Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imatinib Grindeks 100 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje imatinibi mesilas odpovídající imatinibum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Hnědooranžové tvrdé želatinové tobolky o délce 19 mm. Obsah – bílý až světle žlutý nebo hnědožlutý
prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imatinib Grindeks je indikován k léčbě
• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (BCR-
ABL) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní
dřeně považována za léčbu první volby.
• dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala
léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní
akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.
• dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
• dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD)
spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů (PDGFR).
• dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou
eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRα.

Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

Imatinib Grindeks je indikován
• k léčbě dospělých pacientů s Kit (CD 117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastazujícími
maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST).
• k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD 117)
pozitivního GIST. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy nemají adjuvantní
léčbu podstoupit.
• k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP)
a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastazujícím DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle výskytu celkové
hematologické a cytogenetické odpovědi a přežití bez progrese onemocnění u CML, podle výskytu
hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu hematologické

odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním
a/nebo metastazujícím GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u adjuvantní léčby
GIST. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením genu receptoru
PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou
k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u
těchto uvedených onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami
a maligními sarkomy.

Dávkování u dospělých pacientů s CML

Doporučená dávka Imatinibu Grindeks pro dospělé pacienty v chronické fázi CML je 400 mg/den.
Chronická fáze CML je definována dosažením všech následujících kritérií: blasty v krvi a kostní dřeni
< 15 %, basofily v periferní krvi < 20 %, trombocyty > 100 x 109/l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka Imatinibu Grindeks 600 mg/den.
Akcelerovaná fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi
nebo kostní dřeni ≥ 15 % ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 % (za
předpokladu < 30 % blastů), basofily v periferní krvi ≥ 20 %, trombocyty < 100 x 109/l bez vztahu
k léčbě.

Doporučená dávka Imatinibu Grindeks je 600 mg/den pro dospělé pacienty v blastické krizi. Blastická
krize je definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 % nebo extramedulárním postižením
jiným než hepatosplenomegalií.

Délka léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Vliv
zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.

Za následujících okolností lze při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či
trombocytopenie nesouvisející s leukemií zvážit zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg
u pacientů v chronické fázi onemocnění nebo z 600 mg na maximálně 800 mg (podávaných jako
400 mg dvakrát denně) u pacientů v akcelerované fázi nebo v blastické krizi: při progresi onemocnění
(kdykoliv); pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi;
pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím
dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být
pacienti pečlivě sledováni kvůli možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u dětí s CML
Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu (mg/m2). Dětem s chronickou
fází CML nebo v pokročilé fázi CML se doporučuje dávka 340 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou
dávku 800 mg). Léčbu lze podávat jednou denně nebo celková denní dávka může být rozdělena do
dvou částí – jedna se podává ráno a druhá večer. V současnosti je doporučené dávkování založeno na
malém počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2). S léčbou dětí do 2 let věku nejsou
zkušenosti.

Za následujících okolností lze u dětí při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné
neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m2 denně
na 570 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou dávku 800 mg): při progresi onemocnění (kdykoliv);
pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud
nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě před tím dosažené
hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti
pečlivě sledováni kvůli možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u dospělých pacientů s Ph+ ALL

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka Imatinibu Grindeks 600 mg/den.
Hematologové se specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází
péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci
s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka
léčby imatinibem se může s vybraným léčebným programem lišit, ale obecně delší expozice imatinibu
přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s relabující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce
600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat do progrese onemocnění.

Dávkování u dětí s Ph+ ALL
Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu (mg/m2). U dětí s Ph+ ALL se
doporučuje dávka 340 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD
U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka Imatinibu Grindeks 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese
onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů – 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL
U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka Imatinibu Grindeks 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků, a jestliže je při
hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u GIST
U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím maligním GIST je doporučená dávka
Imatinibu Grindeks 400 mg/den.

U pacientů s progresí při užívání nižší dávky (viz bod 5.1) existuje pouze omezené množství údajů o
účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg.

Délka léčby: V klinických studiích u pacientů s GIST pokračovala léčba imatinibem do progrese
onemocnění. V době analýzy byl medián délky léčby 7 měsíců (7 dní až 13 měsíců). Efekt zastavení
léčby po dosažení odpovědi nebyl studován.

Doporučená dávka Imatinibu Grindeks k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je
400 mg/den. Optimální délka léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které
byly podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců (viz bod 5.1).

Dávkování u DFSP
U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka Imatinibu Grindeks 800 mg/den.

Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům
Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba
do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční
závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při
zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být léčba imatinibem přerušena, dokud se

hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba
imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze
400 mg na 300 mg nebo ze 600 mg na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí z 340 na
260 g/m2/den.

