klinické kontrole nežádoucích účinků infekčního
charakteru jsou uvedeny v bodě 4.8 Infekce.

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem zahrnují
zácpu, průjem, nauzeu a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly léčeny symptomaticky antiemetiky
v případě nauzey a zvracení, protiprůjmovými přípravky v případě průjmu a laxativy a/nebo přípravky
na změkčení stolice v případě zácpy.

Nežádoucí účinky na ledviny
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny renální abnormality v rozsahu od zvýšení hladiny
sérového kreatininu a hematurie po renální tubulární acidózu, selhání ledvin a úmrtí
Nežádoucí účinky na játra
U pacientů s rozsáhlou nádorovou zátěží způsobenou metastatickým rozsevem byl vzácně v průběhu
léčby azacitidinem zaznamenán výskyt jaterního selhání, progresivního jaterního kómatu a úmrtí bod 4.4
Srdeční příhody
Údaje z klinické studie umožňující účast pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo
plicního onemocnění prokázaly nárůst srdečních příhod u pacientů s nově diagnostikovanou akutní
myeloidní leukemií léčenou azacitidinem
Starší populace
K dispozici je pouze omezené množství informací o použití azacitidinu u pacientů ve věku ≥ 85 let 14 [5,9 %] pacienty ve věku ≥ 85 let léčenými ve studii AZA-AML-001
Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001, bylo 28 pediatrických pacientů léčeno azacitidinem pro MDS
Všech 28 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem a 17 byly horečka, hematologické příhody, včetně anemie, trombocytopenie a febrilní neutropenie
a gastroinstestinální příhody, včetně zácpy a zvracení.

U tří
Ve studii AZA-AML-004 bylo 7 pediatrických pacientů pro AML v molekulárním relapsu po první úplné remisi [CR1]
Všech 7 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucí příhodou související s léčbou. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími příhodami byly neutropenie, nauzea, leukopenie, trombocytopenie, průjem a zvýšená
alaninaminotransferáza k přerušení podávání léku
U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených azacitidinem nebyly během klinické studie
identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celkový bezpečnostní profil byl konzistentní s tím,
který se vyskytuje u dospělé populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Během klinických studií byl hlášen jeden případ předávkování azacitidinem. Po jedné intravenózní
dávce přibližně 290 mg/m², téměř 4násobku doporučené počáteční dávky, se u pacienta vyskytly
průjem, nauzea a zvracení.

V případě předávkování je potřeba u pacienta sledovat krevní obraz, a je-li to nezbytné, podat
podpůrnou léčbu. Na předávkování azacitidinem není známé žádné specifické antidotum.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analoga pyrimidinu, ATC kód: L01BC
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že antineoplastické účinky azacitidinu se uskutečňují pomocí mnoha mechanismů
zahrnujících cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypometylaci DNA.
Cytotoxický účinek azacitidinu může být výsledkem řady mechanismů, včetně inhibice DNA, RNA
a proteinové syntézy, inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah vedoucích k poškození DNA.
Neproliferující buňky jsou na azacitidin relativně necitlivé. Inkorporace azacitidinu do DNA má za
následek deaktivaci DNA metyltransferáz, což vede k hypometylaci DNA.
Hypometylace DNA aberantně metylovaných genů zapojených do regulace normálního buněčného
cyklu, diferenciace a dráhy buněčné smrti mohou mít za následek opětovnou exprimaci genů
a obnovení tumor-supresních funkcí vůči nádorovým buňkám. Relativní význam hypometylace DNA
oproti cytotoxicitě nebo jiným účinkům azacitidinu na klinické výsledky nebyl stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělá populace Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené, randomizované, komparativní studii fáze 3 s paralelními skupinami 2. stupně a vysokého rizika podle mezinárodního prognostického skórovacího systému refrakterní anémií s nadbytkem blastů anémií s nadbytkem blastů v transformaci RAEB-Tamericko-britského klasifikačního systému podle aktuálního klasifikačního systému WHO považováni za pacienty s akutní myeloidní leukemií
byla porovnávána s konvenčními režimy léčby ze samostatné BSC standardní indukční chemoterapie spolu s BSC předrozděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny
s azacitidinem, obdrželi tuto předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl
požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG performance statusparametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití. Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce
75 mg/m² denně po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období bez podávání přípravku 21 dnů
populace všech randomizovaných pacientů
V ITT analýze 358 pacientů s mediánem doby přežití 24,46 měsíce oproti 15,02 měsíce u pacientů léčených CCR, rozdíl byl
9,4 měsíce, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0001. Poměr rizika pro léčebný efekt byl 0,oproti 26,2 % u pacientů léčených CCR
Míra přežití

Doba Počet s rizikem
AZA 179 152 130 85 52 30 10 1 CCR 179 132 95 69 32 14 5 0 LEGENDA: AZA = azacitidin; CCR = konvenční režimy léčby; CI = interval spolehlivosti interval
Přínosy léčby azacitidinem k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR BSC, léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční chemoterapie spolu
s BSC
Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky mediánu
celkové doby přežití ve všech skupinách včetně monozomie 7
V analýzách věkových podskupin bylo ve všech skupinách zvýšení mediánu celkové doby přežití.

Léčba azacitidinem byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13,0 měsíce
oproti 7,6 měsíce u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou log-rank
p-hodnotou 0,0025.

Log-rank p = 0,HR = 0,58 [95% CI: 0,43–0,77]
Úmrtí: AZA = 82, CCR = 50,8 %
24,46 měsíce
15,02 měsíce
26,2 %
AZA
CCR
Léčba azacitidinem byla také spojena se snížením výskytu cytopenie a s ní souvisejících příznaků.
Léčba azacitidinem vedla ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Z pacientů ve skupině
léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se 45 % z těchto
pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi, v porovnání s 11,4 % pacientů v kombinovaných
skupinách CCR zpočátku závislých na transfuzi erytrocytů, kteří se stali nezávislými, byl medián doby trvání
nezávislosti na transfuzi ve skupině s azacitidinem 13 měsíců.

Odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím nebo nezávislou hodnotící komisí Review Committee, IRCstanovená zkoušejícím byla 29 % ve skupině s azacitidinem a 12 % v kombinované skupině CCR
% Rozdíly v hodnocení odpovědi mezi IRC a zkoušejícím jsou následkem kritérií mezinárodní pracovní
skupiny a udržení tohoto zlepšení po dobu alespoň 56 dnů. Přínos k době přežití byl prokázán i u pacientů,
u kterých nebyla docílena kompletní/částečná odpověď na léčbu azacitidinem. Zlepšení
hematologických hodnot léčených azacitidinem v porovnání s 29 % pacientů v kombinované skupině CCR
U pacientů s jednou nebo více cytogenetickými abnormalitami na počátku studie bylo procento
pacientů s velkou cytogenetickou odpovědí podobné ve skupině s azacitidinem a v kombinované
skupině CCR. Malá cytogenetická odpověď byla statisticky významně s azacitidinem
Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Níže uvedené výsledky představují populaci všech randomizovaných pacientů AML-001
Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené studii fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů ve věku 65 let a více, u kterých byla nově
diagnostikovaná AML de novo nebo sekundární AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace
WHO, kteří nebyli vhodní k HSCT. Azacitidin spolu s BSC se skládaly ze samostatné BSC nebo standardní intenzivní chemoterapie cytarabinem a antracyklinem spolu s BSC randomizací byli pacienti svými lékaři předrozděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli
pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, dostávali předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií
pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0–2 a střední nebo
nepříznivý rizikový profil cytogenetických abnormalit. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve
studii byla celková doba přežití.

Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m²/den po dobu 7 dnů, po kterých následovalo
období bez podávání přípravku 21 dnů 28v nízkých dávkách byl medián 4 cykly intenzivní chemoterapii byl medián 2 cykly konsolidačními cykly
Jednotlivé parametry na počátku studie byly u skupiny s azacitidinem a u skupiny s CCR srovnatelné.
Medián věku subjektů byl 75,0 let počátku studie bylo 60,7 % klasifikováno jako AML jinak nespecifikovaná, 32,4 % AML se změnami
spojenými s myelodysplazií, 4,1 % myeloidní novotvary spojené s terapií a 2,9 % AML s rekurentními
genetickými abnormalitami podle klasifikace WHO.

V ITT analýze 488 pacientů s mediánem doby přežití 10,4 měsíce oproti 6,5 měsíce u pacientů léčených CCR, rozdíl byl
3,8 měsíce, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 efekt byl 0,85 azacitidinem oproti 34,3 % u pacientů léčených CCR.


Pravděpodobnost přežití

Doba
Počet s rizikem
CCR 247 150 108 80 53 40 25 10 3 1 Azacitidin 241 174 133 109 73 44 22 5 3 2
Coxův model proporcionálních rizik upravený pro předem specifikované výchozí prognostické faktory
definovaný jako HR azacitidinu oproti CCR 0,80
Kromě toho, i když cílem studie nebylo prokázat statisticky významný rozdíl při porovnání skupin
léčených azacitidinem a předem vybraných skupin léčených CCR, bylo přežití pacientů léčených
azacitidinem delší ve srovnání se zvolenou léčbou CCR – BSC samostatně, nízkou dávkou cytarabinu
spolu s BSC a bylo podobné ve srovnání se standardní intenzivní chemoterapií spolu s BSC.

Ve všech předem specifikovaných podskupinách stav ECOG [0 nebo 1 a 2], cytogenetický rizikový profil na počátku studie [střední a nepříznivý],
geografický region, klasifikace AML podle WHO [včetně AML se změnami souvisejícími
s myelodysplazií], počet leukocytů na počátku studie [≤ 5× 109/l a > 5 × 109/l], počet blastů v kostní
dřeni na počátku studie [≤ 50 % a > 50 %] a MDS v anamnézek celkovému přežití ve prospěch azacitidinu. V několika předem specifikovaných podskupinách
dosáhl poměr rizika celkové doby přežití statistické významnosti, včetně pacientů s nepříznivým
cytogenetickým rizikovým profilem, pacientů s AML se změnami spojenými s myelodysplazií,
pacientů ve věku < 75 let, pacientek a pacientů bílé rasy.

Hematologická a cytogenetická odpověď na léčbu byla hodnocena výzkumným pracovníkem a IRC
s podobnými výsledky. Výskyt celkové odpovědi s nekompletní úpravou počtu krvinek [CRi]a 25,1 % v kombinované skupině CCR medián doby remise 10,4 měsíce CI = 9,0; 17,0odpovědi u azacitidinu ve srovnání s CCR.

