PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MAVENCLAD 10 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 64 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 8,5 mm, s vyrytým „C“ na jedné straně a „10“ na druhé
straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek MAVENCLAD je indikován k léčbě dospělých pacientů s vysoce aktivní relabující
roztroušenou sklerózou zobrazovacích metod
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí provádět a kontrolovat lékař specializovaný na léčbu roztroušené sklerózy.

Dávkování

Doporučená kumulativní dávka je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let podávaná jako
léčebný pulz v dávce 1,75 mg/kg za rok. Každý léčebný pulz zahrnuje 2 týdny léčby, jeden na
začátku prvního měsíce a jeden na začátku druhého měsíce příslušného léčebného roku. Je-li to
z lékařského pohledu nutné 10 mg nebo 20 mg podrobnosti viz tabulka 1 a tabulka 2 níže.

Po dokončení 2 léčebných pulzů není nutná žádná další léčba kladribinem během 3. a 4. roku bod 5.1
Kritéria pro zahájení a pokračování léčby

Počet lymfocytů musí být
• normální před zahájením léčby v roce 1,
• minimálně 800 buněk/mm3 před zahájením léčby v roce 2.

Je-li to nutné, může se léčebný pulz v roce 2 odložit až o 6 měsíců, než se hladina lymfocytů upraví.
Jestliže je čas nutný k úpravě delší než 6 měsíců, nemá se léčba tabletami kladribinu u pacienta už více
opakovat.

Rozdělení dávky

Tabulka 1 uvádí rozvržení celkové dávky během 2 let léčby. U některých hmotnostních rozmezí se
může počet tablet mezi léčebnými týdny lišit. Užívání perorálního kladribinu u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg nebylo zkoumáno.

Tabulka 1 Dávka kladribinu na jeden léčebný týden podle tělesné hmotnosti pacienta
v každém léčebném roce
Hmotnostní rozmezí Dávka v mg kg Léčebný týden 1 Léčebný týden 40 až < 50 40 mg 50 až < 60 50 mg 60 až < 70 60 mg 70 až < 80 70 mg 80 až < 90 80 mg 90 až < 100 90 mg 100 až < 110 100 mg 110 a více 100 mg
Tabulka 2 znázorňuje rozvržení celkového počtu tablet v jednom léčebném týdnu na jednotlivé dny.
Doporučuje se, aby se denní dávky kladribinu v každém léčebném týdnu užívaly v intervalech
24 hodin v přibližně stejnou dobu každý den. Pokud se denní dávka skládá ze dvou tablet, užijí se obě
tablety současně v jedné dávce.

Tabulka 2 Počet tablet na jeden den týdne
Celkový počet tablet na jeden týden Den 1 Den 2 Den 3 Den 4 Den 4 1 1 1 1 5 1 1 1 1 6 2 1 1 1 7 2 2 1 1 8 2 2 2 1 9 2 2 2 2 10 2 2 2 2
Vynechaná dávka se musí užít hned, jakmile si na ni pacient vzpomene, ve stejný den podle léčebného
plánu.

Vynechaná dávka se nesmí užít společně s další plánovanou dávkou následující den. Pokud dojde
k vynechání dávky, musí pacient vynechanou dávku užít následující den a počet dnů v léčebném týdnu
se zvýší. Pokud pacient zapomene užít dvě po sobě následující dávky, platí stejné pravidlo a počet dnů
v léčebném týdnu se prodlouží o dva dny.

Souběžné užívání s jinými perorálními léčivými přípravky

Doporučuje se, aby se jakýkoli další perorální léčivý přípravek podával s odstupem alespoň 3 hodin od
podání přípravku MAVENCLAD během vymezeného počtu dnů, kdy je podáván kladribin bod 4.5
Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specifické studie.

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin úprava dávky
Bezpečnost a účinnost u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebyla
stanovena. Z tohoto důvodu je kladribin u těchto pacientů kontraindikován
Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie.

Ačkoli význam funkce jater pro eliminaci kladribinu je považován za zanedbatelný vzhledem k chybějícím údajům úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce jater nutná. Použití
kladribinu se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater >6
Starší pacienti

Pokud je kladribin používán u starších pacientů, doporučuje se opatrnost. Současně je také nutno
zvážit možnou vyšší frekvenci snížené funkce jater nebo ledvin, souběžná onemocnění a další typy
farmakologické léčby.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku MAVENCLAD u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek MAVENCLAD je určen k perorálnímu podání. Tablety se musí zapít vodou a polykají se
bez žvýkání. Tablety lze užívat nezávisle na jídle.

Protože tablety nejsou potahované, musí se spolknout okamžitě po vyjmutí z blistru. Nesmí se
nechávat volně na jakémkoliv povrchu ani s nimi manipulovat po dobu delší, než je potřebné pro
podání. Jestliže se tableta ponechá volně na jakémkoliv povrchu, nebo se z blistru uvolní rozlomená
tableta nebo úlomek tablety, musí se plocha pečlivě umýt.

Při manipulaci s tabletami musí mít pacient suché ruce a po užití tablety si je musí pečlivě umýt.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Infekce virem lidské imunodeficience
Aktivní chronická infekce
Zahájení léčby kladribinem u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících
v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu
Aktivní malignita.

Středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin
Těhotenství a kojení
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologické sledování

Mechanismus účinku kladribinu je pevně vázán na snížení počtu lymfocytů. Vliv na počet lymfocytů
je závislý na dávce. V klinických studiích bylo také pozorováno snížení počtu neutrofilů, erytrocytů,
hematokritu, hemoglobinu nebo trombocytů v porovnání s výchozími hodnotami. Tyto parametry však
obvykle zůstávají v rozmezích normálních hodnot.

Aditivní hematologické nežádoucí účinky je možné očekávat, pokud je kladribin podáván před nebo
současně s dalšími látkami, které mají vliv na hematologický profil
Počet lymfocytů musí být stanoven
• před zahájením léčby v roce 1,
• před zahájením léčby v roce 2,
• 2 a 6 měsíců po zahájení léčby v každém léčebném roce. Je-li počet lymfocytů nižší než
500 buněk/mm3, je třeba jej aktivně sledovat, dokud se hodnoty opět nezvýší.

Pro informace k rozhodování o léčbě založené na počtu lymfocytů pacienta viz bod 4.2 a níže uvedený
podbod „Infekce“.

Infekce

Kladribin může snižovat obranyschopnost těla a zvyšovat pravděpodobnost infekcí. Před zahájením
léčby kladribinem musí být vyloučena HIV infekce, aktivní tuberkulóza a aktivní hepatitida bod 4.3
Mohou být aktivovány latentní infekce, včetně tuberkulózy nebo hepatitidy. Proto se musí provádět
screeningová vyšetření na latentní infekce, zvláště na tuberkulózu a hepatitidu B a C, před zahájením
léčby v roce 1 a roce 2. Zahájení léčby přípravkem MAVENCLAD musí být odloženo, dokud není
infekce odpovídajícím způsobem léčena.

Odložení zahájení léčby kladribinem je třeba také zvážit u pacientů s akutní infekcí do doby, než je
infekce plně pod kontrolou.

Zvláštní pozornost se doporučuje věnovat pacientům, kteří nemají v anamnéze vystavení účinku
varicella-zoster viru. Před zahájením léčby kladribinem se doporučuje očkování pacientů s negativitou
protilátek. Zahájení léčby přípravkem MAVENCLAD má být odloženo o 4 až 6 týdnů, aby byl
umožněn plný účinek očkování.

Incidence herpes zoster se u pacientů léčených kladribinem zvýšila. Pokud klesne počet lymfocytů pod
200 buněk/mm³, má být během výskytu lymfopenie stupně 4 zvážena prevence výskytu herpetické
infekce podle standardní lokální praxe
Pacienty s počtem lymfocytů nižším než 500 buněk/mm3 je nutno jej aktivně sledovat, zda se u nich
nevyskytnou známky a příznaky svědčící pro infekce, zvláště herpes zoster. Jestliže se takové známky
a příznaky objeví, je třeba zahájit klinicky indikovanou protiinfekční léčbu. Lze zvážit přerušení nebo
odložení léčby přípravkem MAVENCLAD až do řádného vyléčení infekce.

