Sp. zn. sukls293357/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Exferana 90 mg potahované tablety
Exferana 180 mg potahované tablety
Exferana 360 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje deferasiroxum 90 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 1,16 mg monohydrátu laktosy.

Jedna potahovaná tableta obsahuje deferasiroxum 180 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 1,54 mg monohydrátu laktosy.

Jedna potahovaná tableta obsahuje deferasiroxum 360 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 3,08 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Potahovaná oválná bikonvexní tableta světle modré barvy, o délce asi 10 mm a šířce asi 6 mm, s
vyraženým textem „D7FX“ na jedné straně a „90“ na druhé straně.
Potahovaná oválná bikonvexní tableta středně modré barvy, o délce asi 13 mm a šířce asi 7 mm,
s vyraženým textem „D7FX“ na jedné straně a „180“ na druhé straně.
Potahovaná oválná bikonvexní tableta modré barvy, o délce asi 15 mm a šířce asi 9 mm, s
vyraženým textem „D7FX“ na jedné straně a „360“ na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Exferana je indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem způsobeného častými
transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce ≥ 7 ml/kg/měsíc) u pacientů s beta-talasemií major ve
věku od 6 let.

Přípravek Exferana je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem způsobeného
transfuzemi krve, kde je léčba deferoxaminem kontraindikována nebo nevhodná u následujících skupin
pacientů:
- u pediatrických pacientů s beta-talasemií major s přetížením železem způsobeným častými
transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce ≥ 7 ml/kg/měsíc) ve věku od 2 do 5 let,
- u dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií major s přetížením železem způsobeným
málo častými transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce < 7 ml/kg/měsíc) ve věku od 2 let,
- u dospělých a pediatrických pacientů s jinými typy anemií ve věku od 2 let.

Přípravek Exferana je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem vyžadujícího
chelatační léčbu u pacientů s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí ve věku od 10 let v
případech, kdy je léčba deferoxaminem kontraindikovaná nebo nevhodná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Zahajovat a vést léčbu přípravkem Exferana má lékař se zkušenostmi s léčbou chronického přetížení
železem.

Dávkování

Potransfuzní přetížení železem

Doporučuje se léčbu zahájit po transfuzi přibližně 20 jednotek (cca 100 ml/kg) erytrocytární masy
(PRBC, packed red blood cells), nebo jestliže bylo klinickým sledováním prokázáno chronické přetížení
železem (tj. hladina feritinu v séru > 1 000 μg/l). Dávky (v mg/kg) musí být vypočteny a zaokrouhleny
na nejbližší sílu celé tablety.

Cílem chelatační léčby je odstranění množství železa, které bylo podáno transfuzemi, a snížení
existujícího přetížení železem podle potřeby.

Během chelatační léčby je zapotřebí dbát na to, aby se u všech pacientů snížilo riziko nadměrné
chelatace (viz bod 4.4).

Deferasirox ve formě potahovaných tablet vykazuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání s
deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.2). V případě přechodu z dispergovatelných
tablet na potahované tablety má být dávka ve formě potahovaných tablet o 30 % nižší, než byla dávka
ve formě dispergovatelných tablet, zaokrouhleno na počet celých tablet.

Odpovídající dávky pro různé lékové formy jsou uvedeny v následující tabulce.







Tabulka 1 Doporučené dávkování pro potransfuzní přetížení železem

Potahované
tablety/granule
Dispergovatelné
tablety
Transfuze Sérová
hladina
feritinu
Úvodní dávka 14 mg/kg/den 20 mg/kg/den Po 20 jednotkách
(asi 100 ml/kg)
PRBC
nebo >1 000 μg/l
Alternativní
úvodní dávky
21 mg/kg/den 30 mg/kg/den >14 ml/kg/měsíc
PRBC (asi
>4 jednotek/měsíc
u dospělého)

7 mg/kg/den 10 mg/kg/den <7 ml/kg/měsíc
PRBC (asi
<2 jednotky/měsíc
u dospělého)

U pacientů
dobře
kontrolovaných
deferoxaminem
Třetina dávky
deferoxaminu

Polovina
Dávky deferoxaminu

Sledování Měsíčně
Cílové rozmezí 500-1 000 μg/l

Úprava dávky
(každých
3-6 měsíců)
Zvýšení >2 500 μg/l
3,5 - 7 mg/kg/den
až 28 mg/kg/den
5-10 mg/kg/den
až 40 mg/kg/den

Snížení
3,5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den <2 500 μg/l
U pacientů
léčených dávkami
>21 mg/kg/den
U pacientů léčených
dávkami
>30 mg/kg/den
- Po dosažení požadované hodnoty 500-1 000 μg/l
Maximální
dávka
28 mg/kg/den 40 mg/kg/den
Zvážit
přerušení
<500 μg/l

Úvodní dávka
Doporučovaná úvodní denní dávka přípravku Exferana ve formě potahovaných tablet je 14 mg/kg
tělesné hmotnosti.

O úvodní denní dávce 21 mg/kg je možné uvažovat u pacientů, u kterých je nutno snížit zvýšenou
hladinu železa v organismu a kteří zároveň dostávají erytrocytární masu v dávce více než 14 ml/kg/měsíc
(přibližně > 4 jednotky/měsíc pro dospělé).

O úvodní denní dávce 7 mg/kg je možné uvažovat u pacientů, u kterých není nutno snížit zvýšenou
hladinu železa v organismu a kteří zároveň dostávají erytrocytární masy v dávce méně než ml/kg/měsíc (přibližně < 2 jednotky/měsíc pro dospělé). Odpověď pacienta musí být monitorována a
není-li dosaženo dostatečného účinku, je nutné zvážit zvýšení dávky (viz bod 5.1).

U pacientů, u kterých byla zátěž železem již úspěšně léčena deferoxaminem, může být za úvodní dávku
deferasiroxu ve formě potahovaných tablet považována numerická jedna třetina dávky deferoxaminu
(např. pacient, kterému je podáváno 40 mg/kg/den deferoxaminu po dobu 5 dnů v týdnu (nebo

ekvivalent), má být převeden na úvodní denní dávku 14 mg/kg/den deferasiroxu ve formě potahovaných
tablet). Je-li výsledkem dávka menší než 14 mg/kg tělesné hmotnosti, je nutno pacientovu odpověď
sledovat a není-li dosaženo dostatečného účinku, je nutno zvážit zvýšení dávky (viz bod 5.1).