Léčba azacitidinem vedla ke zlepšení počtů krvinek v periferní krvi a ke snížení potřeby transfuzí
erytrocytů a trombocytů. Pokud subjekt podstoupil jednu transfuzi nebo více transfuzí erytrocytů, resp.
trombocytů v průběhu 56 dnů počátku studie považován za pacienta závislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Pokud
subjekt nepodstoupil žádnou transfuzi erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu kterýchkoli z 56 po sobě
Léčba ——— Azacitidin – – – – – CCR ○ Cenzorováno

Nestratifikovaný log-rank p = 0,0829, stratifikovaný log-rank p = 0,Medián přežití: azacitidin = 10,4 Příhody NCenzorováno NNestratifikovaný HR = 0,84 [95% CI: 0,69–1,02], stratifikovaný HR = 0,[95% CI: 0,69–1,03]

následujících dnů období hlášení, byl v průběhu léčby považován za pacienta nezávislého na infuzi
erytrocytů nebo trombocytů.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů,
se 38,5 % erytrocytů, v porovnání s 27,6 % U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů a stali se v průběhu léčby
nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi erytrocytů ve skupině s azacitidinem
13,9 měsíce a nebyl dosažen ve skupině CCR.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi
trombocytů, se 40,6 % transfuzi trombocytů, v porovnání s 29,3 % skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů a stali se
v průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi trombocytů ve skupině
s azacitidinem 10,8 měsíce a ve skupině CCR 19,2 měsíce.

Byla posuzována kvalita života v souvislosti se zdravím pomoci dotazníku týkajícího se kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu onkologických
onemocnění Questionnaire, EORTC QLQ-C30populace studie. Přestože je analýza omezená, dostupné údaje naznačují, že pacienti v průběhu léčby
azacitidinem nepozorují významné zhoršení kvality života.

Pediatrická populace
Studie AZA-JMML-001 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení
farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a účinnosti azacitidinu před HSCT u pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou MDS nebo JMML. Primárním cílem klinické studie bylo
vyhodnotit účinek azacitidinu pro míru odpovědi v cyklu 3, dni 28.

Pacienti podávaným azacitidinem 75 mg/m², denně ve dnech 1 až 7 a 28denním cyklu po minimálně 3 cykly a
maximálně 6 cyklů.

Registrace do studijní skupiny s MDS byla ukončena po 10 pacientech s MDS z důvodu nedostatečné
účinnosti; u těchto 10 pacientů nebyly potvrzeny žádné klinické odpovědi.

Do studijní skupiny s JMML bylo zařazeno 18 pacientů mutace a 1 klinická diagnóza neurofibromatózy typu 1 [NF-1]terapie a 5 z nich dokončilo 6 cyklů. U celkem 11 pacientů s JMML byla zaznamenána klinická
odpověď v cyklu 3, ve dni 28, z těchto 11 subjektů, byla u 9 odpověď azacitidinem, mělo 7 pacientů
Vzhledem k designu studie klinické studie vyvodit, zda azacitidin před HSCT zlepšuje výsledek přežití u pacientů s JMML.

Studie AZA-AML-004 byla multicentrická otevřená studie faze 2 k vyhodnocení bezpečnosti,
farmakodynamiky a účinnosti azacitidinu ve srovnání s režimem bez protinádorové léčby u dětí
a mladých dospělých s AML v molekulárním relapsu po CR1.

Sedm pacientů podaným azacitidinem 100 mg/m2, denně ve dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po maximálně 3 cykly.

Pět pacientů mělo v den 84 hodnocení minimální reziduální onemocnění dosáhli buď molekulární stabilizace klinický relaps. Šest ze 7 pacientů azacitidinem podstoupilo HSCT.

Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze účinnost azacitidinu u pediatrické AML stanovit.

Viz bod 4.8 pro informace o bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po subkutánním podání jednorázové dávky 75 mg/m² se azacitidin rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací 750 ± 403 ng/ml po 0,5 h po aplikaci biologická dostupnost azacitidinu po subkutánním podání v porovnání s intravenózním podáním

Plocha pod křivkou a maximální plazmatická koncentrace byly poměrné přibližně v dávkovém rozmezí 25 až 100 mg/m².

Distribuce
Po intravenózně podané dávce byl průměrný objem distribuce 76 ± 26 l a systémová clearance byla
147 ± 47 l/h.

Biotransformace
Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy
cytochromu P450 a glutathiontransferázou
Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. U S9 frakcí
z lidských jater probíhala tvorba metabolitů nezávisle na NADPH, což naznačuje, že metabolismus
azacitidinu nebyl zprostředkován izoenzymy cytochromu P450. In vitro studie azacitidinu
s kultivovanými lidskými hepatocyty naznačuje, že v koncentracích 1,0 μM až 100 μM 30násobně vyšší než klinicky dosažitelné koncentrace2D6, 2E1 a 3A4indukce či inhibice CYP enzymů azacitidinem v klinicky dosažitelných plazmatických koncentracích
nepravděpodobná.

Eliminace
Azacitidin se rychle ztrácí z plazmy s průměrným poločasem eliminace subkutánním podání. Po subkutánním podání 75 mg azacitidinu/m² jednou denně po dobu 7 dnů
nedochází k žádné kumulaci. Hlavní cestou eliminace azacitidinu a/nebo jeho metabolitů je vylučování
močí. Po intravenózním a subkutánním podání 14C-azacitidinu bylo 85, resp. 50 % podané
radioaktivity zjištěno v moči, zatímco ve stolici to bylo < 1 %.

Zvláštní populace
Vlivy poruch funkce jater azacitidinu nebyly cíleně zkoumány.

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001 byla farmakokinetická analýza určena na základě 10 pediatrických
pacientů s MDS a 18 pediatrických pacientů s JMML v den 7 cyklu 1
Po intravenózním podání dávky 75 mg/ m2, azacitidin rychle dosáhl Cmax během 0,083 hodiny jak
v populaci s MDS, tak v populaci s JMML. Geometrická střední hodnota Cmax byla 1797,a 1066,3 ng/ml, a geometrická střední hodnota AUC0-∞ byla 606,9 a 240,2 ng-h/ml v daném pořadí
u pacientů s MDS a JMML. Geometrická střední hodnota distribučního objemu u subjektů s MDS byla
103,9 a u subjektů s JMML 61,1 l. Ukázalo se, že celková plazmatická expozice azacitidinu byla vyšší
u subjektů s MDS; nicméně mírná až vysoká variabilita mezi pacienty byla zaznamenána jak u AUC,
tak u Cmax.

