Sp.zn.suklsa sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Cyrdanax 20 mg/ml prášek pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ml rekonstituovaného roztoku obsahuje dexrazoxanum 20 mg (jako dexrazoxani
hydrochloridum).
250mg lahvička: Jedna injekční lahvička obsahuje dexrazoxanum 250 mg (jako dexrazoxani
hydrochloridum) k rekonstituci v 12,5 ml vody pro injekci.
500mg lahvička: Jedna injekční lahvička obsahuje dexrazoxanum 500 mg (jako dexrazoxani
hydrochloridum) k rekonstituci v 25 ml vody pro injekci.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro infuzní roztok.
Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence chronické kumulativní kardiotoxicity způsobené doxorubicinem nebo epirubicinem
používanými u dospělých pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím nádorem prsu po
předchozí kumulativní dávce 300 mg/m2 doxorubicinu nebo předchozí kumulativní dávce mg/m2 epirubicinu, pokud je vyžadovaná další léčba antracyklinem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Přípravek Cyrdanax je podáván formou krátkodobé intravenózní infuze (15 minut), podává se
přibližně 30 minut před aplikací antracyklinu, v dávce odpovídající 10násobku ekvivalentu dávky
doxorubicinu a 10násobku ekvivalentu dávky epirubicinu.

Doporučená dávka přípravku Cyrdanax tedy je 500 mg/m2 při obvykle používaném dávkovacím
režimu doxorubicinu 50 mg/m2 nebo 600 mg/m2, při obvykle používaném dávkovacím režimu
epirubicinu 60 mg/m2.




Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Cyrdanax u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla dosud stanovena. V
současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.3, 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
Porucha funkce jater
Vzájemný poměr dávek musí být dodržen, t.j. jestliže je snížena dávka antracyklinu, musí být
úměrně snížena i dávka dexrazoxanu.

Způsob podání
Intravenózní podání.

Návod k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před jeho podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace
Cyrdanax je kontraindikován u dětí ve věku 0 až 18 let s plánovanou kumulativní dávkou
doxorubicinu méně než 300 mg/m2 nebo ekvivalentní kumulativní dávkou jiného antracyklinu
(viz body 4.4 a 4.8).

Cyrdanax je také kontraindikován za následujících okolností:
- Pacienti hypersenzitivní na dexrazoxan.
- Kojení (viz bod 4.6).
- Konkomitantní vakcinace vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese
Při léčbě přípravkem Cyrdanax byly hlášeny myelosupresivní účinky, které mohou být aditivní k
myelosupresivním účinkům chemoterapie (viz bod 4.8). Spodní hranice počtu krevních buněk
mohou být při léčbě dexrazoxanem nižší. Proto je nezbytné monitorovat krevní obraz. Po
ukončení léčby přípravkem Cyrdanax se leukopenie a trombocytopenie obvykle rychle upraví.

Při vyšších dávkách chemoterapeutik, kdy je dávka přípravku Cyrdanax vyšší než 1000 mg/m2,
může myelosuprese signifikantně stoupat.

Další primární malignity
Protože je dexrazoxan cytotoxická látka, která inhibuje topoizomerázu II, může vést kombinace
dexrazoxanu s chemoterapií ke zvýšenému riziku výskytu dalších primárních malignit.

U onkologických pacientů existuje zvýšené riziko druhých primárních malignit, a to bez ohledu
na léčbu. Zvýšené riziko druhých primárních malignit existuje také u pacientů, kteří prodělali
onkologickou léčbu.

U dospělých pacientů s rakovinou prsu byla po uvedení přípravku na trh hlášena akutní myeloidní
leukemie (AML) s četností výskytu „méně časté“ (viz bod 4.8).



U pediatrických pacientů byly v klinických hodnoceních ve skupině dexrazoxanu i kontrolní
skupině hlášeny druhé primární malignity, včetně akutní myeloidní lekémie (AML) a
myelodysplastického syndromu (MDS). I když byly druhé primární malignity početnější v rameni
dexrazoxanu, mezi skupinami nebyl pozorován žádný statistický rozdíl. Celkem byl výskyt
druhých primárních malignit v dostupných pediatrických klinických hodnoceních ve skupině
dexrazoxanu podobný výskytu v relevantních populacích v jiných klinických hodnoceních
(historické údaje). Dlouhodobý účinek dexrazoxanu na druhé primární malignity není však známý
a z dostupných údajů jej nelze určit.
V klinických studiích byly u pediatrických pacientů s Hodgkinovou chorobou a akutní
lymfoblastickou leukemií, kteří užívali chemoterapeutické režimy zahrnující několik cytostatik
(např. etoposid, doxorubicin, cyklofosfamid), hlášeny další primární malignity, zejména AML a
MDS (viz bod 4.8).

