PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Libmeldy 2−10 x 106 buněk/ml infuzní disperze


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1 Obecný popis

Libmeldy obohacených o CD34+ populaci, která obsahuje hematopoetické kmenové a progenitorové buňky
A
2.2 Kvalitativní a kvantitativní složení

Jeden infuzní vak přípravku Libmeldy, specifický pro konkrétního pacienta, obsahuje atidarsagen
autotemcel, jehož koncentrace geneticky modifikovaných autologních buněk obohacených o CD34+
populaci je závislá na výrobní šarži.
Léčivý přípravek je zabalen v jednom nebo více infuzních vacích celkově obsahujících disperzi
2-10 x 106 buněk/ml životaschopných buněk obohacených o CD34+ populaci suspendovaných
v kryokonzervačním roztoku.

Jeden infuzní vak obsahuje 10 až 20 ml přípravku Libmeldy.

Kvantitativní údaje o léčivém přípravku, včetně počtu infuzních vaků jsou uvedeny v přiloženém informačním listu šarže používané pro přepravu.

Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,5 mg sodíku na ml a 55 mg dimethylsulfoxidu na ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní disperze.

Čirá až mírně zakalená, bezbarvá až žlutá nebo růžová disperze.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Libmeldy je indikován k léčbě metachromatické leukodystrofie bialelickými mutacemi v genu pro arylsulfatázu A ARSA:
- u dětí s pozdně infantilní nebo časně juvenilní formou bez klinických projevů onemocnění,

- u dětí s časně juvenilní formou, s časnými klinickými projevy onemocnění, které jsou stále schopny
samostatné chůze a nedošlo u nich dosud k poklesu kognitivních funkcí
4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Libmeldy musí být podán v kvalifikovaném,zdravotnickém zařízení lékařem se zkušenostmi
s transplantací hematopoetických kmenových buněk přípravku a léčbě pacientů tímto léčivým přípravkem.

Dávkování

Přípravek Libmeldy je určen k autolognímu použití
Dávka přípravku Libmeldy musí být stanovena na základě tělesné hmotnosti pacienta v době podání
infuze.

Léčba spočívá v podání jedné dávky infuze obsahující disperzi životaschopných buněk CD34+
v jednom nebo více infuzních vacích.
Minimální doporučená dávka přípravku Libmeldy je 3 × 106 CD34+ buněk/kg tělesné hmotnosti. V
klinických studiích byly podávány dávky až 30 × 106 CD34+ buněk/kg.
Maximální objem přípravku Libmeldy, který má být podán, má zůstat < 20 % odhadovaného objemu
plazmy pacienta Další informace týkající se dávky naleznete v přiloženém informačním listu šarže
Mobilizace periferní krve a aferéza
Autologní buňky CD34+ se izolují z mobilizované periferní krve aferézy po mobilizaci periferní krve.

Vzhledem k tomu, že optimální rozmezí je 20–30 × 106 CD34+ buněk/kg, pacient musí být schopen
darovat minimálně 8 × 106 CD34+ buněk/kg, které jsou potřebné pro výrobu přípravku Libmeldy.
Minimálního množství buněk CD34+ lze dosáhnout použitím jednoho nebo více cyklů aferézy.

Pokud po výrobě léčivého přípravku není dosaženo minimální dávky přípravku Libmeldy 3 × CD34+ buněk/kg, může pacient podstoupit další mobilizační protokol s jedním nebo více cykly aferézy
s cílem získat více buněk pro další zpracování
Je také nutný záložní odběr HSPC pro použití jako záchranná léčba, obsahující alespoň 2 x 106 CD34+
buněk/kg, pokud by byla snížena kvalita přípravku Libmeldy po zahájení myeloablativního
přípravného režimu a před infuzí přípravku Libmeldy, v případě selhání primárního štěpu nebo při
prodloužené aplazii kostní dřeně po léčbě přípravkem Libmeldy Tyto buňky musí být odebrány pacientovi a musí být kryokonzervovány podle institucionálních
postupů před myeloablativním přípravným režimem. Záložní buňky musí být odebrány v rámci mPB
aferézy nebo odběru kostní dřeně.

Mobilizace periferní krve
Za účelem získání buněk CD34+ na výrobu léčivého přípravku musí pacienti podstoupit mobilizaci
HSPC pomocí faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a následnou aferézou
Přípravný režim před léčbou

Před zahájením myeloablativního přípravného režimu má ošetřující lékař potvrdit, že podávání
autologní genové terapie s použitím HSPC je pro pacienta klinicky vhodné Před infuzí přípravku Libmeldy je vyžadován myeloablativní přípravný režim s cílem podpořit účinné
přihojení štěpu geneticky modifikovaných autologních buněk CD34+ použitého v klinických studiích viz bod 5.1
Doporučeným léčivým přípravkem pro přípravný režim je busulfan.
Myeloablativní přípravný režim nemá být zahajován, dokud specializované léčebné centrum neobdrží
a neuloží kompletní sadu infuzních vaků tvořících dávku přípravku Libmeldy a dokud není potvrzeno,
že je k dispozici záložní odběr.
Souběžně s přípravným režimem a před léčbou přípravkem Libmeldy se doporučuje, aby pacienti
v souladu s místními pokyny dostávali profylaxi pro venookluzivní onemocnění komplikace poškození endotelu, tj. trombotickou mikroangiopatii spojenou s transplantací nebo atypický hemolyticko-uremický syndrom V závislosti na podávaném myeloablativním přípravném režimu je třeba zvážit profylaxi křečových
stavů. Nedoporučuje se fenytoin, protože může zvýšit clearance busulfanu.
Pro prevenci a zvládání infekcí je třeba zvážit profylaktické a empirické použití protiinfekčních
přípravků rutinní sledování nejběžnějších virů podléhajících opětovné aktivaci. Během hospitalizace mají být
používána opatření ke kontrole infekce a izolační postupy podle místních standardů.

Premedikace

Doporučuje se podat premedikaci intravenózním chlorfeniraminem 10 mgsnížila možnost reakce na infuzi.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Přípravek Libmeldy nebyl studován u pacientů > 65 let.

Porucha funkce ledvin
Přípravek Libmeldy nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti mají být vyšetřeni
z hlediska poškození ledvin, aby bylo zajištěno, že je podávání autologní genové terapie s HSPC
vhodné. Úprava dávky není nutná.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyl přípravek Libmeldy zkoumán. Pacienti mají být vyšetřeni
z hlediska poškození jater, aby bylo zajištěno, že je podávání autologní genové terapie s HSPC
vhodné. Úprava dávky není nutná.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Libmeldy dosud nebyly stanoveny u pacientů s pozdně juvenilní
formou onemocnění
Způsob podání

Přípravek Libmeldy je určen pouze k intravenózní infuzi.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované lidské buňky. Zdravotničtí pracovníci proto
mají dodržovat příslušná preventivní opatření přenosu infekčních chorob při zacházení s přípravkem.
Pokyny k přípravě, při náhodné expozici a pokyny pro likvidaci přípravku Libmeldy naleznete v bodě
6.6.

Infuzní disperze
Před podáním musí být potvrzeno, že se pacientova totožnost shoduje s jeho identifikačními údaji na
infuzním vaku/infuzních vacích přípravku Libmeldy a v průvodní dokumentaci. Celkový počet
infuzních vaků určených k podání musí být rovněž potvrzen identifikačními údaji pacienta na
informačním listu šarže

Načasování rozmrazení a podání infuze přípravku Libmeldy je nutné koordinovat. Čas zahájení infuze
má být předem potvrzen a rozmrazení má být načasováno tak, aby byl přípravek Libmeldy k dispozici
pro infuzi, až bude pacient připraven. Aby byla zachována životaschopnost přípravku Libmeldy,
doporučuje se, aby byl podán okamžitě po ukončení rozmrazování. Podání musí být dokončeno do
hodin od rozmrazení.

Podání
Přípravek se podává formou intravenózní infuze centrálním žilním katétrem. Pokud je zapotřebí více
než jeden vak s přípravkem Libmeldy, má se za hodinu infuzně podat pouze jeden vak léčivého
přípravku. Každý vak má být infuzně podán rychlostí, která nepřesahuje 5 ml/kg/h, přibližně do
30 minut. Doporučená sada pro podávání se skládá ze sady pro transfuzi krve vybavené 200 μm
filtrem
Podrobné pokyny k přípravě, podání, opatřením přijatým v případě náhodné expozice a likvidaci
přípravku Libmeldy, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Předchozí léčba genovou terapií hematopoetických kmenových buněk.

Je třeba vzít v úvahu kontraindikace pro mobilizaci a myeloablativní léčivé přípravky.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Musí být splněny požadavky na sledovatelnost buněčných léčivých přípravků pro moderní terapii.
Aby byla zajištěna sledovatelnost, musí být název přípravku, číslo šarže a jméno léčeného pacienta
uchovávány po dobu 30 let od data vypršení doby použitelnosti přípravku.

Autologní použití

Přípravek Libmeldy je určen pouze k autolognímu použití a za žádných okolností nesmí být podáván
jiným pacientům. Přípravek Libmeldy nesmí být podán, pokud informace na štítcích přípravku
a informačním listu šarže
Rychle progresivní fáze onemocnění

Léčba přípravkem Libmeldy má být provedena dříve, než onemocnění vstoupí do své rychle
progresivní fáze.
Způsobilost k léčbě přípravkem Libmeldy má zpočátku posoudit ošetřující lékař pomocí úplného
neurologického vyšetření, zhodnocení motorických funkcí a neurokognitivního hodnocení, adekvátně
věku pacienta.
Před zahájením odběru buněk se musí ošetřující lékař ujistit, že nedošlo ke klinickému zhoršení
pacienta. Poté se musí před zahájením přípravného režimu ošetřující lékař ujistit, že podávání
autologní HSPC genové terapie je i nadále pro pacienta klinicky vhodné a léčba přípravkem Libmeldy
je stále indikována.

Přípravky pro mobilizační a myeloablativní přípravný režim

Je třeba vzít v úvahu upozornění a opatření pro použití přípravků pro mobilizační a myeloablativní
přípravný režim.

Komplikace v místě centrálního žilního katétru včetně infekcí a trombóz


V klinických studiích byly hlášeny infekce spojené s použitím centrálního žilního katétru a je s ním
spojeno riziko trombózy. Pacienti mají být pečlivě sledováni kvůli možným infekcím a příhodám
spojeným s katétrem.

Přenos infekčního agens

Ačkoli je přípravek Libmeldy testován z hlediska sterility a na přítomnost mykoplazmat, existuje
riziko přenosu infekčních agens. Zdravotničtí pracovníci, kteří podávají přípravek Libmeldy, proto
musí po léčbě u pacientů sledovat známky a příznaky infekcí a v případě potřeby je vhodně léčit.

Interference s virologickým vyšetřením

Vzhledem k omezenému a krátkému úseku identické genetické informace mezi lentivirovým vektorem
použitým k vytvoření přípravku Libmeldy a HIV mohou některé testy nukleové kyseliny HIV vést k falešně pozitivnímu výsledku. U pacientů, kteří používali přípravek Libmeldy, proto nemá být
infekce HIV testována pomocí testu založeného na PCR.

Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk

Pacienti léčení přípravkem Libmeldy nesmí darovat krev, orgány, tkáně a buňky k transplantaci. Tyto
informace jsou uvedeny na kartě pacienta, která musí být pacientovi poskytnuta po léčbě.