Geometrická střední hodnota t½ byla 0,4 a 0,3 hodiny a geometrická střední hodnota clearance byla
u MDS 166,4 a u JMML 148,3 l/h.

Farmakokinetická data ze studie AZA-JMML-001 byla spojena a porovnána s farmakokinetickými
daty od 6 dospělých subjektů s MSD, kterým bylo intravenózně podáváno 75 mg/ m2 azacitidinu ve
studii AZA-2002-BA-002. Střední hodnota Cmax a AUC0-t azacitidinu byla podobná mezi dospělými
pacienty a pediatrickými pacienty po intravenózním podání h/ml versus 882,1 ng-h/ml, v daném pořadí
Ve studii AZA-AML-004 byla farmakokinetická analýza provedena u 6 ze 7 pediatrických pacientů,
kteří měli alespoň jednu měřitelnou farmakokinetickou koncentraci po podání dávky Medián věku
Po opakovaných dávkách 100 mg/m2 byly geometrické průměry pro Cmax a AUC0-tau v cyklu 1, den rovny 1557 ng/ml a 899,6 ng∙h/ml, s vysokou interindividuální variabilitou Azacitidin rychle dosáhl Cmax s mediánem doby po intravenózním podání 0,090 hodin, která klesala
s geometrickým průměrem t1/2 =0,380 hodin. Geometrické průměry pro clearance a distribuční objem
byly 127,2 l/h a 70,2 l.

Farmakokinetická expozice srovnatelná s expozicí azacitidinu u dospělých s MDS.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin nemá žádný výrazný vliv na farmakokinetickou expozici azacitidinu po
jednorázovém ani po opakovaném subkutánním podání. Po subkutánním jednorázovém podání dávky
75 mg/m² byly průměrné hodnoty expozice poruchou funkce ledvin zvýšené o 11–21 %, 15–27 %, respektive 41–66 %, ve srovnání s pacienty
s normální funkcí ledvin. Expozice se však pohybovala ve stejném celkovém rozmezí expozic, jaké
byly pozorovány u pacientů s normální funkcí ledvin. Azacitidin lze podávat pacientům s poruchou
funkce ledvin bez počáteční úpravy dávek, pokud je u těchto pacientů sledována toxicita, protože
azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami.

Farmakogenomika
Účinek známého polymorfizmu cytidindeaminázy na metabolismus azacitidinu nebyl cíleně zkoumán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Azacitidin indukuje genové mutace a chromozomální aberace v bakteriálních a savčích buněčných
systémech in vitro. Potenciální kancerogenita azacitidinu byla hodnocena u myší a potkanů. Azacitidin
indukoval nádory hematopoetického systému u samic myší po intraperitoneálním podání 3krát týdně
po dobu 52 týdnů. U myší, kterým byl podáván azacitidin intraperitoneálně po dobu 50 týdnů byl
pozorován zvýšený výskyt nádorů v lymforetikulárním systému, plících, mléčné žláze a kůži. Studie
tumorogenity u potkanů odhalila zvýšený výskyt nádorů varlat.

Studie časné embryotoxicity u myší odhalily 44% četnost nitroděložní embryonální odúmrti resorpceabnormality mozku u myší po podání azacitidinu během uzavírání nebo před uzavřením tvrdého patra.
U potkanů nezpůsobil azacitidin žádné nežádoucí účinky při podání v období před implantací, avšak
v případě podání během organogeneze byl zřetelně embryotoxický. Fetální abnormality během
organogeneze u potkanů zahrnují: anomálie CNS gastroschiza, edém, abnormality žeber
Podání azacitidinu myším samcům před pářením s neléčenými samicemi mělo za následek snížení
fertility a ztrátu potomstva během následného zárodečného a postnatálního vývoje.
Léčba samců potkanů způsobila snížení hmotnosti varlat a nadvarlat, snížení počtu spermií, snížení
počtu březostí, zvýšení počtu abnormálních embryí a zvýšení ztráty embryí u oplodněných samic bod 4.6

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička s práškem:
roky

Po rekonstituci
Jestliže je přípravek Azacitidin Mylan rekonstituován nechlazenou vodou pro injekci, pak byla
prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného léčivého
přípravku při pokojové teplotě 1 hodinu a při teplotě 2 °C až 8 °C 8 hodin.
Dobu použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou
použitím rekonstituovaného léčivého přípravku při teplotě 2 °C až 8 °C 22 hodin.
Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný přípravek použít okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele, a nesmí to být déle než 8 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C po rekonstituci nechlazenou vodou
pro injekci, nebo 22 hodin po rekonstituci chlazenou
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého, bezbarvého skla třídy I s šedou zátkou z halobutylové pryže a hliníkovým
uzávěrem obsahující 100 mg azacitidinu.
Balení: 1 injekční lahvička a 7 injekčních lahviček.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Doporučení pro bezpečné zacházení
Přípravek Azacitidin Mylan je cytotoxický léčivý přípravek a jako u jiných potenciálně toxických
látek je třeba při manipulaci a přípravě azacitidinové suspenze postupovat opatrně. Mají být
aplikovány postupy ke správné manipulaci a likvidaci protinádorových léčivých přípravků.
Jestliže se rekonstituovaný azacitidin dostane do kontaktu s kůží, okamžitě postižené místo pečlivě
omyjte mýdlem a vodou. Pokud přijde do kontaktu se sliznicemi, vypláchněte pečlivě vodou.

Postup rekonstituce
Přípravek Azacitidin Mylan je nutno rekonstituovat vodou pro injekci. Dobu použitelnosti
rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou vodou pro injekci. Podrobnosti o uchovávání rekonstituovaného přípravku jsou uvedeny níže.