U pacientů léčených z důvodu vlasatobuněčné leukemie v odlišném léčebném režimu byly po
parenterálním podání kladribinu hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
I když nebyl při podávání tablet kladribinu hlášen žádný případ PML, je třeba před zahájením léčby
tabletami kladribinu provést výchozí vyšetření magnetickou rezonancí měsíců
Malignity

V klinických studiích byly případy malignit pozorovány častěji u pacientů léčených kladribinem než
u pacientů, jimž bylo podáváno placebo
Přípravek MAVENCLAD je kontraindikován u pacientů s RS s aktivními malignitami U pacientů s předchozí malignitou je třeba provést individuální vyhodnocení poměru přínos-riziko
před zahájením léčby. Pacientům léčeným kladribinem je třeba doporučit, aby se řídili standardními
doporučeními pro screening nádorových onemocnění.

Jaterní funkce

U pacientů léčených přípravkem MAVENCLAD bylo méně často hlášeno poškození jater, včetně
závažných případů.
Před zahájením léčby přípravkem MAVENCLAD má být odebrána komplexní anamnéza pacienta
týkající se předchozích případů poškození jater jinými léky nebo základních jaterních poruch.
Pacientům mají být před zahájením léčby v léčebném roce 1 a 2 stanoveny sérové hladiny
aminotransferáz, alkalické fosfatázy a celkového bilirubinu. Během léčby je třeba na základě
klinických známek a příznaků sledovat hodnoty jaterních enzymů a bilirubinu.

Pokud se u pacienta objeví klinické známky, nevysvětlitelné zvýšení jaterních enzymů nebo příznaky
naznačující poruchu jaterních funkcí anorexie nebo žloutenka a/nebo tmavá močcelkový bilirubin. Léčba přípravkem MAVENCLAD má být přerušena nebo ukončena.

Antikoncepce

Před zahájením léčby jak v roce 1, tak v roce 2 má být ženám ve fertilním věku a mužům, kteří mohou
zplodit dítě, poskytnuto poradenství ohledně možnosti závažného rizika pro plod a nutnosti účinné
antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí zabránit otěhotnění tak, že budou během léčby kladribinem a nejméně
měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci
Pacienti mužského pohlaví musí učinit opatření, aby zajistili, že jejich partnerka během léčby
kladribinem a nejméně 6 měsíců po poslední dávce neotěhotní.

Krevní transfúze

U pacientů vyžadujících krevní transfúzi se doporučuje buněčné krevní komponenty před podáním
ozářit, aby se zabránilo vzniku reakce štěpu proti hostiteli související s transfúzí. Doporučuje se
konzultovat situaci s hematologem.

Převod na léčbu kladribinem a z léčby kladribinem

U pacientů, kteří byli dříve léčeni pomocí imunomodulačních a imunosupresivních léčivých
přípravků, má být před zahájením léčby zvážen mechanismus a doba účinku tohoto dalšího léčivého
přípravku. Pokud jsou takové léčivé přípravky používány po léčbě, je také třeba zvážit možný aditivní
účinek na imunitní systém
Při převodu z jiného léčivého přípravku k léčbě RS je třeba provést výchozí MRI podbod „Infekce“
Porucha funkce jater

Ačkoli význam funkce jater pro eliminaci kladribinu je považován za zanedbatelný vzhledem k chybějícím údajům užívání kladribinu doporučeno u pacientů se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater
Sorbitol

Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu fruktózy
Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost
jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tento léčivý přípravek obsahuje hydroxypropylbetadex, který může vést k tvorbě komplexů s dalšími
léčivými přípravky biologické dostupnosti takového přípravku. Proto se doporučuje, aby se jakýkoli další perorální léčivý
přípravek podával s odstupem alespoň 3 hodin od podání přípravku MAVENCLAD během
vymezeného počtu dnů, kdy je kladribin podáván.

Imunosupresivní léčivé přípravky

Zahájení léčby kladribinem je kontraindikováno u imunokompromitovaných pacientů, včetně
pacientů, kteří v současné době dostávají imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu, například
methotrexátem, cyklofosfamidem, cyklosporinem nebo azathioprinem, nebo v případě chronického
používání kortikosteroidů z důvodu nebezpečí aditivních účinků na imunitní systém
Krátkodobá akutní léčba systémovými kortikosteroidy je během léčby kladribinem dovolena.

Jiné léčivé přípravky modifikující průběh choroby

Podávání kladribinu s interferonem beta vede ke zvýšenému riziku lymfopenie. Bezpečnost a účinnost
kladribinu v kombinaci s jinými typy léčby modifikujícími průběh choroby u RS nebyla stanovena.
Souběžná léčba se nedoporučuje.

Hematotoxické léčivé přípravky

Z důvodu snížení počtu lymfocytů v důsledku léčby kladribinem lze očekávat výskyt aditivních
hematologických nežádoucích účinků, jestliže se kladribin podává před nebo současně s dalšími
přípravky, které ovlivňují hematologický profil doporučuje důkladné sledování hematologických parametrů.

Živé nebo živé atenuované vakcíny

Léčba se nemá zahajovat během 4 až 6 týdnů po vakcinaci živými vakcínami nebo živými
atenuovanými vakcínami z důvodu nebezpečí infekce živou vakcínou. Očkování živými nebo živými
atenuovanými vakcínami se nemá provádet během léčby kladribinem a po léčbě kladribinem, dokud
není počet bílých krvinek u pacienta v normálním rozmezí.

Silné inhibitory transportérů ENT1, CNT3 a BCRP

Na úrovni absorpce kladribinu se zdá být jediným možným mechanismem interakcí s klinickým
významem protein rezistence karcinomu prsu v gastrointestinálním traktu může zvýšit perorální biologickou dostupnost a systémovou expozici
kladribinu. Známé inhibitory BCRP, které mohou změnit farmakokinetiku substrátů BCRP o 20 %
in vivo, zahrnují eltrombopag.

In vitro studie ukazují, že kladribin je substrátem ekvilibrativních nukleosidových a koncentrativních nukleosidových intracelulární distribuce a renální eliminace kladribinu může být následně ovlivněna silnými ENTa CNT3 inhibitory transportérů, jako například dilazep, nifedipin, nimodipin, cilostazol, sulindak nebo
reserpin. Čisté účinky ve smyslu potenciálních změn expozice kladribinu je však těžké predikovat.

Ačkoli klinická závažnost těchto interakcí není známa, doporučuje se silné inhibitory ENT1, CNTnebo BCRP v době 4- až 5denní léčby kladribinem nepodávat současně. Není-li to možné, je třeba
zvážit výběr alternativních souběžně podávaných léčivých přípravků se žádnými nebo minimálními
schopnostmi inhibice transportérů ENT1, CNT3 nebo BCRP. Pokud to není možné, doporučuje se
upravit dávku léčivých přípravků obsahujících tyto látky na minimální nutnou dávku, přípravky
podávat s časovým odstupem a pečlivě pacienta sledovat.

Silné induktory transportérů BCRP a P-gp

Účinky silných induktorů efluxních transportérů BCRP a P-glykoproteinu dostupnost a dispozici kladribinu nebyly formálně hodnoceny. Mělo by být zváženo možné snížení
expozice kladribinu při současném podávání silných induktorů transportérů BCRP kortikosteroidy
Hormonální antikoncepce

V současné době není známo, zda může kladribin snižovat účinnost systémově působící hormonální
antikoncepce. Ženy, které používají systémově působící hormonální antikoncepci, tedy mají během
léčby kladribinem a po dobu nejméně 4 týdnů po poslední dávce v každém léčebném roce přidat
bariérovou metodu antikoncepce
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Před zahájením léčby jak v roce 1, tak v roce 2 má být ženám ve fertilním věku a mužům, kteří mohou
zplodit dítě, poskytnuto poradenství ohledně možnosti závažného rizika pro plod a potřebě účinné
antikoncepce.