Úprava dávky
Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc a dávku přípravku Exferana upravit,
pokud je to nutné, každý 3. až 6. měsíc podle trendu změn hodnot hladin sérového feritinu. Úpravy
dávky mají být prováděny postupně o 3,5 až 7 mg/kg a mají se řídit podle individuální odpovědi
pacienta a léčebného cíle (zachování nebo snížení zátěže železem). U pacientů, kteří nejsou dostatečně
léčeni dávkami 21 mg/kg (např. hladiny sérového feritinu přetrvávají nad hodnotou 2 500 μg/l a
nevykazují klesající trend během léčby), mohou být zvažovány dávky do 28 mg/kg. Dostupnost
dlouhodobých údajů získaných z klinických studií o účinnosti a bezpečnosti deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet použitého v dávkách nad 30 mg/kg je v současné době omezená (264 pacientů
bylo sledováno v průměru 1 rok po zvýšení dávkování). Pokud je dosaženo pouze nevýznamných
výsledků léčby hemosiderózy při dávkách do 21 mg/kg, další zvyšování (až do maxima 28 mg/kg)
nemusí přinést uspokojivý výsledek a mají být zvažovány alternativní způsoby léčby. Pokud není
dosaženo uspokojivé léčby při dávkách nad 21 mg/kg, nemá léčba s tímto dávkováním pokračovat a
mají být zvažovány alternativní způsoby léčby, pokud je to možné. Dávky vyšší než 28 mg/kg se
nedoporučují pro omezené zkušenosti s takovým dávkováním (viz bod 5.1).

U pacientů léčených dávkami vyššími než 21 mg/kg má být zváženo postupné snižování dávky o 3,5 až
mg/kg v okamžiku dosažení kontroly (např. hladiny sérového feritinu stabilně pod 2 500 μg/l a
vykazující v průběhu času klesající trend). U pacientů, jejichž hladina sérového feritinu dosáhla
požadované hodnoty (obvykle mezi 500 a 1 000 μg/l), má být zvažováno postupné snižování dávky o
3,5 až 7 mg/kg tak, aby se hladiny sérového feritinu udržely v daném rozmezí a aby se snížilo riziko
nadměrné chelatace. Jestliže hladina sérového feritinu soustavně klesá pod 500 μg/l, je nutno uvažovat
o přerušení léčby (viz bod 4.4).

Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

Chelatační léčba má být zahájena pouze při známkách přetížení organismu železem (koncentrace
železa v játrech [LIC] ≥ 5 mg Fe/g suché hmotnosti [dw] nebo stálá koncentrace sérového feritinu >
800 μg/l). LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem a má být použita, kdykoli je to
možné. U všech pacientů se má během chelatační léčby dbát zvýšené opatrnosti, aby se
minimalizovalo riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4).

Deferasirox ve formě potahovaných tablet vykazuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání s
deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.2). V případě přechodu z lékové formy
dispergovatelné tablety na potahované tablety má být dávka ve formě potahovaných tablet o 30 % nižší,
než byla dávka ve formě dispergovatelných tablet, zaokrouhleno na počet celých tablet.

Odpovídající dávky pro různé formy jsou uvedeny v následující tabulce.


Tabulka 2 Doporučené dávkování pro syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

Potahované
tablety/granule
Dispersible tablets Koncentrace
železa v játrech
(LIC)*
Sérová
hladina
feritinu
Úvodní dávka 7 mg/kg/den 10 mg/kg/den ≥5 mg Fe/g dw or >800 μg/l
Sledování Měsíčně
Úprava
dávky
(každých 3– měsíců)
Zvýšení ≥7 mg Fe/g dw nebo >2 000 μg/l
3.5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den
Snížení <7 mg Fe/g dw nebo ≤2 000 μg/l
3.5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den
Maximální dávka

14 mg/kg/den 20 mg/kg/den
7 mg/kg/den 10 mg/kg/den
Přerušení U dospělých
U pediatrických pacientů
nehodnoceno a ≤2 000 μg/l
Obnova léčby <3 mg Fe/g dw nebo <300 μg/l
Maximální dávka

Nedoporučuje se
*LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem

Úvodní dávka
Doporučená úvodní denní dávka deferasiroxu ve formě potahovaných tablet je u pacientů se syndromy
talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí 7 mg/kg tělesné hmotnosti.

Úprava dávky
Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta
na léčbu a snížilo se riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4). V případě pacientů s LIC ≥ 7 mg Fe/g
dw nebo se stálou koncentrací sérového feritinu > 2 000 μg/l bez klesajícího trendu v průběhu času a
v případě, že pacient dobře toleruje léčivý přípravek, má se každý 3. až 6. měsíc léčby zvážit navýšení
dávky o 3,5 až 7 mg/kg. Dávky vyšší než 14 mg/kg se nedoporučují vzhledem k tomu, že nejsou
žádné zkušenosti s takovým dávkováním u pacientů se syndromy talasemie nezávislými na podávání
krevních transfuzí.

U pacientů bez stanovené LIC a s hladinou sérového feritinu ≤ 2000 μg/l dávka nemá překročit mg/kg.

U pacientů s navýšením dávky nad > 7 mg/kg je doporučeno snížení dávky na 7 mg/kg nebo méně při
LIC < 7 mg Fe/g dw nebo hladině sérového feritinu ≤ 2000 μg/l.

Ukončení léčby
Jakmile byla dosažena přijatelná hladina železa v organismu (LIC < 3 mg Fe/g dw nebo hladina sérového
feritinu < 300 μg/l), má být léčba ukončena. O znovuzahájení léčby u pacientů, u nichž došlo k opětovné
akumulaci železa po dosažení přijatelné hladiny železa, nejsou dostupné žádné údaje, a proto se
znovuzahájení léčby nedoporučuje.



Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let věku)
Doporučené dávkování pro starší pacienty je stejné jako dávkování uvedené výše. V klinických studiích
byla u starších pacientů zaznamenána vyšší frekvence nežádoucích účinků než u pacientů mladších
(především průjmu), u těchto pacientů má být pozorně sledován výskyt nežádoucích účinků, které
mohou vyžadovat úpravu dávkování.

Pediatrická populace
Potransfuzní přetížení železem:
Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ve věku od 2 do 17 let s přetížením železem
způsobeným transfuzemi je stejné jako pro dospělé (viz bod 4.2). Doporučuje se monitorovat hladinu
feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta na léčbu a snížilo se riziko nadměrné
chelatace (viz bod 4.4). Při výpočtu dávky je nutné vzít v úvahu změnu tělesné hmotnosti pediatrických
pacientů během růstu.

U dětí s přetížením železem způsobeným transfuzemi mezi 2 a 5 lety věku je expozice nižší než u
dospělých (viz bod 5.2). Tato věková skupina může proto vyžadovat vyšší dávkování, než je nutné u
dospělých. Počáteční dávka však musí být stejná jako u dospělých s následnou individuální titrací.

Talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí:
U pediatrických pacientů s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí nemá dávka překročit mg/kg. U těchto pacientů je nezbytné pečlivé sledování LIC a hladin sérového feritinu, aby se zamezilo
nadměrné chelataci (viz bod 4.4). Jako doplnění měsíčního vyhodnocení hladiny sérového feritinu má
být u těchto pacientů s hladinou sérového feritinu ≤ 800 mikrogramů/l hodnocena LIC každé tři měsíce.