1. Je třeba si připravit následující pomůcky:
injekční lahvičku nesterilní chirurgické rukavice, alkoholové tampóny, 5ml injekční stříkačku 2. Natáhněte 4 ml vody pro injekci do stříkačky, ujistěte se, že jste nenasáli žádný vzduch.
3. Vpíchněte jehlu stříkačky obsahující 4 ml vody pro injekci skrz pryžový uzávěr injekční
lahvičky s azacitidinem a vstříkněte vodu pro injekci do injekční lahvičky.
4. Vyjměte stříkačku a jehlu. Injekční lahvičku je třeba rázně protřepat, až se utvoří rovnoměrná
kalná suspenze. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze 25 mg azacitidinu Rekonstituovaný přípravek je homogenní, kalná suspenze, bez sraženin. Pokud suspenze
obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat. Po rekonstituci suspenzi nefiltrujte,
mohlo by dojít k odstranění léčivé látky. Je potřeba vzít v úvahu, že filtry jsou obsaženy
v některých adaptérech, jehlách a uzavřených systémech; proto se tyto systémy nemají používat
pro podání léčivého přípravku po rekonstituci.
5. Očistěte pryžový uzávěr a vpíchněte do injekční lahvičky novou stříkačku s jehlou. Injekční
lahvičku je třeba otočit dnem vzhůru. Ujistěte se, že špička jehly je pod hladinou suspenze.
Natáhněte píst zpět a odeberte množství léčivého přípravku potřebné pro správnou dávku.
Ujistěte se, že jste nenasáli do stříkačky žádný vzduch. Vytáhněte jehlu se stříkačkou z injekční
lahvičky a jehlu zlikvidujte.
6. Pevně připojte novou subkutánní jehlu před injekcí nemá nasát žádná suspenze, aby se snížil výskyt lokálních reakcí v místě aplikace.
7. Pokud je třeba více než jedna injekční lahvička, zopakujte všechny výše uvedené kroky pro
přípravu suspenze. U dávek vyžadujících více než jednu injekční lahvičku se má dávka
rovnoměrně rozdělit, např. dávka 150 mg = 6 ml, 2 stříkačky, každá se 3 ml. Vzhledem k retenci
v injekční lahvičce a v jehle nemusí být možné nasát veškerou suspenzi z injekční lahvičky.
8. Obsah stříkačky s dávkou se musí těsně před podáním resuspendovat. Před podáním se má
stříkačka naplněná rekonstituovanou suspenzí nechat po dobu až 30 minut dosáhnout teploty
přibližně 20 °C – 25 °C. Pokud je uplynulá doba delší než 30 minut, suspenze se musí náležitě
zlikvidovat a připravit nová. Při resuspendaci otáčejte rázně stříkačku mezi dlaněmi, až vznikne
jednolitá kalná suspenze. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se
zlikvidovat.

Uchovávání rekonstituovaného přípravku
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

Výpočet jednotlivé dávky
Celková dávka podle plochy povrchu těla způsobem:
Celková dávka
Následující tabulka je uvedena pouze jako příklad výpočtu jednotlivé dávky azacitidinu na základě
průměrné hodnoty BSA 1,8 m².

Dávka mg/m²
počáteční dávkyCelková dávka
vycházející z BSA
1,8 m²
Potřebný počet
injekčních lahviček
Celkové potřebné
množství
rekonstituované
suspenze
75 mg/m² 37,5 mg/m² 25 mg/m²
Způsob podání
Rekonstituovaný přípravek Azacitidin Mylan se podává subkutánní injekcí 45–90°Dávky větší než 4 ml se mají aplikovat do dvou různých míst.
Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího
místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa.

Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13, Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/EU/1/20/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27.března

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU



A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
APIS Labor GmbH
Resslstraße Ebenthal 9065
Rakousko

nebo

Laboratori Fundació Dau
Pol. Ind. Consorci Zona Franca. c/ C, 12-08040 Barcelona
Španělsko

nebo

Drehm Pharma GmbH
Hietzinger Hauptstraße Wien, 1130
Rakousko

nebo

Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe
Benzstrasse Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352
Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE


























A. OZNAČENÍ NA OBALU



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Azacitidin Mylan 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi
azacitidinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje azacitidinum 100 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze
azacitidinum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje mannitol.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro injekční suspenzi.
injekční lahvička – 100 mg


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze k jednorázovému použití. Suspenzi před podáním rázně protřepte.
Subkutánní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxické


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13, Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Azacitidin Mylan 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi
azacitidinum
subkutánní podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

100 mg


6. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE



Příbalová informace: informace pro uživatele

Azacitidin Mylan 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi
azacitidinum

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Azacitidin Mylan a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Azacitidin Mylan používat
3. Jak se přípravek Azacitidin Mylan používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Azacitidin Mylan uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Azacitidin Mylan a k čemu se používá

Co je přípravek Azacitidin Mylan
Přípravek Azacitidin Mylan je přípravek k léčbě nádorových onemocnění skupiny léků zvaných antimetabolity. Přípravek Azacitidin Mylan obsahuje léčivou látku azacitidin.

K čemu se přípravek Azacitidin Mylan používá
Přípravek Azacitidin Mylan se používá u dospělých, kteří nemohou podstoupit transplantaci
kmenových buněk, k léčbě:
• myelodysplastických syndromů • chronické myelomonocytové leukemie • akutní myeloidní leukemie
Jsou to onemocnění, která postihují kostní dřeň a mohou způsobit problémy s normální tvorbou
krvinek.