Hematologické nežádoucí účinky
Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,
jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL (zahajovací
dávka 100 mg)
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušit podávání imatinibu, dokud není
ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty
≥ 75 x 109/l.
2. Obnovit léčbu imatinibem na úrovni
předchozí dávky (tj. před závažnými
nežádoucími účinky).
Chronická fáze CML,
MDS/MPD a GIST
(zahajovací dávka
400 mg)
HES/CEL (v dávce
400 mg)
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušit podávání imatinibu, dokud není
ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty
≥ 75 x 109/l.
2. Obnovit léčbu imatinibem na úrovni
předchozí dávky (tj. před závažnými
nežádoucími účinky).
3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocytů < 50 x 109/l, opakovat
bod 1 a obnovit léčbu imatinibem
sníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML
u dětí (dávka
340 mg/m2)
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušit podávání imatinibu, dokud není
ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty
≥ 75 x 109/l.
2. Obnovit léčbu imatinibem na úrovni
předchozí dávky (tj. před závažnými
nežádoucími účinky).
3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocytů < 50 x 109/l, opakovat
bod 1 a obnovit léčbu imatinibem
sníženou dávkou 260 mg/m2.
Akcelerovaná fáze
CML a blastická krize
a Ph+ ALL (počáteční
dávka 600 mg)
a ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Ověřit, zda cytopenie souvisí s leukemií
(aspirací nebo biopsií kostní dřeně).
2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,
snížit dávku imatinibu na 400 mg.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,
snížit dále dávku na 300 mg.
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny
a stále nesouvisí s leukemií, přerušit
podávání imatinibu dokud není ANC
≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l, poté
obnovit léčbu dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáze
CML a blastická krize
u dětí (počáteční dávka
340 mg/m2)
a ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Ověřit, zda cytopenie souvisí s leukemií
(aspirací kostní dřeně nebo biopsií).
2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,
snížit dávku imatinibu na 260 mg/m2.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,
snížit dále dávku na 200 mg/m2.
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny
a stále nesouvisí s leukemií, přerušit
podávání imatinibu dokud není ANC

≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l, poté
obnovit léčbu dávkou 200 mg/m2.
DFSP
(při dávce 800 mg)
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušit podávání imatinibu, dokud není
ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty
≥ 75 x 109/l.
2. Obnovit léčbu imatinibem v dávce
600 mg.
3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocytů < 50 x 109/l, opakovat
krok 1 a obnovit léčbu imatinibem se
sníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů
a výskyt po alespoň 1 měsíci léčby

Zvláštní populace
Užití u dětí: Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+
ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL jsou
velmi omezené.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí do 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL nebyla
v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě 5.1,
ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater: Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka
může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater Vyšetření jaterních funkcí
Lehká Celkový bilirubin: = 1,5 ULN
AST: > ULN (může být normální nebo < ULN, pokud je celkový
bilirubin > ULN)
Středně těžká Celkový bilirubin: > 1,5-3,0 ULN
AST: jakákoliv
Těžká Celkový bilirubin: > 3-10 ULN
AST: jakákoliv
ULN = horní hranice normy
AST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin: U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita
počáteční minimální dávka 400 mg denně. Avšak u těchto pacientů se doporučuje opatrnost. Pokud
dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné
účinnosti zvýšena (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických
studiích, které zahrnovaly více než 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých
pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů
není nutné doporučovat zvláštní dávkování.

Způsob podání

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se
minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být
podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně,
ráno a večer. Pro pacienty (děti), kteří nemohou polykat celé tobolky, je možné naředit celý obsah

tobolky ve sklenici neperlivé vody nebo v jablečném džusu. Protože ve studiích na zvířatech byla
prokázána reprodukční toxicita a možné riziko pro lidský plod není známé, je nutné ženám ve
fertilním věku doporučit při otevírání tobolek zvýšenou opatrnost, tak aby nedošlo k inhalaci prášku
nebo ke kontaktu prášku s kůží a očima (viz bod 4.6). Po manipulaci s otevřenou tobolkou je nutné si
okamžitě umýt ruce.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce.
Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod
4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus,
sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin)
nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason,
fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako
třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání
léčby. Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza
Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla
provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto
pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita
Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů
s dysfunkcí jater (lehkou, středně těžkou nebo těžkou) má být pečlivě sledován počet krvinek
v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti s GIST
mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní
nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými
režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány,
jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají
spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Retence tekutin
Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl
hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se velice
doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě
vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření.
V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním
onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou
pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním
Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním
selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo příznaky
shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly
ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po
zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav při podávání systémových kortikosteroidů, zavedení

opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu reverzibilní. Protože byly při podávání
imatinibu hlášeny méně časté kardiální nežádoucí účinky, má být před zahájením léčby pečlivě
zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR může být
spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s HES/CEL
a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit vyšetření kardiologem,
provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli vyšetření
abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání systémových
kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení
Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální
tak i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné
predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily
pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená
vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech
pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.

V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také
gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8).
V případě potřeby může být léčba imatinibem ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu
Před zahájením léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba
vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (viz bod
4.8).

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k její reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby imatinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby
u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u pacientů,
u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na
onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu imatinibem, mají být po
celou dobu léčby i několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt
známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Fototoxicita
Z důvodu možného rizika fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem je třeba se vyhnout nebo
minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření. Pacienti mají být poučeni, aby používali
prostředky jako ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu
záření.

Trombotická mikroangiopatie
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie (TMA),
včetně jednotlivých případů souvisejících s imatinibem (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který užívá
imatinib, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba přerušit a mají se
důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti-ADAMTSprotilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13,
léčba imatinibem nemá být obnovena.

Laboratorní testy
Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem
u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt

těchto cytopenií pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů
s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba
imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.

U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy,
bilirubin, alkalická fosfatáza).

