Sp. zn. sukls110041/2020; sukls292493/2020; sukls292495/2020; sukls292498/2020;
sukls292502/2020; sukls292507/2020; sukls292509/2020; sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Methotrexát EVER Pharma 7,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát EVER Pharma 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát EVER Pharma 12,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát EVER Pharma 15 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát EVER Pharma 17,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát EVER Pharma 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát EVER Pharma 22,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát EVER Pharma 25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 25 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 7,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,3 ml injekčního roztoku obsahuje 7,5 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,4 ml injekčního roztoku obsahuje 10,0 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 12,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml injekčního roztoku obsahuje 12,5 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 15 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,6 ml injekčního roztoku obsahuje 15,0 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 17,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,7 ml injekčního roztoku obsahuje 17,5 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,8 ml injekčního roztoku obsahuje 20, 0 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 22,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,9 ml injekčního roztoku obsahuje 22,5 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 1,0 ml injekčního roztoku obsahuje 25,0 mg methotrexátu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Čirý, nažloutlý roztok v předplněné injekční stříkačce
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Methotrexát EVER Pharma je indikován k léčbě
- závažné a aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů
- polyartritických forem závažné, aktivní juvenilní idiopatické artritidy při nedostatečné odpovědi
na léčbu nesteroidními protizánětlivými přípravky (NSAID)
- závažné formy psoriázy při nedostatečné odpovědi na jiné formy terapie a k léčbě psoriatické
artritidy u dospělých pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Methotrexát mají předepisovat pouze lékaři se zkušenostmi s používáním methotrexátu, kteří jsou si
plně vědomi rizik léčby methotrexátem.
Důležité upozornění ohledně dávkování methotrexátu
V rámci léčby revmatických onemocnění nebo onemocnění kůže vyžadujících podání dávky jednou
týdně se methotrexát musí používat pouze jednou týdně.
Nesprávné dávkování methotrexátu může vést k výskytu závažných nežádoucích účinků včetně úmrtí.
Přečtěte si velmi pozorně tento bod souhrnu údajů o přípravku.
Dávkování
Dávkování u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou
Doporučená počáteční dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně. V závislosti na individuální
aktivitě onemocnění a snášenlivosti pacientem lze počáteční dávku postupně zvyšovat o 2,5 mg týdně
na maximum 20 mg týdně. Dávky přesahující 20 mg týdně však mohou být spojeny s významným
zvýšením toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně. Obecně nemá být překročena týdenní dávka 25 mg.
Odpověď na léčbu lze očekávat po přibližně 4–8 týdnech.
Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na nejnižší
možnou účinnou udržovací dávku. Po přerušení léčby může dojít k návratu příznaků onemocnění.
Léčba revmatoidní artritidy methotrexátem je dlouhodobá.
Dávkování u pacientů s psoriázou a psoriatickou artritidou
Týden před zahájením léčby se doporučuje podat testovací dávku 2,5–5 mg za účelem detekce
toxicity. Doporučená počáteční dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně (u dospělého s průměrnou
tělesnou hmotností 70 kg).
Dávka se má postupně zvyšovat o 5–7,5 mg týdně za sledování laboratorních parametrů. Dávka nemá
překročit 25 mg methotrexátu týdně. Dávky přesahující 20 mg týdně mohou být spojeny s významným
zvýšením toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně.
Odpověď na léčbu lze obecně očekávat po přibližně 2–6 týdnech.
V závislosti na klinickém obrazu a změnách laboratorních parametrů se potom v léčbě pokračuje nebo
se léčba přeruší.
Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na nejnižší
možnou účinnou udržovací dávku. V několika výjimečných případech může být klinicky odůvodněná
dávka vyšší než 25 mg, nemá ale přesahovat maximální týdenní dávku 30 mg methotrexátu, protože
by se výrazně zvýšila toxicita.
Léčba závažné psoriázy a psoriatické artritidy methotrexátem je dlouhodobá.
Pediatrická populace
Dávkování u dětí a dospívajících s polyartritickými formami juvenilní idiopatické artritidy (JIA)
Doporučená dávka je 10–15 mg/m² plochy povrchu těla (BSA) týdně. V případech nedostatečné reakce
na léčbu lze týdenní dávku zvyšovat až na 20–30 mg/m² BSA týdně. Při zvýšení dávky je však
indikována zvýšená četnost monitorování.