Děti od narození do 23 měsíců věku:
Bezpečnost a účinnost přípravku Exferana u dětí od narození do 23 měsíců věku nebyly dosud
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Deferasirox nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin, a je kontraindikován u pacientů
s odhadovanou clearance kreatininu < 60 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Přípravek Exferana se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (ChildPugh třída C). U
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) má být dávka výrazně snížena s
následným postupným zvyšováním až do výše 50 % (viz body 4.4 a 5.2), přípravek Exferana musí být
u těchto pacientů používán opatrně. Jaterní funkce všech pacientů musejí být monitorovány před léčbou,
každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a potom každý měsíc (viz bod 4.4).

Způsob podání
Perorální podání.

Potahované tablety se polykají celé a zapíjí se dostatečným množstvím vody. Pacientům, kteří nejsou
schopni polykat celé tablety, je možné potahované tablety rozdrtit a podat celou dávku zamíchanou v
potravě, např. v jogurtu nebo v jablečném pyré (čisté jablko). Dávka má být ihned a zcela
spotřebována, dávku nelze ukládat pro pozdější použití.

Potahované tablety musí být užívány jednou denně, nejlépe každý den ve stejnou dobu, a mají být užity
nalačno nebo s lehkým jídlem (viz body 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinace s jinými terapeutickými chelátory železa, protože bezpečnost takových kombinací nebyla
stanovena (viz bod 4.5).

Pacienti s clearance kreatininu <60 ml/min.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Funkce ledvin

Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající
normálnímu rozmezí v daném věku.

V klinických studiích se zvýšení hladiny sérového kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích
měřeních, někdy nad horní hranici normálního rozmezí, vyskytlo asi u 36 % pacientů. Toto zvýšení bylo
závislé na dávce. Asi u dvou třetin pacientů se zvýšeným sérovým kreatininem se hladiny vrátily pod
úroveň 33 % bez úpravy dávkování. U zbývající třetiny pacientů zvýšení hladiny sérového kreatininu
nereagovalo vždy na snížení dávky nebo na přerušení léčby. V některých případech byla po snížení
dávky pozorována pouze stabilizace hodnot sérového kreatininu. Po uvedení deferasiroxu na trh byly
hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.8). V některých případech po uvedení přípravku na
trh vedlo zhoršení funkce ledvin k jejich selhání, které vyžadovalo přechodnou nebo trvalou dialyzační
léčbu.

Důvody zvýšení hladiny sérového kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno
věnovat monitorování hladin sérového kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý
přípravek snižující funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkami deferasiroxu a/nebo u málo
častých transfuzí krve (erytrocytární masy v dávce 7 ml/kg/měsíc nebo 2 jednotky/měsíc u dospělého).
I když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
nad 30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících se ledvin, zvýšené riziko
nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách deferasiroxu ve formě potahovaných tablet nad mg/kg nelze vyloučit

Stanovení hladin sérového kreatininu se doporučuje provést před zahájením léčby dvakrát. Hladina
sérového kreatininu, clearance kreatininu (odhadnutá Cockcroft-Gaultovou nebo MDRD metodou u
dospělých a Schwartzovou metodou u dětí) a/nebo plazmatické hladiny cystatinu C je nutno
monitorovat před léčbou, každý týden v prvním měsíci po zahájení léčby nebo po změně dávky
přípravku Exferana (včetně změny lékové formy), a poté jednou měsíčně. U pacientů s již existující
poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující funkci ledvin, může být vyšší
riziko komplikací. U pacientů, u kterých se vyvine průjem nebo zvracení, je nezbytné zajistit
dostatečnou hydrataci.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy metabolické acidózy, které se objevovaly během léčby
deferasiroxem. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho
syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha. Pokud je to
klinicky indikováno, má být u těchto populací sledována acidobazická rovnováha. U pacientů s
metabolickou acidózou má být zvažováno přerušení léčby přípravkem Exferana.


Případy závažných forem renální tubulopatie (např. Fanconiho syndrom) a selhání ledvin spojené se
změnami vědomí v rámci hyperamonemické encefalopatie byly hlášeny po uvedení na trh u pacientů
léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a
změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou nevysvětlitelné změny duševního stavu během
léčby přípravkem Exferana.

Tabulka 3 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování

Sérový kreatinin Clearance kreatininu
Před začátkem léčby Dvakrát (2×) a Jednou (1×)
Kontraindikováno < 60 ml/min
Sledování
– První měsíc po
zahájení léčby nebo po
úpravě dávky (včetně
změny lékové formy)

Týdně

a

Týdně
– Potom Měsíčně a Měsíčně
Snížení denní dávky o 7 mg/kg/den (potahované tablety),
jsou-li pozorovány následující renální parametry při dvou po sobě jdoucích návštěvách a není ničím
jiným ovlivněno
Dospělí pacienti


Pediatričtí pacienti
>33 % nad průměrnou
hodnotou před léčbou

> věkově odpovídající
ULN **
a


a/nebo
Snížení < LLN* (< ml/min)

Snížení < LLN* (< ml/min)
Po úpravě dávky, přerušení léčby, jestliže
Dospělí a pediatričtí pacienti Zůstává > 33 % nad
průměrnou hodnotou před
léčbou
a/nebo Snížení < LLN* (< ml/min)
* LLN: spodní limit normálního rozmezí
** ULN: horní limit normálního rozmezí

Nová léčba může být zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu.

Snížení dávky nebo přerušení léčby je též možno zvážit při výskytu abnormálních hodnot indikátorů
ledvinných tubulárních funkcí a/nebo je-li to klinicky indikováno:
• proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy jednou měsíčně)
• glykosurie u nediabetiků a nízká hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru, nebo
fosfaturie či aminoacidurie (monitorovat podle potřeby).
Renální tubulopatie byla hlášena především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených přípravkem
Exferana.

Pacienty je nutno předat do péče specialistovi na léčbu onemocnění ledvin a případně zvážit další
specializovaná vyšetření (např. biopsii ledvin) pokud při snížení dávky nebo vysazení:
• zůstává hladina sérového kreatininu významně zvýšen a
• přetrvávají abnormality jiných markerů renálních funkcí (např. proteinurie, Fanconiho syndrom).