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší než u pacientů
s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu
(AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má
podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni
s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí.
Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě
sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální
dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je
v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace
U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy
retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých
podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen
statisticky významný pokles (ale s nejistým klinickým významem) skóre směrodatné odchylky střední
výšky. Doporučuje se pečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě
Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz, jako je
indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová
antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy, jako
je erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat
koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým
jedincům bylo pozorováno významné zvýšení expozice imatinibu (průměrná Cmax imatinibu vzrostla
o 26 % a AUC o 40 %). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě
Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,
fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovaná)
mohou významně snižovat expozici imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí
léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu
měla za následek snížení Cmax nejméně o 54 % a AUC(0-∞) o 74 % ve srovnání s hodnotami bez
předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy,
kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptika jako např. karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin.
Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o 73 % oproti pacientům, kteří neužívali antiepileptika. Má
se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě může být ovlivněna imatinibem
Imatinib zvyšuje průměrnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát,
což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3As úzkým terapeutickým oknem (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin,
diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin) se proto doporučuje
opatrnost. Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A(např. triazolobenzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů
HMG-CoA reduktázy, tj. statinů atd.).


Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např. hemoragie)
mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat
nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té,
která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na
metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu
o přibližně 23 % (90% CI [1,16-1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty
CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost
substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených
metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice
nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu
a paracetamolu nebyly studovány.

Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice levothyroxinu
snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně
mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie
(viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře
známy. Nežádoucí účinky imatinibu, jako např. jaterní toxicita, myelosuprese nebo jiné, se mohou
zvyšovat a bylo hlášeno, že souběžné užívání s L-asparaginázou může být spojeno se zvýšením jaterní
toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby a nejméně 15 dnů po ukončení léčby
imatinibem používaly účinnou antikoncepci.

Těhotenství
K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh
byly u žen užívajících imatinib hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených
dětí. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3) a potenciální riziko pro
plod není známé. Imatinib lze v těhotenství použít, pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během
těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení
O vylučování imatinibu do lidského mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou
kojících žen ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do lidského
mateřského mléka. Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky
byl stanoven 0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování
metabolitu do mléka. Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální
denní příjem mléka kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10 % terapeutické
dávky). Nicméně jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy
během léčby a nejméně 15 dnů po ukončení léčby imatinibem kojit.

Fertilita
V neklinických studiích nebyla fertilita samců a samic potkanů ovlivněna, byly však pozorovány
účinky na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib zabývající se
jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu
během léčby imatinibem, se mají poradit se svým lékařem.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí
účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů
doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží
vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo
množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu
nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly
v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena u 2,4 % nově diagnostikovaných pacientů,
u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů v akcelerované
fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby interferonem.
U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce související
s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. Myelosuprese byla
u pacientů s CML pozorována častěji než u pacientů s GIST, což je pravděpodobně způsobeno
základním onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST se
u 7 (5 %) pacientů vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinálního krvácení (3 pacienti), krvácení do
nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do
gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může
být někdy velmi vážné, v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) nežádoucí účinky
vyvolané lékem v obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová
bolest, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly
popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen
vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky
imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla
pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití
omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se
známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti
u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjištěné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné
nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem
zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly
u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četností výskytu jsou definovány podle
následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších.


Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1,
sinusitida, celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka,
infekce močových cest, gastroenteritida, sepse
Vzácné Mykotické infekce
Není známo Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné Syndrom nádorového rozpadu
Není známo Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Časté Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie,
lymfadenopatie
Vzácné Hemolytická anemie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Anorexie
Méně časté Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť
k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie,
hyperglykemie, hyponatremie
Vzácné Hyperkalemie, hypomagnezemie
Psychiatrické poruchy
Časté Insomnie
Méně časté Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavyČasté Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení
paměti, ischias, syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální
krvácení
Vzácné Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky,
konjunktivitida, syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení
do sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné Katarakta, glaukom, papiloedém
Není známo Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu,
angina pectoris, perikardiální výpotek
Není známo Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté Zrudnutí, krvácení

Méně časté Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad,
hypotenze, Raynaudův fenomén
Není známo Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté Dušnost, krvácení z nosu, kašel
Méně časté Pleurální výpotek5, laryngofaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa,
sucho v ústech, gastritida
Méně časté Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7,
eruktace, meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace,
hemateméza, cheilitida, dysfagie, pankreatitida
Vzácné Kolitida, ileus, zánětlivé onemocnění střev
Není známo Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*,
divertikulitida*, gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)*
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté Pruritus, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení,
fotosenzitivní reakce
Méně časté Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza,
zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace
kůže, exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie,
lupénka, purpura, hyperpigmentace kůže, výsev puchýřů,
panikulitidaVzácné Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), ztráta
barvy nehtů, angioneurotický edém, vezikulární vyrážka,
multiformní erytém, leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-
Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní
pustulóza (AGEP), pemphigus*
Není známo Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*,
lichen planus*, toxická epidermální nekrolýza*, léková vyrážka
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)*, pseudoporfyrie*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Svalové spasmy a křeče, muskuloskeletální bolest včetně myalgie9,
artralgie, bolest kostíČasté Otoky kloubů
Méně časté Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie
Není známo Retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence
močení
Není známo Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná
menstruace, sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů,
edém skrota
Vzácné Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Zadržování tekutin a edém, únava
Časté Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté Zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy
v krvi
Vzácné Zvýšení amylázy v krvi

* Tyto typy reakcí byly hlášeny zejména po uvedení imatinibu na trh. Jsou zde zahrnuta spontánní
hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů
rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií
v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého
rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální
vztah vůči expozici imatinibem.
Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější
u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML
(CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.
6+7 Bolesti břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest, a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.
10 Muskuloskeletární bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než
u pacientů s GIST.
11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.
12. Včetně erythema nodosum.