Parenterální podání je omezeno na subkutánní použití.
Pacienty s JIA je vždy třeba odeslat na revmatologické pracoviště specializované na léčbu
dětí/dospívajících.
Použití u dětí ve věku do 3 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti
a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.4).
Starší osoby
U starších osob musí být methotrexát používán se zvláštní opatrností. Je třeba zvážit snížení dávky
vzhledem ke snížené funkci jater a ledvin, jakož i sníženým zásobám folátu, které se ve vyšším věku
vyskytují.
Porucha ledvin
Methotrexát je třeba používat s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.3 a 4.4).
Dávku je třeba upravit následovně:
Clearance kreatininu (ml/min) Dávka
≥ 60 〠─
㌰阀㔹 㔰..
㰀 ㌰ Methotrexát se nesmí použít
Používání u pacientů se třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites)
Protože u pacientů, kteří mají třetí distribuční prostor, může dojít až ke 4násobnému prodloužení
normální doby poločasu methotrexátu, může u nich být nutné snížení dávky nebo v některých případech
ukončení podávání methotrexátu (viz bod 5.2 a 4.4).
Způsob podání
Pacientovi je nutno výslovně zdůraznit, že přípravek Methotrexát EVER Pharma se podává jen jednou
týdně. Doporučuje se stanovit určitý den v týdnu jako den aplikace injekce.
Přípravek Methotrexát EVER Pharma je určen k subkutánnímu (s.c.) podání (viz bod 6.6.).
Léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Roztok je třeba před použitím vizuálně
zkontrolovat. Lze použít pouze čirý roztok, který neobsahuje prakticky žádné částice.
Je třeba vyhnout se jakémukoli kontaktu methotrexátu s kůží a sliznicí. V případě kontaminace musí
být postižená oblast okamžitě opláchnuta velkým množstvím vody (viz bod 6.6).
Pokyny pro používání předplněné injekční stříkačky jsou uvedeny v příbalové informaci.
Při samopodávání methotrexátu, musí být pacienti poučeni a zaškoleni ve správné technice aplikace
injekce. První aplikace injekce přípravku Methotrexát EVER Pharma se musí provádět pod přímým
lékařským dohledem.
4.3 Kontraindikace
- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- závažné a/nebo přítomné aktivní infekce
- stomatitida, vředy gastrointestinálního traktu
- závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min, viz bod 4.2)
- závažná porucha funkce jater, pokud je sérový bilirubin > 5 mg/dl (85,5 μmol/l)
- preexistující poruchy hematopoetického systému
- imunodeficience
- zvýšená konzumace alkoholu, alkoholické poškození jater nebo jiné chronické onemocnění jater
- těhotenství a kojení (viz bod 4.6)
- současná vakcinace živými vakcínami
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienti musí být jasně informováni o tom, že léčba musí být podávána jednou týdně a ne každý den.
Nesprávné podávání methotrexátu může vést k závažným, případně potenciálně smrtelným
nežádoucím účinkům. Zdravotničtí pracovníci a pacienti musí obdržet jednoznačné pokyny.
Léčené pacienty je třeba vhodným způsobem kontrolovat, aby bylo možné projevy případných
toxických účinků nebo nežádoucích účinků neprodleně rozpoznat a vyhodnotit. Proto má být
methotrexát podáván pouze lékařem, který má znalosti a zkušenosti týkající se léčby antimetabolity,
nebo pod dohledem takového lékaře.
Vzhledem k riziku výskytu závažných nebo dokonce fatálních toxických reakcí musí být pacienti
lékařem důkladně informováni o rizicích (včetně časných projevů a příznaků toxicity) a doporučených
bezpečnostních opatřeních. Též musí být informováni o nutnosti neprodleně vyhledat lékaře při
výskytu příznaků intoxikace, a také o nezbytném následném sledování příznaků intoxikace (včetně
pravidelných laboratorních testů).
Dávky přesahující 20 mg týdně mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zvláště se supresí
kostní dřeně.