Hypersenzitivita a reakce související s infuzí

Závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe, mohou být způsobeny v důsledku přítomnosti
dimethylsulfoxidu dimethylsulfoxidu, je nutno pečlivě sledovat. Před zahájením infuze, přibližně každých deset minut
během infuze a každou hodinu po dobu 3 hodin po infuzi je třeba sledovat vitální funkce srdeční frekvenci a saturaci kyslíkem
Pokud je potřeba více než jeden vak přípravku Libmeldy, je třeba před infuzí zajistit, aby byl objem
léčivého přípravku, který má být infuzně podán, kompatibilní s doporučeným limitem
dimethylsulfoxidu, tj. celkový podaný objem dimethylsulfoxidu má zůstat < 1 % odhadovaného
objemu plazmy. Maximální objem přípravku Libmeldy, který má být podán, má zůstat < 20 %
odhadovaného objemu plazmy pacienta Je-li zapotřebí více než jeden vak s přípravkem Libmeldy, je třeba infuzně podat pouze jeden vak
s léčivým přípravkem za hodinu.

Selhání štěpu

V klinických studiích u žádného pacienta nedošlo k selhání štěpu, měřeno dle počtu neutrofilů
v periferní krvi. Selhání přihojení štěpu neutrofilů je krátkodobé, ale potenciálně důležité riziko,
definované jako nedosažení absolutního počtu neutrofilů důkazů o zotavení kostní dřeně V případě selhání štěpu mají být netransdukované záložní kmenové buňky infuzně podány podle
místních standardů
Prodloužená cytopenie

Pacienti mohou vykazovat známky závažné cytopenie, včetně těžké neutropenie [definované jako
absolutní počet neutrofilů týdnů po myeloablativním přípravném režimu a po infuzi přípravku Libmeldy. V klinických studiích
bylo hematologické zotavení po přípravném režimu s busulfanem obvykle pozorováno za čtyři až pět
týdnů ode dne infuze přípravku Libmeldy. V klinické studii s kryokonzervovanou formou došlo k uchycení neutrofilů po mediánu U pacientů mají proto být nejméně 6 týdnů po infuzi sledovány známky a příznaky cytopenie.

Červené krvinky mají být sledovány dle zvážení lékaře, dokud nebude dosaženo přihojení štěpu těchto
buněk a zotavení. Podle zvážení lékaře a institucionální praxe má být podána podpůrná transfuze
červených krvinek a krevních destiček. Kdykoli se objeví klinické příznaky naznačující anémii, má
být neprodleně zváženo stanovení počtu krevních buněk a další vhodná vyšetření.
Pokud cytopenie přetrvává déle než šest až sedm týdnů navzdory použití léčivých přípravků
mobilizujících granulocyty, je třeba podat infuzi netransdukovaných záložních kmenových buněk.
Pokud cytopenie přetrvává i přes infuzi netransdukovaných záložních kmenových buněk, má být
zvážena alternativní léčba.

Opožděné přihojení štěpu krevních destiček

Přihojení štěpu krevních destiček je definováno jako první ze tří po sobě jdoucích dnů s hodnotami
krevních destiček ≥ 20 x 109/l získanými v různých dnech po infuzi přípravku Libmeldy, bez podání
transfuze krevních destiček po dobu 7 dnů bezprostředně před a během hodnotícího období po genové terapiiBěhem klinického vývoje bylo hlášeno u 4/35 pacientů destiček V rámci standardu péče / profylaxe dostali všichni pacienti v integrovaném souboru údajů
o bezpečnosti sledován dle zvážení lékaře, dokud nebude dosaženo přihojení štěpu těchto buněk a zotavení. Podle
zvážení lékaře a institucionální praxe má být podána podpůrná transfuze krevních destiček.

Metabolická acidóza

Před léčbou přípravkem Libmeldy je třeba vyhodnotit přítomnost renální tubulární acidózy spolu
s riziky léčivého přípravku pro přípravný režim a riziky postupu genové terapie, která mohou přispět
k rozvoji metabolické acidózy. Během přípravného režimu a po dobu, kdy je pacient v metabolickém
stresu, má být sledován stav acidobazické rovnováhy. Ošetřující lékař má vedle jakékoli další
požadované léčby zvážit náhradu hydrogenuhličitanu sodného a má se zaměřit na nápravu jakýchkoli
souběžných nežádoucích účinků, které by mohly přispět k metabolické acidóze.


Monitorování štítné žlázy

U některých pacientů bylo během klinických studií pozorováno přechodné zvýšení hormonu
stimulujícího štítnou žlázu Vzhledem k tomu, že poruchy štítné žlázy mohou být potenciálně maskovány kritickým onemocněním
nebo vyvolány souběžnou léčbou, má být u pacientů před léčbou přípravkem Libmeldy vyšetřena
funkce a struktura štítné žlázy. Funkce a struktura štítné žlázy mají být také sledovány v krátkodobém
horizontu po léčbě a podle potřeby i po ní.

Riziko inzerční onkogeneze

Po léčbě přípravkem Libmeldy existuje teoretické riziko leukémie nebo lymfomu. V případě, že je
u jakéhokoli pacienta, který dostává přípravek Libmeldy, zjištěna leukémie nebo lymfom, je třeba
odebrat vzorky krve pro analýzu místa integrace.

Protilátky anti-ARSA

Během klinického vývoje byly protilátky proti ARSA nízké a odezněly spontánně nebo po léčbě rituximabem dopady na výsledky klinické účinnosti ani bezpečnosti.
Monitorování AAA se doporučuje před léčbou, 1 až 2 měsíce po genové terapii a poté za 6 měsíců,
rok, 3 roky, 5 let, 7 let, 9 let, 12 let a 15 let po léčbě.
V případě nástupu onemocnění nebo významné progrese onemocnění se doporučuje další
monitorování AAA.


Serologické testování

Přípravek Libmeldy nebyl studován u pacientů s infekcí HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2, HBV,
HCV nebo mykoplazmou.
U všech pacientů má být před mobilizací vyšetřena přítomnost HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV
a mykoplazmy s cílem zajistit přijetí buněčného zdrojového materiálu pro výrobu přípravku Libmeldy.

Použití antiretrovirových přípravků

Pacienti nemají užívat antiretrovirové léčivé přípravky nejméně jeden měsíc před mobilizací
a nejméně 7 dní po infuzi přípravku Libmeldy vyžaduje antiretrovirotika, zahájení léčby přípravkem Libmeldy má být odloženo, dokud nebude měsíců po expozici proveden test HIV/HTLV testováním western blot a testem virovém nálože.


Po podání přípravku Libmeldy

Po infuzi je třeba dodržovat standardní postupy léčby pacientů po transplantaci HSPC.
Imunoglobulin G má být udržován nad 5 g/l, aby se zabránilo možným pozdním infekcím
výsledkem aferézy a přípravného režimu.
Jakékoli krevní přípravky potřebné během prvních 3 měsíců po infuzi přípravku Libmeldy mají být
ozářeny.

Dlouhodobé sledování

Očekává se, že pacienti budou zařazeni do programu dlouhodobého následného sledování, aby bylo
možné lépe porozumět dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti přípravku Libmeldy.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 35−560 mg sodíku v jedné dávce, což odpovídá 2 až 28 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Charakter přípravku Libmeldy je takový, že se neočekávají žádné farmakokinetické interakce s jinými
léčivými přípravky.

Pacienti nemají užívat antiretrovirové léčivé přípravky nejméně jeden měsíc před mobilizací
a nejméně 7 dní po infuzi přípravku Libmeldy
Živé vakcíny

Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby přípravkem Libmeldy nebo po ní
nebyla studována. Jako preventivní opatření se nedoporučuje vakcinace živými vakcínami po dobu
nejméně 6 týdnů před zahájením myeloablativního přípravného režimu, během léčby přípravkem
Libmeldy a do zotavení hematologického systému po léčbě.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Jelikož přípravek Libmeldy není určen k použití u dospělých, nejsou k dispozici údaje o použití během
těhotenství nebo kojení a reprodukční studie na zvířatech.

Pokud jde o fertilitu, prostudujte si souhrn údajů o přípravku pro léčivý přípravek pro myeloablativní
přípravný režim. Je třeba poznamenat, že ošetřující lékař má informovat rodiče pacienta / pečující
osoby o možnostech kryokonzervace spermatogonických kmenových buněk nebo tkáně vaječníků.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Libmeldy byla hodnocena u 35 pacientů s MLD.
Medián doby sledování v integrovaném souboru údajů o bezpečnosti, který zahrnoval 29 pacientů
léčených čerstvou zemřeli a celkem 26 pacientů zůstalo ve fázi sledování.
Medián doby sledování v integrovaném souboru údajů o bezpečnosti, který zahrnoval 6 pacientů
léčených čerstvou zůstali ve fázi sledování Vzhledem k malé populaci pacientů neposkytují nežádoucí účinky v tabulce níže úplný pohled na
povahu a frekvenci těchto příhod.

Léčba přípravkem Libmeldy předchází lékařské intervence, a to odběr hematopoetických kmenových
buněk prostřednictvím mobilizace periferní krve pomocí G-CSF s plerixaforem nebo bez něj,
následovaná aferézou a myeloablativním přípravným režimem s sebou nesou vlastní rizika. Při hodnocení bezpečnosti léčby přípravkem Libmeldy má být kromě
rizik souvisejících s genovou terapií zvážen bezpečnostní profil a informace o léčivých přípravcích
používaných k mobilizaci periferní krve a v rámci myeloablativního přípravného režimu.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí příhody jsou uvedeny níže v klasifikaci podle tříd orgánových systémů MedDRA a podle
frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté
Tabulka 1 Nežádoucí účinky připisované přípravku Libmeldy

Třídy orgánových systémůPoruchy imunitního systému Pozitivní test na protilátky


Tabulka 2 Nežádoucí účinky potenciálně připisované myeloablativnímu
přípravnému režimu*

Třídy orgánových systémů Velmi časté Časté
Infekce a infestace Cytomegalovirová viremie,
pneumonie, stafylokoková infekce,
infekce močových cest, virová
infekce
3RUXFK\V\VWpPX
QHXWURSHQLH
$QpPLH3RUXFK\3V\FKLDWULFNp3RUXFK\5HVSLUDþQtD PHGLDVWLQiOQt
Třídy orgánových systémů Velmi časté Časté
Gastrointestinální poruchy Stomatitida, zvracení Ascites, průjem, gastrointestinální
krvácení, nauzea
Poruchy jater a žlučových cest Hepatomegalie,
venookluzní nemoc jater
Zvýšení krevních hladin
aminotransferáz
Poruchy kůže a podkožní tkáně Olupování kůže
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Bolest zad, bolest kostí
Poruchy ledvin a močových
cest
Oligurie
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Ovariální selhání
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Pyrexie
Vyšetření Zvýšení alaninaminotransferázy,
zvýšení aspartátaminotransferázy,
pozitivní test na Aspergillus
* Na základě 29 pacientů, kteří podstoupili myeloablativní přípravný režim s busulfanem
v integrovaném souboru údajů.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Přítomnost protilátek anti-ARSA
Pět z 35 pacientů mělo pozitivní test na protilátky anti-ARSA léčbě a zkoumající hlásil událost „Test na protilátky pozitivní / přítomnost protilátek proti
arylsulfatáze A“.
Titry protilátek byly obecně nízké a odezněly buď spontánně, nebo po krátké léčbě rituximabem.
U všech pacientů s pozitivními výsledky testu AAA nebyly pozorovány žádné negativní účinky na
aktivitu ARSA po léčbě periferní krve nebo buněčných subpopulací kostní dřeně ani na aktivitu ARSA
v mozkomíšním moku.
U pacientů léčených přípravkem Libmeldy má být pravidelně sledována přítomnost AAA 4.4
Mobilizace periferní krve a aferéza
Během klinických studií byl odběr krvetvorných kmenových buněk proveden buď odběrem kostní
dřeně a mobilizace/aferézy byly konzistentní se známou bezpečností a snášenlivostí obou postupů a souhrny
údajů o přípravku pro mobilizační látky Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky, které by mohly být způsobeny odběrem kostní dřeně
v rozmezí odebraných objemů BM V integrovaném souboru údajů posuzována jako nežádoucí účinek stupně 2 a byla považována za související s postupem odběru
kostní dřeně, ale nesouvisí s odebraným objemem.
Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky, které by mohly být přičítány mobilizaci a aferéze,
a žádný z pacientů, kteří podstoupili mobilizaci, neměl ve fázi před léčbou žádné nežádoucí účinky,
které by mohly být přičítány mobilizujícím látkám.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování


O předávkování přípravkem Libmeldy nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Ostatní hematologické přípravky, ATC kód: A16AB21.

