Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Meropenem Bradex 500 mg prášek pro injekční/infuzní roztok
Meropenem Bradex 1 g prášek pro injekční/infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Meropenem Bradex 500 mg
Jedna injekční lahvička obsahuje trihydrát meropenemu odpovídající 500 mg meropenemu.

Meropenem Bradex 1 g
Jedna injekční lahvička obsahuje trihydrát meropenemu odpovídající 1 g meropenemu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 500mg injekční lahvička obsahuje 104 mg uhličitanu sodného odpovídající přibližně 45 mg
sodíku.

Jedna 1g injekční lahvička obsahuje 208 mg uhličitanu sodného odpovídající přibližně 90 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok.
Bílý až světle žlutý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Meropenem Bradex je u dospělých a dětí ve věku od 3 měsíců indikován k léčbě následujících infekcí
(viz body 4.4 a 5.1):

- závažná pneumonie, včetně nozokomiální a ventilátorové pneumonie,
- bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy,
- komplikované infekce močových cest,
- komplikované nitrobřišní infekce,
- intrapartální a postpartální infekce,
- komplikované infekce kůže a měkkých tkání,
- akutní bakteriální meningitida.

Meropenem Bradex lze použít ke komplexní léčbě febrilních neutropenických pacientů při
podezření na bakteriální infekci.


Léčba pacientů s bakteriemií, která se objeví v souvislosti s infekcemi uvedenými výše nebo existuje
podezření na takovou souvislost.

Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení o vhodném použití antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tabulky uvedené níže poskytují obecná doporučení pro dávkování.

Podávaná dávka meropenemu a délka léčby závisí na typu infekce, včetně závažnosti infekce, a na
klinické odpovědi.

Při léčbě některých typů infekcí, např. infekcí vyvolaných méně citlivými bakteriálními kmeny (např.
Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) nebo velmi závažných infekcí,
může být zvláště vhodná dávka až 2 g třikrát denně u dospělých a dospívajících a dávka až 40 mg/kg
třikrát denně u dětí.

Při stanovování dávek k léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin je nutná pečlivá rozvaha (viz níže).
Dospělí a dospívající
Infekce Dávka podaná každých 8 hodin
Závažná pneumonie včetně nozokomiální a
ventilátorové pneumonie 500 mg nebo 1 g
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy 2 g
Komplikované infekce močových cest 500 mg nebo 1 g
Komplikované nitrobřišní infekce 500 mg nebo 1 g
Intrapartální a postpartální infekce 500 mg nebo 1 g
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání 500 mg nebo 1 g
Akutní bakteriální meningitida 2 g
Komplexní léčba febrilních neutropenických pacientů 1 g

Meropenem se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.a 6.6).
Dávky meropenemu do 1 g lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po dobu asi
minut. Existují pouze omezené bezpečnostní informace podporující podání dávky 2 g jako bolusové
intravenózní injekce u dospělých.

Porucha funkce ledvin
U dospělých a dospívajících s clearance kreatininu nižší než 51 ml/min má být dávka upravena podle
níže uvedených pokynů. O úpravě jednotkové dávky 2 g existují pouze omezené údaje.

Clearance kreatininu
(ml/min)
Dávka (na základě jednotkové dávky
500 mg nebo 1 g nebo 2 g, viz tabulka
výše)
Frekvence
26–50 Jedna jednotková dávka každých 12 hodin
10–25 Polovina jednotkové dávky každých 12 hodin
< 10 Polovina jednotkové dávky každých 24 hodin

Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hemofiltrací. Požadovaná dávka má být podána po
ukončení hemodialyzačního cyklu.
Není k dispozici doporučené dávkování pro pacienty léčené peritoneální dialýzou.


Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Dávkování u st arších pacientů
U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo s clearance kreatininu vyšší než 50 ml/min není
nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Novorozenci a kojenci ve věku do 3 měsíců
U novorozenců a kojenců ve věku do 3 měsíců nebyla stanovena bezpečnost a účinnost meropenemu
a nebyl určen optimální dávkovací režim. Omezené farmakokinetické údaje však naznačují, že by
vhodným dávkovacím režimem mohlo být 20 mg/kg každých 8 hodin (viz bod 5.2).

Děti ve věku od 3 měsíců do 11 let a do 50 kg tělesné hmotnosti
Doporučené dávkovací režimy jsou uvedeny v tabulce níže:

Infekce Dávka podaná každých 8 hodin
Závažná pneumonie včetně nozokomiální a
ventilátorové pneumonie
10 nebo 20 mg/kg
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy 40 mg/kg
Komplikované infekce močových cest 10 nebo 20 mg/kg
Komplikované nitrobřišní infekce 10 nebo 20 mg/kg
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání 10 nebo 20 mg/kg
Akutní bakteriální meningitida 40 mg/kg
Komplexní léčba febrilních neutropenických pacientů 20 mg/kg

Děti s tělesnou hmotností nad 50 kg
Stejná dávka jako u dospělých.

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním meropenemu u dětí s poruchou funkce ledvin.

Způsob podání

Meropenem se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15–30 minut (viz body 6.2, 6.a 6.6). Dávky meropenemu do 20 mg/kg lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci
po dobu přibližně 5 minut. Existují pouze omezené bezpečnostní údaje podporující podání dávky
40 mg/kg u dětí jako bolusové intravenózní injekce.

Pokyny k rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na jiné karbapenemy.

Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, závažné kožní reakce) na jiná betalaktamová
antibiotika (např. peniciliny nebo cefalosporiny).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při výběru meropenemu k léčbě jednotlivých pacientů je třeba brát v úvahu vhodnost použití
karbapenemu na základě takových faktorů, jako je závažnost infekce, prevalence rezistence na jiná
vhodná antibakteriální léčiva a riziko selekce rezistentních bakterií na karbapenem.



Rezistence bakterií Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp.
Rezistence kmenů Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp.na penemy
se v rámci Evropské unie liší. Předepisující lékař má mít na zřeteli místní prevalenci rezistence
těchto bakterií na penemy.

Hypersenzitivní reakce
Podobně jako u všech betalaktamových antibiotik byly hlášeny závažné a občas i fatální případy
hypersenzitivity (viz body 4.3 a 4.8).

Pacienti, kteří jsou hypersenzitivní na karbapenemy, peniciliny nebo jiná betalaktamová
antibiotika, mohou být hypersenzitivní také na meropenem. Před zahájením léčby meropenemem
je nutné pečlivě pátrat po předchozích hypersenzitivních reakcích na betalaktamová antibiotika.

Pokud se objeví závažná alergická reakce, je nutné přerušit podávání přípravku a zahájit
odpovídající léčbu.

U pacientů používajících meropenem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), jako
jsou Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN), lékové reakce
doprovázené eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), erythema multiforme (EM) a akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.8). Pokud se objeví známky a příznaky
nasvědčující takovýmto účinkům, podávání meropenemu je třeba ihned ukončit a zvážit jinou
možnost léčby.

Kolitida související s antibiotiky
S antibiotiky související kolitida a pseudomembranózní kolitida byly hlášeny téměř u všech
antibakteriálních léčiv, včetně meropenemu, a může být mírná až život ohrožující. Na tuto
diagnózu je proto třeba myslet u pacientů, u nichž se v průběhu podávání nebo po podání
meropenemu (viz bod 4.8) vyskytne průjem.

Je třeba uvažovat o přerušení léčby meropenemem a o zahájení specifické léčby Clostridium
difficile. Nemají být podávána léčiva, která inhibují střevní peristaltiku.

Křeče
V průběhu léčby karbapenemy, včetně meropenemu, byly občas hlášeny křeče (viz bod 4.8).