Funkce jater

U pacientů léčených deferasiroxem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních funkčních testů. U
pacientů léčených deferasiroxem byly po jeho uvedení na trh hlášeny případy selhání jater, z nichž
některé byly fatální. Závažné formy spojené se změnami vědomí v rámci hyperamonemické
encefalopatie mohou nastat u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost
hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou
nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby přípravkem Exferana. U pacientů, ohrožených
dehydratací (např. v důsledku průjmu, zvracení), zejména u dětí s akutním onemocněním, je třeba dbát
na udržení přiměřené hydratace. Většina hlášení jaterního selhání zahrnovala pacienty se závažnými
onemocněními, včetně již dříve existujících chronických onemocnění jater (zahrnující cirhózu jater a
hepatitidu typu C) a multiorgánového selhání. Úloha deferasiroxu, jako přispívajícího nebo
zhoršujícího faktoru, však nemůže být vyloučena (viz bod 4.8).

Kontrolní vyšetření sérových hladin aminotransferáz, bilirubinu a alkalické fosfatázy se doporučuje
provést před zahájením léčby, poté každé 2 týdny během prvního měsíce léčby, a dále pak jednou za
měsíc. Jestliže zvýšená hladina aminotransferáz v séru přetrvává, dále se zvyšuje a nejsou známy žádné
jiné příčiny tohoto zvýšení, léčba deferasiroxem má být přerušena. Jakmile je příčina abnormálních
hodnot jaterních funkčních testů objasněna nebo po návratu hladin k normálním hodnotám, je možné
uvažovat o opatrném opětovném zahájení léčby nižší dávkou s následným postupným zvyšováním
dávky.

Nedoporučuje se podávat přípravek Exferana pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh
třída C) (viz bod 5.2).

Tabulka 4 Přehled doporučení pro sledování bezpečnosti

Test Frekvence
Sérový kreatinin Dvakrát před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby nebo
po úpravě dávky (včetně změny lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Clearance kreatininu a/nebo cystatin C v plazmě Před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby nebo
po úpravě dávky (včetně změny lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Proteinurie Před léčbou.
Poté jednou měsíčně.
Další ukazatele funkce tubulů ledvin (jako je
glykosurie u nediabetických pacientů a nízké
hladiny draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v
krevním séru, fosfaturie, aminoacidurie)
Podle potřeby.
Hladiny sérových aminotransferáz, bilirubinu,
alkalické fosfatázy
Před léčbou.
Každé 2 týdny během prvního měsíce léčby.
Poté jednou měsíčně.
Vyšetření sluchu a zraku Před léčbou.
Poté jednou ročně.
Tělesná hmotnost, výška a pohlavní vývoj Před léčbou.
Jednou ročně u pediatrických pacientů.



10
U pacientů s krátkou očekávanou délkou života (například s vysoce rizikovými myelodysplastickými
syndromy), zejména pokud souběžná onemocnění mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků, může
být prospěch z léčby přípravkem Exferana omezen a může být nižší než riziko. Z těchto důvodů není
léčba přípravkem Exferana u těchto pacientů doporučená.

U starších pacientů má být kvůli vyšší četnosti nežádoucích účinků (především průjmu) dbáno
opatrnosti.

Údaje u dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezené (viz bod 5.1).
Proto musí být léčba přípravkem Exferana pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit nežádoucí účinky
a sledovat zátěž železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby přípravkem Exferana u silně
železem přetížených dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí si má být lékař vědom
skutečnosti, že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů nejsou v současné době známé.

Gastrointestinální onemocnění
U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení z
horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace
(viz bod 4.8). Byla zaznamenána hlášení tvorby ulcerací komplikovaných perforací gastrointestinálního
traktu (GIT). Také byla zaznamenána hlášení fatální gastrointestinální hemoragie, především u starších
pacientů s hematologickými malignitami a/nebo nízkými počty trombocytů. Lékaři i pacienti mají
během léčby přípravkem Exferana zůstat ostražití k výskytu známek a příznaků gastrointestinálního
vředu a krvácení z gastrointestinálního traktu a v případě podezření na závažný gastrointestinální
nežádoucí účinek neprodleně zahájit další vyšetření a léčbu. V případě podezření na gastrointestinální
vřed či krvácení z gastrointestinálního traktu má být přípravek Exferana vysazen a musí být okamžitě
zahájeny příslušná vyšetření a léčba. Je třeba věnovat pozornost pacientům, kteří užívají přípravek
Exferana v kombinaci s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou nesteroidní
antiflogistika (NSAID), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, pacientům užívajícím
antikoagulancia a pacientům s počtem trombocytů pod 50 000/mm³ (50 × 109/l) (viz bod 4.5).

Kožní onemocnění
Během léčby přípravkem Exferana se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou vymizí spontánně.
Je-li nutné léčbu přerušit, může být po vymizení vyrážky léčba obnovena nižší dávkou s následným
postupným zvyšováním. V závažných případech může být obnovení léčby prováděno v kombinaci s
krátkodobým perorálním podáváním kortikosteroidů. Byly hlášeny závažné nežádoucí kožní reakce
(SCARs) zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a
lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo
fatální. Při podezření na závažnou nežádoucí kožní reakci musí být podávání přípravku Exferana
okamžitě ukončeno a nesmí být znovu zahájeno. Při předepisování tohoto léku mají být pacienti
upozorněni na možné známky a příznaky závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí (jako
anafylaxe a angioedém), u většiny případů se reakce vyskytla během prvního měsíce léčby (viz bod
4.8). Objeví-li se takové reakce, je nutné ukončit podávání přípravku Exferana a zavést přiměřenou
léčbu. U pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba deferasiroxem znovu
zahájena vzhledem k riziku anafylaktického šoku (viz bod 4.3).

Zrak a sluch
Byly hlášeny poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal čočky) (viz bod 4.8). Před zahájením léčby
se doporučuje vyšetření sluchu a zraku (včetně očního pozadí), které se má dále provádět v pravidelných

11
intervalech (každých 12 měsíců). Při zaznamenání poruch během léčby je nutné uvažovat o snížení
dávky nebo přerušení léčby.

Poruchy krve
V období po uvedení na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie
(popřípadě zhoršení stavu cytopenií) a zhoršení stavu anémie u pacientů léčených deferasiroxem.
Většina z těchto pacientů měla již existující hematologické poruchy, které jsou často spojené se selháním
kostní dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení léčby má být zváženo
u pacientů, u nichž se vyvinula nevysvětlitelná cytopenie.

Další pokyny
Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta
na léčbu a zabránilo se nadměrné chelataci (viz bod 4.2). V období léčby vysokými dávkami nebo v
případě, že se hladiny sérového feritinu blíží cílovému rozmezí, se doporučuje dávku snížit nebo
podrobněji sledovat funkce ledvin a jater a hladinu sérového feritinu. Pokud hladina sérového feritinu
soustavně klesá pod 500 μg/l (u potransfuzního přetížení železem) nebo pod 300 μg/l (u syndromů
talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí), je nutno uvažovat o přerušení léčby.

Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno
zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.

Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem po dobu až 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.8). Avšak, jako obecné preventivní opatření při
léčbě pediatrických pacientů s nadměrnou zátěží železem způsobenou transfuzemi, musí být u
pediatrickýc pacientů sledovány tělesná hmotnost, výška a sexuální vývoj, a to před léčbou a pak v
pravidelných intervalech (každých 12 měsíců).