Mechanismus účinku

Přípravek Libmeldy je ex vivo geneticky modifikovaná autologní hematopoetická kmenová
a progenitorová genová terapie s použitím buněk CD34+ z mobilizované periferní krve kterého je zavedena jedna nebo více kopií lidské ARSA komplementární deoxyribonukleové kyseliny
enzym ARSA. Při podávání pacientovi v návaznosti na myeloablativní přípravný režim se geneticky
modifikované buňky přichytí a jsou schopny znovu osídlit hematopoetický kompartment. Subpopulace
infuzně podaných HSPC a/nebo jejich myeloidních potomků je schopna migrovat přes
hematoencefalickou bariéru do mozku a přihojit se jako mikroglie a perivaskulární makrofágy CNS
rezidentní v centrálním nervovém systému nervovém systému funkční enzym ARSA, který může být absorbován okolními buňkami, což je proces známý jako
křížová korekce, a může být použit k rozkladu nebo prevenci hromadění škodlivých sulfatidů.
Po úspěšném a stabilním přihojení štěpu u pacienta se očekává, že účinky přípravku budou trvalé.

Farmakodynamické účinky

U všech hodnotitelných pacientů bylo jeden měsíc po podání přípravku Libmeldy pozorováno trvající
a stabilní periferní přihojení štěpu geneticky modifikovaných buněk. Počet perzistentních vektorových
kopií sledování. Tyto biologické nálezy ukazují trvalé multilineární přihojení štěpu genově korigovaných
buněk, což je nezbytné pro podporu dlouhodobé produkce ARSA a výsledný dlouhodobý klinický
přínos.

V 1. roce po léčbě byl podíl kolonií odvozených z kostní dřeně, které nesou genom LVV celkové léčené populaci 54,8 % z kostní dřeně, nesoucích genom LVV [n = 6,4 pozdně infantilní forma štěpu v průběhu času u léčené populace.

Rekonstituce aktivity ARSA v hematopoetickém systému byla pozorována u všech léčených pacientů
s MLD s postupnou rekonstitucí hladin ARSA v mononukleárních buňkách periferní krve které do 3 měsíců po léčbě dosáhly normálního referenčního rozmezí a zůstaly stabilně po celou dobu
sledování v normálním rozmezí či nad ním

Obrázek 1 Aktivita ARSA v PBMC v čase onemocnění

Pozn.: Hodnoty alespoň 3 pacienti s nechybějícími údaji. ARSA: arylsulfatáza A; CI: interval spolehlivosti; GM: geometrický průměr; LLQ:
dolní mez kvantifikace; PBMC: mononukleární buňky periferní krve.

Aktivita ARSA byla také měřena v mozkomíšním moku korekce v mozku. Aktivita ARSA v mozkomíšním moku se změnila z nedetekovatelné na počátku
léčby na detekovatelnou u všech hodnotitelných pacientů do 6. měsíce po léčbě a dosáhla referenčních
úrovní v 1. roce po léčbě. Poté centrální rekonstituce enzymatické aktivity ARSA zůstala stabilní
v referenčním rozmezí.

Klinická účinnost

Klinická účinnost byla založena na integrované analýze výsledků 29 pacientů s časným nástupem
MLD léčených přípravkem Libmeldy připraveným ve formě čerstvého přípravku kryokonzervacea účinnostiDále jsou shrnuty počáteční výsledky od 9 pacientů léčených v další studii s komerční

Spektrum onemocnění MLD se může projevovat v různých klinických formách, primárně na základě
věku nástupu prvních příznaků onemocnění. Do klinického vývoje přípravku Libmeldy byli zahrnuti
presymptomatičtí pacienti s pozdně infantilní a časně symptomatičtí pacienti s EJ MLD s bialelickými mutacemi v genu ARSA vedoucími ke
snížení enzymatické aktivity ARSA. „Bialelické mutace vedoucí ke snížení enzymatické aktivity
ARSA“ označují mutace vedoucí k částečnému nebo úplnému narušení enzymatické aktivity ARSA
a vedoucí k akumulaci sulfatidů. Tyto bialelické mutace vylučují běžné neutrální mutace popsané ve
spojení s alelami ARSA s pseudodeficitem.

Charakteristiky pacientů a onemocnění

Formy MLD
• Pozdně infantilní forma nulové Pozdně infantilní GM a 95% CI n
Akt
ivit
a
AR
SA
mol
/
mg
/ h3R]GQ
5HIHUHQþQt
UR]PH]t
X dospělých
dárců
Čas od genové terapie
• Časně juvenilní forma 30 měsíci a před 7 lety a/nebo 1 nulová neuropatie ve studii ENG.
Ve výše uvedené definici se nulové mutacím.

Symptomatický stav pacientů byl definován následovně:

• Presymptomatický: v době zařazení do klinických studií byli pacienti s LI nebo EJ bez
neurologického poškození nich odhalenými pomocí instrumentálních hodnocení, tj. elektroneurografická studie a zobrazování magnetickou rezonancí mozku
Na základě analýzy výchozích charakteristik presymptomatických pacientů s LI a EJ léčených během
programu klinického vývoje byla dále upřesněna definice presymptomatického stavu, aby se
maximalizoval přínos léčby.
S přihlédnutím k výsledkům této analýzy je třeba zvážit léčbu přípravkem Libmeldy
u presymptomatického pacienta:

- U pacienta s LI formou onemocnění, při absenci zpoždění v dosažení samostatného stoje nebo
zpoždění při dosažení nezávislé chůze, spojené s abnormálními známkami při neurologickém
hodnocení.
- U pacienta s EJ formou onemocnění, při absenci neurologických známek nebo příznaků onemocnění,
které vedou ke kognitivnímu, motorickému nebo behaviorálnímu funkčnímu zhoršení nebo regresi
neuropsychologickými testy
• Včasné symptomatické: v době zařazení do klinických studií časní symptomatičtí pacienti s EJ
splňovali následující 2 kritéria: inteligenční kvocient
Na základě analýzy klinicky relevantních přínosů pro motorické a kognitivní funkce byla účinnost
prokázána pouze u pacientů léčených před nástupem kognitivního zhoršení v době, kdy ještě byli
schopni samostatné chůze.
S ohledem na tyto výsledky je třeba zvážit léčbu přípravkem Libmeldy u pacienta s časně
symptomatickou formou EJ onemocnění:

- pokud je tento pacient schopen samostatně chodit, znamená to, že pacientovo skóre GMFC-MLD je
≤ 1, a
- pokud kognitivní funkce pacienta nezačaly klesat, což znamená, že IQ pacienta je ≥ 85.

V době zařazení do klinických studií bylo z 29 pacientů s časným nástupem MLD presymptomatických a 9 bylo časně symptomatických, 16 mělo diagnózu LI MLD a 13 mělo diagnózu
EJ MLD. Všichni pacienti ve studii LI a někteří pacienti s EJ byli identifikováni poté, co se u staršího
sourozence vyvinuly příznaky a byla jim diagnostikována MLD, což vedlo k testování u dalších členů
rodiny.


Tabulka 3 Souhrn demografických charakteristik podle symptomatického stavu v době
genové terapie a podle podtypu nemoci Presymptomatičtí pacienti Časně symptomatičtí pacienti
Podskupina
s pozdně
infantilní
formou
Podskupina
s časně
juvenilní
formou
Podskupina
s pozdně
infantilní
formou
Podskupina
s časně
juvenilní
formou
Pohlaví, n Žena 5 Muž 10 Věk při GT, v měsících
Medián 13,1 48,9 23,3 77,Min. 7,6 11,4 23,3 38,Max. 17,8 66,8 23,3 139,
Mobilizace a aferéza

V průběhu klinického vývoje byl všem zdrojový materiál mPB – a neprovádět odběr KD –, podán G-CSF buněk CD34+ před postupem aferézy. Počínaje dnem 3 po podání G-CSF byl jednou denně
indikováno v závislosti na počtu bílých krvinek a počtu buněk CD34+ v periferní krvi pacienta.
Aferéza byla provedena, jakmile počet buněk CD34+ dosáhl odpovídající úrovně podle standardních
postupů.

Pokud nebylo dosaženo cílového počtu shromážděných buněk CD34+ k výrobě přípravku Libmeldy
a k poskytnutí záložní transplantace jedinou aferézou, byl proveden druhý postup. U všech pacientů
byl odebrán minimální počet buněk CD34+ pro výrobu přípravku Libmeldy s 1 cyklem mobilizace a 1 aferézou nebo 2 aferézami.

Přípravný režim před léčbou

Všichni pacienti absolvovali před léčbou přípravkem Libmeldy systémový přípravný režim s
busulfanem.

Třináct pacientů cílová kumulativní AUC 67 200 μg*h/l. Šestnáct pacientů přípravný režim
V submyeloablativním přípravném režimu dostávali pacienti celkem 14 dávek busulfanu tělesné hmotnosti pacientadne. Plazmatické hladiny busulfanu byly sledovány sériovým farmakokinetickým vzorkem a upraveny
pomocí cílové dávky AUC 4 800 μg*h/l celkové kumulativní AUC 67 200 μg*h/l AUC u pacientů, kteří podstoupili submyeloablativní přípravný režim, byla vyšší, než se očekávalo,
ale zůstala v cílovém rozmezí
V myeloablativním přípravném režimu dostávali pacienti dávku busulfanu na základě plochy povrchu
těla v závislosti na věku
hladiny busulfanu byly monitorovány sériovým odběrem vzorku pro farmakokinetické testování
a upraveny pomocí cílové celkové kumulativní AUC 85 000 μg*h/l 93 500 μg*h/l
Analýzy podskupin podle přípravného režimu, tj. porovnání podskupin pacientů, kteří dostávali
myeloablativní přípravný režim vs. submyeloablativní přípravný režim, neprokázaly znatelné rozdíly
v úrovni přihojení transdukovaného buněčného štěpu ani v aktivitě enzymu ARSA PBMC a mononukleárních buňkách odvozených z kostní dřeněprofily obou režimů jsou srovnatelné.

Rozhodnutí použít myeloablativní přípravný režim vs. submyeloablativní přípravný režim v rámci
přípravy před léčbou je tedy na uvážení ošetřujícího lékaře, s přihlédnutím ke klinickým
charakteristikám pacienta, jako jsou mimo jiné věk, funkce jater, nedonošenost a trombofilie.

Během klinického vývoje byla podle institucionální praxe s kyselinou ursodeoxycholovou nebo
defibrotidem vyžadována profylaxe pro venookluzivní onemocnění poškození endotelu.