Jak přípravek Azacitidin Mylan působí
Přípravek Azacitidin Mylan působí tak, že zamezuje růstu nádorových buněk. Azacitidin se vestavuje
do genetického materiálu buněk Pravděpodobně působí tak, že mění způsob, jakým buňka zapíná a vypíná geny, a také tím, že narušuje
tvorbu nové RNA a DNA. Předpokládá se, že tyto účinky upravují problémy se zráním a růstem
mladých krvinek v kostní dřeni, které způsobují myelodysplastické poruchy, a zabíjí nádorové buňky u
leukemie.

Promluvte si se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, pokud máte jakékoli otázky týkající se působení
přípravku Azacitidin Mylan nebo toho, proč Vám byl tento přípravek předepsán.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Azacitidin Mylan používat

Nepoužívejte přípravek Azacitidin Mylan
• jestliže jste alergický• jestliže máte pokročilé nádorové onemocnění • jestliže kojíte.

Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Azacitidin Mylan se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní
sestrou:
• jestliže máte snížený počet krevních destiček, červených nebo bílých krvinek.
• jestliže máte onemocnění ledvin.
• jestliže máte onemocnění jater.
• jestliže jste někdy mělonemocnění.

Přípravek Azacitidin Mylan může způsobit závažnou imunitní reakci zvanou „diferenciační syndrom“

Krevní testy
Před zahájením léčby přípravkem Azacitidin Mylan a na začátku každého léčebné periody „cyklus“a zda Vaše játra a ledviny správně fungují.

Děti a dospívající
Přípravek Azacitidin Mylan se nedoporučuje pro použití u dětí a dospívajících do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Azacitidin Mylan
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalPřípravek Azacitidin Mylan může ovlivňovat účinek jiných léků. Některé léky mohou také ovlivnit
účinek přípravku Azacitidin Mylan.

Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Těhotenství
Přípravek Azacitidin Mylan se nemá používat během těhotenství, protože může být škodlivý pro dítě.
Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Azacitidin Mylan a ještě
měsíců po ukončení léčby přípravkem Azacitidin Mylan používat účinnou antikoncepční metodu.
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud během léčby otěhotníte.

Kojení
Nesmíte kojit, jestliže používáte přípravek Azacitidin Mylan. Není známo, zda se tento přípravek
vylučuje do lidského mateřského mléka.

Plodnost
Muži nemají po dobu léčby přípravkem Azacitidin Mylan počít dítě. Muži musí během léčby
přípravkem Azacitidin Mylan a ještě 3 měsíce po ukončení léčby přípravkem Azacitidin Mylan
používat účinnou antikoncepční metodu.
Informujte se u svého lékaře na možnost uchovat své sperma před zahájením této léčby.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte ani nepoužívejte nástroje nebo stroje, pokud pocítíte nežádoucí účinky, jako je únava.


3. Jak se přípravek Azacitidin Mylan používá

Před podáním přípravku Azacitidin Mylan Vám Váš lékař na začátku každého léčebného cyklu podá
další lék, aby zabránil pocitu na zvracení a zvracení.

• Doporučená dávka přípravku je 75 mg na m² plochy povrchu těla. Lékař určí dávku tohoto
přípravku v závislosti na Vašem celkovém stavu, tělesné výšce a hmotnosti. Lékař bude
sledovat Váš vývoj a podle potřeby může dávku upravit.
• Přípravek Azacitidin Mylan se podává každý den po dobu jednoho týdne, potom následuje
období 3 týdnů bez podávání přípravku. Tento “léčebný cyklus” se opakuje každé 4 týdny.
Obvykle podstoupíte nejméně 6 léčebných cyklů.

Tento přípravek Vám podá lékař nebo zdravotní sestra jako injekci pod kůži může být podána pod kůži na stehně, na břiše nebo na horní části paže.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Informujte ihned svého lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích
účinků:
• Ospalost, třes, žloutenka, nadmuté břicho a snadná tvorba podlitin. Toto mohou být
příznaky selhání jater a mohou být život ohrožující.
• Otoky nohou a chodidel, bolest zad, snížené močení, zvýšená žízeň, rychlý puls, závrať
a pocit na zvracení, zvracení nebo snížená chuť k jídlu a pocity zmatenosti, neklidu nebo
vyčerpání. Toto mohou být příznaky selhání ledvin a mohou být život ohrožující.
• Horečka. Ta může být způsobena infekcí v důsledku sníženého počtu bílých krvinek, což může
být život ohrožující.
• Bolest na hrudi nebo dušnost, která může být doprovázena horečkou. To může být
způsobeno infekcí na plících, označovanou jako “pneumonie”, a může být život ohrožující.
• Krvácení. Například krev ve stolici z důvodu krvácení do žaludku nebo střev nebo krvácení do
hlavy. To mohou být příznaky nízkého počtu krevních destiček v krvi.
• Dýchací potíže, otok rtů, svědění nebo vyrážka. To může být způsobeno alergickou

Další nežádoucí účinky zahrnují:

Velmi časté nežádoucí účinky • Snížený počet červených krvinek • Snížený počet bílých krvinek. To může být doprovázeno horečkou. Jste také více náchylnýk infekci.
• Nízký počet krevních destiček podlitin.
• Zácpa, průjem, pocit na zvracení, zvracení.
• Plicní infekce • Bolest na hrudi, dušnost.
• Únava • Reakce v místě vpichu injekce včetně zarudnutí, bolesti nebo kožní reakce.
• Ztráta chuti k jídlu.
• Bolesti kloubů.
• Podlitiny.
• Vyrážka.
• Červené nebo purpurové skvrny pod kůží.
• Bolest břicha.
• Svědění.
• Horečka.
• Podráždění nosu nebo hrdla.
• Závrať.
• Bolest hlavy.
• Potíže se spaním • Krvácení z nosu • Bolest svalů.
• Slabost • Ztráta tělesné hmotnosti.
• Nízká hladina draslíku v krvi.