Vzájemné ovlivnění s chemoterapií
Protože jsou dexrazoxan i antracykliny inhibitory topoizomerázy, je možné, že dexrazoxan může
díky mechanismu účinku interferovat s protinádorovým účinkem antracyklinů. Ve většině studií u
dospělých však nebyly mezi dexrazoxanem a kontrolními skupinami identifikovány žádné rozdíly
v odpovědi ani celkovém přežívání. Významný pokles v míře odpovědi byl hlášen v jedné studii u
pacientů s pokročilým karcinomem prsu léčených doxorubicinem a dexrazoxanem ve srovnání s
pacienty léčenými doxorubicinem a placebem. V této studii byla reakce na placebo dle analýzy
vysoká (60,5 %), což může být faktorem přispívajícím k pozorovanému rozdílu míry odpovědi. I
přes rozdíly v míře odpovědi nebyl v této studii pozorován významný rozdíl v době do progrese
nebo celkovém přežívání mezi pacienty léčenými dexrazoxanem nebo placebem.

Žádné pediatrické klinické hodnocení nezjistilo rozdíl v onkologickém výsledku (přežívání bez
příhod) mezi skupinami léčenými dexrazoxanem a skupinami léčenými samostatným
antracyklinem.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Clearance dexrazoxanu a jeho aktivních metabolitů může být u pacientů se sníženou clearance
kreatininu snížena (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených přípravkem Cyrdanax byla příležitostně pozorována
porucha funkce jater (viz bod 4.8), doporučuje se u pacientů se známými poruchami funkce jater
provést před podáváním a během podávání dexrazoxanu rutinní testy funkce jater.

Pacienti se srdečními poruchami
Standardní monitorování srdečních funkcí související s léčbou doxorubicinem nebo epirubicinem
musí pokračovat.
Neexistují údaje, které by podporovaly použití dexrazoxanu u pacientů s infarktem myokardu
během posledních 12 měsíců, s již dříve existujícím srdečním selháním (včetně sekundárního
srdečního selhání po antracyklinové léčbě), nekontrolovanou anginou pectoris nebo
symptomatickým onemocněním srdeční chlopně.

Tromboembolismus
Kombinace dexrazoxanu s chemoterapií může mít za následek zvýšené riziko tromboembolismu
(viz bod 4.8).

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen


Protože je dexrazoxan cytostatické agens, sexuálně aktivní muži a ženy mají během léčby
používat účinnou metodu kontracepce. Ženy a muži mají pokračovat v používání účinných metod
antikoncepce nejméně 6 měsíců po skončení léčby dexrazoxanem (viz bod 4.6).

Starší pacienti (nad 65 let věku)
Nejsou k dispozici žádné klinické studie porovnávající účinnost nebo bezpečnost dexrazoxanu u
starších a mladších pacientů. Obecně je však při léčbě starších pacientů nutná opatrnost, vzhledem
k jejich většímu užívání jiných léčivých přípravků, vyššímu výskytu souběžných nemocí a
možnému snížení funkce jater, ledvin nebo srdce.

Anafylaktická reakce
Anafylaktické reakce zahrnující angioedém, kožní reakce, bronchospasmus, respirační tíseň,
hypotenzi a ztrátu vědomí byla pozorována u pacientů léčených přípravkem Cyrdanax a
antracykliny (viz bod 4.8). Před podáním přípravku má být pečlivě uvážen předchozí výskyt
alergických reakcí na dexrazoxan (viz bod 4.3).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Cyrdanax se vylučuje v nezměněné formě ledvinami a rovněž je metabolizovaný
dihydropyrimidin-amidohydrolázou (DHPáza) v játrech a ledvinách na metabolity s otevřeným
kruhem. Souběžné podávání doxorubicinu (50 až 60 mg/m2) nebo epirubicinu (60 až 100 mg/m2)
neovlivnilo významně farmakokinetiku přípravku Cyrdanax.

Dexrazoxan ve studiích neovlivnil farmakokinetiku doxorubicinu. Existují omezené údaje ze
studií, které naznačují, že se clearance epirubicinu může zvyšovat, pokud je předem podáván
dexrazoxan, což se projevilo při vysokých dávkách epirubicinu (120-135 mg/m2).

Cyrdanax může zvyšovat hematologickou toxicitu vyvolanou chemoterapií nebo ozařováním, což
vyžaduje během prvních dvou cyklů léčby pečlivé monitorování hematologických parametrů (viz
bod 4.4).