Podání přípravku Libmeldy

Všem pacientům 10,81 x 106
Integrované výsledky týkající se účinnosti
Koprimárními cílovými body účinnosti byly:

• Měřítko hrubé motoriky ve srovnání se skóre GMFM ve věkově odpovídající neléčené historické kontrolní populaci MLD

• Aktivita ARSA: Významné před léčbou, měřeno v mononukleárních buňkách periferní krve Farmakodynamické účinky, obrázek 1 a tabulka 5
Pacienti s časným nástupem MLD léčení před nástupem zjevných symptomů vykazovali normální
motorický vývoj, stabilizaci nebo zpoždění v rychlosti progrese motorické dysfunkce, měřeno
celkovým skóre GMFM Při použití modelu ANCOVA upraveného podle věku při hodnocení a léčbě GMFM byl průměrný
rozdíl mezi léčenými presymptomatickými pacienty s LI a věkově odpovídajícími neléčenými
pacienty s LI ze studie NHx 71,0 % ve 2. roce a 79,8 % ve 3. roce. Podobně byl průměrný rozdíl mezi
léčenými presymptomatickými pacienty s EJ a neléčenými pacienty s EJ ve věku 52,4 % ve 2. roce
a 74,9 % ve 3. roce. Tyto rozdíly v léčbě byly statisticky významné Libmeldy.
I když to není statisticky významné, byl také zaznamenán jasný rozdíl v celkovém skóre GMFM mezi
léčenými časnými symptomatickými pacienty s EJ a staršími neléčenými pacienty s EJ 2. roce; p = 0,350 a 43,9 % ve 3. roce; p = 0,054
Tabulka 4 Celkové skóre GMFM symptomatických pacientů juvenilní formou
* Měření hrubé motoriky dva roky po léčbě bylo koprimárním cílovým bodem registrační klinické studie. Pozn.: Analýza
adjustace kovariance na léčbu a věk. Hodnoty p jsou z dvoustranného 5% testu hypotéz s nulovou hypotézou 10% rozdílu.
CI: interval spolehlivosti; EJ: časně juvenilní forma; GMFM: měření hrubé motoriky; LI: pozdně infantilní forma, MLD:
metachromatická leukodystrofie.

U pacientů s EJ, kteří byli v době genové terapie časně symptomatičtí, bylo zhoršení hrubé motoriky
hodnoceno od nástupu onemocnění. Do čtyř let po nástupu onemocnění byl odhadovaný podíl
pacientů, kteří přežili a udrželi si schopnost chůze a schopnost sedět bez podpory MLD 5 nebo vyššízpoždění v progresi onemocnění po léčbě přípravkem Libmeldy.

Statisticky významné zvýšení aktivity ARSA v PBMC bylo také pozorováno v roce 2 po léčbě ve
srovnání s výchozí hodnotou před léčbou jak u presymptomatických pacientů < 0,001
Tabulka 5 Aktivita ARSA měřená v PBMC léčbě u presymptomatických a časně symptomatických pacientů soubor údajů o účinnosti
* Poměr adjustovaných průměrů z opakovaných měření v rámci smíšeného modelu na logaritmické stupnici, adjustováno dle
návštěvy, výchozí hodnoty, výchozí hodnoty dle interakce při návštěvě, podtypu nemoci a podtypu nemoci dle interakce při
návštěvě.

Adjustované průměrné
celkové skóre GMFM
Průměrný rozdíl v léčbě
v celkovém skóre GMFM mezi
léčenými pacienty a pacienty
s neléčenou přirozenou
anamnézou podle věku
Léčení
pacienti
Neléčení
pacienti
s přirozeným
průběhem
3UHV\PSWRPDWLþWt
SDFLHQWL
Pozdně infantilní forma 
Rok8,4 %
71,0 % p<0,Rok2,8 %
79,8 % p<0,Časně juvenilní forma 
Rok44,3 %
52,4 % p = 0,Rok18,2 %
74,9 % p<0,Časně
symptomatičtí
pacienti
Časně juvenilní forma 
Rok31,9 %
28,7 % p = 0,Rok15,9 %
43,9 % p = 0, Geometrický průměr Aktivita ARSA vNásobný vzestup od výchozí
hodnoty do roku 2 *
Při vstupu do
studie 
RokPresymptomatičtí339,73620,symptomatičtí
26,025134,0564,Sekundárním cílovým bodem účinnosti integrované analýzy účinnosti byla naměřená hodnota IQ dle
neuropsychologických testů nad 55 po léčbě přípravkem Libmeldy, což je prahová hodnota pro střední
mentální retardaci kognitivní a jazykové schopnosti, doplňují výsledky GMFM a poskytují další důkazy o tom, že vysoká
úroveň přihojení štěpu a enzymatické rekonstituce se promítají do příslušných účinků léčby na klíčové
symptomatické domény u pacientů s MLD.
V podskupině LI pacientů celkem konstantní hodnotu IQ/DQ v normálním rozmezí celou dobu sledování. Všichni až na 2 z těchto pacientů symptomatickývěku, kdy u všech 14 neléčených pacientů s NHx s neuropsychologickým hodnocením se objevily
důkazy o závažném kognitivním poškození Z 10 přežívajících pacientů s EJ vykazovali během sledování všichni 4 presymptomatičtí pacienti a ze 6 časně symptomatických pacientů normální IQ/DQ. Naproti tomu 11 z 12 pacientů s NHx při
neuropsychologickém hodnocení vykazovalo během následného sledování známky závažného
kognitivního poškození.

V době analýzy integrovaných údajů, tj. při mediánu doby sledování 3,035 let po léčbě v době léčby presymptomatičtí srovnání, 12 z 19 Srovnatelné celkové přežití bylo pozorováno u léčených a neléčených skupin EJ se střední dobou
sledování 3,49 roku po léčbě v presymptomatickém stadiu zemřel kvůli mozkovému ischemickému infarktu, což se nepovažuje za
související s přípravkem Libmeldy. Mezi 8 symptomatickém stadiu došlo ke 2 úmrtím, a to jak v důsledku progrese onemocnění, tak také
v souvislosti s léčbou přípravkem Libmeldy. Podobně v době analýzy zemřeli 3 z 12 neléčených pacientů s EJ ve studii NHx.

Analýza citlivosti provedená za účelem identifikace klinických faktorů, které mohly ovlivnit úroveň
přínosu léčby přípravkem Libmeldy a optimalizovat doporučené použití léčby, identifikovala 4 selhání
léčby:
- U jednoho pacienta s LI došlo mezi screeningem a podáním přípravku Libmeldy k nástupu
symptomů souvisejících s onemocněním a v době léčby byl považován za symptomatického. Progrese
tohoto pacienta po léčbě byla srovnatelná s neléčenými pacienty s NHx jak v kognitivních funkcích,
tak v motorickém vývoji.
- Tři časně symptomatičtí pacienti s EJ léčeni přípravkem Libmeldy vykazovali zhoršení motorických
i kognitivních funkcí srovnatelné se zhoršením pozorovaným u neléčených pacientů s NHx a progrese
onemocnění vedla u dvou z nich k úmrtí. U dvou ze tří pacientů byl v době léčby IQ < 85 U dvou ze tří pacientů došlo ke zhoršení mezi screeningem a výchozím hodnocením přípravného režimu
Studie 205756
Studie 205756 je otevřená jednoramenná studie hodnotící kryokonzervovanou formu přípravku Libmeldy v rámci léčby presymptomatických LI a presymptomatických a časně
symptomatických pacientů s EJ MLD. Rozsah dávky buněk použitých u prvních 9 pacientů ve Studii
205756
V době sběru dat bylo léčeno 6 pacientů s mediánem následného sledování po léčbě 0,87 roku o účinnosti ukazují úroveň přihojení štěpu, počet kopií vektoru, aktivitu ARSA v PBMC a CSF
v různých časových bodech po genové terapii v rozsahu pozorovaném při analýze integrovaných údajů
od pacientů léčených čerstvou lékovou formou přípravku Libmeldy.


Předběžné údaje o bezpečnosti naznačují, že přípravek Libmeldy je dobře snášen. Bezpečnostní profil
pozorovaný v této studii s kryokonzervovanou lékovou formou je shodný s profilem stanoveným
u pacientů léčených čerstvou formulací z hlediska povahy, doby nástupu a frekvence hlášených
nežádoucích účinků.

Pediatrická populace

Přípravek Libmeldy byl zkoumán u kojenců a dětí ve věkovém rozmezí od 7,6 měsíce do 11,6 roku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Libmeldy u pozdní juvenilní podskupiny pediatrické populace s metachromatickou
leukodystrofií
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Libmeldy je léčivý přípravek pro genovou terapii sestávající z autologních buněk, které byly geneticky
modifikovány ex vivo. Charakter přípravku Libmeldy je takový, že konvenční studie farmakokinetiky,
absorpce, metabolismu a eliminace nejsou použitelné. Biodistribuce přípravku Libmeldy byla nicméně
studována a byla prokázána distribuce do krvetvorných tkání a cílových orgánů onemocnění mozku
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k povaze přípravku Libmeldy nelze použít standardní toxikologické hodnocení a konvenční
studie mutagenity, karcinogenity a reprodukční a vývojové toxicity nebyly provedeny.
Farmakologie, toxikologie a genotoxicita přípravku Libmeldy byly hodnoceny in vitro a in vivo.
Analýza místa integrace transdukovaných ARSA LVV byla provedena před a po transplantaci myším a nevykazovala zvýšenou
inzerci do genů souvisejících s nádorovým bujením nebo v jejich blízkosti nebo klonální dominanci.
Prototyp lentivirového vektoru souvisejícího s ARSA LVV neindukoval in vitro transformaci a trvalý
růst transdukovaných Lin- buněk kostní dřeně divokého typu myší v důsledku inzerční transformace.
Buňky kostní dřeně Lin- od Cdkn2a -/- myší, což je kmen náchylný k nádorovému bujení vyvolanému
gama-retrovirovou inzerční mutagenezí, transdukované stejným prototypem lentivirového vektoru,
nevykazovaly genotoxický potenciál při transplantaci do myší divokých typů.
Studie toxicity a onkogeneze pozorovány žádné známky toxicity v důsledku nadměrné exprese ARSA a žádný abnormální nebo
maligní růst transplantovaných buněk nebo hematopoetických nádorů související s integrací ARSA
LVV. Nadměrná exprese ARSA u lidských HSPC a u myší ARSA Tg nezhoršila aktivaci jiných
sulfatáz závislých na aktivátoru sulfatázy SUMF-1, neovlivnila proliferační a diferenciační schopnosti
transdukovaných buněk a nevyvolala toxicitu ani funkční poškození u ARSA Tg myší.
Další studie s lidskými buňkami CD34+ transdukovanými ARSA LVV podávanými imunodeficitním
myeloabulovaným myším neprokázaly žádnou toxicitu, žádnou mobilizaci vektorů ani přítomnost
transdukce mužských gonád.
Molekulární monitorování nezjistilo replikačně kompetentní lentivirus

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dimethylsulfoxid
Chlorid sodný
Lidský albumin


6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

měsíců.

Po rozmrazení: maximálně 2 hodiny při pokojové teplotě
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Infuzní vak
Přípravek musí být uchováván v plynné fázi kapalného dusíku dokud není pacient připraven k léčbě, aby bylo zajištěno, že pacientovi jsou podány životaschopné
buňky. Po rozmrazení znovu nezmrazujte.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

50 ml infuzní vakv přebalovacím vaku z EVA, umístěný/é uvnitř kovové kazety.

Přípravek Libmeldy je dodáván z místa výroby do skladu léčebného centra v kryopřepravce, která
může obsahovat více kovových kazet určených pro jednoho pacienta. Každá kovová kazeta obsahuje
jeden infuzní vak přípravku Libmeldy.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

• Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci, kteří zacházejí
s přípravkem Libmeldy, musejí přijmout příslušná opatření a ochranu očí• Přípravek Libmeldy musí vždy zůstat při teplotě < −130 °C, dokud se obsah vaku nerozpustí pro
infuzi.