Sledování funkce jater
Vzhledem k riziku jaterní toxicity (jaterní dysfunkce s cholestázou a cytolýzou) (viz bod 4.8) je
nutné
v průběhu podávání meropenemu sledovat jaterní funkce.

Použití u pacientů s onemocněním jater: v průběhu léčby meropenemem u pacientů s již existující
poruchou jater je nutné monitorovat jaterní funkce. Není nutné upravovat dávkování (viz bod 4.2).

Sérokonverze přímého antiglobulinového testu (Coombsův test)
V průběhu léčby meropenemem se může vyvinout pozitivní přímý nebo nepřímý Coombsův test.

Souběžné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu /valpromidu
Souběžné podávání meropenemu a kyseliny valproové/natrium-valproátu/valpromidu se
nedoporučuje (viz bod 4.5).
Meropenem Bradex obsahuje sodík.
Meropenem Bradex 500 mg: tento léčivý přípravek obsahuje asi 45 mg sodíku v dávce 500 mg, což
odpovídá 2,25 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou dle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku.

Meropenem Bradex 1 g: tento léčivý přípravek obsahuje asi 90 mg sodíku v dávce 1 g, což odpovídá
4,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou dle WHO pro dospělého, který


činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kromě studie s probenecidem nebyly provedeny žádné interakční studie.

Probenecid kompetuje s meropenemem v procesu aktivní tubulární sekrece, čímž inhibuje renální
exkreci meropenemu, prodlužuje eliminační poločas a zvyšuje plazmatické koncentrace
meropenemu. Při současném podání probenecidu a meropenemu je nutná opatrnost.

Potenciální vliv meropenemu na vazbu jiných léčiv na bílkoviny nebo vliv na metabolismus nebyl
studován. Vazba na bílkoviny je ale tak nízká, že se neočekává interakce s jinými léčivy na
podkladě tohoto mechanismu.
Při současném podání s karbapenemy bylo hlášeno snížení sérových koncentrací kyseliny
valproové mající za následek 60–100% snížení hladin kyseliny valproové v průběhu 2 dnů.
Vzhledem k rychlému nástupu a rozsahu tohoto snížení se zdá být současné podávání kyseliny
valproové/ natrium-valproátu /valpromidu a karbapenemů obtížně zvládnutelné, a proto se
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia
Souběžné podávání antibiotik a warfarinu může zvyšovat jeho antikoagulační účinek. Existuje
mnoho hlášení o zvýšení antikoagulačního účinku perorálně podávaných antikoagulancií, včetně
warfarinu,
u pacientů, kteří byli současně léčeni antibakteriálními léčivy. Riziko se může měnit podle
typu infekce, věku a celkového stavu pacienta, takže je těžké odhadnout podíl antibiotika na
zvýšení hodnoty INR (mezinárodní normalizovaný poměr). Doporučuje se časté sledování
hodnoty INR v průběhu současného podávání antibiotik a perorálních antikoagulancií a
krátce po něm.

Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují, resp. existují pouze omezené údaje o použití meropenemu u těhotných žen.
Studie na zvířatech nenaznačují žádný přímý nebo nepřímý škodlivý vliv s ohledem na reprodukční
toxicitu (viz bod 5.3).

Jako preventivní opatření je lépe se vyhnout podávání meropenemu v průběhu těhotenství.

Kojení
Bylo hlášeno, že malá množství meropenemu se vylučují do lidského mateřského mléka.
Meropenem se nemá podávat kojícím ženám, pokud potenciální prospěch pro matku nepřeváží
nad potenciálním rizikem pro kojené dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Před řízením či
obsluhováním strojů je však třeba mít na paměti, že u meropenemu byly hlášeny bolest hlavy,
parestezie a křeče.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Z hodnocení u 4 872 pacientů s celkem 5 026 léčebnými kúrami meropenemem byly nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s meropenemem průjem (2,3 %), vyrážka (1,4 %),
nauzea/zvracení (1,4 %) a zánět v místě aplikace přípravku (1,1 %). Nejčastěji hlášeným


laboratorně zjištěným nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbou meropenemem byly
trombocytóza (1,6 %) a zvýšení hodnot jaterních enzymů (1,5–4,3 %).