Cyrdanax nesmí být během infuze mísen s žádným jiným léčivým přípravkem.

Současné používání je kontraindikováno:
Vakcína proti žluté zimnici: Riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz
bod 4.3).

Současné používání se nedoporučuje:
• Další živé atenuované vakcíny: riziko možného fatálního celkového onemocnění. Toto riziko se
zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění. Kde je to možné,
použijte inaktivovanou vakcínu, je-li k dispozici (poliomyelitida).
• Fenytoin: cytotoxické látky mohou snížit absorpci fenytoinu, což může mít za následek
exacerbaci křečí. Dexrazoxan není doporučeno používat v kombinaci s fenytoinem.

Současné používání se zvýšenou pozorností:
• Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění.

Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Jak sexuálně aktivní muži, tak i ženy mají během léčby používat účinné metody antikoncepce.
Ženy i muži mají pokračovat v používání antikoncepce ještě nejméně 6 měsíců po skončení léčby
přípravkem Cyrdanax (viz bod 4.4).

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání dexrazoxanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známé. Přípravek Cyrdanax nemá být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení
Studie na zvířatech o přestupu léčivé látky a/nebo jejích metabolitů do mateřského mléka nejsou k
dispozici. Není známo zda dexrazoxan a/nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského
mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojenců vystavených působení
přípravku Cyrdanax, musí matky během léčby přípravkem Cyrdanax přerušit kojení (viz bod 4.3).

Fertilita
Účinky dexrazoxanu na fertilitu lidí a zvířat nebyly studovány.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Cyrdanax má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienti mají být upozorněni, aby byli opatrní při řízení a obsluze strojů, pokud se u nich během
léčby přípravkem Cyrdanax objeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Přípravek Cyrdanax se podává společně s antracyklinovou chemoterapií a proto nemusí být
relativní příspěvek antracyklinu a přípravku Cyrdanax v profilu nežádoucích účinků jasný.
Nejčastější nežádoucí účinky jsou hematologické a gastroenterologické reakce, především
anemie, leukopenie, nauzea, zvracení a stomatitida a také astenie a alopecie. Myelosupresivní
účinky přípravku Cyrdanax mohou být aditivní k účinkům chemoterapie (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky
Tabulka níže zahrnuje nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingového používání. Z
důvodu spontánního charakteru postmarketingového hlášení, jsou tyto nežádoucí účinky uvedené
s četností výskytu “není známo”, pokud již nebyly popsány při klinických studiích.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti výskytu, s nejčetnějším jako prvním, podle
následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až <
1/100); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1
Infekce a infestace
Méně časté Infekce, sepse
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Méně časté Akutní myeloidní leukemie
Poruchy krve a lymfatického systému


Velmi časté Anemie, leukopenie
Časté Neutropenie, trombocytopenie, febrilní neutropenie,
granulocytopenie, febrilní aplazie kostní dřeně, leukocytopenie,
snížený počet bílých krvinek
Méně časté Zvýšený počet eozinofilů, zvýšený počet neutrofilů, zvýšený
počet krevních destiček, zvýšený počet bílých krvinek, snížený
počet lymfocytů, snížený počet monocytů
Poruchy imunitního systému
Není známo Anafylaktická reakce, hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Anorexie
Poruchy nervového systému
Časté Parestezie, závrať, bolest hlavy, periferní neuropatie
Méně časté Synkopa
Poruchy oka
Časté Konjunktivida
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Vertigo, infekce ucha
Srdeční poruchy
Časté Snížená ejekční frakce, tachykardie
Cévní poruchy
Časté Flebitida
Méně časté Žilní trombóza, lymfedém
Není známo Embolie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté Dušnost, kašel, faryngitida
Méně časté Infekce respiračního traktu
Není známo Plicní embolie
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea, zvracení, stomatitida
Časté Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie
Méně časté Gingivitida, orální kandidóza
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšená hladina transamináz
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Alopecie
Časté Porucha nehtů, erytém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Astenie
Časté Záněty sliznic, pyrexie, únava, malátnost, reakce v místě aplikace
(zahrnující bolest, otok, pocity pálení, erytém, pruritus, trombózu)
Méně časté Edém, žízeň

Údaje z klinických studií
Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích, které mají důvodnou možnost příčinné
souvislosti s dexrazoxanem jsou uvedené v tabulce výše. Tato data jsou získaná z klinických
studií s pacienty s maligními nádory, kdy byl přípravek Cyrdanax podáván v kombinaci s
antracyklinovou chemoterapií a kde byla v některých případech kontrolní skupina pacientů
užívajících pouze samotnou chemoterapii.