U žen ve fertilním věku musí být před zahájením léčby přípravkem MAVENCLAD v roce 1 a v roce vyloučeno těhotenství a musí mu být zabráněno použitím účinné antikoncepce během léčby
kladribinem a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce. Ženy, které používají systémově působící
hormonální antikoncepci, mají během léčby kladribinem a po dobu nejméně 4 týdnů po poslední
dávce v každém léčebném roce přidat bariérovou metodu antikoncepce otěhotní během léčby přípravkem MAVENCLAD, musí ukončit léčbu.

Jelikož kladribin ovlivňuje syntézu DNA, je možné očekávat nežádoucí účinky na gametogenezi
u člověka partnerky během léčby kladribinem a nejméně 6 měsíců po poslední dávce neotěhotní.

Těhotenství

Zkušenosti získané u člověka s jinými látkami inhibujícími syntézu DNA naznačují, že kladribin
podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu
Přípravek MAVENCLAD je kontraindikován u těhotných žen
Kojení

Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným
závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí je kojení během léčby přípravkem MAVENCLAD
a 1 týden po poslední dávce kontraindikováno
Fertilita

U myší nebyly prokázány žádné účinky na fertilitu nebo reprodukční funkci potomstva. U myší a opic
však byly pozorovány účinky na varlata
Protože kladribin ovlivňuje syntézu DNA, je možné očekávat nežádoucí účinky na gametogenezi
u člověka. Pacienti mužského pohlaví musí proto během léčby kladribinem a nejméně 6 měsíců po
poslední dávce učinit opatření, aby zajistili, že jejich partnerky neotěhotní
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek MAVENCLAD nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Klinicky nejvýznamnější nežádoucí účinky jsou lymfopenie herpes zoster byla vyšší během fáze lymfopenie stupně 3 nebo 4 <200 buněk/mm³
Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky popsané v seznamu uvedeném níže jsou odvozené ze sdružených dat z klinických
studií u RS, ve kterých byl perorální kladribin používán v monoterapii v kumulativní dávce 3,5 mg/kg.
Databáze údajů o bezpečnosti z těchto studií zahrnuje 923 pacientů. Nežádoucí účinky identifikované
během sledování po uvedení na trh jsou označeny hvězdičkou [*].

Následující definice se vztahují na dále používanou terminologii vyjadřující četnost nežádoucích
účinků: velmi časté určit
Infekce a infestace

Časté: Labiální herpes, dermatomální herpes zoster.
Velmi vzácné: Tuberkulóza
Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Lymfopenie.
Časté: Snížení počtu neutrofilů.

Poruchy imunitního systému

Časté: Hypersenzitivita*, včetně pruritu, kopřivky, vyrážky a vzácně angioedému.

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: Poškození jater*.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Vyrážka, alopecie.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Lymfopenie

V klinických studiích se u 20 % až 25 % pacientů léčených kumulativní dávkou kladribinu 3,5 mg/kg
během 2 let v monoterapii vyvinula přechodná lymfopenie stupně 3 nebo 4. Lymfopenie stupně 4 byla
pozorována u méně než 1 % pacientů. Největší podíl pacientů s lymfopenií stupně 3 nebo 4 byl
pozorován 2 měsíce po první dávce kladribinu v každém roce stupně 3 v roce 1 a v roce a 2, 0 % a 0,4 % pacientů s lymfopenií stupně 4 v roce 1 a v roce 2Očekává se, že u většiny pacientů se buď obnoví normální počet lymfocytů, nebo se lymfopenie
během 9 měsíců zmírní na stupeň 1.

Pro snížení rizika závažné lymfopenie se musí stanovit počet lymfocytů před léčbou, během léčby a po
léčbě kladribinem kladribinem
Malignity

V klinických studiích a v dlouhodobém následném sledování pacientů léčených kumulativní dávkou
3,5 mg/kg perorálně podávaného kladribinu byly příhody malignit pozorovány častěji u pacientů
léčených kladribinem u pacientů, jimž bylo podáváno placebo 100 paciento-roků]
Hypersenzitivita

V klinických studiích u pacientů léčených kumulativní dávkou 3,5 mg/kg perorálního kladribinu byly
příhody hypersenzitivity pozorovány častěji u pacientů léčených kladribinem pacienty, kteří dostávali placebo pacientů léčených kladribinem a u žádného z pacientů, kteří dostávali placebo. Příhody
hypersenzitivity vedly k přerušení léčby u 0,4 % pacientů léčených kladribinem a u 0,3 % pacientů,
kteří dostávali placebo.

Poškození jater

Během zkušeností po uvedení přípravku na trh byly v časové souvislosti s podáním přípravku
MAVENCLAD hlášeny méně časté příhody poškození jater, včetně závažných případů a případů
vedoucích k přerušení léčby.
Přechodné zvýšení sérových aminotransferáz bylo obvykle vyšší než 5násobek horní hranice normy
40násobek ULN a/nebo symptomatické hepatitidy s přechodným zvýšením bilirubinu a žloutenkou.
Doba do nástupu se lišila, přičemž většina případů se objevila do 8 týdnů po prvním cyklu léčby bod 4.4
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním perorálním kladribinem jsou omezené. O lymfopenii je známo, že je
závislá na dávce
U pacientů vystavených účinkům kladribinu v nadměrných dávkách se doporučuje zvláště důkladné
sledování hematologických parametrů.

U předávkování kladribinem není známo žádné specifické antidotum. Léčba zahrnuje pečlivé
sledování a zahájení příslušných podpůrných opatření. Může být zváženo ukončení léčby přípravkem
MAVENCLAD. Vzhledem k rychlé a rozsáhlé intracelulární a tkáňové distribuci není pravděpodobné,
že by hemodialýza ve významném rozsahu kladribin eliminovala.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Kladribin je nukleosidový analog deoxyadenosinu. Substituce chloru v purinovém kruhu chrání
kladribin před degradací adenosindeaminázou, což zvyšuje dobu setrvání proléčiva kladribinu
v intracelulárním prostoru. Následná fosforylace kladribinu na jeho aktivní trifosfátovou formu,
2-chlorodeoxyadenosin trifosfát jejich konstitučně vysoké hladiny deoxycytidinkinázy náchylnými k buněčné smrti. V důsledku nižšího poměru DCK/5'-NT jsou další buňky odvozené
z kostní dřeně méně postižené než lymfocyty. DCK je enzym limitující míru konverze proléčiva
kladribinu na jeho aktivní trifosfátovou formu, což vede k selektivní depleci dělících se a nedělících se
T a B buněk.

Primární mechanismus účinku Cd-ATP indukující apoptózu má přímé a nepřímé účinky na syntézu
DNA a funkci mitochondrií. V dělících se buňkách interferuje Cd-ATP se syntézou DNA
prostřednictvím inhibice ribonukleotidreduktázy a soutěží s deoxyadenosin trifosfátem o inkorporaci
do DNA působením DNA polymeráz. V klidových buňkách působí kladribin zlomy jednoduché
šroubovice DNA, rychlé spotřebování nikotinamid-adenin-dinukleotidu, depleci ATP a buněčnou
smrt. Existují důkazy, že kladribin může také způsobit apoptózu závislou a nezávislou na kaspáze
prostřednictvím uvolnění cytochromu C a faktoru indukujícího apoptózu do cytosolu nedělících se
buněk.

Patologie RS zahrnuje komplexní řetězec událostí, ve kterých hrají klíčovou roli různé typy imunitních
buněk, včetně autoreaktivních T a B buněk. Mechanismus terapeutického účinku kladribinu u RS není
plně objasněn, ale předpokládá se, že jeho predominantní účinek na B a T lymfocyty přerušuje
kaskádu imunitních pochodů, které mají u RS hlavní význam.