Je třeba vyhnout se kontaktu methotrexátu s kůží a sliznicí. V případě kontaminace je třeba příslušná
místa opláchnout velkým množstvím vody.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v
úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením neurologických příznaků.
Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření
Před zahájením terapie nebo po jejím opětovném nasazení po přestávce
Musí být proveden kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty, vyšetření
jaterních enzymů, bilirubinu, sérového albuminu, rentgen hrudníku a vyšetření funkce ledvin. Je-li to
klinicky indikováno, vylučte tuberkulózu a hepatitidu.
V průběhu léčby
Níže uvedené testy musí být prováděny každý týden během prvních dvou týdnů, potom každý druhý
týden během následujícího měsíce; poté v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta, nejméně
jednou měsíčně během následujících šesti měsíců, a potom nejméně každé tři měsíce.
Také při zvýšení dávky je třeba zvážit zvýšenou četnost monitorování. Zvláště starší pacienty je třeba
vyšetřovat na přítomnost časných příznaků toxicity v krátkých intervalech.
1. Vyšetření ústní dutiny a hrdla na přítomnost změn sliznice.
2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty.
Suprese krvetvorby vyvolaná methotrexátem se může objevit náhle a při domněle bezpečných
dávkách. V případě významného poklesu leukocytů nebo trombocytů je nutno okamžitě ukončit
léčbu a zavést vhodnou podpůrnou terapii. Pacienti musí být poučeni, aby hlásili všechny
projevy a příznaky naznačující infekci. U pacientů, kteří souběžně užívají hematotoxické léčivé
přípravky (např. leflunomid) je třeba důkladně sledovat krevní obraz a trombocyty.
3. Jaterní testy.
Zvláštní pozornost je nutno věnovat nástupu jaterní toxicity. Léčba nemá být zahájena nebo má
být přerušena, pokud jaterní funkční testy nebo biopsie jater vykazují jakékoliv abnormality
nebo k vývoji abnormalit dojde během léčby. Takovéto abnormality by se měly navrátit do
normálu během dvou týdnů; poté lze v léčbě pokračovat podle úsudku lékaře.
Přechodné zvýšení aminotransferáz na dvojnásobek až trojnásobek horní hranice normy bylo
hlášeno u 13–20 % pacientů. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních enzymů a/nebo pokles
hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu. V případě
přetrvávajícího zvýšení jaterních enzymů je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.
Histologické změny, fibrózu a vzácněji cirhózu jater nemusí předcházet abnormální hodnoty
jaterních testů. Existují případy cirhózy, u nichž jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je
třeba kromě jaterních testů zvážit také neinvazivní diagnostické metody monitorování stavu
jater. Biopsie jater má být zvážena individuálně s přihlédnutím k pacientovým komorbiditám,
anamnéze a rizikům souvisejícím s biopsií. Mezi rizikové faktory hepatotoxicity patří nadměrná
konzumace alkoholu v minulosti, trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, onemocnění jater
v anamnéze, dědičná onemocnění jater v rodinné anamnéze, diabetes mellitus, obezita,
předchozí používání hepatotoxických léčivých přípravků nebo chemikálií a dlouhodobá léčba
methotrexátem.
Enzymová diagnostika neumožňuje spolehlivou predikci vzniku morfologicky detekovatelné
hepatotoxicity; to znamená, že i v případě normálních hodnot aminotransferáz může být
přítomna fibróza jater identifikovatelná pouze histologicky nebo vzácněji také cirhóza jater.
U revmatologických indikací neexistují důkazy, které by podporovaly použití biopsie jater ke
sledování hepatotoxicity. U pacientů s psoriázou je potřeba biopsie jater před léčbou a během
léčby diskutabilní. Další výzkum bude zapotřebí ke zjištění, zda pravidelné biochemické jaterní
testy nebo propeptid kolagenu typu III jsou dostatečné ke zjištění hepatotoxicity. U tohoto
posouzení je třeba rozlišovat mezi pacienty bez rizikových faktorů a pacienty s rizikovými
faktory, např. nadměrnou konzumací alkoholu v minulosti, přetrvávajícím zvýšením jaterních
enzymů, onemocněním jater v anamnéze, dědičným onemocněním jater v rodinné anamnéze,
onemocněním diabetes mellitus, obezitou, předchozím používáním hepatotoxických léčivých
přípravků nebo chemikálií a dlouhodobou léčbou methotrexátem nebo kumulativními dávkami
1,5 g a vyššími.