Pacienti dostávající chemoterapii a dexrazoxan (n=375):
• 76 % bylo léčeno pro maligní nádor prsu a 24 % pro různé pokročilé nádory.
• Léčba dexrazoxanem: průměrná dávka 1 010 mg/m² (medián: 1 000 mg/m²) v kombinaci
s doxorubicinem a průměrná dávka 941 mg/m² (medián: 997 mg/m²) v kombinaci s
epirubicinem.
• Chemoterapeutická léčba podávaná pacientům léčeným pro maligní nádor prsu: 45 %
kombinovaná léčba s doxorubicinem 50 mg/m² (převážně s 5-fluorouracilem a
cyklofosfamidem): 17 % s epirubicinem samotným; 14 % kombinovaná terapie
s epirubicinem 60 nebo 90 mg/m² (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem).

Pacienti dostávající samotnou chemoterapii (n=157):
• Všichni léčeni pro rakovinu prsu
• Podávaná chemoterapeutická léčba: 43 % monoterapie 120 mg/m² epirubicinu; 33 %
kombinovaná terapie 50 mg/m² doxorubicinu (převážně s 5-fluorouracilem a
cyklofosfamidem); 24 % kombinovaná terapie 60 nebo 90 mg/m² epirubicinu (převážně s
5-fluorouracilem a cyklofosfamidem).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Další primární malignity
AML byla hlášena méně často u dospělých pacientů s nádorem prsu v postmarketingovém
období.

Bezpečnostní profil a maximální tolerovaná dávka
Maximální tolerovaná dávka (MTD) dexrazoxanu, při podání v rámci monoterapie formou
krátkodobé infuze každé tři týdny pro kardioprotekci, nebyla specificky studována. Ve studiích s
dexrazoxanem, jako cytotoxickou látkou, se ukázalo, že jeho MTD je závislá na dávkování a
dávkovacím režimu a kolísá od 3 750 mg/m2, pokud jsou krátkodobé infuze podávány rozděleně
po 3 dny, do 7 420 mg/m2, jestliže je podáván jednou týdně po dobu 4 týdnů. Pro dávku je
limitující myelosuprese a abnormální jaterní testy. MTD je nižší u pacientů, kteří byli intenzivně
předléčeni chemoterapií a u pacientů s již existující imunosupresí (např. AIDS).

Pokud byl dexrazoxan podáván v dávkách blízkých MTD, byly hlášeny následující nežádoucí
účinky: neutropenie, trombocytopenie, nauzea, zvracení a zvýšení hodnot jaterních testů. Dalšími
toxickými účinky byly malátnost, zvýšená teplota, zvýšená clearence železa a zinku v moči,
anemie, abnormální krevní srážlivost, přechodné zvýšení hladin sérových triacylglycerolů a
amylázy a přechodný pokles hladiny kalcia v séru.

Pediatrická populace
Zkušenosti s bezpečností u dětí jsou primárně založeny na publikovaných zprávách klinických
hodnocení u akutní lymfoblastické leukémie, ne-hodgkinského lymfomu, Hodgkinovy nemoci a
osteosarkomu, a na údajích po uvedení přípravku na trh.

U pediatrických pacientů byly v klinických hodnoceních ve skupině dexrazoxanu i kontrolní
skupině hlášeny druhé primární malignity, včetně akutní myeloidní leukémie (AML) a
myelodysplastického syndromu (MDS). I když byly druhé primární malignity početnější v rameni
dexrazoxanu, mezi skupinami nebyl pozorován žádný statistický rozdíl. Kromě toho není
dlouhodobý účinek dexrazoxanu v kontextu druhých primárních malignit známý (z dostupných
údajů jej nelze určit) (viz bod 4.4).



Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známkami a příznaky předávkování jsou pravděpodobně leukopenie, trombocytopenie, nauzea,
zvracení, průjem, kožní reakce a alopecie. Specifické antidotum neexistuje. Má být poskytnuta
symptomatická léčba.

Péče má zahrnovat profylaxi a léčbu infekcí, sledování bilance tekutin a podporu výživy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby
ATC kód: V03AF
Mechanismus účinku
Přesný mechanismus, kterým dexrazoxan účinkuje kardioprotektivně, nebyl plně objasněn, avšak
na základě dostupných důkazů se předpokládá následující mechanismus účinku. Kardiotoxicita
závislá na dávce, která je pozorovaná během podávání antracyklinu, je způsobena železo-
dependentními volnými kyslíkovými radikály indukovanými antracyklinem, které nepříznivě
působí na relativně nechráněný srdeční sval. Dexrazoxan, analog EDTA (kyseliny edetové), je
hydrolyzován v buňkách srdce na metabolit s otevřeným kruhem ICRF-198. Jak dexrazoxan
(ICRF-187), tak i ICRF-198 jsou schopny chelatace kovových iontů. Obecně se předpokládá, že
kardioprotekci působí vychytáváním kovových iontů, tím zabraňují tvorbě Fe3+-antracyklinového
komplexu z redukovaných kruhů a tvorbě reaktivních radikálů.