Změny hladiny exprese DCK a 5'-NT mezi podtypy imunitních buněk mohou vysvětlit rozdíly
v citlivosti imunitních buněk na kladribin. Z důvodu těchto hodnot hladiny exprese jsou buňky
vrozeného imunitního systému méně ovlivněné než buňky adaptivního imunitního systému.

Farmakodynamické účinky

Bylo prokázáno, že kladribin má dlouhotrvající účinky vyvolané preferenčním zacílením na lymfocyty
a autoimunitní procesy zapojené do patofyziologie RS.

Ve studiích byl největší podíl pacientů s lymfopenií stupně 3 nebo 4 <200 buněk/mm³prodlevu mezi plazmatickými koncentracemi kladribinu a maximálním hematologickým účinkem.

V klinických studiích ukazují údaje s navrženou kumulativní dávkou 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti
postupné zlepšení středního počtu lymfocytů zpět na normální rozmezí v týdnu 84 od první dávky
kladribinu pacientů se vrátil do normálního rozmezí do týdne 144 od první dávky kladribinu po poslední dávce kladribinu
Léčba perorálním kladribinem vede k rychlému snížení hladiny cirkulujících CD4+ a CD8+ T buněk.
CD8+ T buňky vykazují méně výrazné snížení a rychlejší zotavení než CD4+ T buňky, což vede
k dočasnému snížení poměru CD4 k CD8. Kladribin snižuje počet CD19+ B buněk a počet
CD16+/CD56+ přirozených zabíječů, které se také zotavují rychleji než CD4+ T buňky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Relaps-remitentní RS

Účinnost a bezpečnost perorálního kladribinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii vyhodnotit účinnost kladribinu oproti placebu v oblasti snížení anualizované míry relapsů relapse rate, ARRměřených pomocí MRI.

Pacienti dostávali buď placebo 5,25 mg/kg tělesné hmotnosti pulzech. Pacienti randomizovaní do skupiny kumulativní dávky 3,5 mg/kg dostali první léčebný pulz
v týdnu 1 a 5 v prvním roce a druhý léčebný pulz v týdnu 1 a 5 ve druhém roce. Pacienti
randomizovaní do skupiny kumulativní dávky 5,25 mg/kg dostali další léčbu v týdnech 9 a v prvním roce. Většina pacientů v léčebných skupinách placeba
Pacienti museli mít nejméně 1 relaps během předchozích 12 měsíců. V celkové populaci studie byl
medián věku 39 let onemocnění RS před zařazením do studie byla 8,7 let a medián počátečních hodnot neurologického
postižení hodnoceného na základě skóre Kurtzkeho stupnice postižení Scale, EDSSve studii nebyly nikdy předtím léčeny přípravky modifikujícími onemocnění RS drug, DMDglatiramer-acetátem nebo natalizumabem.

Pacienti s relaps-remitentní RS léčení kladribinem v dávce 3,5 mg/kg vykázali statisticky významná
zlepšení anualizované míry relapsů, podílu pacientů bez relapsu po dobu 96 týdnů, podílu pacientů bez
trvalé invalidity po dobu 96 týdnů a doby do 3měsíční progrese EDSS v porovnání s pacienty na
placebu
Tabulka 3 Klinické výsledky ve studii CLARITY Parametr Placebo Kumulativní dávka kladribinu
3,5 mg/kg
5,25 mg/kg
Anualizovaná míra relapsů Relativní snížení placebo 57,6 % 54,5 %
Podíl pacientů bez relapsů po dobu
96 týdnů
60,9 % 79,7 % 78,9 %
Doba do 3měsíční progrese EDSS
10. percentil 10,8 13,6 13,Poměr rizik
Kromě toho byla léčebná skupina s kladribinem v dávce 3,5 mg/kg v porovnání se skupinou
s placebem statisticky významně úspěšnější, co se týče počtu a relativního snížení Gd+ lézí T1,
aktivních lézí T2 a kombinovaných unikátních lézí, jak bylo prokázáno na MRI mozku po celou dobu
96týdenní studie. V porovnání se skupinou s placebem vykázali pacienti léčení kladribinem relativní
snížení o 86 % v průměrném počtu T1 Gd+ lézí v dávce 3,5 mg/kg a placeba byl 0,12 a 0,91, v uvedeném pořadív průměrném počtu aktivních T2 lézí 3,5 mg/kg a placeba byl 0,38 a 1,43, v uvedeném pořadípočtu kombinovaných unikátních lézí na pacienta a snímek kladribinu v dávce 3,5 mg/kg a placeba byl 0,43 a 1,72, v uvedeném pořadítří cílových ukazatelů na MRI
Post-hoc analýza doby do 6měsíční potvrzené progrese EDSS vedla k 47 % snížení rizika progrese
invalidity u skupiny kladribinu v dávce 3,5 mg/kg v porovnání s placebem CI [0,36; 0,79], p <0,05kladribinu v dávce 3,5 mg/kg nebyl během studie dosažen vůbec.

Jak je uvedeno v tabulce 3 výše, nepřidaly vyšší kumulativní dávky žádný klinicky významný přínos,
souvisely ale s vyšší incidencí lymfopenie stupně vyššího než 3 vs. 25,6 % ve skupině dávky 3,5 mg/kg
Pacienti, kteří dokončili studii CLARITY, mohli být zařazeni do prodloužení studie CLARITY.
V tomto prodloužení studie dostávalo 806 pacientů buď placebo nebo kumulativní dávku kladribinu
3,5 mg/kg fáze studie. Primárním cílem v této studii byla bezpečnost, zatímco cílové parametry účinnosti byly
explorativní.

Síla účinku na snížení frekvence relapsů a zpomalení progrese invalidity u pacientů, kteří dostávali
dávku 3,5 mg/kg během 2 let, přetrvávala i ve 3. a 4. roce
Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění

Post-hoc analýzy účinnosti u podskupiny byly provedeny u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění
léčených perorálním kladribinem v doporučené kumulativní dávce 3,5 mg/kg. Patřili sem
• pacienti s 1 relapsem v předchozím roce a nejméně 1 T1 Gd+ lézí nebo 9 či více T2 lézemi
během léčby jinými DMD,
• pacienti s 2 nebo více relapsy v předchozím roce léčení nebo neléčení pomocí DMD.

V analýzách dat ze studie CLARITY byl pozorován konzistentní účinek léčby na relapsy
s anualizovanou mírou relapsů pohybující se od 0,16 do 0,18 ve skupinách na kladribinu a od 0,47 do
0,50 ve skupině na placebu pozorována u doby do 6měsíční trvalé invalidity, kdy kladribin snížil riziko progrese invalidity o 82 %
týdny 16 a 23, zatímco ve skupinách na kladribinu nebyl dosažen během celé studie.

Sekundárně progresivní RS s relapsy

Podpůrná studie u pacientů léčených kladribinem jako doplňkem k léčbě interferonem beta oproti
placebu + interferonu beta rovněž zahrnovala omezený počet pacientů se sekundárně progresivní RS
relapsů ve srovnání s placebem v anualizované míře relapsů mezi pacienty s relaps-remitentní RS a pacienty se sekundárně
progresivní RS s relapsy. Vliv na progresi invalidity nebylo možné prokázat ani v jedné podskupině.

Pacienti se sekundárně progresivní RS byli ze studie CLARITY vyloučeni. Post-hoc analýza smíšené
kohorty zahrnující pacienty ze studie CLARITY a studie ONWARD, definované výchozí hodnotou
skóre EDSS ≥3,5 jakožto aproximací sekundárně progresivní RS, nicméně prokázala snížení
anualizované míry relapsů ve srovnání s pacienty se skóre EDSS nižším než 3.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem MAVENCLAD u všech podskupin pediatrické populace s roztroušenou sklerózou

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kladribin je proléčivo, které musí být intracelulárně fosforylováno, aby bylo biologicky účinné.
Farmakokinetické vlastnosti kladribinu byly studovány po perorálním a intravenózním podání
u pacientů s RS a u pacientů s malignitami a v in vitro systémech.