Změny hodnot laboratorních vyšetření

Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích,
s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl
však jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,x 109/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 109/l) byly 4x až 6x častější v blastické krizi
a akcelerované fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro trombocytopenii) ve
srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 %
trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 x
109/l) u < 1 % pacientů. Medián trvání neutropenie byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů a medián
trvání trombocytopenie od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením
dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení
léčby. U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím
účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou
se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4 %
a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním
krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň

u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul
stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti
týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů
s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání
těchto nežádoucích účinků byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních
laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů
s GIST (studie B2222) bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferázy) stupně 3 nebo u 6,8 % a zvýšení AST (aspartátaminotransferázy) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo
méně než 3 %.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy
předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování má být
pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech
hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých
rozmezí dávky:

Dospělá populace
Dávka 1200 až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém,
otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť
k jídlu.
Dávka 1800 až 3200 mg (až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota
kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.
Dávka 6400 mg (jednotlivá dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila
nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot
transamináz.
Dávka 8 až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace
U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem
a anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn
snížený počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL, ATC kód:
L01EA
Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL
tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových
buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény
(DDR1 and DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární
růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné
procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje BCR-ABL tyrosinkinázu in vitro, na buněčné
úrovni i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u BCR-ABL pozitivních
buněčných linií, stejně jako u nových leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním
Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s BCR-ABL pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor destiček (PDGF, platelet-
derived growth factor), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk, c-Kit a inhibuje buněčné pochody
zprostředkované PDGF a SCF. In vitro imatinib inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu
v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají schopnost aktivovat kit
mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či ABL proteinu tyrosinkinázy jako následek
spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v
patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk
ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a ABL kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby
přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou
k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení
projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

U pacientů s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo
akcelerovanou fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, kde ale selhala
předchozí léčba interferonem-alfa (IFN), byly provedeny tři velké, mezinárodní, otevřené,
nekontrolované studie fáze II. Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná
studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc byly ve dvou
studiích fáze I a v jedné studii fáze II léčeny děti.

Ve všech klinických studiích bylo 38-40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10-12 % pacientů bylo ve věku
≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu
imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C).
Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybějící kompletní
hematologická odpověď (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu leukocytů, bez velké cytogenetické
odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou
intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s imatinibem byli pacienti

léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den
subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů
bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé
pleti.
Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců
v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby ve druhé linii byl 64 měsíců
v rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná
podávaná denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití
bez progrese onemocnění.
Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do akcelerované fáze nebo
blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří nedosáhli CHR, zvýšení počtu
leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď, hematologická odpověď,
molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění) doba do akcelerované fáze
nebo blastické krize a přežití jsou hlavními sekundárními cílovými parametry. Údaje o odpovědích
jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpověď na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)

(Nejlepší výskyt odpovědi) Imatinib IFN+Ara-C
n=553 n=
Hematologická odpověď
Výskyt CHR n (%)
[95 % CI]


534 (96,6 %)*
[94,7 %, 97,9 %]


313 (56,6 %)*
[52,4 % , 60,8 %]

Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n (%)
[95 % CI]
Kompletní CyR n (%)
Parciální CyR n (%)


490 (88,6 %)*
[85,7 %, 91,1 %]
456 (82,5 %)*
34 (6,1 %)


129 (23,3 %)*
[19,9 %, 27,1 %]
64 (11,6 %)*
65 (11,8 %)

Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci (%)
Velká odpověď ve 24. měsíci (%)
Velká odpověď v 84. měsíci (%)


153/305 = 50,2 %
73/104 = 70,2 %
102/116 = 87,9 %


8/83 = 9,6 %
3/12 = 25 %
3/4 = 75 %

* p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech:
Leukocyty < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné
blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení
Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální (1-35 %), malá (65 %) nebo minimální (66-95 %). Velká odpověď (0-35 %) kombinuje obě odpovědi: kompletní
a parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3logaritmové snížení množství BCR-ABL
transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní
transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi cenzorovány v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se
stanovený kumulativní výskyt odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšil od 12. měsíce léčby do
84. měsíce léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.


Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8 %) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech
se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %)
o ztrátu CHR nebo zvýšení leukocytů a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu
bylo v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C
v první linii.