Klinická účinnost a bezpečnost
Údaje z dosud provedených klinických studií naznačují, že kardioprotektivní účinek dexrazoxanu
narůstá se zvyšující se kumulativní dávkou antracyklinu.

Dexrazoxan nechrání proti nekardiologickým toxicitám vyvolaným antracykliny.

Většina kontrolovaných klinických studií byla provedena u pacientů s pokročilou rakovinou prsu
a používala dávkovací poměr dexrazoxan:doxorubicin 20:1 nebo 10:1. Ve dvou klinických
studiích používajících vyšší dávkový poměr (jedna u rakoviny prsu a jedna u malobuněčného
karcinomu plic) byla hlášena vyšší úmrtnost ve skupinách léčených dexrazoxanem společně s
chemoterapií ve srovnání se skupinami léčenými samostatnou chemoterapií nebo placebem.
Poměr dávek byl následně v obou studiích snížen na 10:1 a u pacientů léčených nižším poměrem
dávek nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v přežívání. Několik studií používajících vyšší
poměr dávek po celou dobu však neuvádí žádný rozdíl v přežívání.



Pediatrická populace
K dispozici jsou pouze omezené údaje o účinnosti u dětí. Vychází hlavně z klinických studií COG
(Children's Oncology Group) publikovaných v BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016 a CL
Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016.

Studie P9404 (BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016) analyzovala kardioprotektivní účinnost a
bezpečnost dexrazoxanu v kombinaci s chemoterapií sestávající z kumulativní dávky
doxorubicinu 360 mg/m2 v léčbě dětí a dospívajících s nově diagnostikovanou T-buněčnou akutní
lymfoblastickou leukémií (T-ALL) nebo lymfoblastickým ne-hodgkinským lymfomem (L-NHL).
V období od června 1996 do září 2001 byli pacienti randomizováni do skupiny léčené
doxorubicinem s dexrazoxanem (n=273) nebo bez něj (n=264) (poměr dexrazoxan : doxorubicin
10:1). Dexrazoxan byl podáván v bolusové infuzi krátce před jednotlivými dávkami doxorubicinu.
Účinky na srdce byly hodnoceny echokardiografickým měřením funkce a struktury levé komory.

Výchozí charakteristiky celé populace klinického hodnocení byly následující: mediánový věk v
době stanovení diagnózy 9,2 let, muži (75,8 %), bílá rasa (66 %), T-ALL (67 %). Použitá léčba
byla modifikována z protokolu klinického hodnocení DFCI ALL-87-01 s vysokou dávkou
methotrexátu nebo bez ní a všichni pacienti podstoupili kraniální ozáření.

U žádného z pacientů nebylo během léčby ani následného sledování nahlášeno srdeční selhání. Z
pacientů, u kterých během léčby došlo ke kardiotoxicitě stupně 3 nebo 4, měli 2 arytmie (n=1 ve
skupině dexrazoxanu) a ve 3 případech došlo ke snížení frakčního zkrácení LK (všichni byli ve
skupině bez léčby dexrazoxanem). Všech 5 pacientů dostalo vysokou dávku methotrexátu a v
době rozvoje kardiotoxicity měli závažnou infekci. Všichni pacienti se vyléčili a absolvovali
chemoterapii, včetně doxorubicinu. Hladiny cTnT v úvodu i během léčby jsou k dispozici pro pacientů. Pravděpodobnost zvýšeného cTnT byla nižší ve skupině léčené dexrazoxanem (poměr
pravděpodobnosti 0,23; 95 % CI, 0,05 až 1,11; p=0,067).