Absorpce

Po perorálním podání se kladribin rychle absorbuje. Podání 10 mg kladribinu mělo za následek
průměrné hodnoty Cmax kladribinu v rozmezí 22 až 29 ng/ml a odpovídající průměrné hodnoty AUC
v rozmezí 80 až 101 ng·h/ml
Když byl perorální kladribin podáván nalačno, byl medián Tmax 0,5 h přípravek podán s jídlem s vysokým obsahem tuku, absorpce kladribinu se zpozdila 1,5 h, rozmezí 1 až 3 hhodnota AUC zůstala nezměněná. Biologická dostupnost 10 mg perorálního kladribinu byla přibližně
40 %.

Distribuce

Distribuční objem je značný, což ukazuje na rozsáhlou distribuci v tkáních a intracelulární
vychytávání. Studie odhalily průměrný distribuční objem kladribinu v rozmezí 480 až 490 l. 20 %
kladribinu se váže na plazmatické proteiny nezávisle na plazmatické koncentraci.

Distribuce kladribinu přes biologické membrány je podporována různými transportními proteiny,
včetně ENT1, CNT3 a BCRP.

In vitro studie ukazují, že eflux kladribinu souvisí s P-gp jen minimálně. Klinicky významné interakce
s inhibitory P-gp se neočekávají. Možné důsledky indukce P-gp na biologickou dostupnost kladribinu
dosud nebyly hodnoceny.

In vitro studie ukázaly zanedbatelné vychytávání kladribinu zprostředkované transportéry do lidských
hepatocytů.

Kladribin má potenciál pronikat hematoencefalickou bariérou. V malé studii u pacientů s karcinomem
byl prokázán poměr koncentrací v mozkomíšním moku/plazmě přibližně 0,25.

Kladribin a/nebo jeho fosforylované metabolity se ve značné míře akumulují a zůstávají v lidských
lymfocytech. In vitro byl zjištěn intracelulární vs. extracelulární poměr v hodnotě kolem 30 až 40 již
hodinu po expozici kladribinu.

Biotransformace

Metabolismus kladribinu byl zkoumán u pacientů s RS po perorálním podání jedné 10mg tablety
a jedné 3mg intravenózně podané dávky. Jak po perorálním, tak i po intravenózním podání byla
výchozí sloučenina kladribin hlavní složkou přítomnou v plazmě a moči. Metabolit 2-chloroadenin byl
méně důležitý metabolit v plazmě i v moči, představoval tedy pouze ≤ 3 % plazmatické expozice
původního léčiva po perorálním podání. Z jiných metabolitů se v plazmě a moči nacházejí pouze
stopy.

V in vitro hepatálních systémech byl pozorován zanedbatelný metabolismus kladribinu 90 % byl nezměněný kladribin
Kladribin není relevantní substrát enzymů cytochromu P450 a nevykazuje významný potenciál účinku
jako inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4.
Neočekává se, že inhibice těchto enzymů nebo genetické polymorfismy kladribinu. Kladribin nemá žádný klinicky významný indukční účinek na enzymy CYP1A2, CYP2Ba CYP3A4.

Po vstupu do cílových buněk je kladribin fosforylován na kladribin monofosfát DCK kladribin difosfát katalyzována cytoplazmatickou 5'-NT. Ve studii intracelulárních farmakokinetických vlastností
Cd-AMP a Cd-ATP u pacientů s chronickou myelogenní leukémií byla hladina Cd-ATP přibližně
poloviční než hladina Cd-AMP.

Intracelulární poločas Cd-AMP byl 15 h. Intracelulární poločas Cd-ATP byl 10 h.

Eliminace

Na základě sdružených populačních farmakokinetických údajů z různých studií byly střední hodnoty
eliminace 22,2 l/h pro renální clearance a 23,4 l/h pro nerenální clearance. Renální clearance
překročila rychlost glomerulární filtrace, což ukazuje na aktivní tubulární sekreci kladribinu.

Nerenální část eliminace kladribinu metabolismu a rozsáhlé intracelulární distribuce a zachycování aktivního kladribinu cílového intracelulárního kompartmentu podle životního cyklu a eliminačních mechanismů těchto buněk.

Odhadovaný terminální poločas u typického pacienta z populační farmakokinetické analýzy je
přibližně 1 den. To však nevede k žádné akumulaci léku po dávkování jednou denně, protože tento
eliminační poločas představuje pouze malou část AUC.

Závislost na dávce a času

Po perorálním podání kladribinu v rozmezí dávek od 3 do 20 mg se hodnoty Cmax a AUC zvýšily
způsobem úměrným dávce, což naznačuje, že absorpce perorální dávky až do 20 mg není ovlivněna
rychlostí nebo kapacitou omezenými procesy.

Po opakovaném podávání nebyla pozorována žádná významná akumulace koncentrace kladribinu
v plazmě. Nic neukazuje na to, že by se farmakokinetika kladribinu mohla měnit v závislosti na čase
po opakovaném podávání.

Zvláštní populace

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící farmakokinetické vlastnosti kladribinu u starších nebo
pediatrických pacientů s RS nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater.

Populační kinetická analýza neprokázala vliv věku farmakokinetické vlastnosti kladribinu.

Porucha funkce ledvin

Bylo prokázáno, že renální clearance kladribinu je závislá na clearance kreatininu. Na základě
populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty s normální funkcí ledvin a s lehkou poruchou
funkce ledvin se odhaduje, že celková clearance u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin

Porucha funkce jater

Role funkce jater pro eliminaci kladribinu se považuje za zanedbatelnou.

Farmakokinetické interakce

Studie interakcí u pacientů s RS prokázala, že biologická dostupnost kladribinu v dávce 10 mg se při
současném podání s pantoprazolem nezměnila.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické bezpečnostní, farmakologické a toxikologické hodnocení kladribinu na zvířecích modelech
odpovídajících bezpečnostnímu hodnocení kladribinu neodhalily žádné významné nálezy, než které
byly predikovány farmakologickým mechanismem kladribinu. Primárními cílovými orgány
identifikovanými ve studiích toxicity po opakovaném podávání parenterálními cestami nebo subkutánnímcílovými orgány po delšín podávání gastrointestinální trakt
Mutagenita

Kladribin se inkorporuje do vláken DNA a zpomaluje syntézu a opravu DNA. Kladribin neindukoval
mutaci genů v bakteriích ani buňkách savců, ale byl klastrogenní a způsoboval chromozomální
poškození v buňkách savců in vitro při koncentracích, které 17násobně přesahovaly očekávanou
hodnotu klinického Cmax. In vivo byly zjištěny klastogenní účinky u myší při dávce 10 mg/kg, což byla
nejnižší testovaná dávka.

Kancerogenita

Kancerogenní potenciál kladribinu byl hodnocen v dlouhodobé 22měsíční studii při subkutánním
podávání u myší a v krátkodobé 26týdenní studii s perorálním podáváním u transgenních myší.

• V dlouhodobé studii kancerogenity u myší bylo nejvyšší použitou dávkou 10 mg/kg, což se ve
studii mikrojader u myší jevilo jako dávka genotoxická očekávané expozice u AUC u pacientů užívajících maximální denní dávku 20 mg kladribinuU myší nebylo pozorováno žádné zvýšení incidence lymfoproliferativních poruch nebo jiných
typů nádorů Harderianových žláz nejsou považovány za klinicky relevantní, protože u člověka se
srovnatelné anatomické struktury nevyskytují.

• V krátkodobé studii kancerogenity u transgenních rasH2 myší nebylo pozorováno žádné zvýšení
incidence lymfoproliferativních chorob nebo jiných typů nádorů souvisejících s kladribinem
v žádné hodnocené dávce až do dávky 30 mg/kg denně očekávané expozice u AUC u pacientů užívajících maximální denní dávku 20 mg kladribinu
Kladribin byl rovněž hodnocen u opic ve studii trvající 1 rok a zkoumající subkutánní podání. V této
studii nebyla pozorována zvýšená incidence lymfoproliferativních poruch a žádné nádory.