Odhadovaný výskyt pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001).
Roční výskyt progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižoval a ve
čtvrtém a pátém roce byl menší než 1 % za rok. Odhadovaný výskyt přežití bez progrese v 84. měsíci
byl 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční výskyt progrese
jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižoval s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině
s IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti
83,3 % (80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu
příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem.
Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále
zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie
fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly
prokázány lepší výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara-C;
během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-
C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve
12. měsíci bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84. měsíci pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12. měsíci (p<0,001 celkově, p=0,mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3log redukcí BCR-ABL transkriptů ve 12. měsíci léčby
byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84. měsíci 99 %.
Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg
denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich
cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg
denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten
později dosáhl také molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka,
pouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích
účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací
pacientů před zvýšením dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální
krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny
s menší nebo se stejnou frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem: Celkem 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní
dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %),
cytogenetické selhání (35 %) nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti
užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 x 106 IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní
chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Primárním parametrem účinnosti ve studii
byl výskyt velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází
v kostní dřeni).

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
(potvrzeno 43 %) pacientů (tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 %
pacientů.


Akcelerovaná fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění.
Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval
podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Primárním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez
úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML.
Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3).
Důležité je, že 27,7 % pacientů dosáhlo také velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní
u 20,4 % (potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčených dávkou 600 mg byl aktuální odhad
mediánu přežití bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. Celkem
95 (37 %) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi
(„předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba
prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání
vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Primárním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byl
výskyt dosažení hematologické odpovědi, popisovaný buď jako kompletní hematologická odpověď,
žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů
hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Výskyt
dosažených odpovědi byl vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty,
kteří dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených
pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Výskyt
dosažené hematologické odpovědi byl 70 % s trváním 2-3 měsíce.

Tabulka 3 Odpověď ve studii dospělých pacientů s CML

Studie 37měsíční data
Chronická fáze,
IFN selhání
(n=532)
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
(n=235)
Studie 38měsíční data
Myeloidní blastická
krize
(n=260)
% pacientů (CI95%)
Hematologická odpověďKompletní hematologická odpověď
(CHR)
Bez průkazu leukemie (NEL)
Návrat do chronické fáze (RTC)
95 % (92,3-96,3)
95 %

Neaplikovatelné
Neaplikovatelné
71 % (65,3-77,2)
42 %

12 %
17 %
31 % (25,2-36,8)
%

%
18 %
Velká cytogenetická odpověďKompletní
(Potvrzeno3) [95% CI]
Parciální
65 % (61,2-69,5)
53 %
(43 %) [38,6–47,2]
12 %
28 % (22,0-33,9)
20 %
(16 %) [11,3-21,0]
%
15 % (11,2-20,4)
%
(2 %) [0,6-4,4]
%
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za ≥ 4 týdny):
CHR: Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty <
% v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení]
a studie 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty
< 5 % a žádné extramedulární postižení]
NEL stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (pouze 0102 a 0109)
RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB, žádné jiné
extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109)
BM = kostní dřeň (bone marrow), PB = periferní krev (peripheral blood)
Kritéria cytogenetické odpovědi:

Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální
(1–35 %).
Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným
nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatrická populace
Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let
buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi
(n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo dříve léčeno transplantací
kostní dřeně a 73 % dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami
imatinibu 260 mg/m2/den (n=5), 340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a 570 mg/m2/den (n=5).
Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli 4 (44 %) kompletní
a 3 (33 %) parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem
v dávce 340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala
rychlou odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech
léčby. Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR)
u 65 %, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně byla parciální
cytogenetická odpověď (PCyR) pozorována u 16 %, McyR 81 %. U většiny pacientů, kteří dosáhli
kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby
s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní
(translokace BCR-ABL) chronickou myeloidní leukemií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL
Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib
oproti indukční chemoterapii u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib
podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí
než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům,
kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo
u 9 pacientů (81,8 %) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi.
Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí BCR-ABL transkriptů u pacientů
léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali
imatinib a konsolidační chemoterapii (viz tabulka 4) a po 8 týdnech byly hladiny BCR-ABL
transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se na základě designu studie očekávalo, nebyl pozorován
žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv
pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli
lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky
popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo
k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů)
a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt
kompletní molekulární odpovědi byl 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích
(AJP01 a AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně
převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS
p<0,0001).

Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, dny 1-5;

CP 200 mg/m2 i.v., dny 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, dny 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., dny 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dny 7, 8, 14, 15;
CP 500 mg/m2 i.v. (1 h) den 1;
Ara-C 60 mg/m2 i.v., dny 22-25, 29-Konsolidační terapie
I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dny 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 perorálně, dny 1-Konsolidační terapie
II, IV
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dny 1-5;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dny 1-Studie AAUIndukční terapie
(de novo Ph+ ALL)
daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dny 1-3, 15-16;
VCR 2 mg celková dávka i.v., dny 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m2 i.v., dny 1, 8;
prednison 60 mg/m2 perorálně, dny 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 perorálně, dny 1-28;
MTX 15 mg intratekálně, dny 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intratekálně, dny 1, 8, 15, 22;
methylprednisolon 40 mg intratekálně, dny 1, 8, 15, Konsolidace
(de novo Ph+ ALL)
Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), dny 1-4;
mitoxantron 10 mg/m2 i.v. dny 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den 1;
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, dny 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., dny 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den Indukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, dny 1-5;
VCR 2 mg i.v., dny 6, 13, 20;
daunorubicin 45 mg/m2 i.v., dny 6-7, 13-Indukční terapie II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dny 26, 46;
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dny 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 perorálně, dny 26-Konsolidační terapie DEX 10 mg/m2 perorálně, dny 1-5;
vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), dny 1;
etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dny 4-5;
Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den Studie AJPIndukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1;
daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), dny 1-3;
vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., dny 1, 8, 15, 21;
prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační terapie alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka
chemoterapie s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/mi.v. (q 12 h), dny 2-3, po 4 cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1;
prednisolon 60 mg/m2 perorálně, dny 1-Studie AUSIndukční-konsolidační terapie hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dny 1-3;
vinkristin 2 mg i.v., dny 4, 11;
doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), dny 4;
DEX 40 mg/den po dny 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/mi.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), dny 2-(celkově 8 cyklů)

Udržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců;
prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu
13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP:
6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně; q 12 h:
každých 12 hodin

Pediatrická populace
Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo
zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let) s Ph+
ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po indukční
terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a časnějším
zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší
intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním denním dávkováním imatinibu již během
prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibem v průběhu
léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez příhody
(EFS, event-free survival) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní
chemoterapii bez imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské
kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8 % u historické kontroly. Celkem 20 pacientům z 50 (40 %)
v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutický režim používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační cyklus (3 týdny)
VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 1-ifosfamid (1,8 g/m2/den, i.v.): dny 1-MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávek/den, i.v.): dny 1-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
methotrexát i.t. (přizpůsobená věku): POUZE den trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, Konsolidační cyklus (3 týdny)
methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h
x 6 dávek)iii: dny 2 a trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den ARA-C (3 g/m2/dávka q 12 h x 4, i.v.): dny 2 a G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Reindukční cyklus (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8, a DAUN (45 mg/ m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/ m2/dávka q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-Intenzifikační cyklus (9 týdnů)
methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h
x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16, a trojnásobná i.t. dávka (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22-CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22-MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den
Reindukční cyklus (3 týdny)
VCR (1,5 mg/ m2/den, i.v.): dny 1, 8 a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávka q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-Intenzifikační cyklus (9 týdnů)
methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, ,i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o.
q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22-CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22-MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 1-MTX (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h
x 6 dávek)iii: dny 2 a trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 8-methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dny 29-CPM (300 mg/m2, i.v.): dny 29-MESNA i.v. dny 29-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34-Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cyklus ozařování krania (pouze cyklus 5)
12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 11-56 (vysazení 6-MP během
6-10 dní ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započít
léčbu 6-MP první den po dokončení ozařování krania.)
methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 6-VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 1-methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43,
G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát,
i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-
C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN =
daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG
asparagináza, MESNA = natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii = nebo pokud je hladina MTX do
< 0,1 μM, q3h= každé 3 hodiny, q6h = každých 6 hodin, q2h = každých 12 hodin, Gy = Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů (1 až méně než 18 let) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní
data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.


Relabující/refrakterní Ph+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s
relabující/refrakterní Ph+ ALL bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového
počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 % (v 9 % kompletní) a velké cytogenetické
odpovědi ve 23 % (upozornění – z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci
programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi). Medián trvání doby do
progrese u celkové populace 411 pacientů s relabující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až
3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do
měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku
55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na rozsahu hematologické
a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib
zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou ABL,
Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR)
a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř
pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR).
Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přeskupením PDG-β,
kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem
s mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až
12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hematologické hodnoty získané od
22, cytogenetické hodnoty od 9 a molekulární hodnoty od 17 z 23 zařazených pacientů. Za
konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu,
CHR byla pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u (47,8 %) pacientů. Je-li výskyt odpovědi vztažen na pacienty s alespoň jedním platným údajem,
četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %), pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. Celkem 21 pacientů bylo léčeno
imatinibem v dávce 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů
bylo zjištěno přeskupení genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl
v rozmezí od 2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto
11 pacientů zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly
uvedeny údaje dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů
ze studie B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů –
60 měsíců). U těchto 6 pacientů sledování nyní přesáhlo 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé
CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení
nebo vymizení fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců
(v rozmezí 19-60) a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití
bylo 65 měsíců od stanovení diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání imatinibu pacientům bez
genetické translokace obecně nevede k žádnému zlepšení.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích bylo hlášeno 5 pacientů s MDS/MPD spojenými s přeskupením genu PDGFR. Věk
těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg
denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní
hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých
populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou ABL, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem v dávce 100 mg až 1
mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno
imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny
u 117 z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1LPDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní
fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα
dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno
v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo
kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk
těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách
symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch
funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální,
muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích byli hlášeni 3 pacienti s HES/CEL spojenými s přeskupením genu PDGFR. Věk těchto
pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně anebo
v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST
Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů
s inoperabilním nebo metastazujícím maligním gastrointestinálním stromálním nádorem (GIST). Do
studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně
perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena
diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo
prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek (A-4502, králičí polyklonální
antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) metodou nalezení antigenu podle analýzy
avidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována
měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kritériích
Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Nejlepší odpověď nádoru ve studii STIB2222 (GIST)

Nejlepší odpověď
Všechny dávky (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Kompletní odpověď 1 (0,7)
Parciální odpověď 98 (66,7)
Stabilizované onemocnění 23 (15,6)
Progresivní onemocnění 18 (12,2)
Nezhodnotitelné 5 (3,4)
Neznámo 2 (1,4)