Určení dávky, která má být podána

• Vzhledem k informacím o dávkování poskytnutým v bodě 4.2 mají být dávka, která má být
podána, a počet použitých infuzních vaků definovány na základě celkového počtu dodaných buněk
CD34+ uvedeného na informačním listu šarže tělesné hmotnosti pacienta v době odběru buněkpodána, má také zohledňovat tělesnou hmotnost pacienta v době léčby a skutečnost, že jakýkoli
použitý vak má být podáván jako celek.

• Je třeba pečlivě zvážit objem infuze ve vztahu k věku a tělesné hmotnosti pacienta. Pokud dávka
infuze přípravku Libmeldy představuje více než jeden vak, je třeba před infuzí zajistit, aby byl
objem léčivého přípravku, který má být infuzně podán, kompatibilní s doporučeným limitem
dimethylsulfoxidu, tj. celkový podaný objem dimethylsulfoxidu má zůstat < 1 % odhadovaného
objemu plazmy pacienta. Maximální objem přípravku Libmeldy, který má být podán, má proto
zůstat < 20 % odhadovaného objemu plazmy pacienta.


• Následující graf slouží jako reference k určení maximálního objemu přípravku Libmeldy, který
může být pacientovi podán na základě jeho odhadovaného objemu plazmy.

Obrázek 2 Pokyny k bezpečnostnímu limitu dimethylsulfoxidu: maximální objem přípravku
Libmeldy, který má být podán, by měl zůstat < 20 % odhadovaného objemu
plazmy pacienta.


Příprava před podáním

• Pro každého pacienta může být určeno několik infuzních vaků. Každý infuzní vak je umístěn
uvnitř přebalovacího vaku, který je uložen v kovové kazetě.
• Přebalený infuzní vak/y musí být uchováván/y uvnitř kovové kazety kapalného dusíku při teplotě < −130 °C, dokud není připraven k rozmrazení a infuznímu podání.
• Započítejte všechny infuzní vaky a pomocí přiloženého informačního listu šarže potvrďte, že
žádný infuzní vak není exspirován.
• K naplnění hadiček před infuzí a k propláchnutí infuzního vaku a hadiček po infuzi má být
k dispozici sterilní injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml
Kontrola před rozmrazením

• Nevyjímejte kovovou kazetu z kryogenního úložiště a nerozmrazujte přípravek Libmeldy, dokud
není pacient připraven k podání infuze. Načasování rozmrazení infuzního vaku obsahujícího /
infuzních vaků obsahujících přípravek Libmeldy a infuze musí být koordinováno. Předem
potvrďte čas infuze a upravte čas začátku rozmrazení tak, aby léčba byla k dispozici pro infuzi, až
bude pacient připraven.
• Otevřete kovovou kazetu a před rozmrazením zkontrolujte přebalovací vak a infuzní vak, zda
nevykazují známky narušení integrity. Pokud dojde k narušení infuzního vaku, řiďte se místními
pokyny pro nakládání s odpadem z lidského biologického materiálu a neprodleně kontaktujte
společnost Orchard Therapeutics.
• Před rozmrazením přípravku Libmeldy je třeba ověřit, že se totožnost pacienta shoduje
s jedinečnými informacemi o pacientovi uvedenými na etiketách obalů a na přiloženém
informačním listu šarže. Přípravek Libmeldy je určen výhradně pro autologní použití.
Nerozmrazujte ani nepodávejte infuzi přípravku Libmeldy, pokud informace na štítku specifickém
pro pacienta na infuzním vaku neodpovídají danému pacientovi.

Rozmrazení

• Po opatrném vyjmutí z kovové kazety rozmrazte infuzní vak v uzavřeném přebalovacím vaku při
teplotě 37 °C v zařízení pro řízené rozmrazování, dokud z infuzního vaku nezmizí viditelný led.
020406080100120140160180Odhadovaný objem plazmy l)
Maximální objem pro infuzi přípravku Libmeldy
• Po dokončení rozmrazování je nutno vak okamžitě vyjmout z rozmrazovacího zařízení.
• Přebalovací vak je nutno opatrně otevřít s cílem vyjmout infuzní vak, který má být až do infuze
uchováván při pokojové teplotě • Vak jemně promněte, aby se disperze promísila. Obsah infuzního vaku je nutno zkontrolovat, zda
neobsahuje zbývající viditelný shluk buněk. Malé shluky buněčného materiálu by se měly
rozptýlit jemným ručním mícháním. Vak neprotřepávejte.
• Infuzní vak se nemá před infuzí umývat, odstřeďovat, nemají se z něj odebírat vzorky a/nebo
nemá být resuspendován v novém médiu.
• Přípravek Libmeldy nesmí být ozařován, protože ozáření by mohlo vést k jeho deaktivaci.
• Pokud je pro léčebnou dávku pro pacienta k dispozici více než jeden infuzní vak, další vak má být
rozmrazen až po úplném ukončení infuzního podání obsahu předchozího vaku.

Podání

• Přípravek Libmeldy má být podán cestou intravenózní infuze centrálním žilním katétrem podle
standardních postupů uplatňovaných pro přípravky buněčné terapie v místě jeho podání.
• Doporučená sada pro podávání se skládá ze sady pro transfuzi krve vybavené 200 μm filtrem.
• Každý vak má být infuzně podán s pomocí gravitace do 2 hodin po rozmrazení, včetně jakéhokoli
přerušení během infuze, aby byla zachována maximální životaschopnost přípravku.
• Maximální rychlost infuze je 5 ml/kg/h a obsah každého vaku má být infuzně podán do přibližně
30 minut.
• Pokud je zapotřebí více než jeden vak přípravku Libmeldy, má se infuzně podávat pouze jeden
vak za hodinu.
• Pacienty, kteří nebyli dříve vystaveni působení dimethylsulfoxidu, je nutno pečlivě sledovat.
Vitální funkce je třeba sledovat po dobu až 3 hodin po infuzi.
• Na konci infuze propláchněte veškerý přípravek Libmeldy zbývající v infuzním vaku a veškeré
související hadičky injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml pacientovi bude podáno co nejvíce buněk. Je třeba pečlivě zvážit objem infuze ve vztahu k věku
a tělesné hmotnosti pacienta.

Opatření, která je třeba přijmout v případě náhodné expozice

• V případě náhodné expozice se musí dodržovat místní pokyny pro zacházení s biologickým
materiálem lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně byly v kontaktu
s přípravkem Libmeldy, musí být dekontaminovány vhodným dezinfekčním prostředkem.

Opatření, která je nutno učinit při likvidaci léčivého přípravku

• S nepoužitým léčivým přípravkem a veškerým materiálem, který byl v kontaktu s přípravkem Libmeldy
souladu s místními pokyny pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orchard Therapeutics Basisweg 10,
1043 AP Amsterdam,
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/20/


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU


























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky

AGC Biologics S.p.A.
Zambon Scientific Park
Via Meucci 20091 Bresso Itálie

AGC Biologics S.p.A.
Via Olgettina Milan
Itálie

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

AGC Biologics S.p.A.
Zambon Scientific Park
Via Meucci 20091 Bresso Itálie

AGC Biologics S.p.A.
Via Olgettina Milan
Itálie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.



D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Libmeldy v každém členském státě se musí držitel rozhodnutí o registraci
dohodnout na obsahu a formátu edukačního a kontrolovaného distribučního programu s příslušným
národním orgánem.
Edukační a kontrolovaný distribuční program je zaměřen na poskytování informací o bezpečném
používání přípravku Libmeldy.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, kde je přípravek Libmeldy uveden
na trh, měli všichni zdravotničtí pracovníci a pacienti / pečující osoby, u nichž se očekává, že budou
přípravek Libmeldy předepisovat, vydávat nebo používat, následující edukační balíček:
- edukační materiál pro lékaře,
- informační balíček pro pacienty.

Edukační materiál pro lékaře má obsahovat:
- souhrn údajů o přípravku,
- pokyny pro zdravotnické pracovníky,
- pokyny pro zacházení s přípravkem a způsob podání.

• Pokyny pro zdravotnické pracovníky musí obsahovat následující důležitá sdělení:

• upozornění, že existuje teoretická možnost, že léčba přípravkem Libmeldy může být spojena
s rizikem inzerční mutageneze, což může vést k rozvoji maligního onemocnění. U všech
pacientů mají být sledovány známky a příznaky onkogenní transformace, leukémie nebo
lymfomu; pacienti musí být poučeni o příznacích a známkách leukémie nebo lymfomu a musí
vyhledat okamžitou lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví některý z těchto příznaků,
• upozornění týkající se opožděného přihojení štěpu trombocytů a pokyny k jeho léčbě,
• upozornění týkající se vzniku protilátek anti-ARSA a pokyny k jejich léčbě,
• upozornění na možné riziko selhání štěpu a nutnost sledovat pacienty,
• informace o studii LongTERM-MLD a co bude tato studie zahrnovat,
• doporučení týkající se důležitých záležitostí, které je nutné probrat s pacienty a/nebo
pečujícími osobami s ohledem na přípravek Libmeldy:
- možná rizika léčby přípravkem Libmeldy,
- známky jakéhokoli maligního onemocnění, jako je leukémie/lymfom, a jaká opatření
je třeba podniknout,
- obsah příručky pro pacienta a rodiče / pečující osoby,
- nutnost nosit kartu pacienta a ukázat ji každému zdravotnickému pracovníkovi, se
kterým přijde pacient do kontaktu,
- důležitost pravidelného sledování a dlouhodobého sledování,
• poskytnutí kontaktních údajů pro hlášení všech podezření na nežádoucí účinky a uvedení čísla
šarže daného léčivého přípravku, které je uvedeno na kartě pacienta.


• Pokyny pro zacházení s přípravkem a způsob podání pro zdravotnické pracovníky musí
obsahovat tyto klíčové prvky:

• pokyn, že přípravek Libmeldy musí být podán ve specializovaném léčebném centru se
zkušenostmi s transplantací hematopoetických kmenových buněk • pokyny k preventivním opatřením, která je třeba učinit před zacházením s přípravkem
Libmeldy nebo před jeho podáním,
• pokyny pro příjem a uchovávání přípravku Libmeldy,
• pokyny ke kontrole přípravku Libmeldy před podáním,
• pokyny k rozmrazování přípravku Libmeldy,
• poskytnutí kontaktních údajů pro hlášení všech podezření na nežádoucí účinky a uvedení čísla
šarže daného léčivého přípravku, které je uvedeno na kartě pacienta.

Informační balíček pacienta má obsahovat následující:
- příbalovou informaci,
- pokyny pro pacienta a rodiče / pečující osoby,
- kartu pacienta.