Přestože kladribin může mít genotoxický potenciál, údaje z dlouhodobých studií u myší a opic
nepřinesly žádné důkazy o relevantně zvýšeném kancerogenním riziku pro člověka.

Reprodukční toxicita

Přestože nebyl prokázán vliv na samičí fertilitu, reprodukční funkci nebo na celkový stav potomstva,
bylo prokázáno, že kladribin má po podání březím myším embryoletální účinky a že má teratogenní
účinky u myší účinky odpovídají farmakologickému mechanismu kladribinu. Ve studii fertility u samců myší byly
pozorovány malformované plody s agenezí distálních částí humeru a/nebo femuru. Incidence
postižených plodů myší v této studii byla ve stejném rozmezí jako spontánní incidence amelie
a fokomelie u tohoto druhu myší. Při zvážení genotoxicity kladribinu však nelze vyloučit samci
zprostředkované účinky související s možnou genetickou změnou diferencujících se spermií.

Kladribin neovlivňuje fertilitu samců myší, byl však pozorován vliv na varlata, kdy došlo ke snížení
hmotnosti varlat a zvýšení počtu nepohyblivých spermií. Testikulární degenerace a reverzibilní snížení
počtu spermií s rychlou progresivní pohyblivostí bylo pozorováno také u opic. Histologicky byla
testikulární degenerace pozorována pouze u jednoho opičího samce v 1leté studii subkutánní toxicity.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxypropylbetadex Sorbitol
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr z orientovaného polyamidu zatavený do kartonové krabičky a upevněný do dětského bezpečnostního vnějšího obalu.
Velikost balení: 1, 4, 5, 6, 7 nebo 8 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 1082 MA Amsterdam
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. srpna Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

NerPharMa S.R.L.
Viale Pasteur, 20014 Nerviano Itálie

R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Strasse 89257 Illertissen
Německo

Merck S.L.
Polígono Merck
08100 Mollet del Vallés Španělsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Mavenclad rozhodnutí o registraci musí s příslušným vnitrostátním orgánem dohodnout na obsahu a formátu
edukačních materiálů, včetně komunikačních prostředků, způsobu distribuce a všech dalších aspektech
programu.

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby každý členský stát, kde je přípravek Mavenclad
uveden na trh, všichni lékaři a pacienti, u nichž se předpokládá, že budou předepisovat/užívat
přípravek Mavenclad, obdrželi:

• Pokyny pro předepisujícího lékaře

• Pokyny pro pacienta

Pokyny pro předepisujícího lékaře mají obsahovat:

• základní informace o přípravku Mavenclad s připomenutím, aby lékař při rozhovoru
s pacientem o léčbě přípravkem Mavenclad využil Pokyny pro pacienta a podpořil časné zjištění
známek a příznaků nežádoucích účinků a jejich včasnou léčbu;

• léčebné režimy;

• připomenutí, aby před zahájením léčby byl pečlivě vyhodnocen krevní obraz a proveden
screening na latentní infekce;

• připomenutí, že před zahájením léčby je třeba provést jaterní testy a zvážit anamnézu poškození
jater pacienta;

• pokyny pro sledování pacienta v průběhu léčby;

• informace o prevenci otěhotnění.

Pokyny pro pacienta mají obsahovat základní informace o léčbě přípravkem Mavenclad, jeho
nežádoucích účincích, potenciálních rizicích a informace o prevenci otěhotnění.

Pokyny pro předepisujícího lékaře/pacienta mají obsahovat následující informace o bezpečnosti
přípravku:

• Důležitá identifikovaná rizika

1. závažná lymfopenie vyšetření krve a dodržovali léčebná doporučení;

2. infekce herpes zoster – je třeba udržovat povědomí o známkách a příznacích svědčících
pro tyto infekce;

3. tuberkulóza – je třeba upozorňovat na toto riziko;

4. poškození jater – nutnost zvážit anamnézu pacienta související s poškozením jater,
provést jaterní testy před zahájením léčby a zajistit informovanost pacienta o klinických
známkách a příznacích naznačujících riziko.

• Důležitá potenciální rizika

1. Progresivní multifokální leukoencefalopatie tuberkulózasvědčících pro tato rizika;

2. Malignity – je třeba upozorňovat na toto riziko, neboť:
a. Pacienti s aktivními malignitami nesmí být přípravkem Mavenclad léčeni;
b. Po léčbě přípravkem Mavenclad by pacienti měli podstoupit standardní screening
na nádorová onemocnění;

3. Teratogenita/nepříznivé výsledky těhotenství – u pacientek ve fertilním věku/partnerek
pacientů užívajících přípravek Mavenclad je třeba zajistit:
a. Poradenství před začátkem léčby na začátku dvou po sobě následujících rokůdruhém roce;
b. Užívání účinné antikoncepce během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední
dávce.
V současné době není známo, zda přípravek Mavenclad může snižovat účinnost
systémově působící hormonální antikoncepce. Proto by ženy ve fertilním věku, které
užívají systémově působící hormonální antikoncepci, měly během léčby kladribinem a po
dobu až 4 týdnů po poslední dávce přidat bariérovou metodu.

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MAVENCLAD 10 mg tablety
cladribinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje sorbitol. Další informace najdete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

tableta
tablety
tablet
tablet
tablet
tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Dětské bezpečnostní balení.



Otevřete chlopeň krabičky.
Zmáčkněte a přidržte háčky.
Vytáhněte tácek, dokud se nezastaví.

Stlačte
Doplňte QR kód www.mavenclad-instructions.com


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka. S přípravkem zacházejte opatrně.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 1082 MA Amsterdam
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1212/001 - 1 tableta
EU/1/17/1212/002 - 4 tablet
EU/1/17/1212/003 - 5 tablet
EU/1/17/1212/004 - 6 tablet
EU/1/17/1212/005 - 7 tablet
EU/1/17/1212/006 - 8 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

mavenclad


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH

KARTONOVÁ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MAVENCLAD 10 mg tablety
cladribinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


5. JINÉ


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cladribine 10 mg


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI



3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

MAVENCLAD 10 mg tablety
cladribinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek MAVENCLAD a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek MAVENCLAD užívat
3. Jak se přípravek MAVENCLAD užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek MAVENCLAD uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek MAVENCLAD a k čemu se používá

Přípravek MAVENCLAD obsahuje léčivou látku kladribin, cytotoxickou působí především na lymfocyty, buňky imunitního systému, které se účastní zánětu.

MAVENCLAD je léčivý přípravek, který se používá k léčbě roztroušené sklerózy u dospělých.
Roztroušená skleróza
Bylo prokázáno, že léčba přípravkem MAVENCLAD snižuje výskyt atak příznaků a zpomaluje
narůstání invalidity.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek MAVENCLAD užívat

Neužívejte přípravek MAVENCLAD

- jestliže jste alergický
- jestliže jste HIV pozitivní, což znamená, že máte infekci virem lidské imunodeficience
- jestliže máte aktivní tuberkulózu nebo zánět jater
- jestliže máte oslabený imunitní systém z důvodu zdravotních komplikací nebo protože užíváte
jiné léčivé přípravky, které oslabují Váš imunitní systém nebo omezují tvorbu krvinek
v kostní dřeni. Takové přípravky zahrnují:
- cyklosporin, cyklofosfamid a azathioprin systému, například po transplantaci orgánů- methotrexát artritida- dlouhodobě používané kortikosteroidy astmatuViz také „Další léčivé přípravky a přípravek MAVENCLAD“,

- jestliže máte aktivní rakovinu,

- jestliže máte středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce ledvin,

- jestliže jste těhotná nebo kojíte
Neužívejte přípravek MAVENCLAD a poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud si nejste
jistý
Upozornění a opatření

Před užitím přípravku MAVENCLAD se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Krevní testy

Před zahájením léčby podstoupíte krevní testy, aby lékař zkontroloval, zda můžete přípravek
MAVENCLAD užívat. Lékař také provede krevní testy během léčby a po léčbě, aby zkontroloval, že
můžete přípravek MAVENCLAD dále užívat a že u Vás nedochází k žádným komplikacím v důsledku
léčby.