Nebyly nalezeny rozdíly ve výskytu odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním.
Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné
odpovědi při delší léčbě (medián doby sledování 31 měsíců). Medián času do odpovědi byl 13 týdnů
(95% CI 12-23). Medián času do selhání léčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů (95% CI 106-
147), zatímco v celé studijní populaci to byly 84 týdny (95% CI 71–109). Medián celkového přežití
nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a studie S0033) byla denní dávka imatinibu zvyšována na
800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo
600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení

dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický
prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně
u pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na
bezpečnostní profil imatinibu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST
Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem
kontrolované studii fáze III (Z9001), která zahrnovala 773 pacientů. Věkové rozmezí pacientů bylo
18 až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky
potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou
makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci
primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný v dávce
400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako
doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu
onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem (95% CI, [30-nelze
určit]; respektive[14-nelze určit]); (relativní riziko = 0,398 [0,259 – 0,610], p< 0,0001). Po jednom
roce byl celkový RFS významně lepší pro imatinib (97,7 %) oproti placebu (82,3 %), (p< 0,0001).
Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem (relativní
riziko = 0,113 [0,049 – 0,264]).

Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na
základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty
mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat (ITT) populace. Výsledky
analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA (NIH) a Ústavu patologie
ozbrojených sil USA (AFIP) jsou shrnuty v tabulce 7. Nebyl pozorován přínos ve skupině s nízkým
a velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001 podle klasifikace rizika NIH a AFIP

Kritéria
rizika
Stupeň
rizika
%
pacientů
Počet příhod /
Počet pacientů
Celkové
relativní riziko
(95 % CI)
Výskyt RFS (%)
12 měsíců 24 měsíců
Imatinib vs
placebo
Imatinib vs
placebo
Imatinib vs
placebo
NIH
Nízké
Střední
Vysoké
29,25,44,0/86 vs 4/75 vs 21/140 vs
NE
0,59 (0,17; 2,10)
0,29 (0,18; 0,49)
100 vs 98,100 vs 94,94,8 vs 64,100 vs 95,97,8 vs 89,80,7 vs 46,AFIP
Velmi
nízké
Nízké
Střední
Vysoké
20,
25,24,29,0/52 vs
2/70 vs 2/70 vs 16/84 vs NE

NE
0,16 (0,03; 0,70)
0,27 (0,15; 0,48)
100 vs 98,
100 vs 97,9 vs 90,98,7 vs 56,100 vs 93,
97,8 vs. 97,9 vs 73,79,9 vs 41,* včetně follow-up periody; NE – nelze určit

Druhá multicentrická otevřená studie fáze III (SSG XVIII/AIO) porovnávala výsledky léčby
imatinibem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické
resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > zorných polí ve velkém zvětšení (high power fields, HPF) nebo průměr tumoru > 10 cm a jakýkoli
počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do
peritonální dutiny. Ve studii bylo randomizováno celkem 397 pacientů (199 pacientů v rameni
s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou), jejichž průměrný věk byl 61 let
(rozmezí 22 až 84 let). Medián doby sledování byl 54 měsíců (od data randomizace do data ukončení),
s celkovou dobou 83 měsíců mezi prvním randomizovaným pacientem a ukončením studie.


Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS)
definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

Celkem 36měsíční léčba imatinibem významně prodlužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatinibem
(s celkovým poměrem rizik (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (tabulka 8, obrázek 1).

Kromě toho třicet šest měsíců léčby imatinibem významně prodloužilo celkové přežití (OS)
v porovnání s 12 měsíci léčby imatinibem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (tabulka 8, obrázek 2).

Déletrvající léčba (> 36 měsíců) může prodloužit dobu do výskytu dalších recidiv; vliv těchto zjištění
na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

Celkem 36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT
analýze, tj. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl
poměr rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI:
0,22, 0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných
případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba imatinibem (studie SSGXVIII/AIO)

rameno s 12měsíční léčbou rameno s 36měsíční léčbou
RFS %(CI) %(CI)
12 měsíců 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 měsíců 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 měsíců 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 měsíců 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 měsíců

47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Přežití
36 měsíců 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 měsíců 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 měsíců 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)

Obrázek 1 Odhad primárního přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera (ITT
populace)




Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera (ITT populace)



Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
V 7 publikacích bylo hlášeno 17 pacientů s GIST (s Kit nebo bez Kit a s mutacemi PDGFR nebo bez
mutací PDGFR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a imatinib byl podáván
adjuvantně i pro metastazující onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně. U většiny
léčených pediatrických pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-Kit nebo mutace
PDGFR, což mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů
s DFSP léčených imatinibem v dávce 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let;
DFSP byl metastazující, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do
studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní

odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti
s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění.
Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců.
Dalších 6 pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto
pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli
léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo
pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí
týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t (17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl
přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
bylo hlášeno 5 pacientů s DFSP a přeskupením PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození
do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/mdenně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu
Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil
v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného stavu.

Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu je 98 %. Po perorálním podání byla mezi pacienty
vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání přípravku s tučným jídlem byla
rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení Cmax a prodloužení tmax o 1,5 h),
s malým zmenšením AUC (7,4 %), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí
gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce
V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické
proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein, s malou vazbou na
lipoproteiny.