V případě trvalého zvýšení jaterních enzymů je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.
V důsledku potenciálně toxického účinku na játra by během léčby methotrexátem neměly být
podávány další hepatotoxické léčivé přípravky, pokud nejsou zjevně nezbytné, a je třeba
vynechat konzumaci alkoholu (viz bod 4.3 a 4.5). U pacientů souběžně užívajících jiné
hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) je na místě důkladnější sledování jaterních
enzymů.
Větší opatrnosti je obecně třeba u pacientů s inzulin-dependentním diabetem, protože
v ojedinělých případech došlo během léčby methotrexátem k rozvoji cirhózy jater bez
intermitentního zvýšení aminotransferáz.
4. Funkci ledvin je třeba sledovat prostřednictvím funkčních renálních testů a analýzy moči (viz
body 4.2 a 4.3). Při zvýšeném sérovém kreatininu je třeba snížit dávku. Protože methotrexát je
převážně vylučován renální cestou, lze při poruše ledvin předpokládat jeho zvýšené
koncentrace, což může vyústit v závažné nežádoucí účinky. V případě možné poruchy ledvin
(např. u starších pacientů) se vyžaduje důkladnější sledování. To platí zvláště při současném
podávání léčivých přípravků, které ovlivňují vylučování methotrexátu, poškozují ledviny (např.
NSAID) nebo mohou případně vést k poruchám krvetvorby. U pacientů s poruchou funkce
ledvin se nedoporučuje souběžné podávání NSAID. Dehydratace může rovněž zvýšit toxicitu
methotrexátu.
5. Posouzení respiračního systému: Anamnéza pacienta s ohledem na možné plicní dysfunkce;
v případě potřeby funkční vyšetření plic. Může dojít k výskytu akutní nebo chronické
intersticiální pneumonitidy, často spojené s eozinofilií a byla hlášena úmrtí. Mezi příznaky
obvykle patří dušnost, kašel, (zvláště suchý neproduktivní kašel), bolest na hrudi a horečka, pro
které mají být pacienti sledováni při každé kontrolní návštěvě. Pacienti mají být informováni o
riziku pneumonitidy a mají být poučeni, aby neprodleně kontaktovali svého lékaře, pokud se u
nich vyskytne přetrvávající kašel nebo dušnost.
Navíc bylo při použití methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášeno
plicní a alveolární krvácení. Tato příhoda může také souviset s vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární krvácení je třeba zvážit okamžité vyšetření
k potvrzení této diagnózy.
U pacientů s plicními příznaky má být methotrexát vysazen a provedeno důkladné vyšetření
(včetně rentgenu hrudníku) k vyloučení infekce a nádorů. Při podezření na methotrexátem
vyvolané onemocnění plic je třeba zahájit léčbu kortikosteroidy a léčba methotrexátem nemá
být znovu zahájena.
Plicní onemocnění vyvolaná methotrexátem nebyla vždy zcela reverzibilní.
Plicní příznaky vyžadují rychlou diagnózu a ukončení léčby methotrexátem. Plicní onemocnění
vyvolaná methotrexátem, jako je pneumonitida, se mohou akutně vyskytnout kdykoli během
léčby, nebyly vždy zcela reverzibilní a byly již hlášeny při všech dávkách (včetně nízkých
dávek 7.5 mg týdně).
Během léčby methotrexátem se mohou vyskytnout oportunní infekce včetně pneumonie
vyvolané Pneumocystis jiroveci, která může mít letální průběh. Pokud se u pacienta vyskytnou
plicní příznaky, je třeba vzít v úvahu možnost pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci.
Pacienti s poruchou funkce plic vyžadují zvláštní opatrnost.
6. Methotrexát může kvůli svému účinku na imunitní systém zhoršit odpověď na očkování a
ovlivnit výsledky imunologických testů. Není přípustné provádět současně očkování živými
vakcínami.