Tabulkový přehled rizika nežádoucích účinků
V tabulce uvedené níže jsou nežádoucí účinky seřazeny podle orgánových tříd a frekvence jejich
výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.



Tabulka 1
Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Méně časté orální a vaginální kandidóza
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté trombocytemie
Méně časté agranulocytóza, hemolytická anémie,
trombocytopenie, leukopenie, neutropenie,
eozinofilie
Poruchy imunitního systému Méně časté angioedém, anafylaxe (viz body 4.3 a 4.4)
Psychiatrické poruchy Vzácné delirium
Poruchy nervového sytému
Časté bolest hlavy
Méně časté parestezie
Vzácné křeče (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy
Časté průjem, bolest břicha, zvracení, nauzea
Méně časté kolitida související s použitím
antibiotika (viz bod 4.4)
Poruchy jater a žlučových
cest
Časté zvýšené hladiny aminotransferáz, alkalické
fosfatázy a laktátdehydrogenázy v krvi
Méně časté zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi
Poruchy kůže a podkožní
tkáně



Časté vyrážka, svědění
Méně časté

J
o
h
n
s
o
n
ů
v
s
y
n
d
r
o
m
,
e

y
t
toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-
Johnsonův syndrom, erythema multiforme (viz
bod 4.4), kopřivka
Není známo lékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (syndrom DRESS), akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (viz
bod 4.4)
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté zvýšená koncentrace kreatininu, zvýšená
koncentrace močoviny v krvi
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté zánět, bolest
Méně časté tromboflebitida, bolest v místě aplikace

Pediatrická populace
Meropenem Bradex je schválen pro použití u dětí ve věku od 3 měsíců. Neexistují důkazy o
zvýšeném riziku jakéhokoli nežádoucího účinku u dětí na základě omezených dostupných údajů.
Všechna obdržená hlášení byla konzistentní s příhodami pozorovanými u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky


Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Relativní předávkování je možné u pacientů s poruchou funkce ledvin, pokud není dávka
upravena tak, jak je popsáno v bodě 4.2. Omezené zkušenosti z poregistračního období ukazují,
že pokud se objeví nežádoucí účinky po předávkování, odpovídají profilu nežádoucích účinků
popsanému v bodě 4.8, jsou obvykle mírné a ustupují při přerušení léčby nebo při snížení dávky.
Je nutné uvažovat
o symptomatické léčbě.
U lidí s normální funkcí ledvin dochází k rychlé eliminaci.
Meropenem a jeho metabolit lze odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy
ATC kód: J01DH
Mechanismus účinku
Meropenem vykazuje svou baktericidní aktivitu tím, že inhibuje syntézu bakteriální buněčné stěny
grampozitivních a gramnegativních bakterií vazbou na proteiny vázající penicilin (PBP).

Farmakokinetické/farmakodynamické (PK/PD) vztahy
Podobně jako u jiných betalaktamových antibiotik bylo prokázáno, že čas, kdy je překročena
MIC (T > MIC), nejlépe koreluje s účinností. V předklinických modelech prokázal meropenem
aktivitu, pokud plazmatické koncentrace překročily MIC infekčního mikroorganismu po dobu
asi 40 % dávkovacího intervalu. Tato cílová hodnota nebyla potvrzena v klinických
podmínkách.