Ve výchozí úrovni byla střední z-skóre frakčního zkrácení LK a poměru tloušťky k rozměru LK v
léčebných skupinách podobná. Střední z-skóre pro tloušťku stěny LK ve výchozí úrovni ve
skupině léčené dexrazoxanem bylo významně nižší než ve skupině bez léčby dexrazoxanem.
Tloušťka stěny LK byla horší po léčbě v léčebné skupině bez dexrazoxanu než ve skupině léčené
dexrazoxanem. Po léčbě doxorubicinem byla střední z-skóre nižší než věkové normy pro všechny
děti, mezi skupinami se však významně nelišila; střední skóre bylo vždy blíže normě u skupiny
léčené dexrazoxanem. Střední z-skóre pro frakční zkrácení levé komory, tloušťku stěny LK a
poměr tloušťky a rozměru LK ve třech letech ve skupině dětí léčených dexrazoxanem se
významně nelišila od skóre zdravých dětí, zatímco ve skupině neléčené dexrazoxanem zůstala
všechna tato z-skóre významně snížena ve srovnání se zdravými dětmi. Z-skóre pro střední
frakční zkrácení levé komory, tloušťku stěny a poměr tloušťky k rozměru měřené 3 roky po
stanovení diagnózy byla horší ve skupině dostávající samostatný doxorubicin (n=55 na skupinu; p
≤ 0,01 pro všechna srovnání).

5leté přežívání bez příhod (se standardní chybou) se mezi skupinami významně nelišilo: 76,7 %
(2,7 %) pro skupinu dexrazoxanu vs. 76,0 % (2,7 %) pro skupinu se samostatným docorubicinem
(p = 0,9) (viz také body 4.2, 4.3, 4.4 a 4.8). Četnost závažných nežádoucích příhod stupně 3 nebo
charakteru hematologické toxicity, infekce, příhod postihujících centrální nervový systém a
úmrtí v důsledku toxicity byla v obou skupinách podobná.



V nerandomizovaném klinickém hodnocení (P9754, CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer
2016) u pacientů s nemetastatickým osteosarkomem (mediánový věk 13 let, rozmezí 3 až 30 let),
kde všichni pacienti dostávající doxorubicin (450 až 600 mg/m2) také dostávali dexrazoxan
(poměr dexrazoxan:doxorubicin 10:1) (242 pacientů exponovaných alespoň 450 mg/mdoxorubicinu a 101 exponovaných dávce 600 mg/m2), se u 5 pacientů vyskytla dysfunkce levé
komory stupně 1 nebo 2, příhoda byla přechodná u 4 z těchto pacientů. U 2 z těchto pacientů byl
doxorubicin následně vysazen. Nedošlo k žádné kardiomyopatii stupně 3, 4 nebo 5 (komorová
dysfunkce). U jednoho dalšího pacienta se objevila elevace sérového cTnT stupně 3 u dávky
doxorubicinu 600 mg/m2 bez dokumentované dysfunkce myokardu. Hodnoty frakčního zkrácení
levé komory 104 hodnotitelných pacientů byly konvertovány na z-skóre (FSZ) s cílem vyhodnotit
změnu srdeční funkce od zařazení. Bylo zjištěno, že se FSZ s postupem času statisticky významně
snižovala. Změna dosahovala úrovně -0,017 ± 0,0009 standardizované jednotky (z-skóre 1) za
týden (odhadovaná roční změna 0,9 jednotky FSZ). Přiřazení na standardní terapii (450 mg/mdoxorubicinu) nebo její zesílení (600 mg/m2 doxorubicinu) nebyly spojeny se změnou FSZ. Stran
klinické kardiotoxicty, měření biomarkerů a analýz FSZ, riziko akutní kardiomyopatie bylo u
kumulativní dávky 450 mg/m2 až 600 mg/m2 doxorubicinu nízké (viz také body 4.2, 4.3, 4.4 a
4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózní aplikaci odpovídá u pacientů s nádorovým onemocněním sérová kinetika
dexrazoxanu otevřenému dvoukompartmentovému modelu s eliminací prvního řádu. Maximální
pozorovaná plazmatická koncentrace po 12-15minutové infuzi 1 000 mg/m2 je okolo 80 μg/ml s
plochou pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase (AUC) 130 ± 27 mg.h/l.
Plazmatická koncentrace potom klesá, s průměrnou hodnotou poločasu 2,2 ± 0,42 hodiny. U
dospělých byla celková clearance dexrazoxanu odhadnuta na 14,4 ± 2,8 l/h.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem je 44,0 ± 3,9 l za předpokladu, že je dexrazoxan distribuován
především do celotělového objemu vody. Vazba dexrazoxanu na proteiny plazmy je nízká (2 %) a
dexrazoxan nepřestupuje v klinicky významném množství do cerebrospinálního moku.

Biotransformace a metabolismus
Dexrazoxan a jeho metabolity byly detekovány v plazmě a moči zvířat a lidí.