Zvláštní opatrnosti je třeba v přítomnosti inaktivních, chronických infekcí (např herpes zoster,
tuberkulóza, hepatitida B nebo C) z důvodu možné aktivace.
U pacientů dostávajících nízké dávky methotrexátu se mohou vyskytnout maligní lymfomy;
v takovém případě je nutno methotrexát vysadit. Pokud nedojde ke spontánní regresi lymfomů, je
nutno zahájit cytotoxickou terapii.
U pacientů s patologickým hromaděním tekutiny v tělesných dutinách (tzv. „třetí distribuční prostor“),
jako je ascites nebo pleurální výpotky, je poločas eliminace methotrexátu prodloužen. Pleurální
výpotky a ascites je třeba před zahájením léčby methotrexátem odstranit drenáží.
Stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem nebo stomatitida, mohou zvýšit toxicitu
methotrexátu v důsledku zvýšených hladin léčivé látky. V takových případech je třeba přerušit
používání methotrexátu do vymizení příznaků.
Průjem a ulcerózní stomatitida mohou mít toxické účinky a vyžadovat přerušení léčby; v opačném
případě může dojít k hemoragické enteritidě a úmrtí v důsledku perforace střev.
Vitaminové přípravky nebo jiné produkty s obsahem kyseliny listové, kyseliny folinové nebo jejich
derivátů mohou snížit účinnost methotrexátu.
Při léčbě methotrexátem se může znovu objevit dermatitida vyvolaná ozářením nebo spálením na
slunci („recall reaction“ – kožní změny v místech dřívějšího onemocnění). Při aplikaci UV záření a
současném podávání methotrexátu se mohou zhoršit psoriatická ložiska.
Bylo hlášeno, že souběžné podávání antagonistů folátu, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol, ve
vzácných případech způsobilo akutní megaloblastovou pancytopenii.
U onkologických pacientů léčených methotrexátem byl hlášen výskyt
encefalopatie/leukoencefalopatie; nelze je vyloučit ani při léčbě methotrexátem v neonkologických
indikacích.
Pediatrická populace
Použití u dětí ve věku do 3 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti
a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2).
Fertilita a reprodukce
Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u lidí během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a ovlivňuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby. Tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.
Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u lidí embryotoxické účinky, způsobuje potraty a defekty plodu. Proto je nutné se
ženami ve fertilním věku probrat možná rizika vlivu na reprodukci, ztrátu těhotenství a kongenitální
malformace (viz bod 4.6).
Před použitím přípravku Methotrexát EVER Pharma je nutné vyloučit těhotenství. Pokud jsou léčeny
ženy ve fertilním věku, musí používat během léčby a minimálně šest měsíců poté účinnou
antikoncepci.
Poučení o antikoncepci pro muže je uvedeno v bodě 4.6.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční stříkačce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) včetně kyseliny salicylové při pokusech na zvířatech
vyvolaly snížení tubulární sekrece methotrexátu a v důsledku toho zvýšení jeho toxických účinků.
V klinických studiích, kde byly podávány NSAID a salicylová kyselina jako konkomitantní léčba
pacientům s revmatoidní artritidou, však nebylo pozorováno žádné zvýšení nežádoucích účinků. Léčba
revmatoidní artritidy takovými léky může pokračovat během terapie nízkými dávkami methotrexátu,
ale pouze pod pečlivým lékařským dohledem.
Pravidelná konzumace alkoholu nebo podávání dalších hepatotoxických léčivých přípravků zvyšuje
pravděpodobnost hepatotoxických účinků methotrexátu.
Pacienti užívající potenciálně hepatotoxické a hematotoxické léčivé přípravky během léčby
methotrexátem (např. leflunomid, azathioprin, sulfasalazin a retinoidy) mají být důkladně sledováni
z hlediska zvýšené hepatotoxicity. Při léčbě methotrexátem je nutno vynechat konzumaci alkoholu.
Podávání dalších hematotoxických léčivých přípravků (např. metamizolu) zvyšuje pravděpodobnost
závažných hematotoxických účinků methotrexátu.
Je třeba brát na vědomí farmakokinetické interakce mezi methotrexátem, antikonvulzivy (snížené
hladiny methotrexátu v krvi) a 5-fluorouracilem (zvýšená hodnota t½ u 5-fluorouracilu).