• Pokyny pro pacienty / pečující osoby mají obsahovat následující důležitá sdělení:

• upozornění, aby u pacienta byly sledovány příznaky leukémie nebo lymfomu a v případě
jakýchkoli příznaků byl okamžitě kontaktován odborný lékař, protože existuje malé riziko, že
se u pacienta může rozvinout leukémie nebo lymfom. Během rutinních každoročních kontrol,
které budou pokračovat i po skončení léčby, odborný lékař zkontroluje, zda v krvi pacienta
nejsou přítomny známky leukémie nebo lymfomu,
• pokyny se zdůrazněním nutnosti, aby rodič / pečující osoba nosili kartu pacienta s cílem
informovat jakéhokoli zdravotnického pracovníka, že dítě bylo léčeno přípravkem Libmeldy,
• poučení o důležitosti pravidelného sledování a hlášení jakýchkoli příznaků nebo obav
odbornému lékaři, který dítě ošetřuje,
• informace o studii LongTERM-MLD a o účelu studie,
• poskytnutí kontaktních údajů pro hlášení jakýchkoli nežádoucích účinků nebo příznaků
pacienta a co znamená, že léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování
• Karta pacienta musí obsahovat následující klíčová sdělení:
• prohlášení, že pacient byl léčen přípravkem Libmeldy, s číslem šarže léčivého přípravku
a datem léčby, aby byla zajištěna sledovatelnost podle pokynů pro sledování bezpečnosti
a účinnosti a řízení rizik léčivých přípravků pro moderní terapii • kontaktní údaje ošetřujícího lékaře,
• informace o možnosti falešné pozitivity určitých komerčních testů na infekci HIV kvůli
přípravku Libmeldy,
• prohlášení, že pacient byl léčen genovou terapií a nemůže darovat krev, orgány, tkáně nebo
buňky,
• podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků a o tom, že přípravek Libmeldy podléhá dalšímu
sledování ▼,
• kontaktní údaje, kde může zdravotnický pracovník získat další informace.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, kde je přípravek Libmeldy uveden
na trh, byl zaveden systém zaměřený na kontrolu distribuce přípravku nad rámec rutinních opatření.
Před předepsáním a podáním přípravku musí být splněny následující požadavky:
Přípravek Libmeldy bude k dispozici pouze v léčebných centrech proškolených držitelem rozhodnutí
o registraci, aby byla zajištěna sledovatelnost buněk pacienta a vyrobeného léčivého přípravku mezi
ošetřující nemocnicí a místem výroby. Výběr léčebných center bude prováděn ve spolupráci
s národními zdravotnickými orgány. Jako součást procesu kvalifikace centra absolvují zdravotničtí
pracovníci školení zaměřené na edukační materiály pro lékaře.


•Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis Termín splnění
Za účelem další charakterizace dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti přípravku
Libmeldy u dětí s pozdně infantilní nebo časně juvenilní formou MLD držitel
rozhodnutí o registraci provede a předloží výsledky prospektivní studie na
základě údajů z registru podle schváleného protokolu.

Průběžné zprávy
budou předkládány
v souladu s RMP.

Závěrečná zpráva
ze studie:
března






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KOVOVÁ KAZETA


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Libmeldy 2−10 x 106 buněk/ml infuzní disperze
atidarsagen autotemcel


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Autologní buňky obohacené o CD34+ populaci, která obsahuje hematopoetické kmenové
a progenitorové buňky lidské arylsulfatázy A

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také dimethylsulfoxid, lidský albumin a chlorid sodný.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní disperze
10−20 ml
Počet infuzních vaků a buněk CD34+ na vak u tohoto pacienta najdete v informačním listu šarže.


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Pouze autologní použití.


8. DATUM EXPIRACE

EXP:
Doba použitelnosti po rekonstituci: 2 hodiny při pokojové teplotě

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte a převážejte zmrazené připraven k rozmrazení a podání. Přebalovací vak odpečeťujte až po rozmrazení. Po rozmrazení znovu
nezmrazujte.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky . Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí
být zlikvidován v souladu s místními pokyny pro zacházení s odpadem z lidského biologického
materiálu.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orchard Therapeutics Basisweg 10,
1043 AP Amsterdam,
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Jméno:
Příjmení pacienta:
Datum narození pacienta:
DIN:
COI ID:
Lot:
ID vaku:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

Neuplatňuje se.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


Neuplatňuje se.



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PŘEBALENÝ VAK


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Libmeldy 2−10 x 106 buněk/ml infuzní disperze
atidarsagen autotemcel


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Autologní buňky obohacené o CD34+ populaci, která obsahuje hematopoetické kmenové
a progenitorové buňky lidské arylsulfatázy A

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také dimethylsulfoxid, lidský albumin a chlorid sodný.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní disperze
10−20 ml
Počet infuzních vaků a buněk CD34+ na vak u tohoto pacienta najdete v informačním listu šarže.


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Pouze autologní použití.


8. DATUM EXPIRACE

EXP:
Doba použitelnosti po rekonstituci: 2 hodiny při pokojové teplotě

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte a převážejte zmrazené připraven k rozmrazení a podání. Přebalovací vak odpečeťujte až po rozmrazení. Po rozmrazení znovu
nezmrazujte.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být
zlikvidován v souladu s místními pokyny pro zacházení s odpadem z lidského biologického materiálu.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orchard Therapeutics Basisweg 10,
1043 AP Amsterdam,
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Jméno:
Příjmení pacienta:
Datum narození pacienta:
DIN:
COI ID:
Lot:
ID vaku:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

Neuplatňuje se.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


Neuplatňuje se.


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÝCH VNITŘNÍCH OBALECH

INFUZNÍ VAK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ

Libmeldy 2−10 x 106 buněk/ml infuzní disperze
atidarsagen autotemcel
Intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


3. DATUM EXPIRACE

EXP:


4. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Jméno:
Příjmení pacienta:
Datum narození pacienta:
DIN:
COI ID:
Lot:
ID vaku:


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

10−20 ml buněčné disperze ve vaku.

Počet infuzních vaků a buněk CD34+ na vak u tohoto pacienta najdete v informačním listu šarže.


6. JINÉ

Pouze autologní použití.


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA INFORMAČNÍM LISTU ŠARŽE PŘIKLÁDANÉM KE KAŽDÉ
ZÁSILCE PRO JEDNOHO PACIENTA


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Libmeldy 2−10 x 106 buněk/ml infuzní disperze


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Autologní buňky obohacené o CD34+ populaci, která obsahuje hematopoetické kmenové
a progenitorové buňky gen lidské arylsulfatázy A

3. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET A DÁVKA LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

INFORMACE O DODÁVANÉ ŠARŽI/ŠARŽÍCH

Do zásilky je zahrnuta / jsou zahrnuty následující šarže:
Číslo šarže ID vaku Objem infuzní disperze Celkem
CD34+ buněk
Datum
exspirace









Celkový počet vaků:Celkový počet buněk CD34⬀ 
Podaná dávka _____ × 106 CD34+ buněk/kg.

Minimální doporučená dávka přípravku Libmeldy je 3 × 106 CD34+ buněk/kg.
V klinických studiích byly podávány dávky až 30 × 106 CD34+ buněk/kg.

Dávka, která má být podána infuzí, má být stanovena ošetřujícím lékařem na základě celkového
počtu dodaných buněk CD34+, tělesné hmotnosti pacienta v době léčby a skutečnosti, že jakýkoli
použitý vak má být podáván celý.

Pokud je potřeba více než jeden vak přípravku Libmeldy, je třeba před infuzí zajistit, aby byl objem
léčivého přípravku, který má být infuzně podán, kompatibilní s doporučeným limitem
dimethylsulfoxidu, tj. celkový podaný objem dimethylsulfoxidu má zůstat < 1 % odhadovaného
objemu plazmy pacienta.

Proto maximální objem přípravku Libmeldy, který má být podán, má zůstat < 20 % odhadovaného
objemu plazmy pacienta.


4. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


5. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

ULOŽTE SI TENTO DOKUMENT A MĚJTE JEJ K DISPOZICI PŘI PŘÍPRAVĚ PŘÍPRAVKU
LIBMELDY K PODÁNÍ

Pouze autologní použití.


6. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

NÁVOD K UCHOVÁVÁNÍ A POUŽITÍ

Uchovávejte a převážejte zmrazené připraven k rozmrazení a podání. Přebalovací vak odpečeťujte až po rozmrazení. Po rozmrazení znovu
nezmrazujte.

Doba použitelnosti: 6 měsíců při < −130 °C. Doba použitelnosti po rozmrazení: 2 hodiny při pokojové
teplotě

7. POUŽITELNOST A DALŠÍ INFORMACE SPECIFICKÉ PRO ŠARŽI

Informace je uvedena v tabulce v bodě 3 výše.


8. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být
zlikvidován v souladu s místními pokyny pro zacházení s odpadem z lidského biologického materiálu.


9. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

SEC:
Jméno pacienta:
Příjmení pacienta:
Datum narození pacienta:
Váha při prvním odběru DIN:
COI ID:

Informace týkající se čísla šarže a ID vaku jsou uvedeny v tabulce v bodě 3 výše.


10. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Orchard Therapeutics Basisweg 10,
1043 AP Amsterdam,
Nizozemsko


11. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/20/
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE




Příbalová informace: Informace pro pacienta nebo pečující osobu

Libmeldy 2−10 × 106 buněk/ml infuzní disperze
atidarsagen autotemcel

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vašeho dítěte
vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začne Vaše dítě tento přípravek
používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se ošetřujícího lékaře svého dítěte nebo zdravotní sestry.
- Lékař nebo zdravotní sestra Vašeho dítěte Vám vydá kartu pacienta. Pečlivě si ji přečtěte a
postupujte podle pokynů, které jsou v ní uvedeny.
- Vždy ukažte kartu pacienta lékaři nebo zdravotní sestře Vašeho dítěte, když je navštívíte nebo když
jdete do nemocnice.
- Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to jeho lékaři nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Libmeldy a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než bude Vašemu dítěti podán přípravek Libmeldy
3. Jak se přípravek Libmeldy podává
4. Možné nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky přípravku pro přípravný režim
Nežádoucí účinky přípravku Libmeldy
5. Jak přípravek Libmeldy uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Libmeldy a k čemu se používá


Co je přípravek Libmeldy

Libmeldy je typ léku nazývaného genová terapie. Je vyroben speciálně pro Vaše dítě z jeho vlastní
krevních buněk.

K čemu se přípravek Libmeldy používá

Přípravek Libmeldy se používá k léčbě závažného onemocnění nazývaného metachromatická
leukodystrofie - u dětí s „pozdně infantilní“ nebo „časně juvenilní“ formou onemocnění, u nichž se dosud
nevyskytly žádné známky nebo příznaky,
- u dětí s „časně juvenilní“ formou onemocnění, u kterých se začaly projevovat příznaky, ale jejichž
příznaky se ještě rychle nezhoršují.

Lidé s MLD mají poruchu v genu, který tvoří enzym zvaný arylsulfatáza A hromadění látek nazývaných sulfatidy v mozku a nervovém systému, což způsobuje poškození
nervového systému a postupnou ztrátu fyzických dovedností a později duševních schopností, což
nakonec vede k úmrtí.


Jak přípravek Libmeldy působí?
Buňky zvané kmenové buňky se získávají z krve Vašeho dítěte. Poté jsou v laboratoři upraveny tak, že
je do nich vložen funkční gen pro výrobu ARSA. Když se Vašemu dítěti podá přípravek Libmeldy,
který se skládá z těchto upravených buněk, buňky začnou vytvářet ARSA, aby rozložily sulfatidy
v nervových buňkách a dalších buňkách těla Vašeho dítěte. Očekává se, že to zpomalí postup
onemocnění a zlepší kvalitu života Vašeho dítěte.

Přípravek Libmeldy se podává kapáním děje před léčbou a během léčby, najdete v bodě 3, Jak se přípravek Libmeldy podává.

Máte-li jakékoli dotazy ohledně toho, jak přípravek Libmeldy působí, nebo proč byl tento přípravek
předepsán Vašemu dítěti, zeptejte se jeho dětského lékaře.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než bude Vašemu dítěti podán přípravek Libmeldy

Vašemu dítěti nesmí být přípravek Libmeldy podán:

• jestliže je Vaše dítě alergické na kteroukoli složku tohoto přípravku myslíte, že Vaše dítě může být alergické, požádejte o radu svého lékaře,
• pokud Vaše dítě podstoupilo dříve genovou terapii vyrobenou z jeho krevních kmenových buněk,
• jestliže je Vaše dítě alergické – nebo pokud se lékař domnívá, že by Vaše dítě mělo nepřijatelné
nežádoucí účinky – na kteroukoli složku léčivých přípravků, které bude Vaše dítě dostávat před
léčbou přípravkem Libmeldy
Upozornění a opatření

Než bude Vašemu dítěti podán přípravek Libmeldy, poraďte se se svým lékařem.