Časté nežádoucí účinky • Nitrolební krvácení.
• Infekce krve způsobená bakteriemi krvinek v krvi.
• Selhání kostní dřeně. To může způsobit nízké hladiny červených a bílých krvinek a krevních
destiček.
• Určitý typ anémie, kdy je snížen počet červených a bílých krvinek a krevních destiček.
• Infekce v moči.
• Virová infekce způsobující tvorbu oparů • Krvácení z dásní, krvácení do žaludku nebo střev, krvácení z konečníku způsobené hemeroidy
• Krev v moči.
• Vředy v ústech nebo na jazyku.
• Změny kůže v místě vpichu injekce. To může zahrnovat otok, zatvrdnutí, podlitinu, krvácení do
kůže • Zarudnutí kůže.
• Infekce kůže • Infekce v nosu a krku nebo bolest v hrdle.
• Zánět nebo zahlenění nosu nebo vedlejších nosních dutin • Vysoký nebo nízký krevní tlak • Dušnost při pohybu.
• Bolest v krku a oblasti hlasivek.
• Porucha trávení.
• Netečnost • Celkový pocit nemoci.
• Úzkost.
• Zmatenost.
• Ztráta vlasů.
• Selhání ledvin.
• Dehydratace.
• Bílý povlak pokrývající jazyk, vnitřní stranu tváře a někdy strop dutiny ústní a mandle • Mdloby.
• Pokles krevního tlaku ve vzpřímené poloze vstávání nebo zvedání do sedu.
• Spavost, ospalost • Krvácení v souvislosti se zavedeným katétrem • Onemocnění postihující střeva, které může vést k horečce, zvracení a bolesti břicha
• Tekutina kolem plic • Třesavka • Svalové křeče.
• Vyvýšená svědivá vyrážka na kůži • Hromadění tekutiny kolem srdce
Méně časté nežádoucí účinky • Alergická • Třes.
• Selhání jater.
• Velké, švestkově zbarvené, vystouplé, bolestivé skvrny na kůži doprovázené horečkou.
• Bolestivé vředy na kůži • Zánět osrdečníku
Vzácné nežádoucí účinky • Suchý kašel.
• Bezbolestné otoky konečků prstů • Syndrom nádorového rozpadu – metabolické komplikace, které se mohou objevit v průběhu
léčby nádorového onemocnění a někdy i bez léčby. Tyto komplikace jsou způsobené produktem
odumírajících nádorových buněk a mohou zahrnovat následující: změny chemického složení
krve; zvýšené hodnoty draslíku, fosforu, kyseliny močové a snížené hodnoty vápníku v krvi, což
vede ke změnám funkce ledvin, srdečního rytmu, epileptickým záchvatům/křečím a někdy k
úmrtí.

Není známo • Infekce hlubších vrstev kůže, která se rychle šíří, přičemž dochází k poškození kůže a tkáně,
a která může být život ohrožující • Závažná imunitní reakce potíže, vyrážku, snížené množství moči, nízký krevní tlak a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Azacitidin Mylan uchovávat

Za uchovávání přípravku Azacitidin Mylan je zodpovědný Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra.
Oni také zodpovídají za přípravu a správnou likvidaci nespotřebovaného přípravku Azacitidin Mylan.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a na
krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neotevřené injekční lahvičky tohoto přípravku – nevyžadují žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Při okamžitém použití
Jakmile je suspenze připravena, musí být podána do 1 hodiny.

Při pozdějším použití
Jestliže je suspenze přípravku Azacitidin Mylan připravena za použití nechlazené vody pro injekci,
musí se suspenze okamžitě po připravení umístit do chladničky uchovávat maximálně 8 hodin.
Jestliže je suspenze přípravku Azacitidin Mylan připravena za použití vody pro injekci, která byla
uchovávaná v chladničce chladničky
Před podáním se má suspenze nechat po dobu až 30 minut dosáhnout pokojové teploty 25 °C
Jsou-li v suspenzi přítomné velké částice, je nutné suspenzi zlikvidovat.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Azacitidin Mylan obsahuje
- Léčivou látkou je azacitidinum. Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje azacitidinum
100 mg. Po rekonstituci ve 4 ml vody pro injekci obsahuje rekonstituovaná suspenze
azacitidinum 25 mg/ml.
- Pomocnou látkou je mannitol
Jak přípravek Azacitidin Mylan vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Azacitidin Mylan je bílý prášek pro injekční suspenzi a dodává se ve skleněné injekční
lahvičce, která obsahuje 100 mg azacitidinu. Balení obsahuje 1 nebo 7 injekčních lahviček.

Držitel rozhodnutí o registraci
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13, Irsko

Výrobce
APIS Labor GmbH
Resslstraße Ebenthal 9065
Rakousko

nebo

Laboratori Fundació Dau
Pol. Ind. Consorci Zona Franca. c/ C, 12-08040 Barcelona
Španělsko

nebo

Drehm Pharma GmbH
Hietzinger Hauptstraße Wien, Rakousko

Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe
Benzstrasse Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Viatris
Tél/Tel: + 32 Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205
България
Майлан ЕООД
Тел.: +359 2 44 55
Luxembourg/Luxemburg
Viatris
Tél/Tel: + 32
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004
Magyarország
Mylan EPD Kft.
Tel.: + 36 1 465
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700
Nederland
Mylan BV
Tel: +31 Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33
Ελλάδα
Viatris Hellas Ltd
Τηλ: +30 2100 100
Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tel: +43 1 416
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Tel: + 34 900 102
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 546 64
France
Viatris Santé
Tél: +33 4 37 25 75
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 214 127
Hrvatska
Viatris Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50
România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199
Italia
Viatris Italia S.r.l.
Tel: + 39 02 612
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: +357 2220 7700
Sverige
Viatris AB
Tel: +46 Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055
United Kingdom Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Doporučení pro bezpečné zacházení
Přípravek Azacitidin Mylan je cytotoxický léčivý přípravek a jako u jiných potenciálně toxických
látek je třeba při manipulaci a přípravě azacitidinové suspenze postupovat opatrně. Mají být
aplikovány postupy ke správné manipulaci a likvidaci protinádorových léčivých přípravků.
Jestliže se rekonstituovaný azacitidin dostane do kontaktu s kůží, okamžitě postižené místo pečlivě
omyjte mýdlem a vodou. Pokud přijde do kontaktu se sliznicemi, vypláchněte pečlivě vodou.

Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny níže
Postup rekonstituce
Přípravek Azacitidin Mylan je nutno rekonstituovat vodou pro injekci. Dobu použitelnosti
rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou vodou pro injekci. Podrobnosti o uchovávání rekonstituovaného přípravku jsou uvedeny níže.


1. Je třeba si připravit následující pomůcky:

injekční lahvičku nesterilní chirurgické rukavice, alkoholové tampóny, 5ml injekční stříkačku 2. Natáhněte 4 ml vody pro injekci do stříkačky, ujistěte se, že jste nenasáli žádný vzduch.
3. Vpíchněte jehlu stříkačky obsahující 4 ml vody pro injekci skrz pryžový uzávěr injekční
lahvičky s azacitidinem a vstříkněte vodu pro injekci do injekční lahvičky.
4. Vyjměte stříkačku a jehlu. Injekční lahvičku je třeba rázně protřepat, až se utvoří rovnoměrná
kalná suspenze. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze 25 mg azacitidinu Rekonstituovaný přípravek je homogenní kalná suspenze bez sraženin. Pokud suspenze
obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat. Po rekonstituci suspenzi nefiltrujte,
mohlo by dojít k odstranění léčivé látky. Je potřeba vzít v úvahu, že filtry jsou obsaženy
v některých adaptérech, jehlách a uzavřených systémech; proto se tyto systémy nemají používat
pro podání léčivého přípravku po rekonstituci.
5. Očistěte pryžový uzávěr a vpíchněte do injekční lahvičky novou stříkačku s jehlou. Injekční
lahvičku je třeba otočit dnem vzhůru. Ujistěte se, že špička jehly je pod hladinou suspenze.
Natáhněte píst zpět a odeberte množství léčivého přípravku potřebné pro správnou dávku.
Ujistěte se, že jste nenasáli do stříkačky žádný vzduch. Vytáhněte jehlu se stříkačkou z injekční
lahvičky a jehlu zlikvidujte.
6. Pevně připojte novou subkutánní jehlu před injekcí nemá nasát žádná suspenze, aby se snížil výskyt lokálních reakcí v místě aplikace.
7. Pokud je třeba více než jedna injekční lahvička, zopakujte všechny výše uvedené kroky pro
přípravu suspenze. U dávek vyžadujících více než jednu injekční lahvičku se má dávka
rovnoměrně rozdělit, např. dávka 150 mg = 6 ml, 2 stříkačky, každá se 3 ml. Vzhledem k retenci
v injekční lahvičce a v jehle nemusí být možné nasát veškerou suspenzi z injekční lahvičky.
8. Obsah stříkačky s dávkou se musí těsně před podáním resuspendovat. Teplota suspenze v době
podání injekce má být přibližně 20 °C – 25 °C. Při resuspendaci otáčejte rázně stříkačku mezi
dlaněmi, až vznikne jednolitá kalná suspenze. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo
sraženiny, musí se zlikvidovat.

Uchovávání rekonstituovaného přípravku
K okamžitému použití
Suspenzi přípravku Azacitidin Mylan je možné připravit těsně před použitím, ale rekonstituovaná
suspenze se musí aplikovat během 1 hodiny. Pokud je uplynulá doba delší než 1 hodina,
rekonstituovaná suspenze se musí náležitě zlikvidovat a připravit nová.

Pro pozdější použití
Jestliže je k rekonstituci použita nechlazená voda pro injekci, musí se rekonstituovaná suspenze
okamžitě uchovat v chladničce je uplynulá doba uchovávání v chladničce delší než 8 hodin, suspenze se musí náležitě zlikvidovat
a připravit nová.

Jestliže je k rekonstituci použita chlazená suspenze okamžitě uchovat v chladničce 22 hodin. Pokud je uplynulá doba uchovávání v chladničce delší než 22 hodin, suspenze se musí
náležitě zlikvidovat a připravit nová.

Před podáním se má stříkačka naplněná rekonstituovanou suspenzí nechat po dobu až 30 minut
dosáhnout teploty přibližně 20 °C – 25°C. Pokud je uplynulá doba delší než 30 minut, suspenze se
musí náležitě zlikvidovat a připravit nová.

Výpočet jednotlivé dávky
Celková dávka podle plochy povrchu těla způsobem:

Celková dávka
Následující tabulka je uvedena pouze jako příklad výpočtu jednotlivé dávky azacitidinu na základě
průměrné hodnoty BSA 1,8 m².

Dávka mg/m²
počáteční dávkyCelková dávka
vycházející z BSA
1,8 m²
Potřebný počet
injekčních lahviček
Celkové potřebné
množství
rekonstituované
suspenze
75 mg/m² 37,5 mg/m² 25 mg/m²
Způsob podání
Rekonstituovaný přípravek Azacitidin Mylan se podává subkutánní injekcí 45–90°
Dávky větší než 4 ml se mají aplikovat do dvou různých míst.

Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího
místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa.

Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.