Salicyláty, fenylbutazon, fenytoin, barbituráty, trankvilizéry, perorální antikoncepce, tetracykliny,
deriváty amidopyrinu, sulfonamidy a kyselina p-aminobenzoová vytěsňují methotrexát z vazby na
sérový albumin, a tudíž zvyšují jeho biologickou dostupnost (nepřímé zvýšení dávky). Probenecid
a slabé organické kyseliny mohou také snižovat tubulární sekreci methotrexátu, a tím způsobití
nepřímé zvýšení dávky.
Antibiotika, jako je penicilin, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou
v ojedinělých případech snižovat renální clearance methotrexátu, takže může dojít ke zvýšení
sérových koncentrací methotrexátu se současnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou.
Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a nevstřebatelná širokospektrá antibiotika,
mohou snižovat intestinální absorpci methotrexátu nebo narušovat enterohepatální cirkulaci
prostřednictvím inhibice intestinální flóry nebo suprese bakteriálního metabolismu.
V případě (předchozí) léčby přípravky, které mohou mít nežádoucí účinky na kostní dřeň (např.
sulfonamidy, trimethoprim-sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), je třeba myslet na
možnost výrazných poruch krvetvorby.
Současné podávání přípravků, které způsobují deficit folátu (např. sulfonamidy, trimethoprim-
sulfamethoxazol), může vyvolat zvýšenou toxicitu methotrexátu. Při výskytu deficitu kyseliny listové
je tudíž na místě zvláštní obezřetnost.
Na druhou stranu může souběžné podávání léků nebo vitaminových přípravků, které obsahují kyselinu
listovou nebo její deriváty, zhoršit účinnost methotrexátu.
Obecně se neočekává zvýšení toxických účinků methotrexátu při souběžném podávání methotrexátu
s dalšími antirevmatiky (např. sloučeniny zlata, penicilamin, hydroxychlorochin, sulfasalazin,
azathioprin, cyklosporin).
I když kombinace methotrexátu a sulfasalazinu může způsobit zvýšení účinnosti methotrexátu
prostřednictvím inhibice syntézy kyseliny listové sulfasalazinem, a tudíž může zvyšovat riziko
nežádoucích účinků, takové nežádoucí účinky byly v průběhu několika klinických studií pozorovány
pouze v ojedinělých případech.
Současné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést
k interakcím: souběžné podávání methotrexátu a omeprazolu vedlo ke zpoždění renální eliminace
methotrexátu. Kombinace s pantoprazolem vyvolala v jednom nahlášeném případě inhibici renálního
vylučování metabolitu 7-hydroxymethotrexátu s myalgií a třesem.
Methotrexát může snížit clearance theofylinu. Hladiny theofylinu tedy mají být při souběžném
podávání s methotrexátem sledovány.
Nadměrná konzumace nápojů obsahujících kofein nebo theofylin (káva, nealkoholické nápoje
obsahující kofein, černý čaj) má být během léčby methotrexátem vyloučena, protože účinnost
methotrexátu může být snižena v důsledku možné interakce mezi methotrexátem a methylxanthiny na
adenosinových receptorech.
Použití kombinace methotrexátu s leflunomidem může zvýšit riziko pancytopenie.
Methotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinů. Kombinace s nimi může tudíž vyžadovat
úpravu dávky.
Zvlášť v případě ortopedického zákroku s vysokou susceptibilitou k infekci je nutno používat
kombinaci methotrexátu s imunomodulancii s opatrností.
Použití oxidu dusného potencuje účinek methotrexátu na metabolismus folátu a tím vyvolává
zvýšenou toxicitu, jako je závažná nepredikovatelná myelosuprese a stomatitida. I když lze tento
účinek omezit podáním kalcium-folinátu, je třeba se souběžnému podání oxidu dusného a
methotrexátu vyhnout.
Cholestyramin může zvýšit nerenální eliminaci methotrexátu narušením enterohepatálního oběhu.
Zpožděnou clearance methotrexátu je třeba brát v úvahu při kombinaci s dalšími cytostatiky.
Radioterapie v průběhu používání methotrexátu může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání nebo kosti.