• Informace o buněčných léčivých přípravcích, jako je přípravek Libmeldy, musí být uchovávány
po dobu 30 let v nemocnici. Informace uchovávané o Vašem dítěti budou jeho jméno a číslo šarže
přípravku Libmeldy, které dítě dostalo.

• Přípravek Libmeldy je vyroben z vlastních kmenových buněk Vašeho dítěte a má být podán pouze
Vašemu dítěti.

Před léčbou přípravkem Libmeldy

• Než bude učiněno rozhodnutí o použití přípravku Libmeldy, provede lékař vyšetření dítěte, aby
potvrdil, že dítě má MLD, a aby zhodnotil příznaky a účinky onemocnění. Vaše dítě nemusí
v době počátečního hodnocení vykazovat žádné fyzické příznaky nemoci.
Pokud MLD Vašeho dítěte před zahájením léčby pokročila a zhoršila se, může jeho lékař určit, že
onemocnění dosáhlo „rychle progresivní fáze“. Pokud k tomu dojde, nemusí mít Vaše dítě z léčby
prospěch a lékař Vašeho dítěte se může rozhodnout, že přípravek Libmeldy nepodá.

• Vašemu dítěti mohou být podávány léky známé jako mobilizační přípravky a přípravky pro
přípravný režim a 4
• Centrální žilní katétry jsou tenké, pružné trubičky, které zavádí lékař do velké žíly, aby se dostaly
do krevního oběhu Vašeho dítěte. Jejich rizikem jsou infekce a tvorba krevních sraženin. Lékař
a zdravotní sestry budou sledovat, zda Vaše dítě nemá komplikace spojené s centrálním žilním
katétrem.


• Přípravek Libmeldy je před podáním Vašemu dítěti testován z hlediska přítomnosti infekčních
mikroorganismů. Existuje zde malé riziko infekce. Lékaři a zdravotní sestry Vašeho dítěte budou
během infuze sledovat příznaky infekce a v případě potřeby poskytnou léčbu.

• Lékař zkontroluje štítnou žlázu Vašeho dítěte. Štítná žláza se nachází na krku a tvoří hormony,
které jsou důležité pro normální fungování těla. V případě potřeby bude štítná žláza také
sledována po léčbě.

Po léčbě přípravkem Libmeldy

• Po léčbě může být požádáno, aby bylo Vaše dítě zapsáno do následné studie po dobu až 15 let
prováděné s cílem porozumět dlouhodobým účinkům přípravku Libmeldy.

• Pokud Vaše dítě vyžaduje transfuzi krve během prvních 3 měsíců po podání přípravku Libmeldy,
je třeba krevní přípravky ozařovat. To znamená, že počet bílých krvinek nazývaných lymfocyty
byl snížen, aby se minimalizovalo riziko reakce na transfuzi. Lékař bude u Vašeho dítěte sledovat
veškeré reakce na krevní transfuzi.

• Po léčbě přípravkem Libmeldy bude po určitou dobu klesat počet krvinek Vašeho dítěte. To
ovlivňuje krevní buňky bojující s infekcí zvané neutrofily, které lze měřit jednoduchým krevním
testem. Pokud jsou neutrofily Vašeho dítěte po 60 dnech stále nízké, může se tato situace nazývat
„selhání štěpu“. V takovém případě se lékař Vašeho dítěte může rozhodnout vrátit Vašemu dítěti
dříve odebrané záložní buňky a nebudou produkovat enzym ARSA.

• Po podání léčivého přípravku pro přípravný režim může mít Vaše dítě v krvi nízký počet krevních
destiček. To znamená, že krev Vašeho dítěte se nemusí normálně srážet a Vaše dítě může být po
určitou dobu po léčbě náchylné ke krvácení. Lékař bude sledovat počet krevních destiček Vašeho
dítěte pomocí jednoduchých krevních testů a v případě potřeby poskytne Vašemu dítěti léčbu. Ta
může zahrnovat transfuzi krevních destiček, která pomůže zvýšit počet destiček v krvi.

• Může dojít k metabolické acidóze. Jedná se o stav, kdy v krvi stoupá hladina kyselých látek. Tato
situace může mít mnoho různých důvodů a tento stav je častější u pacientů s MLD. Mezi příznaky
metabolické acidózy patří pocit ztráty dechu, rychlé dýchání, nauzea a zvracení. Lékař bude sledovat u Vašeho dítěte známky a příznaky metabolické acidózy.

• Vložení nového genu do kmenových buněk by teoreticky mohlo způsobit nádorové onemocnění
krve nebo lymfomu.

• V průběhu klinických studií se u některých pacientů vytvořily protilátky proti enzymu ARSA,
které se nazývají protilátky proti ARSA Tyto protilátky ustoupily samy od sebe nebo po léčbě upravenými léky. Dětský lékař bude
sledovat krev na přítomnost protilátek proti ARSA a v případě potřeby poskytne léčbu.

• Poté, co Vaše dítě dostane přípravek Libmeldy, bude sledováno pravidelnými krevními testy. Ty
budou zahrnovat měření protilátek známých jako imunoglobuliny v jejich krvi. Pokud je jejich
hladina nízká, může Vaše dítě vyžadovat substituční léčbu imunoglobuliny. Lékař Vašeho dítěte
to s Vámi v případě potřeby prodiskutuje.

• Přípravek Libmeldy se připravuje z částí viru lidské imunodeficience pozměněny tak, aby nemohly způsobit infekci. Pozměněný virus se používá k vložení genu ARSA
do kmenových buněk Vašeho dítěte. Ačkoli tento léčivý přípravek nezpůsobí Vašemu dítěti
infekci HIV, může mít přítomnost přípravku Libmeldy v krvi za následek falešně pozitivní
výsledek testu na infekci HIV u některých komerčních testů
rozpoznávají část HIV použitou k výrobě přípravku. Pokud má Vaše dítě po léčbě přípravkem
Libmeldy pozitivní test na infekci HIV, kontaktujte svého lékaře nebo zdravotní sestru.

• Po léčbě přípravkem Libmeldy nebude Vaše dítě moci darovat krev, orgány, tkáně nebo buňky. Je
to proto, že Libmeldy je léčivý přípravek pro genovou terapii.

Před podáním přípravku Libmeldy Vašemu dítěti lékař:

• Zkontroluje plíce, srdce, ledviny, játra a krevní tlak dítěte.
• Bude hledat známky infekce; jakákoli infekce bude před podáním přípravku Libmeldy u Vašeho
dítěte přeléčena.
• Zkontroluje i přítomnost infekce hepatitidou B, hepatitidou C, lidským lymfotropním virem T-
buněk • Zkontroluje, zda bylo Vaše dítě v předchozích 6 týdnech očkováno nebo zda je plánováno
očkování v příštích několika měsících.

Když nelze léčbu přípravkem Libmeldy dokončit

Před podáním přípravku Libmeldy bude Vašemu dítěti v rámci přípravného režimu podán přípravek
k odstranění buněk z kostní dřeně.
Pokud nelze přípravek Libmeldy podat poté, co Vaše dítě dostalo léčivý přípravek pro přípravný
režim, nebo pokud se upravené kmenové buňky neuchytí rozhodnout o podání dříve odebraných záchranných buněk Vašemu dítěti infuzí přípravek Libmeldy podáváenzym ARSA. Další informace získáte u dětského lékaře Vašeho dítěte.

Další léčivé přípravky a přípravek Libmeldy

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vaše dítě užívá, které v nedávné době
užívalo nebo které možná bude užívat.

• Vaše dítě nemá užívat žádné léky na infekci HIV nejméně jeden měsíc před tím, než mu bude
podán mobilizační přípravek, nejméně 7 dní po infuzi přípravku Libmeldy přípravek Libmeldy vyrábí a podává• Vaše dítě nesmí dostávat takzvané živé vakcíny po dobu 6 týdnů před tím, než mu bude podán
léčivý přípravek pro přípravný režim v rámci přípravy na léčbu přípravkem Libmeldy, ani po
ukončení léčby, dokud se imunitní systém Vašeho dítěte
Přípravek Libmeldy obsahuje sodík a dimethylsulfoxid

Tento léčivý přípravek obsahuje 35−560 mg sodíku dávce. To odpovídá 2 až 28 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku v potravě pro
dospělého.

Pokud Vaše dítě dříve nepřišlo do styku s dimethylsulfoxidem zmrazených buněkreakcí během infuze a každou hodinu po dobu až 3 hodin po infuzi.


3. Jak se přípravek Libmeldy podává

Vzhledem k tomu, že přípravek Libmeldy je vyráběn z vlastních kmenových buněk Vašeho dítěte,
přibližně 2 měsíce před léčbou bude Vašemu dítěti odebrána krev z žíly. Další informace získáte
u svého lékaře.


• Nejprve bude Vašemu dítěti podán mobilizační přípravek na přesun krevních kmenových buněk
z jeho kostní dřeně do krevního oběhu.
• Krevní kmenové buňky pak mohou být shromažďovány pomocí zařízení, které odděluje krevní
složky k výrobě přípravku Libmeldy.

Shromážděné kmenové buňky z krve budou rozděleny na:

• Léčebný vzorek, který bude odeslán, aby z něj byl vytvořen přípravek Libmeldy vložením
pracovní kopie genu ARSA do kmenových buněk ve vzorku.
Záložní vzorek, který bude zmrazen a uložen, bude podán Vašemu dítěti jako náhradní kmenové
buňky, pokud nelze přípravek Libmeldy podat nebo nefunguje Libmeldy dokončit“ v bodě 2odebrány z kostní dřeně Vašeho dítěte. V takovém případě budou Vašemu dítěti před výkonem
podány léčivé přípravky na uvolnění a prevenci bolesti nebo pro anestezii. Lékař odebere kostní dřeň
Vašeho dítěte pomocí speciální injekční stříkačky.
Jak bude Vašemu dítěti podáván přípravek Libmeldy

• Přípravek Libmeldy bude podán Vašemu dítěti v kvalifikovaném zdravotnickém zařízení a lékaři
vyškolenými v používání tohoto typu léku.
• Lékaři zkontrolují, zda jsou všechny infuzní vaky přípravku Libmeldy označeny jako připravené
z vlastního vzorku Vašeho dítěte.
• Přípravek Libmeldy je jednorázová léčba. Vašemu dítěti již nebude tato léčba znovu podána.

KdyAsi 2 měsíce před infuzí
přípravku Libmeldy
Podává se mobilizační
přípravek
S cílem přesunout krevní
kmenové buňky z kostní dřeně
Vašeho dítěte do krevního
oběhu.
$VLS
tSUDYNXOdebírá se krev Libmeldy a záložní buňky pro
případ potřeby.
 GQt/LEPHOG\
V nemocnici se po dobu 4 dnů podává léčivý přípravek
pro přípravný režim
S cílem připravit kostní dřeň
Vašeho dítěte na léčbu
zničením buněk v kostní dřeni,
aby mohly být nahrazeny
upravenými buňkami
v S
tSUDYNXS
tSUDYNX0
$åHDQWLKLVWDPLQLNXP
6UHDNFL QD=DKiMHQt/LEPHOG\
Přípravek Libmeldy se podává
infuzí do žíly. Bude podán
v nemocnici, přičemž podání
každého infuzního vaku bude
trvat asi 30 minut. Počet vaků
se bude u jednotlivých pacientů
lišit.
6 FtOHPREVDKXMtFtG
HQ
Po léčbě přípravkem Libmeldy Vaše dítě zůstane vpřibližně po dobu 4–12 týdnů
Pro zotavení a sledování, zda
léčba Vašeho dítěte funguje,
a pro pomoc v případě
nežádoucích účinků, dokud
lékař není přesvědčen, že je pro
Vaše dítě bezpečné opustit
nemocnici.


Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky souvisejí s léčivým přípravkem pro přípravný režim používaným k přípravě
kostní dřeně Vašeho dítěte na léčbu přípravkem Libmeldy.

Poraďte se s dětským lékařem o nežádoucích účincích léčivého přípravku pro přípravný režim. Můžete
si také přečíst příbalové informace k tomuto léčivému přípravku.

Nežádoucí účinky léčivého přípravku pro přípravný režim

 Okamžitě informujte lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vašeho dítěte po podání léčivého
přípravku pro přípravný režim objeví některý z následujících nežádoucích účinků. Obvykle se
vyskytují mezi prvními dny a několika týdny po podání léčivého přípravku pro přípravný režim,
ale mohou se také vyvinout mnohem později.

Velmi časté nežádoucí účinky
• krevní testy ukazující nízkou hladinu bílých krvinek bez horečky nebo s horečkou,
• metabolická acidóza, stav, při kterém jsou zvýšené hladiny kyselých látek v krvi,
• zánět a opar v ústech a na rtech,
• nevolnost • zvětšení jater,
• bolest v pravé horní části břišní dutiny přibývání na váze, otoky paží, nohou a břicha a potíže s dýcháním. Může se jednat o příznaky
vážného onemocnění jater zvaného venookluzivní onemocnění,
• ztráta funkce nebo snížená funkce vaječníků.

Časté nežádoucí účinky
• abnormální krvácení nebo podlitiny - mohou být způsobeny nízkou hladinou krevních destiček,
což snižuje schopnost srážení krve,
• infekce, kvůli které může mít Vaše dítě pocit horka, chladu nebo pocení,
• hrudní infekce • infekce orgánů podílejících se na vylučování moči cest• pokles počtu červených krvinek • nadbytečná tekutina v těle,
• hromadění tekutiny v břiše,
• potíže se spánkem,
• bolest hlavy,
• krvácení z nosu,
• bolest v ústech a v hrdle,
• průjem,
• krvácení z trávicího ústrojí,
• pocit na zvracení • zvýšení jaterních enzymů • svědění kůže,
• bolest zad,

• bolest kostí,
• snížená tvorba moči,
• horečka,
• pozitivní test na Aspergillus
Nežádoucí účinky přípravku Libmeldy

Po podání přípravku Libmeldy byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky
• Pozitivní test na protilátky proti ARSA. Protilátky jsou přirozenou obranou těla proti všem
látkám, které tělo považuje za cizorodé.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to jeho lékaři nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Libmeldy uchovávat

Následující informace jsou určeny pouze pro lékaře.

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek bude podáván v nemocnici, je nemocnice odpovědná za
správné uchovávání léčivého přípravku před a během jeho použití a také za jeho správnou likvidaci.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku vnějšího obalu
a infuzního vaku.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že infuzní vak je poškozený, nebo pokud vak
prosakuje.

Skladujte při teplotě < −130 °C po dobu až 6 měsíců. Přípravek nerozmrazujte, dokud není připraven
k použití. Po rozmrazení uchovávejte při pokojové teplotě Opakovaně nezmrazujte.

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované buňky. Nepoužitý léčivý přípravek nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními pokyny pro zacházení s lidským biologickým
materiálem.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Libmeldy obsahuje

- Léčivá látka přípravku Libmeldy se skládá z vlastních kmenových buněk Vašeho dítěte, které
obsahují funkční kopie genu ARSA. Koncentrace ve vaku je 2–10 × 106 buněk na mililitr.

- Dalšími složkami jsou roztok používaný k ochraně zmrazených buněk a chloridu sodného 2, Přípravek Libmeldy obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované lidské krevní buňky.


Jak přípravek Libmeldy vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Libmeldy je čirá až mírně zakalená, bezbarvá až žlutá nebo růžová disperze buněk, která se
dodává v jednom nebo více čirých infuzních vacích, každý balený v pouzdře uvnitř uzavřené kovové
nádoby.

Na každém infuzním vaku a každé kovové nádobě je vytištěno jméno a datum narození Vašeho dítěte,
jakož i kódované informace identifikující Vaše dítě jako pacienta.

Držitel rozhodnutí o registraci

Orchard Therapeutics Basisweg 10,
1043 AP Amsterdam,
Nizozemsko

Výrobce

AGC Biologics S.p.A.
Zambon Scientific Park
Via Meucci 200091 Bresso Itálie

AGC Biologics S.p.A.
Via Olgettina Milan
Itálie


Tato příbalová informace byla naposledy revidována


Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Před podáním přípravku Libmeldy je důležité si přečíst celý obsah tohoto postupu.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

• Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci, kteří zacházejí
s přípravkem Libmeldy, musejí přijmout příslušná opatření a ochranu očí• Přípravek Libmeldy musí vždy zůstat při teplotě < −130 °C, dokud se obsah vaku nerozpustí pro
infuzi.


Určení dávky, která má být podána

• Dávka, která má být podána infuzí, a počet infuzních vaků přípravku Libmeldy, které mají být
použity, mají být určeny na základě celkového počtu dodaných buněk CD34+ uvedených
v informačním listu šarže v době odběru buněktělesnou hmotnost pacienta v době léčby a skutečnost, že jakýkoli použitý vak má být podán celý.
• Je třeba pečlivě zvážit objem infuze ve vztahu k věku a tělesné hmotnosti pacienta. Pokud dávka
infuze přípravku Libmeldy představuje více než jeden vak, je třeba před infuzí zajistit, aby byl
objem léčivého přípravku, který má být infuzně podán, kompatibilní s doporučeným limitem
dimethylsulfoxidu, tj. celkový podaný objem dimethylsulfoxidu má zůstat < 1 % odhadovaného
objemu plazmy pacienta. Maximální objem přípravku Libmeldy, který má být podán, proto má
zůstat < 20 % odhadovaného objemu plazmy pacienta.
• Následující graf slouží jako reference k určení maximálního objemu přípravku Libmeldy, který
může být pacientovi podán na základě jeho odhadovaného objemu plazmy.

Maximální objem přípravku Libmeldy, který má být podán, má proto zůstat < 20 %
odhadovaného objemu plazmy pacienta.


Příprava před podáním

• Pro každého pacienta může být určeno několik infuzních vaků. Každý infuzní vak je umístěn
uvnitř přebalovacího vaku, který je uložen v kovové kazetě.
• Přebalený infuzní vak/y musí být uchováván/y uvnitř kovové kazety kapalného dusíku při teplotě < −130 °C, dokud není připraven k rozmrazení a infuznímu podání.
• Započítejte všechny infuzní vaky a pomocí přiloženého informačního listu šarže potvrďte, že
žádný infuzní vak není exspirován.
• K naplnění hadiček před infuzí a k propláchnutí infuzního vaku a hadiček po infuzi má být
k dispozici sterilní injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml
Kontrola před rozmrazením

• Nevyjímejte kovovou kazetu z kryogenního úložiště a nerozmrazujte přípravek Libmeldy, dokud
není pacient připraven k podání infuze. Načasování rozmrazení infuzního vaku obsahujícího /
infuzních vaků obsahujících přípravek Libmeldy a infuze musí být koordinováno. Čas zahájení
infuze musí být předem potvrzen a upraven pro rozmrazení, aby byl přípravek Libmeldy
k dispozici pro infuzi, až bude pacient připraven.
020406080100120140160180Odhadovaný objem plazmy
Maximální objem pro infuzi přípravku Libmeldy
• Otevřete kovovou kazetu a před rozmrazením zkontrolujte přebalovací vak a infuzní vak, zda
nevykazují známky narušení integrity. Pokud dojde k narušení infuzního vaku, řiďte se místními
pokyny pro nakládání s odpadem z lidského biologického materiálu a neprodleně kontaktujte
společnost Orchard Therapeutics.
• Před rozmrazením přípravku Libmeldy je třeba ověřit, že se totožnost pacienta shoduje
s jedinečnými informacemi o pacientovi uvedenými na etiketách obalů a na přiloženém
informačním listu šarže. Přípravek Libmeldy je určen výhradně pro autologní použití.
Nerozmrazujte ani nepodávejte infuzi přípravku Libmeldy, pokud informace na štítku specifickém
pro pacienta na infuzním vaku neodpovídají danému pacientovi.

Rozmrazení

• Po opatrném vyjmutí z kovové kazety rozmrazte infuzní vak v uzavřeném přebalovacím vaku při
teplotě 37 °C v zařízení pro řízené rozmrazování, dokud z infuzního vaku nezmizí viditelný led.
• Po dokončení rozmrazování je nutno vak okamžitě vyjmout z rozmrazovacího zařízení.
• Přebalovací vak je nutno opatrně otevřít s cílem vyjmout infuzní vak, který má být až do infuze
uchováván při pokojové teplotě • Vak jemně promněte, aby se disperze promísila. Obsah infuzního vaku je nutno zkontrolovat, zda
neobsahuje zbývající viditelný shluk buněk. Malé shluky buněčného materiálu by se měly
rozptýlit jemným ručním mícháním. Vak neprotřepávejte.
• Infuzní vak se nemá před infuzí umývat, odstřeďovat, nemají se z něj odebírat vzorky a/nebo
nemá být resuspendován v novém médiu.
• Přípravek Libmeldy nesmí být ozařován, protože ozáření by mohlo vést k jeho deaktivaci.
• Pokud je pro léčebnou dávku pro pacienta k dispozici více než jeden infuzní vak, další vak má být
rozmrazen až po úplném ukončení infuzního podání obsahu předchozího vaku.

Podání

• Přípravek Libmeldy má být podán cestou intravenózní infuze centrálním žilním katétrem podle
standardních postupů specializovaného léčebného centra uplatňovaných pro přípravky buněčné
terapie.
• Doporučená sada pro podávání se skládá ze sady pro transfuzi krve vybavené 200 μm filtrem.
• Každý vak má být infuzně podán s pomocí gravitace do 2 hodin po rozmrazení, včetně jakéhokoli
přerušení během infuze, aby byla zachována maximální životaschopnost přípravku.
• Maximální rychlost infuze je 5 ml/kg/h a obsah každého vaku má být infuzně podán do přibližně
30 minut.
• Pokud je zapotřebí více než jeden vak přípravku Libmeldy, má se infuzně podávat pouze jeden
vak za hodinu.
• Pacienty, kteří nebyli dříve vystaveni působení dimethylsulfoxidu, je nutno pečlivě sledovat.
Vitální funkce je třeba sledovat po dobu až 3 hodin po infuzi.
• Na konci infuze propláchněte veškerý přípravek Libmeldy zbývající v infuzním vaku a veškeré
související hadičky injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml pacientovi bude podáno co nejvíce buněk. Je třeba pečlivě zvážit objem infuze ve vztahu k věku
a tělesné hmotnosti pacienta.

Opatření, která je třeba přijmout v případě náhodné expozice

• V případě náhodné expozice se musí dodržovat místní pokyny pro zacházení s biologickým
materiálem lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně byly v kontaktu
s přípravkem Libmeldy, musí být dekontaminovány vhodným dezinfekčním prostředkem.


Opatření, která je nutno učinit při likvidaci léčivého přípravku

• S nepoužitým léčivým přípravkem a veškerým materiálem, který byl v kontaktu s přípravkem

Libmeldy a zlikvidovat jej v souladu s místními pokyny pro zacházení s biologickým odpadem lidského
původu.