Eliminace
Vylučování v moči hraje v eliminaci dexrazoxanu důležitou roli. Celkové množství nezměněného
dexrazoxanu vyloučeného močí je za normálních okolností 40 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatričtí pacienti
Velice omezené farmakokinetické údaje u dětí ukazují, že i když jsou absolutní hodnoty clearance
vyšší, hodnoty normalizované na povrch těla se od dospělých významně neliší.

Starší pacienti
U starších pacientů nebyly provedeny žádné studie s dexrazoxanem. Clearance léčivé látky může
být snížena u starších pacientů a u pacientů s nízkou clearance kreatininu.




Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie.

Porucha funkce ledvin
V porovnání se zdravými jedinci (clearance kreatininu (CLCR) > 80 ml/min) byla expozice
dvakrát vyšší u pacientů se středně těžkou (CLCR 30 až 50 ml/min) až těžkou (CLCR < ml/min) poruchou funkce ledvin. Z modelování bylo zjištěno, že by mohla být dosažena
ekvivalentní expozixe (AUC0-inf), pokud by bylo dávkování sníženo o 50 % u pacientů s CLCR
nižší než 40 ml/min v porovnání s kontrolními jedinci (CLCR >80 ml/min).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném dávkování
Předklinické údaje naznačují, že při opakovaném podávání dexrazoxanu jsou cílovými orgány
tkáně, ve kterých dochází k rychlému dělení buněk: kostní dřeň, lymfatická tkáň, varlata a sliznice
zažívacího traktu. Podávání dexrazoxanu souviselo s testikulární atrofií u potkanů při
intravenózně podávaných dávkách od 25 mg/kg a u psů při dávce 20 mg/kg/týden.

Dávkovací režim dexrazoxanu je primárním faktorem stupně vyvolané tkáňové toxicity. Podání
jedné vysoké dávky je tolerováno lépe, než stejná dávka několikrát denně.

Mutagenní toxicita
Ve studiích in vitro a in vivo byla prokázána mutagenní a genotoxická aktivita dexrazoxanu.

Karcinogenita
Karcinogenní potenciál dexrazoxanu nebyl studován. Nicméně dlouhodobé podávání vysokých
dávek razoxanu, racemické směsi, ve které dexrazoxan je S (+)-enantiomer, vyvolalo
hematopoetické neoplasmy u samic myší, lymfocytické neoplasmy u samic myší a děložní
adenokarcinomy u samic potkanů.

Reprodukční toxicita-teratogenita
Dostupné studie na zvířatech obsahují pouze omezené údaje o fertilitě, byly však zjištěny změny
testikulární tkáně u potkanů a psů po opakovaném dávkování.
V reprodukčních studiích na zvířatech bylo odhaleno, že razoxan je embryotoxický u myší,
potkanů a králíků, a také teratogenní u potkanů a myší (viz bod 4.6).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žádné.

6.2 Inkompatibility

Přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v
bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti



Před otevřením:
250 mg: 2 roky
500 mg: 4 roky

Po rekonstituci a naředění:
Chemická a fyzikální stabilita je prokázána po dobu 8 hodin při 4 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou
doba a podmínky uchovávání před jeho použitím na odpovědnosti uživatele a doba uchovávání by
neměla být delší než 4 hodiny při teplotě 2 - 8 °C (v chladničce) a přípravek musí být chráněn
před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl
přípravek chráněn před světlem.
Pro informaci o uchovávání rekonstituovaného/naředěného přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvičky z hnědého skla typu I obsahující 500 mg (250 mg) prášku, uzavřené
brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem typu „flip-off“ s barevným
polypropylenovým terčem (500mg lahvičky: bílý terč; 250mg lahvičky: žlutý terč). Přípravek je
dále uzavřen v papírové krabičce.
Dodává se v balení s 1x1 nebo 1x4 injekčními lahvičkami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Doporučení pro bezpečné zacházení
Při používání přípravku Cyrdanax má předepisující lékař dodržovat národní nebo uznávané
předpisy pro zacházení s cytotoxickými látkami. Rekonstituce smí být prováděna pouze
vyškolenými pracovníky a v místě určeném pro manipulaci s cytotoxickými látkami. S
přípravkem nesmí zacházet těhotné ženy.

Doporučuje se používat rukavice a jiné ochranné oblečení, aby se zabránilo kontaktu s kůží. Při
kontaktu dexrazoxanu s kůží byly hlášeny kožní reakce.

Pokud se prášek nebo roztok přípravku Cyrdanax dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicí, musí
se postižené místo okamžitě důkladně omýt vodou.