Vzhledem ke svému možnému účinku na imunitní systém může methotrexát zkreslit výsledky
vakcinací a testů (imunologické postupy pro zachycení imunitní reakce). Během léčby methotrexátem
se nesmí provádět současná vakcinace živými vakcínami (viz body 4.3 a 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen
Ženy nesmí během léčby methotrexátem otěhotnět, proto je nutné, aby během léčby a alespoň měsíců poté používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Před zahájením terapie musí být ženy ve
fertilním věku informovány o riziku malformací souvisejících s methotrexátem a je nutno s určitostí
vyloučit stávající těhotenství pomocí vhodných prostředků, např. těhotenského testu. Během léčby je
třeba těhotenské testy opakovat tak často, jak je to z klinického hlediska nutné (např. po každém
vynechání antikoncepce). Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit o prevenci a plánování
těhotenství.
Antikoncepce u mužů
Není známo, zda je methotrexát přítomen ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že
methotrexát je genotoxický, proto nelze zcela vyloučit riziko genotoxických účinků na spermie.
Omezené klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací či spontánního potratu po paternální
expozici methotrexátu podávaného v nízké dávce (méně než 30 mg/týden). U vyšších dávek neexistuje
dostatečné množství údajů pro odhad rizik malformací nebo spontánního potratu po paternální
expozici.
Jako preventivní opatření se u sexuálně aktivních mužů nebo jejich partnerek doporučuje používání
spolehlivé antikoncepce během léčby muže a po dobu minimálně 6 měsíců po ukončení podávání
methotrexátu. Muži během léčby methotrexátem a po dobu 6 měsíců po přerušení podávání
methotrexátu nesmí darovat sperma.
Těhotenství
Podávání methotrexátu v průběhu těhotenství je u neonkologických indikací kontraindikováno (viz
bod 4.3). Pokud by však během léčby methotrexátem a až do šesti měsíců poté došlo k otěhotnění, je
nutno, aby lékař informoval ženu o riziku škodlivého vlivu léčby na dítě, přičemž k potvrzení
normálního vývoje plodu je nutné provést ultrasonografické vyšetření.
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že podávání methotrexátu je spojeno s reprodukční toxicitou,
zejména v prvním trimestru (viz bod 5.3). Methotrexát má u člověka teratogenní účinky. Bylo hlášeno,
že může způsobit úmrtí plodu, vést k potratu a/nebo vzniku kongenitálních malformací (např.
kraniofaciálních, kardiovaskulárních, vad centrálního nervového systému a končetin).
Methotrexát má u člověka silně teratogenní účinky, přičemž v případě expozice během těhotenství
existuje zvýšené riziko spontánních potratů, intrauterinní růstové retardace a kongenitálních
malformací.
- Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen léčených methotrexátem podávaným v
nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 22,5 % těhotných žen se stejným onemocněním
léčených jinými přípravky než methotrexátem.
- Závažné vrozené vady se vyskytly u 6,6 % živě narozených dětí u žen léčených během
těhotenství methotrexátem podávaným v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 4% živě
narozených dětí u žen se stejným onemocněním léčených jinými přípravky než methotrexátem.
K dispozici není dostatečné množství údajů ohledně expozice methotrexátu v dávce vyšší než mg/týden během těhotenství, očekává se však vyšší výskyt spontánních potratů a kongenitálních
malformací..
V případech, kdy bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl hlášen normální průběh
těhotenství.
Kojení
Protože methotrexát je vylučován do mateřského mléka a může vyvolat u kojených dětí toxicitu, je
léčba v průběhu kojení kontraindikována. Pokud by se použití methotrexátu v období kojení stalo
nezbytným, je nutné kojení před zahájením léčby ukončit.
Fertilita
Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snižovat fertilitu. U člověka bylo hlášeno,
že methotrexát způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu. Tyto účinky jsou
pravděpodobně po přerušení léčby ve většině případů reverzibilní.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Methotrexát EVER Pharma má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během
léčby se mohou vyskytnout příznaky ovlivnění centrální nervové soustavy (CNS), jako je únava a
zmatenost.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky methotrexátu patří suprese kostní dřeně, plicní toxicita,
hepatotoxicita, renální toxicita, neurotoxicita, tromboembolické příhody, anafylaktický šok a
Stevensův-Johnsonův syndrom.