Infekce

Před zahájením léčby přípravkem MAVENCLAD podstoupíte testy, aby se zjistilo, zda nemáte
nějakou infekci. Je důležité, abyste si promluvilPříznaky infekce mohou zahrnovat horečku, bolest, bolest svalů, bolest hlavy, celkový pocit nemoci
nebo zežloutnutí očí. Váš lékař může odložit léčbu nebo ji přerušit, dokud infekce nevymizí.

Pásový opar

Pokud to bude nutné, budete před zahájením léčby očkovánabyste počkalmáte příznaky pásového oparu, což je častá komplikace užívání přípravku MAVENCLAD bod 4
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Pokud si myslíte, že se RS zhoršuje, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nových příznaků, například
změn nálady nebo chování, výpadků paměti, problémů s řečí a komunikací, promluvte si co možná
nejdříve se svým lékařem. Mohou to být příznaky vzácné poruchy mozku, která je způsobená infekcí
a která se označuje jako progresivní multifokální leukoencefalopatie onemocnění, které může vést k těžké invaliditě nebo úmrtí.

Ačkoli PML nebyla u přípravku MAVENCLAD pozorována, můžete v rámci preventivních opatření
před zahájením léčby podstoupit vyšetření hlavy pomocí MRI
Rakovina

U pacientů, kterým byl v klinických studiích podáván kladribin, byly pozorovány jednotlivé případy
rakoviny. Poraďte se se svým lékařem, pokud jste dříve mělléčba je pro Vás nejlepší. V rámci preventivních opatření je třeba, abyste se řídildoporučeními pro vyšetření přítomnosti rakoviny
Jaterní potíže

MAVENCLAD může způsobit jaterní potíže. Pokud máte nebo jste někdy mělinformujte svého lékaře dříve, než začnete přípravek MAVENCLAD užívat. Informujte ihned
svého lékaře, pokud se u Vás objeví jeden nebo více z následujících příznaků: pocit na zvracení
bělma očí
Antikoncepce

Muži a ženy musí používat účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 6 měsíců po poslední dávce.
To je důležité, protože přípravek MAVENCLAD může vážně poškodit Vaše dítě.

Viz také „Těhotenství a kojení“.

Krevní transfúze

Pokud budete potřebovat krevní transfúze, informujte lékaře, že užíváte přípravek MAVENCLAD.
Může být nutné ozáření krve, aby se zabránilo komplikacím.

Změna léčby

Pokud přecházíte z jiného typu léčby RS na přípravek MAVENCLAD, Váš lékař zkontroluje, zda je
Váš krevní obraz
Pokud přecházíte z přípravku MAVENCLAD na jiný typ léčby RS, poraďte se se svým lékařem.
Může totiž dojít k překrývání účinku léků na Váš imunitní systém.

Děti a dospívající

Užívání přípravku MAVENCLAD se nedoporučuje u pacientů mladších 18 let, protože u této věkové
skupiny nebyl přípravek hodnocen.

Další léčivé přípravky a přípravek MAVENCLAD

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Nezačínejte užívat přípravek MAVENCLAD společně s léčivými přípravky, které oslabují imunitní
systém nebo omezují tvorbu krvinek v kostní dřeni. Mezi ně patří:

- cyklosporin, cyklofosfamid a azathioprin například po transplantaci orgánů
- methotrexát artritida
- dlouhodobě používané kortikosteroidy Krátkodobě používané kortikosteroidy jsou dovolené, pokud to lékař doporučí.

Neužívejte přípravek MAVENCLAD spolu s jinými léky k léčbě RS, pokud Vám to přímo
nedoporučí Váš lékař.

Neužívejte přípravek MAVENCLAD současně s žádným jiným léčivým přípravkem. Mezi užitím
přípravku MAVENCLAD a jakéhokoli dalšího léčivého přípravku užitého ústy musíte dodržet odstup
alespoň 3 hodiny. Přípravek MAVENCLAD obsahuje hydroxypropylbetadex, který může vzájemně
reagovat s jinými léky v žaludku.

Poraďte se se svým lékařem, pokud jste v současné době léčen
- léčivými přípravky, které mohou mít vliv na krevní buňky léčbě epilepsie
- některými typy vakcín posledních 4 až 6 týdnů, musí se léčba přípravkem MAVENCLAD odložit. Takovými
vakcínami nesmíte být během léčby přípravkem MAVENCLAD očkovánse musí před očkováním zotavit, což bude potvrzeno pomocí krevních testů.

- dilazepem, nifedipinem, nimodipinem, reserpinem, cilostazolem nebo sulindakem používané k léčbě onemocnění srdce, vysokého krevního tlaku, cévních chorob nebo zánětůnebo eltrombopagem poradí, co máte dělat, pokud musíte užívat také tyto léčivé přípravky.

- rimfampicinem používaná k léčbě depreseVám poradí, co máte dělat, pokud musíte užívat tyto léčivé přípravky.

Poraďte se se svým lékařem, pokud používáte hormonální antikoncepci pilulkypoužívat ještě další metodu antikoncepce.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět, neužívejte přípravek MAVENCLAD. To je důležité,
protože přípravek MAVENCLAD by mohl vážně poškodit Vaše dítě.

Musíte používat účinné metody antikoncepce, abyste zabránila těhotenství během léčby přípravkem
MAVENCLAD a po dobu alespoň 6 měsíců po užití poslední dávky. Poraďte se se svým lékařem,
pokud používáte hormonální antikoncepci MAVENCLAD a alespoň 4 týdny po poslední dávce budete muset používat ještě další metodu
antikoncepce. Jestliže otěhotníte více než 6 měsíců po poslední dávce v 1. roce, neočekává se, že byste
byla vystavena bezpečnostnímu riziku. Znamená to však, že v době, kdy budete těhotná, nemůžete
léčbu přípravkem MAVENCLAD podstoupit.

Muži musí používat účinné metody antikoncepce, aby zabránili otěhotnění své partnerky během léčby
přípravkem MAVENCLAD a po dobu 6 měsíců po poslední dávce.

Váš lékař Vám poradí, které metody antikoncepce jsou vhodné.

Neužívejte přípravek MAVENCLAD, pokud kojíte. Jestliže je Váš lékař přesvědčen, že přípravek
MAVENCLAD je pro Vás nezbytný, poradí Vám, abyste během léčby a po dobu nejméně jednoho
týdne po poslední dávce přestala kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neočekává se, že by přípravek MAVENCLAD ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek MAVENCLAD obsahuje sorbitol

Tento léčivý přípravek obsahuje 64 mg sorbitolu v jedné tabletě.


3. Jak se přípravek MAVENCLAD užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Léčebné pulzy

Přípravek MAVENCLAD budete dostávat jako dva léčebné pulzy v průběhu 2 let.
Každý léčebný pulz zahrnuje 2 léčebné týdny, které se uskuteční s odstupem jednoho měsíce na
začátku každého léčebného roku.
Léčebný týden zahrnuje 4 nebo 5 dnů, během kterých budete užívat 1 nebo 2 tablety denně tabulka 1
Příklad: Pokud začnete svou léčbu v polovině dubna, budete tablety užívat následně.

Tabulka Rok 1 Rok 1. léčebný týden 1 nebo 2 tablety denně po
dobu 4 nebo 5 dnů,
polovina dubna
1. léčebný týden 1 nebo 2 tablety denně po
dobu 4 nebo 5 dnů,
polovina dubna
2. léčebný týden 1 nebo 2 tablety denně po
dobu 4 nebo 5 dnů,
polovina května
2. léčebný týden 1 nebo 2 tablety denně po
dobu 4 nebo 5 dnů,
polovina května

Před zahájením léčebného pulzu Vám lékař provede krevní test, aby zkontroloval, zda je hladina
lymfocytů odložena.

Jakmile dokončíte 2 léčebné pulzy v průběhu 2 let, bude Váš lékař i nadále sledovat Váš zdravotní
stav další 2 roky, během kterých nebudete muset léčivý přípravek užívat.