Mechanismus rezistence
Bakteriální rezistence na meropenem může vzniknout následkem: (1) snížené permeability vnější
membrány gramnegativních bakterií (v důsledku snížené syntézy porinů); (2) snížené afinity
k cílovým PBP; (3) zvýšené exprese komponent efluxních pump a (4) tvorby betalaktamáz, které
mohou hydrolyzovat karbapenemy.
V Evropské unii byla hlášena lokální ohniska infekcí v důsledku bakterií rezistentních na
meropenem. Neexistuje zkřížená rezistence mezi meropenemem a chinolony, aminoglykosidy,
makrolidy a
tetracykliny, pokud jde o cílové mikroorganismy. Pokud však rezistence vznikla na podkladě
neprostupnosti a/nebo efluxních pump, mohou bakterie vykazovat rezistenci na více než jednu třídu
antibiotik.

Hraniční hodnoty



Klinické hraniční hodnoty pro testování MIC Evropského výboru pro testování antimikrobiální
citlivosti (EUCAST) jsou uvedeny níže.
Klinické hraniční hodnoty MIC pro meropenem podle EUCAST (2013-02-11, v 3.1)

Hraniční hodnoty pro meropenem pro bakterie Streptococcus pneumoniae a Haemophilus
influenzae
u meningitidy jsou 0,25 mg/l (citlivé) a 1 mg/l (rezistentní).
Izoláty s hodnotou MIC nad hraniční hodnotou pro citlivé mikroorganismy jsou velmi vzácné nebo
nejsou dosud hlášeny. Identifikace a testy mikrobiální citlivosti u takových izolátů musí být
opakovány, a pokud je výsledek potvrzen, izolát je odeslán do referenční laboratoře. Dokud není
důkaz o klinické účinnosti pro potvrzené izoláty s hodnotou MIC nad hraniční hodnotou pro
rezistenci, mají být hlášeny jako rezistentní.
Citlivost stafylokoků na karbapenemy je odvozována od citlivosti k cefoxitinu.
Hraniční hodnoty meropenemu se vztahují pouze k meningitidě.
Hraniční hodnoty byly určeny z hodnot PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC určitých druhů.
Jsou určeny pouze pro druhy, kterým nebyla přiřazena druhově specifická hraniční hodnota.
Druhově nespecifické hraniční hodnoty jsou odvozeny od následujících dávek: hraniční hodnoty
podle EUCAST pro meropenem 1 g 3× denně jako nejnižší dávka podaná intravenózně po dobu
déle než 30 minut. U závažných infekcí a při určování hraniční hodnoty I/R byla uvažována dávka
g 3× denně.
Citlivost streptokoků skupin A, B, C a G je odvozena od citlivosti k penicilinu.
-- = Nedoporučuje se provádět test citlivosti, neboť druh není vhodným cílem pro léčbu léčivým
přípravkem. Izoláty mohou být hlášeny jako R bez předchozího testování.

Prevalence získané rezistence u vybraných mikroorganismů se může lišit geograficky a v čase a je
žádoucí získat místní informace, zvláště při léčbě závažných infekcí. Pokud je místní prevalence
rezistence taková, že použití léčiva je, přinejmenším u některých typů infekcí, diskutabilní, je třeba
si vyžádat expertní stanovisko.
Následující seznam patogenů je odvozen z klinických zkušeností a z léčebných doporučení.
Všeobecně citlivé druhy

Grampozitivní aerobní mikroorganismy
Organismus Citlivé (S)
(mg/l)
Rezistentní (R)
(mg/l)
Enterobacteriaceae ≤ 2 > Pseudomonas spp. ≤ 2 > Acinetobacter spp. ≤ 2 > Streptococcus skupiny A, B, C a G poznámka 6 poznámka Streptococcus pneumoniae1 ≤ 2 > Skupina viridujících streptokoků2 ≤ 2 > Enterococcus spp. -- --
Staphylococcus spp. poznámka 3 poznámka Haemophilus influenzae1,2 a Moraxella
catarrhalis≤ 2 > Neisseria meningitidis2,4 ≤ 0,25 > 0,Grampozitivní anaerobní mikroorganismy
kromě Clostridium difficile
≤ 2 > Gramnegativní anaerobní mikroorganismy ≤ 2 > Listeria monocytogenes ≤ 0,25 > 0,Hraniční hodnoty nezávislé na druhu5 ≤ 2 >

Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (citlivé na methicilin) £
Staphylococcus spp. (citlivé na methicilin) včetně Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (skupina B)
Skupina Streptococcus milleri a (S. anginosus, S. constellatus a S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (skupina A)

Gramnegativní aerobní mikroorganismy
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter
aerogenes
Enterobacter
cloacae Escherichia
coli Haemophilus
influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella
pneumoniae
Morganella
morganii Neisseria
meningitidis Proteus
mirabilis Proteus
vulgaris Serratia
marcescens

Grampozitivní anaerobní mikroorganismy
Clostridium perfringens
Peptoniphilus
asaccharolyticus
Peptostreptococcus spp.(včetně P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gramnegativní anaerobní mikroorganismy
Bacteroides caccae
skupina Bacteroides
fragilis Prevotella bivia
Prevotella disiens

Druhy, u kterých může být problémem získaná
rezistence

Grampozitivní aerobní mikroorganismy
Enterococcus faecium$†

Gramnegativní aerobní mikroorganismy
Acinetobacter. † spp
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa

Přirozeně rezistentní mikroorganismy

Gramnegativní aerobní mikroorganismy
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp.

Jiné mikroorganismy


Chlamydophila
pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae

$Druhy, které vykazují přirozenou střední citlivost.
£Všechny methicilin-rezistentní stafylokoky jsou rezistentní na meropenem.
†Rozsah rezistence ≥ 50 % v jedné nebo více zemích EU.

Vozhřivka a melioidóza: Použití meropenemu u lidí je založeno na údajích o citlivosti in vitro u B.
mallei a B. pseudomalei a na omezených údajích u lidí. Ošetřující lékař má konzultovat národní
a/nebo mezinárodní doporučení ohledně léčby vozhřivky a melioidózy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Průměrný plazmatický poločas u zdravých jedinců je přibližně 1 hodina, průměrný distribuční
objem je přibližně 0,25 l/kg (11–27 l) a průměrná clearance je 287 ml/min při dávce 250 mg a
klesá na
205 ml/min při dávce 2 g. Po podání dávek 500, 1 000 a 2 000 mg jako infuze po dobu 30 minut
jsou
průměrné hodnoty Cmax asi 23, 49 a 115 μg/ml, odpovídající hodnoty AUC jsou 39,3, 62,3 a
153 μg.h/ml. Při infuzi po dobu 5 minut jsou hodnoty Cmax 52 a 112 μg/ml po podání dávek 500 mg,
resp. 1 000 mg. Při podávání opakovaných dávek po 8 hodinách nedochází u jedinců s normální
funkcí ledvin ke kumulaci meropenemu.

Studie se 12 pacienty, kterým byl po chirurgickém zákroku podáván meropenem 1 000 mg
každých 8 hodin pro nitrobřišní infekce, ukázala, že hodnoty Cmax a poločasu jsou srovnatelné
s hodnotami u normálních jedinců, distribuční objem se však zvětšil na 27 l.

Distribuce
Průměrná vazba meropenemu na plazmatické bílkoviny je asi 2 % a je nezávislá na koncentraci.
Po rychlém podání (5 minut a méně) je farmakokinetika biexponenciální, ale mnohem méně
vyznačená po 30minutovém podání.
Meropenem dobře proniká do různých tělesných tekutin a tkání: plíce, bronchiální sekret, žluč,
cerebrospinální tekutina, gynekologické tkáně, kůže, fascie, svaly a peritoneální exsudát.

Biotransformace
Meropenem je metabolizován hydrolýzou betalaktamového kruhu za vzniku mikrobiologicky
neaktivních metabolitů. V podmínkách in vitro je meropenem méně citlivý k hydrolýze lidskými
dehydropeptidázami-I (DHP-I) ve srovnání s imipenemem a není nutné současně přidávat
inhhibitor DHP-I.