Srdeční poruchy jsou známou komplikací závažného přetížení železem. Při dlouhodobé léčbě
přípravkem Exferana je nutno u pacientů se závažným přetížením železem monitorovat funkce srdce.

Pomocné látky
Přípravek Exferana obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost deferasiroxu v kombinaci s jinými chelátory železa nebyla stanovena. Z tohoto důvodu se
nesmí kombinovat s jinou léčbou chelátory železa (viz bod 4.3).

Interakce s potravou
Cmax deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla zvýšena (o 29 %), pokud byl užíván spolu s
potravou, která je bohatá na tuky. Z tohoto důvodu musí být potahované tablety přípravku Exferana
užívány buď nalačno, nebo s lehkým jídlem a nejlépe vždy ve stejnou denní dobu (viz body 4.2 a 5.2).

Látky snižující systémovou expozici deferasiroxu
Metabolismus deferasiroxu je závislý na UGT enzymech. Ve studii se zdravými dobrovolníky souběžné
používání deferasiroxu (jednorázová dávka 30 mg/kg, dispergovatelné tablety) a silného induktoru
UGT, rifampicinu (opakovaná dávka 600 mg/den), mělo za následek pokles expozice deferasiroxu o % (90 % CI: 37 % – 51 %). Proto by souběžné podávání přípravku Exferana se silnými induktory UGT
(jako je rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) mohlo vést ke snížení účinnosti

12
přípravku Exferana. Během kombinace a po kombinaci je nutno monitorovat pacientovu hladinu
sérového feritinu a případně upravit dávku přípravku Exferana.

V mechanistické studii k určení stupně enterohepatálního oběhu kolestyramin významně snižoval
expozici deferasiroxu (viz bod 5.2).

Interakce s midazolamem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4
Ve studii se zdravými dobrovolníky vedlo souběžné podávání deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet a midazolamu (substrátu CYP3A4) ke snížení expozice midazolamu o 17 %
(90 % CI: 8 % – 26 %). V běžném klinickém prostředí může být tento účinek ještě výraznější.
Vzhledem k možnému snížení účinnosti musí být uplatněna zvýšená opatrnost při souběžném
podávání deferasiroxu v kombinaci s látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4 (např.
cyklosporin, simvastatin, hormonální antikoncepční přípravky, bepridil, ergotamin).

Interakce s repaglinidem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP2C8
Ve studii se zdravými dobrovolníky souběžné podávání deferasiroxu jako středně silného inhibitoru
CYP2C8 (30 mg/kg denně, dispergovatelné tablety) a repaglinidu, substrátu CYP2C8, podaného v
jediné dávce 0,5 mg, zvýšilo hodnoty AUC repaglinidu asi 2,3násobně (90 % CI [2,03–2,63]) a Cmax
repaglinidu 1,6násobně (90 % CI [1,42–1,84]). Vzhledem k tomu, že pro repaglinid v dávkách vyšších
než 0,5 mg nebyly stanoveny interakce, má být souběžné podávání deferasiroxu s repaglinidem
vyloučeno. Pokud je kombinace nezbytná, má být prováděno pečlivé klinické monitorování a
monitorování glykemie (viz bod 4.4). Nelze vyloučit interakci deferasiroxu a jiných substrátů CYP2Cjako paklitaxelu.

Interakce s theofylinem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP1A2
Ve studii se zdravými dobrovolníky vyústilo souběžné podávání deferasiroxu jako inhibitoru CYP1A(opakovaná dávka 30 mg/kg/den, dispergovatelné tablety) a substrátu CYP1A2 theofylinu (jednotlivá
dávka 120 mg) ve zvýšení AUC theofylinu o 84 % (90 % CI: 73 % až 95 %). Cmax jednotlivé dávky
nebyla ovlivněna, ale zvýšení Cmax theofylinu se očekává u dlouhodobého dávkování. Proto není
souběžné užívání deferasiroxu a theofylinu doporučené. Při souběžném podávání deferasiroxu a
theofylinu je doporučeno sledovat koncentraci theofylinu a má se zvážit snížení dávky theofylinu. Nelze
vyloučit interakci mezi deferasiroxem a dalšími substráty CYP1A2. Pro látky, které jsou převážně
metabolizovány CYP1A2 a které mají úzký terapeutický index (např. klozapin, tizanidin) platí stejná
doporučení jako pro theofylin.

Další informace
Souběžné podávání deferasiroxu a antacid obsahujících hliník nebylo formálně studováno. Ačkoli má
deferasirox nižší afinitu k hliníku ve srovnání s železem, není doporučeno užívat tablety deferasiroxu s
antacidy obsahujícími hliník.

Souběžné podávání deferasiroxu s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou NSAID
(včetně kyseliny acetylsalicylové ve vysokých dávkách), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty,
může zvýšit riziko gastrointestinální toxicity (viz bod 4.4). Souběžné podávání deferasiroxu s
antikoagulancii také může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení. Pokud je deferasirox
kombinován s těmito látkami, je vyžadováno pečlivé klinické sledování.

Souběžné podávání deferasiroxu a busulfanu vedlo ke zvýšené expozici busulfanu (AUC), ale
mechanismus interakce zůstává neobjasněn. Je-li to možné, má být provedeno vyhodnocení
farmakokinetiky (AUC, clearance) testovací dávky busulfanu, aby bylo možné upravit dávkování.



13
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání deferasiroxu během těhotenství. Studie na zvířatech
prokázaly určitou reprodukční toxicitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Potenciální riziko
pro člověka není známé.

Proto se preventivně doporučuje nepodávat přípravek Exferana v průběhu těhotenství, pokud to není
nezbytně nutné.

Přípravek Exferana může snížit účinnost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženám ve fertilním
věku se doporučuje při užívání přípravku Exferana používat i další nebo alternativní nehormonální typ
antikoncepce.

Kojení
Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že deferasirox je rychle a ve značném rozsahu vylučován do
mateřského mléka. Účinek na mláďata nebyl zjištěn. Není známo, zda je deferasirox vylučován do
lidského mateřského mléka.
V průběhu podávání přípravku Exferana se kojení nedoporučuje.

Fertilita
Údaje o fertilitě u člověka nejsou známy. U zvířat nebyly nalezeny nežádoucí účinky na samčí nebo
samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Exferana má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se
vyskytly závratě jako méně častý nežádoucí účinek, musí zvýšit opatrnost při řízení nebo obsluze strojů
(viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými během dlouhodobé léčby v období klinických studií
s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet byly u dospělých a pediatrických pacientů
gastrointestinální poruchy (především nauzea, zvracení, průjem nebo bolesti břicha) a kožní vyrážka.
Průjem je hlášen častěji u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let a u starších pacientů. Tyto
nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, jsou převážně mírné až středně závažné, obvykle přechodného
charakteru a většinou vymizí dokonce i při pokračování léčby.