Příprava pro intravenózní aplikaci
Rekonstituce přípravku Cyrdanax
Obsah jedné 500mg (250mg) injekční lahvičky musí být rekonstituován přidáním 25 ml (12,5 ml)
vody pro injekci. Obsah injekční lahvičky se rozpustí při jemném třepání během několika minut.
Výsledný roztok má pH přibližně 1,8. Před aplikací pacientovi musí být tento roztok dále naředěn.





Ředění rekonstituovaného roztoku
Aby se zabránilo riziku tromboflebitidy v místě aplikace, musí být Cyrdanax před infuzí naředěn
jedním z roztoků uvedených v tabulce níže. Přednostně mají být použity roztoky s vyšším pH.
Konečný objem odpovídá počtu použitých injekčních lahviček přípravku Cyrdanax a množství
infuzní tekutiny pro ředění, které může být mezi 12,5 ml a 100 ml na injekční lahvičku.

Tabulka, uvedená níže, sumarizuje konečný objem a přibližné pH rekonstituovaného a
naředěného přípravku pro jednu a čtyři injekční lahvičky přípravku Cyrdanax. Minimální a
maximální objemy infuzní tekutiny používané pro injekční lahvičku jsou uvedeny níže.

250mg injekční lahvičky: Cyrdanax 20 mg/ml prášek pro infuzní roztok
Infuzní tekutina
používaná pro
ředění
Objem tekutiny
používaný pro ředění
rekonstituované
injekční lahvičky
přípravku
Konečný
objem z
injekční
lahvičky
Konečný
objem ze
injekčních
lahviček
pH
(přibližné)
Ringer-laktát 12,5 ml
50 ml
25 ml
62,5 ml
100 ml
250 ml
2,3,0,16M natrium-
laktát*
12,5 ml
50 ml
25 ml
62,5 ml
100 ml
250 ml
2,4,* Natrium- laktát 11,2 % musí být naředěn s faktorem 6, aby bylo dosaženo koncentrace
0,16M

Obvykle se doporučuje pro naředění použít větší objem (maximum 50 ml dodatečné infúzní
tekutiny na 12,5 ml rekonstituovaného přípravku Cyrdanax), aby se zvýšilo pH roztoku. Podle
hemodynamického stavu pacienta může být, pokud je to nutné, použit pro naředění menší objem
(minimum 12,5 ml dodatečné infuzní tekutiny na 12,5 ml rekonstituovaného přípravkuCyrdanax).

500 mg injekční lahvičky: Cyrdanax 20 mg/ml prášek pro infuzní roztok
Infuzní tekutina
používaná pro
ředění
Objem tekutiny
používaný pro ředění
rekonstituované
injekční lahvičky
přípravku
Konečný
objem z
injekční
lahvičky
Konečný
objem ze
injekčních
lahviček
pH
(přibližné)
Ringer-laktát 25 ml
100 ml
50 ml
125 ml
200 ml
500 ml
2,3,0,16M natrium
laktát*
25 ml
100 ml
50 ml
125 ml
200 ml
500 ml
3,4,* Natrium laktát 11,2% musí být naředěn s faktorem 6, aby bylo dosaženo koncentrace
0,16M

Obvykle se doporučuje pro naředění použít větší objem (maximum 100 ml dodatečné infúzní
tekutiny na 25 ml rekonstituovaného přípravku Cyrdanax), aby se zvýšilo pH roztoku. Podle
hemodynamického stavu pacienta může být, pokud je to nutné, použit pro naředění menší objem
(minimum 25 ml dodatečné infuzní tekutiny na 25 ml rekonstituovaného přípravku Cyrdanax).

Cyrdanax je určen pouze k jednorázovému použití. Rekonstituovaný a následně naředěný
přípravek má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání
před jeho použitím na odpovědnosti uživatele a doba uchovávání by neměla být delší než
hodiny při teplotě 2 °C až 8 °C (v chladničce) a přípravek musí být chráněn před světlem.



U parenterálně podávaného léčivého přípravku musí být zkontrolována vizuálně přítomnost
částic, kdykoli to roztok a obal dovolují. Cyrdanaxje obvykle okamžitě po rekonstituci bezbarvý
až žlutý roztok, ale s časem mohou být pozorovány určité změny zabarvení, které však, pokud je
přípravek uchováván podle doporučení, nesignalizují ztrátu účinnosti. Pokud není přípravek
okamžitě po rekonstituci bezbarvý až žlutý, doporučuje se přípravek zlikvidovat.

Likvidace
Veškerý nepoužitý roztok nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Likvidaci předmětů použitých k rekonstituci a ředění přípravku Cyrdanax musí být věnována
odpovídající pozornost a opatření.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH, Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Vídeň, Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/507/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 7.