Dávka

1. Bude Vám předepsán správný počet tablet na každý léčebný týden podle Vaší tělesné
hmotnosti, jak je uvedeno v tabulce 2.
2. Pro správný počet tablet budete potřebovat jedno nebo více balení.
3. Když dostanete svůj příděl léku, zkontrolujte, že máte správný počet tablet.
4. V levém sloupci tabulky uvedené níže najděte řádek, který odpovídá Vaší tělesné hmotnosti
zahájit.
5. Pokud se počet tablet v balení liší od počtu uvedeného pro Vaši tělesnou hmotnost v tabulce
nacházející se níže, řekněte to svému lékaři.
6. Pamatujte, že u některých hmotnostních rozmezí se může počet tablet mezi léčebnými týdny
lišit.

Příklad: Jestliže vážíte 85 kg a budete začínat první léčebný týden, dostanete 8 tablet.

Tabulka Vaše tělesná hmotnost Počet tablet, který budete užívat
Léčebný pulz v roce 1 Léčebný pulz v roce Léčebný týden 1 Léčebný týden 2 Léčebný týden 1 Léčebný týden Méně než 40 kg Váš lékař Vám řekne, kolik tablet budete užívat
40 až méně než 50 kg 4 4 4 50 až méně než 60 kg 5 5 5 60 až méně než 70 kg 6 6 6 70 až méně než 80 kg 7 7 7 80 až méně než 90 kg 8 7 8 90 až méně než 100 kg 9 8 9 100 až méně než 110 kg 10 9 10 110 kg a více 10 10 10
Jak se přípravek užívá

Tabletuužívat při jídle - můžete je užívat s jídlem nebo mezi jídly.

Přečtěte si „Podrobné pokyny pro užívání“ na konci této příbalové informace, kde najdete
informace o manipulaci s dětským bezpečnostním obalem a o způsobu užívání tablet z balení.

Důležité

- Před vyjmutím tablety - Vytlačte tabletu - Nenechávejte tabletu nemanipulujte déle, než je nutné.
- Jestliže se tableta ponechá volně na jakémkoliv povrchu, nebo jestliže se rozlomí a její úlomky
se z blistru uvolní, musí se plocha pečlivě umýt.
- Po manipulaci s tabletami si důkladně umyjte ruce.
- Pokud tabletu ztratíte, kontaktujte svého lékaře.

Doba trvání léčebného týdne

V závislosti na celkovém počtu tablet, které Vám byly předepsány, je musíte užít během 4 nebo 5 dnů
v každém léčebném týdnu.
Tabulka 3 uvádí, kolik tablet tablety, užívejte je současně.

Příklad: Pokud musíte užívat 8 tablet, užijete 2 tablety v den 1, den 2, den 3 a pak 1 tabletu v den a den 5.

Tabulka Celkový počet tablet na
léčebný týden Den 1 Den 2 Den 3 Den 4 Den 4 1 1 1 1 5 1 1 1 1 6 2 1 1 1 7 2 2 1 1 8 2 2 2 1 9 2 2 2 2 10 2 2 2 2
Jestliže jste užil
Jestliže jste užilzda musíte ukončit léčbu či nikoliv.

S předávkováním přípravkem MAVENCLAD existují jen omezené zkušenosti. Je známo, že čím více
léku užijete, tím méně lymfocytů může být přítomno v těle, což vede k lymfopenii
Jestliže jste zapomněl
Jestliže jste zapomněla vzpomenete si na ni ve stejný den, kdy jste
dávku mělJestliže jste zapomněla vzpomenete si až další den
Užijte vynechanou dávku v tento den. Neužívejte vynechanou dávku spolu s další
plánovanou dávkou.
Užijte vynechanou dávku následující den a zvyšte
počet dnů v léčebném týdnu.

Příklad: Jestliže jste zapomnělpro 3. den až ve 4. den a prodlužte celkový počet dnů léčebného týdne o 1 den. Jestliže jste
zapomněldávky následující 2 dny a prodlužte celkový počet dnů léčebného týdne o 2 dny.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné nebo by se závažnými mohly stát

Lymfopenie a pásový opar
Nejdůležitějším nežádoucím účinkem je snížení počtu bílých krvinek zvaných lymfocyty
riziko vzniku infekce. Často pozorovanou infekcí v souvislosti s přípravkem MAVENCLAD je
pásový opar.

Informujte ihned svého lékaře, pokud máte příznaky pásového oparu, jako je „pás“ silné bolesti
a puchýřnaté vyrážky, typicky na jedné straně horní části těla nebo na obličeji. Další příznaky mohou
zahrnovat bolest hlavy, pálení, brnění, necitlivost nebo svědění postižené plochy kůže, celkový pocit
nemoci nebo horečky v časných fázích infekce.

Pásový opar bude nutné léčit. Je proto možné, že bude třeba léčbu přípravkem MAVENCLAD
přerušit, dokud infekce nevymizí.

Jaterní potíže
Informujte ihned svého lékaře, pokud máte příznaky, jako je pocit na zvracení bolest břicha, únava nebo tmavá moč. Je možné, že léčbu přípravkem MAVENCLAD bude nutné ukončit nebo přerušit.

Další možné nežádoucí účinky

Časté - opar rtu - vyrážka
- vypadávání vlasů
- snížení počtu některých bílých krvinek - alergické reakce, včetně svědění, kopřivky, vyrážky a otoku rtů, jazyka a obličeje

Velmi vzácné - tuberkulóza

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek MAVENCLAD uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na kartonové krabičce a krabičce
za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek MAVENCLAD obsahuje

- Léčivou látkou je cladribinum. Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg.
- Dalšími složkami jsou hydroxypropylbetadex, sorbitol a magnesium-stearát.

Jak přípravek MAVENCLAD vypadá a co obsahuje toto balení

Tablety přípravku MAVENCLAD jsou bílé, kulaté, bikonvexní tablety s vyrytým „C“ na jedné straně
a „10“ na druhé straně. Jedno balení obsahuje 1, 4, 5, 6, 7 nebo 8 tablet v blistru zataveném do
kartonové krabičky a upevněném do dětského bezpečnostního obalu. Na trhu nemusí být všechny
velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 1082 MA Amsterdam
Nizozemsko

Výrobce

NerPharMa S.R.L.
Viale Pasteur 20014 Nerviano Itálie

R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Strasse 89257 Illertissen
Německo

Merck S.L.
Polígono Merck
08100 Mollet del Vallés Španělsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována .

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.



Podrobné pokyny pro užívání přípravku MAVENCLAD 10 mg tablety

Přípravek MAVENCLAD je balen v dětském bezpečnostním obalu určeném pro opakované uzavírání
a musí být uchováván mimo dohled a dosah dětí. Podívejte se na níže uvedené podrobné pokyny pro
užívání, kde najdete informace o manipulaci s obalem a o způsobu užívání tablet přípravku
MAVENCLAD. Přesvědčte se, kolik tablet se v balení nachází. Návod najdete v příbalové informaci.




1. Před užitím tablety



2. Vezměte krabičku tak, aby byl návod pro otevření nahoře.



3. stlačené.



4. Vyjměte z tácku příbalovou informaci. Celou příbalovou informaci včetně těchto podrobných
pokynů pro užívání si přečtěte a uchovejte jej na bezpečném místě.



5. Nadzdvihněte blistr tak, že zatlačíte prstem přes otvor v tácku. Vložte ruku pod blistr
a vymáčkněte 1 nebo 2 tablety do ruky podle Vám předepsané dávky.



6. Tabletu nechat rozpouštět v ústech. Je třeba omezit kontakt s kůží. Nedotýkejte se nosu, očí a dalších
částí těla.



7. Důkladně si umyjte ruce mýdlem a vodou.



8. Tácek zasuňte zpět do krabičky. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn
před vlhkostí.

Do užití další dávky uchovávejte tablety v blistru. Nevyjímejte tablety z blistru. Tablety neuchovávejte
v jiném obalu.