V klinických studiích se u cca 36 % pacientů vyskytlo v závislosti na dávce zvýšení hladiny sérového
kreatininu, nicméně ve většině případů se hladina pohybovala v normálním rozmezí. Během prvního
roku léčby bylo pozorováno snížení průměrné clearance kreatininu u pediatrických i u dospělých
pacientů s beta-talasemií a potransfuzním přetížením železem, dle záznamů však hodnoty v
následujících letech léčby již dále neklesaly. Bylo hlášeno zvýšení hladin jaterních aminotransferáz. Je
doporučeno bezpečnostní sledování změn parametrů jaterních a ledvinových funkcí. Poruchy sluchu
(zhoršení sluchu) a zraku (zákal oční čočky) jsou méně časté, nicméně pravidelné roční prohlídky jsou
také doporučeny (viz bod 4.4).


14
Při užívání přípravku Exferana byly hlášeny závažné nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥
1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (<
1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5 Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo: Pancytopenie1, trombocytopenie1, zhoršení anémie1, neutropenie1
Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktických reakcí a angioedému)1
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo: Metabolická acidóza1
Psychiatrické poruchy
Méně časté: Úzkost, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Časté: Bolest hlavy
Méně časté: Závrať
Poruchy oka
Méně časté: Katarakta, makulopatie
Vzácné: Optická neuritida
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Hluchota
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Bolest hrtanu
Gastrointestinální poruchy
Časté: Průjem, zácpa, zvracení, nauzea, bolest břicha, abdominální
distenze, dyspepsie
Méně časté: Gastrointestinální krvácení, žaludeční vřed (včetně mnohočetných vředů),
duodenální vřed, gastritida
Vzácné: Ezofagitida
Není známo: Gastrointestinální perforace1, akutní pankreatitida1
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšená hladina aminotransferáz
Méně časté: Hepatitida, cholelitiáza
Není známo: Selhání jater1,2
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Vyrážka, svědění
Méně časté: Poruchy pigmentace
Vzácné: Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)
Není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom1, hypersenzitivní vaskulitida1, kopřivka1,
erythema multiforme1, alopecie1, toxická epidermální nekrolýza (TEN)1
Poruchy ledvin a močových cest

15
Velmi časté: Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Časté: Proteinurie
Méně časté: Renální tubulární onemocnění2 (získaný Fanconiho syndrom), glykosurie
Není známo: Akutní selhání ledvin1,2, tubulointersticiální nefritida1, nefrolitiáza1,
renální tubulární nekróza1
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Horečka, edémy, únava
Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh. Tyto účinky jsou odvozeny ze spontánních hlášení, pro
které není vždy možné zodpovědně stanovit frekvenci nebo příčinnou souvislost s léčivým
přípravkem.
Byly hlášeny závažné formy spojené se změnami vědomí v rámci hyperamonemické encefalopatie.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Žlučové kameny a s nimi spojené žlučníkové obtíže byly hlášeny u přibližně 2 % pacientů. Zvýšení
hladiny jaterních aminotransferáz bylo hlášeno jako nežádoucí účinek léku u 2 % pacientů. Zvýšení
aminotransferáz nad 10násobek horní hranice normálních hodnot naznačující hepatitidu bylo méně časté
(0,3 %). Po uvedení deferasiroxu na trh bylo hlášeny případy jaterního selhání, z nichž některé byly
fatální (viz bod 4.4).
Po uvedení na trh byly hlášeny případy metabolické acidózy. Většina těchto pacientů měla poruchu
funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací
acidobazická nerovnováha (viz bod 4.4). Bez zjevných biliárních předpokladů se objevily případy
závažné akutní pankreatitidy. Obdobně jako při léčbě jinými chelatačními přípravky, byla u pacientů
léčených deferasiroxem méně často pozorována porucha slyšení tónů o vysoké frekvenci a časné
katarakty (viz bod 4.4).

Clearance kreatininu u potransfuzního přetížení železem
V retrospektivní metaanalýze 2 102 dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií a
potransfuzním přetížením železem léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet ve dvou
randomizovaných klinických studiích a čtyřech otevřených studiích až po dobu pěti let byl pozorován
během prvního roku léčby průměrný pokles clearance kreatininu u dospělých pacientů 13,2 % (95 %
CI: −14,4 % až −12,1 %; n = 935) a u pediatrických pacientů 9,9 % (95 % CI: −11,1 % až −8,6 %; n
= 1 142). U 250 pacientů, kteří byli sledováni až po dobu pěti let nebyl pozorován další pokles
průměrných hodnot clearance kreatininu.

Klinická studie u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí
V 1leté studii u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s
přetížením železem (dispergovatelné tablety v dávce 10 mg/kg/den) patří mezi nejčastější nežádoucí
účinky spojené se studijní medikací hlášené pacienty průjem (9,1 %), vyrážka (9,1 %) a nauzea (7,%). Abnormální hladiny sérového kreatininu byly hlášené u 5,5 % pacientů a clearance kreatininu u
1,8 % pacientů. Více jak dvojnásobné zvýšení hladin jaterních aminotransferáz oproti výchozímu
stavu a jejich 5násobné převýšení horního limitu fyziologické hodnoty bylo hlášeno u 1,8 % pacientů.

Pediatrická populace
Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem po dobu až 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.4).

U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let je průjem hlášený častěji než u starších pacientů.


16
Renální tubulopatie byla hlášená především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených
deferasiroxem. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno velké množství případů metabolické acidózy,
která se vyskytla u dětí v rámci Fanconiho syndromu.

Zejména u dětí a u dospívajících byla hlášena akutní pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Časnými známkami akutního předávkování jsou zažívací problémy jako jsou bolest břicha, průjem,
nauzea a zvracení. Byly hlášeny případy poruch funkce jater a ledvin, včetně případů zvýšených hladin
jaterních enzymů a kreatininu, s návratem k normě po ukončení léčby. Chybně podaná jednorázová
dávka 90 mg/kg vedla k diagnóze Fanconiho syndromu, který ustoupil po léčbě.

Pro deferasirox neexistuje žádné specifické antidotum. Mohou být indikovány standardní postupy pro
léčbu předávkování a symptomatická léčba dle klinické potřeby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky tvořící cheláty se železem, ATC kód: V03AC03

Mechanismus účinku
Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je to
trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2 : 1. Deferasirox podporuje
vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má nízkou afinitu k zinku a mědi, a nepůsobí
proto trvale nízké hladiny těchto kovů v séru.