Eliminace
Meropenem je přednostně vylučován ledvinami v nezměněné formě, asi 70 % dávky (50–75 %) se
vyloučí v nezměněné podobě v průběhu 12 hodin. Dalších 28 % se vyloučí ve formě mikrobiálně
neaktivního metabolitu. Stolicí se vyloučí pouze asi 2 % dávky. Měřená renální clearance a vliv
probenecidu ukazují, že meropenem je vylučován filtrací a tubulární sekrecí.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin vede ke zvýšení plazmatické AUC a k prodloužení poločasu meropenemu.
U pacientů se středně těžkou poruchou se AUC zvyšuje 2,4× (CrCl 33–74 ml/min), 5× u těžké
poruchy funkce ledvin (CrCL 4–23 ml/min) a 10× u hemodialyzovaných pacientů (CrCL < ml/min) ve srovnání se zdravými jedinci (CrCL > 80 ml/min). Hodnota AUC mikrobiálně
neaktivního metabolitu s otevřeným kruhem byla významně zvýšena u pacientů s poruchou
funkce ledvin. U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje
úprava dávky (viz bod 4.2).



Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hodnota clearance v průběhu hemodialýzy je asi 4×
vyšší než u anurických pacientů.

Porucha funkce jater
Studie u pacientů s alkoholickou cirhózou neprokázala vliv onemocnění jater na farmakokinetiku
meropenemu po opakovaném podání.

Dospělí pacienti
Farmakokinetické studie provedené u pacientů neprokázaly významné farmakokinetické rozdíly
ve srovnání se zdravými jedinci s ekvivalentní funkcí ledvin. Populační model vytvořený na
podkladě údajů od 79 pacientů s nitrobřišní infekcí nebo pneumonií prokázal závislost
centrálního objemu na tělesné hmotnosti a clearance na clearance kreatininu a věku.

Pediatrická populace
Farmakokinetika u malých dětí a dětí s infekcí v dávkách 10, 20 a 40 mg/kg ukázala, že hodnoty
Cmax se blíží hodnotám u dospělých po podání dávek 500, 1 000 resp. 2 000 mg. Srovnání
prokázalo konzistentní farmakokinetiku mezi dávkami a poločasy obdobně jako u dospělých s
výjimkou nejmenších dětí (< 6 měsíců, t1/2 1,6 h). Průměrné hodnoty clearance meropenemu byly
5,8 ml/min/kg (6–12 let), 6,2 ml/min/kg (2–5 let), 5,3 ml/min/kg (6–23 měsíců) a 4,3 ml/min/kg
(2–5 měsíců). Asi
60 % dávky se v průběhu 12 hodin vyloučí do moči jako meropenem a dalších 12 % jako
metabolit. Koncentrace meropenemu v mozkomíšním moku u dětí s meningitidou jsou asi 20 %
aktuální koncentrace v plazmě, i když existuje významná interindividuální variabilita.

Farmakokinetika meropenemu u novorozenců, u kterých byla nutná protiinfekční léčba, vykazuje
vyšší clearance u novorozenců s vyšším časovým nebo gestačním věkem a celkový průměrný
poločas 2,9 hodiny. Simulace Monte Carlo založená na populačním farmakokinetickém modelu
ukázala, že při dávkování 20 mg/kg každých 8 hodin je dosaženo 60 % T > MIC pro P.
aeruginosa u 95 % předčasně narozených novorozenců a u 91 % novorozenců narozených v
termínu.

Starší pacienti
Farmakokinetické studie u zdravých starších lidí (65–80 let) ukázaly snížení plazmatické clearance,
která korelovala se snížením clearance kreatininu závislé na věku a s menším snížením extrarenální
clearance. U starších pacientů není nutná úprava dávkování kromě případů středně těžké a těžké
poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že meropenem je ledvinami dobře tolerován. Histologický průkaz
poškození ledvinných tubulů byl pozorován u myší a psů pouze v dávkách 2 000 mg/kg a vyšších
po jednorázovém podání a u opic při dávkování 500 mg/kg v sedmidenní studii.