Biotransformace
Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in
vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze
16 % z AUC imatinibu. Vazba N-demethylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná
vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity
(AUC(0-48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který
katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol,
aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin, V
penicilin) pouze erythromycin (IC50 50 μmol) a flukonazol (IC50 118 μmol) inhibovaly metabolismus
imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 μmol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 μmol/l, tudíž je možná inhibice
metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib
neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem
kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol). Odpovídající hodnota Ki je daleko vyšší než
očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném
podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.


Eliminace
Na základě sledování vylučování radioaktivní sloučeniny po perorálním podání 14C-značeného
imatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68 % dávky) a v moči (13 %
dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25 % dávky (5 % močí, 20 % stolicí), zbytek činily
metabolity.

Linearita/nelinearita
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo po
perorálním podání lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25-1 000 mg imatinibu. Po
opakovaném podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu
a akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5-2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST
U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně) 1,5krát vyšší expozice
než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky
v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné (albumin, leukocyty a bilirubin), které
měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo
příčinou poklesu clearance (CL/f); a vyšší hodnoty počtu leukocytů vedly ke snížení CL/f. Tato
souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů
může přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika
Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo
ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších 65 let). Tyto změny nejsou považovány za
klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou
hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících 100 kg
clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě dávkování
podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Pediatrická populace
Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován
i u pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí
dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUC(0-24) 8. den
s 1. dnem při dávce 340 mg/m2/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci po opakovaném podávání
jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů
s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými
imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšující se plochou povrchu těla (BSA). Po úpravě vlivu
BSA neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky
významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických
pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/mjednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří
užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce ledvin
Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů
s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než
pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku
zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je
pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin
vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz
body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, průměrná
expozice imatinibu se u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální
funkcí jater nezvýšila (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány lehké až středně těžké hematologické
změny u potkanů, psů a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno lehké až středně
těžké zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny
albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny
se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií
žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po dobu 2 týdnů.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita s ložiskovou mineralizací a dilatací
renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení dusíku urey (BUN)
a kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách ≥ 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie
přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při
chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině
maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle plochy tělesného povrchu, stanovena hladina bez
nežádoucích účinků – NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení
normálně suprimované malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), in vitro na savčích buňkách (myší
lymfomové buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů nebyla mikronukleárním testem zjištěna
genotoxicita imatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích
buňkách (ovariální buňky křečíka čínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti
metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním
přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní
při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byl u samců potkanů, kterým byla po dobu 70 dnů před pářením podávána dávka
60 mg/kg přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den stanovené podle plochy
tělesného povrchu, zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých
spermií. Tento účinek nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Lehké až středně těžké snížení
spermatogeneze bylo také pozorováno u psů po perorálních dávkách ≥ 30 mg/kg. Pokud byl imatinib
podáván samicím potkanů 14 dnů před pářením a až do 6. dne březosti nebylo ovlivněno ani
zabřeznutí ani počet březích samic. Po podávání dávky 60 mg/kg došlo u samic potkanů k významným
postimplantačním ztrátám plodů a snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován
v dávkách ≤ 20 mg/kg.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo
15. den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vaginy. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených
mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F1 byla při stejné
dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat splňujících kritéria
pro prepuciální separaci byl mírně snížen. Fertilita F1 nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den,
zatímco počet resorbovaných plodů stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No
Observed Effect Level (NOEL) byla pro mateřská zvířata a F1 generaci mláďat bezpečná dávka mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální dávky 800 mg u člověka).

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg,
přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle plochy tělesného

povrchu. Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci
frontálních kostí a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly
zjištěné žádné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů.
V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění
otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice při
nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m2. Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna
mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce
340 mg/m2.

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, a 60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den
a u samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu
pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii
(u samic) a papilomy prepuciální žlázy. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly
ledviny, močový měchýř, uretra, prepuciální a klitoridální žláza, tenké střevo, příštítná tělíska,
nadledviny a nesekretorická část žaludku.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů prepuciální/klitoridální žlázy při dávce od
30 mg/kg/den a více, což představuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka
(podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky
340 mg/m2/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení NOEL byla bezpečná dávka 15 mg/kg/den.
Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry, adenokarcinomy tenkého střeva,
adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory nadledvin a papilomy/karcinomy
nesekretorické části žaludku byly pozorovány při dávce 60 mg/kg/den, což představuje přibližně 1,7-
nebo 1násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC) nebo dávky 800 mg/den
běžně užívané u člověka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m2/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení
NOEL byla bezpečná dávka 30 mg/kg/den.

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka
objasněn.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly
v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny
zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí u některých zvířat k příznakům srdeční insuficience.

Posouzení rizika pro životní prostředí
Léčivá látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Krospovidon
Mastek
Magnesium-stearát

Tvrdá želatinová tobolka (tělo a víčko)
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Želatina


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tobolky jsou baleny v PVC/PVDC/hliníkových blistrech.

10 tobolek v blistru.
Velikost balení: 60 nebo 120 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS GRINDEKS.
Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lotyšsko
Tel: +371 Fax: +371 E-mail: grindeks@grindeks.lv


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/511/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 1.