Farmakodynamické účinky
V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů trpících talesemií s nadměrnou
zátěží organismu železem indukoval deferasirox (léková forma dispergovatelné tablety) v denních
dávkách 10, 20 a 40 mg/kg v průměru čisté vyloučení železa 0,119; 0,329 resp. 0,445 mg Fe/kg tělesné
hmotnosti a den.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie klinické účinnosti byly provedeny u deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet.

Deferasirox byl studován u 411 dospělých (ve věku ≥ 16 let) a 292 pediatrických pacientů (ve věku od
do < 16 let) s chronickým přetížením organismu železem v důsledku krevních transfuzí.

17
Z pediatrických pacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala
transfuze, patřila beta-talasemie, srpkovitá anémie a jiné kongenitální a získané anémie
(myelodysplastický syndrom, Diamond-Blackfanův syndrom, aplastická anémie a jiné velmi vzácné
anémie).

Denní léčba deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet dávkami 20 a 30 mg/kg po dobu jednoho
roku dospělým a pediatrickým pacientům s beta-talasemií, kteří dostávali často transfuze, měla za
následek snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v průměru
snížena o 0,4 resp. 8,9 mg/g jater (suchá hmotnost biopticky získané tkáně), sérový feritin poklesl v
průměru přibližně o 36 resp. 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly poměry vyloučeného
železa: příjmu železa 1,02 (udávající netto bilanci železa) resp. 1,67 (udávající hodnotu netto
odstraněného železa).
U pacientů s nadměrnou zátěží železem s jinými anémiemi vyvolal deferasirox podobné terapeutické
odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg (léková forma dispergovatelné tablety) po dobu jednoho roku by
mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérového feritinu a indukovat vyrovnanou bilanci železa u
pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří dostávají výměnné transfuze. Sledování
jednou měsíčně stanovených hodnot sérového feritinu odráží změny koncentrace železa v játrech a
ukazuje, že trendy hladin sérového feritinu mohou být použity k monitorování léčebné odpovědi.
Omezené klinické údaje (29 pacientů s normální srdeční funkcí na počátku) získané při použití MRI
naznačují, že při léčbě deferasiroxem v dávkách 10 až 30 mg/kg/den (léková forma dispergovatelné
tablety) po dobu jednoho roku může také dojít ke snížení hladiny železa v srdci (v průměru MRI T2*
bylo zvýšeno z 18,3 na 23,0 milisekundy).

Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem
způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet oproti
deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie u podskupiny
pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem ve formě
dispergovatelných tablet (20 a 30 mg/kg) nebo deferoxaminem (35 až ≥ 50 mg/kg) byla non-inferiorní
kritéria dosažena. U pacientů s koncentrací železa v játrech < 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem
ve formě dispergovatelných tablet (5 a 10 mg/kg) nebo deferoxaminem (20 až 35 mg/kg) však non-
inferiorita nebyla prokázána vzhledem k nerovnováze v dávkování obou chelatačních látek. Tato
nerovnováha vznikla, protože pacientům léčeným deferoxaminem bylo dovoleno setrvat na původní
podávané dávce, i když ta byla vyšší než dávka stanovená protokolem. Této pivotní studie se účastnilo
56 pacientů ve věku pod 6 let, z nichž 28 dostávalo deferasirox ve formě dispergovatelných tablet.

Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox ve formě dispergovatelných tablet je stejně
účinný jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2 : 1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet je numerickou polovinou dávky deferoxaminu). Pro deferasirox ve formě
potahovaných tablet platí poměr dávek 3 : 1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě potahovaných tablet je
numerickou jednou třetinou dávky deferoxaminu). Toto doporučené dávkování však nebylo v klinickém
hodnocení prospektivně vyhodnoceno.

Kromě toho u pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny s různými vzácnými anémiemi
nebo srpkovitou anémií způsobil deferasirox ve formě dispergovatelných tablet v dávce do 20 a mg/kg pokles koncentrace železa v jaterní tkáni a sérového feritinu srovnatelný s poklesem u pacientů
s beta-talasemií.

Byla provedena placebem kontrolovaná randonizovaná studie u 225 pacientů s MDS (nízce/středně
riziková skupina 1) a potransfuzním přetížením železem. Výsledky této studie naznačují pozitivní vliv
deferasiroxu na přežití bez příhody (EFS, kombinovaný cíl složený z nefatální srdeční či jaterní příhody)

18
a hladiny feritinu v séru. Bezpečnostní profil odpovídal předchozím studiím u dospělých pacientů
s MDS.

V 5leté observační studii, které se účastnilo 267 dětí ve věku 2 až < 6 let (v době zařazení do studie) s
transfuzemi podmíněnou hemosiderózou léčených deferasiroxem nebyly zaznamenány žádné klinicky
významné rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti deferasiroxu u pediatrických pacientů ve věku 2 až < let oproti celkové dospělé či starší pediatrické populaci, včetně zvýšení hladiny sérového kreatininu o >
33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích měřeních, někdy nad horní hranicí normálního rozmezí (3,1 %) a hodnoty
alaninaminotransferázy (ALT) více než 5násobně převyšující horní hranici normálních hodnot (4,3 %).
U 145 pacientů, kteří dokončili studii, byla hlášena jednotlivá měření zvýšených hodnot ALT u 20,0 %
pacientů a aspartát aminotransferázy u 8,3 % pacientů.

V klinické studii týkající se bezpečnosti deferasiroxu ve formě potahovaných a dispergovatelných tablet
bylo léčeno po dobu 24 týdnů 173 dospělých a pediatrických pacientů se syndromem talasemie závislé
na podávání krevních transfuzí nebo s myelodysplastickým syndromem. Byl pozorován srovnatelný
bezpečnostní profil pro potahované i pro dispergovatelné tablety.

U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem byla
léčba deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet hodnocena v 1leté, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů
deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (počáteční dávky 5 a 10 mg/kg/den, 55 pacientů v každé
skupině) a srovnávací skupiny s placebem (56 pacientů). Do studie bylo zařazeno 145 dospělých
a 21 pediatrických pacientů. Primárním parametrem účinnosti byla změna koncentrace železa v játrech
(LIC) od výchozího stavu po 12 měsících léčby. Jedním ze sekundárních parametrů účinnosti byla
změna hladin sérového feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při počáteční dávce mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet ke snížení parametrů
celkové hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech o 3,80 mg Fe/g
suché hmotnosti u pacientů léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s počáteční
dávkou 10 mg/kg/den) a zvýšení o 0,38 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených placebem (p <
0,001). Hladina érového feritinu v průměru poklesl o 222,0 μg/l u pacientů léčených deferasiroxem ve
formě dispergovatelných tablet (s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a vzrostl o 115 μg/l u pacientů
léčených placebem (p < 0,001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Deferasirox ve formě potahovaných tablet vykazuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání s
deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet. Po úpravě síly byla léková forma potahovaná tableta
(síla 360 mg) ekvivalentní k deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (síla 500 mg), s ohledem
na průměr plochy pod křivkou koncentrace léčiva v krvi (AUC), za podmínek nalačno. Cmax se zvýšila
o 30 % (90 % CI: 20,3 % – 40,0 %); nicméně analýza klinické expozice/odpovědi neprokázala klinicky
významné účinky uvedeného navýšení.