Meropenem je všeobecně dobře tolerován centrálním nervovým systémem. Účinky byly
pozorovány ve studiích na akutní toxicitu u hlodavců v dávkách vyšších než 1 000 mg/kg.

Intravenózní LD50 meropenemu u hlodavců je vyšší než 2 000 mg/kg.

Ve studiích s opakovanými dávkami po dobu až 6 měsíců byly pozorovány pouze mírné účinky
včetně snížení hodnot červených krvinek u psů.

Nebyl zjištěn mutagenní potenciál v konvenční sadě testů ani reprodukční toxicita včetně
teratogenního potenciálu ve studiích u potkanů v dávkách do 750 mg/kg a u opic v dávkách do mg/kg.

Nebyla zjištěna zvýšená citlivost na meropenem u mladých zvířat ve srovnání s dospělými zvířaty.
Intravenózní léková forma byla ve studiích na zvířatech dobře tolerována.



Jediný metabolit meropenemu měl ve studiích na zvířatech podobný profil toxicity.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Uhličitan sodný (E 500(I)).

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po rekonstituci:

Intravenózní bolusová injekce
Roztok pro bolusovou injekci se připraví rekonstitucí léčivého přípravku ve vodě pro injekci na
konečnou koncentraci 50 mg/ml. Chemická a fyzikální stabilita připraveného roztoku pro
bolusovou injekci byla prokázána na 1 hodinu při teplotě 25 °C nebo 2 °C – 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření /rekonstituce/ředění vyloučí riziko
mikrobiální kontaminace, má být roztok použit okamžitě.

Pokud není roztok použit okamžitě, a doba a podmínky uchovávání roztoku jsou v zodpovědnosti
uživatele.

Intravenózní infuze
Roztok pro intravenózní infuzi se připraví rekonstitucí léčivého přípravku v 0,9% infuzním roztoku
chloridu sodného nebo v 5% infuzním roztoku glukózy na konečnou koncentraci 1 až 20 mg/ml.
Chemická a fyzikální stabilita připraveného roztoku pro infuzi za použití 0,9% infuzního roztoku
chloridu sodného nebo 5% infuzního roztoku glukózy byla prokázána na dobu 1 hodiny při teplotě °C nebo 2 °C – 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí riziko
mikrobiologické kontaminace, má být přípravek použit okamžitě.

Pokud není přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Rekonstituovaný roztok chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení

Meropenem Bradex 500 mg:
Dvacetimililitrová skleněná injekční lahvička se zátkou z brombutylové pryže, hliníkovým
uzávěrem a plastovým odklápěcím víčkem.

Meropenem Bradex 1 g:


Třicetimililitrová skleněná injekční lahvička se zátkou z brombutylové pryže , hliníkovým uzávěrem
a plastovým odklápěcím víčkem.

Léčivý přípravek je dodáván v balení po 10 nebo 50 injekčních lahvičkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok
Meropenem určený pro intravenózní injekci má být rekonstituován za použití sterilní vody pro
injekci.

Infuzní roztok
Meropenem určený pro intravenózní infuzi lze přímo rekonstituovat 0,9% infuzním roztokem
chloridu sodného nebo 5% infuzním roztokem glukózy.

Lahvička je pouze pro jedno použití.

Při přípravě roztoku a v průběhu podání je třeba dodržovat standardní aseptické techniky.
Před použitím je třeba roztok protřepat.
Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BRADEX S.A., 27 Asklipiou street, 14568 Kryoneri, Řecko
Tel.: +30 2106221801, +30 2106220323, Fax: +30 2106221802.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Meropenem Bradex 500 mg: 15/851/16-C
Meropenem Bradex 1 g: 15/852/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 9.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv www.sukl.cz