Absorpce
Deferasirox (léková forma dispergovatelné tablety) je absorbován po perorálním podání a medián doby
k dosažení maximální koncentrace v plazmě (tmax) je přibližně 1,5 až 4 hodiny. Absolutní biologická
dostupnost (AUC) deferasiroxu (léková forma dispergovatelné tablety) je v porovnání s intravenózní
dávkou přibližně 70 %. Absolutní biologická dostupnost potahovaných tablet nebyla stanovena.
Biologická dostupnost deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla o 36 % vyšší než u lékové formy
dispergovatelné tablety.


19
Ze studie zkoumající vliv potravy, zahrnující podávání potahovaných tablet zdravým dobrovolníkům za
stavu nalačno a dále v kombinaci s potravou s nízkým obsahem tuku (obsahu tuku < 10 % kalorií) nebo
s vysokým obsahem tuku (obsah tuku > 50 % kalorií), se zjistilo, že AUC a Cmax se mírně snížily u jídla
s nízkým obsahem tuku (o 11 % resp. 16 %). Po tučném jídle došlo naopak ke zvýšení AUC a Cmax (o
18 % resp. 29 %). Zvýšení Cmax v důsledku změny v lékové formě a v důsledku vlivu tučného jídla může
být aditivní, a proto se doporučuje užívat potahované tablety buď na lačný žaludek, nebo pouze s lehkým
jídlem.

Distribuce
Deferasirox je silně vázán na plazmatické proteiny (99 %), téměř výlučně na sérový albumin, a má malý
distribuční objem, u dospělých přibližně 14 litrů.

Biotransformace
Hlavní metabolickou cestou deferasiroxu je glukuronidace s následným vylučováním do žluči. Ve střevě
dochází pravděpodobně k dekonjugaci glukuronidů a následné reabsorpci (enterohepatální oběh), ve
studii se zdravými dobrovolníky mělo podávání kolestyraminu po podání jedné dávky deferasiroxu za
následek 45 % pokles expozice deferasiroxu (AUC).

Glukuronidace deferasiroxu probíhá převážně za účasti UGT1A1 a v menším rozsahu UGT1A3.
Metabolismus deferasiroxu katalyzovaný cytochromem CYP450 (oxidační) je u lidí minimální
(přibližně 8 %). Inhibice metabolismu deferasiroxu hydroxyureou nebyla in vitro pozorována.

Eliminace
Deferasirox a jeho metabolity jsou primárně vylučovány stolicí (84 % dávky). Vylučování
deferasiroxu ledvinami je minimální (8 % dávky). Průměrný eliminační poločas (t½) se pohybuje v
rozmezí 8 až 16 hodin. Na vylučování deferasiroxu žlučí se podílejí transportéry MRP2 a MXR
(BCRP).

Linearita/nelinearita
Cmax a AUC0–24h deferasiroxu stoupá přibližně lineárně s dávkou za podmínek rovnovážného stavu. Při
opakovaném podávání se expozice zvyšuje kumulačním faktorem 1,3 až 2,3.

Charakteristiky u pacientů
Pediatričtí pacienti
Celková expozice deferasiroxem u dospívajících (12 až ≤ 17 let) a dětí (2 až < 12 let) po jednorázovém
podání a opakovaných dávkách byla nižší než u dospělých pacientů. U dětí mladších než 6 let byla
expozice přibližně o 50 % nižší než u dospělých. Vzhledem k tomu, že dávkování je upravováno
individuálně podle terapeutické odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické důsledky.

Pohlaví
Ženy mají mírně nižší zdánlivou clearance (o 17,5 %) deferasiroxu ve srovnání s muži. Vzhledem k
tomu, že dávkování je upravováno individuálně podle terapeutické odpovědi, nedá se očekávat, že by
toto zjištění mělo klinické důsledky.

Starší pacienti
U starších pacientů (65 let a více) nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována.

Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována. Zvýšením hladin
aminotransferáz až do pětinásobku horní hranice normálu nebyla farmakokinetika deferasiroxu
ovlivněna.

20

V klinickém hodnocení s jednotlivými dávkami 20 mg/kg deferasiroxu ve formě dispergovatelných
tablet byla v porovnání se subjekty s normální funkcí jater průměrná expozice zvýšena o 16 % u subjektů
s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) a o 76 % u subjektů se středně těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh třída B). Průměrná hodnota Cmax deferasiroxu u subjektů s lehkou nebo středně
těžkou poruchou funkce jater byla zvýšena o 22 %. U jednoho subjektu s těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh třída C) byla expozice zvýšena 2,8násobně (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Hlavními nálezy byla renální toxicita a zákal oční čočky (katarakta). Podobné nálezy
byly pozorovány u novorozených a nedospělých zvířat. Renální toxicita je dávána do souvislosti
především s nedostatkem železa u zvířat, která před podáním přípravku nebyla vystavena nadměrné
zátěži železem.

Testy genotoxicity byly in vitro negativní (Amesův test, test chromozomální aberace), zatímco
deferasirox in vivo vyvolával při letální dávce u potkanů, kteří nebyli vystaveni zátěži železem, tvorbu
mikronukleolů v kostní dřeni, avšak nikoli v játrech. Žádný takovýto účinek nebyl pozorován u potkanů
s předchozí zátěží železem. Když byl deferasirox aplikován potkanům po dobu 2 let a transgenním
p53+/− heterozygotním myším po dobu 6 měsíců, nebyl kancerogenní.

Potenciál reprodukční toxicity byl hodnocen u potkanů a králíků. Deferasirox nebyl teratogenní, ale při
vysokých dávkách, které byly vysoce toxické pro samice potkanů bez nadměrné zátěže železem, vyvolal
zvýšený výskyt změn skeletu a mrtvě narozených mláďat. Deferasirox neměl jiné účinky na fertilitu
nebo reprodukci.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulóza (typ 101 a 102)
Povidon (K30)
Krospovidon (typ A a B)
Poloxamer (P188)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Hypromelosa (E464)
Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin
Hlinitý lak indigokarminu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

21

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry a Al/Al blistry.

Balení obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet. Fólie blistru může být perforovaná nebo
neperforovaná.

Velikosti balení:
30, 90 potahovaných tablet
30x1, 90x1 potahovaná tableta
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.
ul. Artura i Franciszka Radziwiłłów 05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Exferana 90 mg potahované tablety: 19/025/20-C
Exferana 180 mg potahované tablety: 19/026/20-C
Exferana 360 mg potahované tablety: 19/027/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15.12.