Mezi nejčastěji (velmi často) pozorované nežádoucí účinky methotrexátu patří gastrointestinální
poruchy (např. stomatitida, dyspepsie, bolest břicha, nauzea, ztráta chuti k jídlu) a abnormální jaterní
testy (např. zvýšená alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), bilirubin,
alkalická fosfatáza. Dále se (často) vyskytují nežádoucí účinky leukopenie, anemie, trombopenie,
bolest hlavy, únava, ospalost, pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida často spojená
s eozinofilií, vředy v ústech, průjem, exantém, erytém a pruritus.
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je suprese hematopoetického systému a gastrointestinální
poruchy.
Přehled nežádoucích účinků
Četnosti jsou definovány podle následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Nežádoucí účinky jsou v každé skupině četnosti uvedeny v pořadí podle snižující se závažnosti.
Třída orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
Méně časté Faryngitida
Vzácné Infekce (včetně reaktivace inaktivní chronické infekce), sepse, konjunktivitida
Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené (včetně cyst
a S R O \ S$
9 H O P L Y ] i F Q p Lymfom (viz „popis“ níže)
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté 䰀攀畫潰攀渀椀攀Ⱐ愀渀攀mie, trombocytopenie.
Méně časté Pancytopenie
Velmi vzácné
Agranulocytóza, závažný průběh útlumu
kostní dřeně, lymfoproliferativní onemocnění
(viz „popis“ níže).
Není známo Eozinofilie
Poruchy imunitního systému Vzácné Alergické reakce, anafylaktický šok, hypogamaglobulin攀浩攀
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Nástup onemocnění diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy Méně časté Deprese, zmatenost Vzácné Změny nálady
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy, únava, ospalost
Méně časté Závrať
嘀攀汭椠vzácné
Bolest, svalová astenie nebo
瀀慲攀獴攀zie/hypestezie, změny vnímání chuti
(kovová pachuť), křeče, meningismus, akutní
aseptická meningitida, paralýza
1 H Q t ] Q i P D ( Q F H I D O R S D W L H O H X N R H Q F H I D O R S D W L H
3 R U X F K \ R N D Vzácné 倀oruchy 穲慫甀 Velmi vzácné Zhoršené viděníⰀ攀瑩渀漀瀀愀瑩攀
Srdeční poruchy Vzácné Perikarditida, perikardiální výpotek, perikardiální tamponáda
Cévní poruchy Vzácné Hypotenze, tromboembolické příhody
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Časté
Pneumonie, intersticiální
alveolitida/pneumonitida často spojená
s eozinofilií. Příznaky svědčící pro případně
závažné postižení plic (intersticiální
pneumonitida) jsou: suchý neproduktivní
kašel, dušnost a horečka
9 ] i F Q p
Plicní fibróza, pneumonie způsobená
Pneumocystis jiroveci, dušnost a bronchiální
astma, pleurální výpotek.
1 H Q t ] Q i P D ( S L V W D [ H S O L F Q t D O Y H R O i U Q t N U Y i F H Q t
* D V W U R L Q W H V W L Q i O Q t S R U X F K \
Velmi časté Stomatitida, dyspepsie, nauzea, ztráta chuti 欀 jídlu, bolest břicha
Časté Vředy v ústech, průjem
Méně časté Gastrointestinální vředy a krvácení, enteritida, zvracení, pankreatitida
Vzácné Gingivitida
Velmi vzácné Hematemeze, hematorea, toxické megakolon
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté Abnormální jaterní testy (zvýšená ALT, AST, alkalická fosfatáza a bilirubin)
Méně časté Cirhóza, fibróza a steatóza jater, pokles sérového albuminu
Vzácné Akutní hepatitida
Velmi vzácné Jaterní selhání
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Exantém, erytém, pruritis
Méně časté
Fotosenzib椀汩zace, ztráta vlasů, zvětšení
revmatických uzlíků, kožní vřed, herpes
zoster, vaskulitida, herpetiformní výsevy na
kůži, kopřivka
9 ] i F Q p Zvýšená pigmentace, akné, petechie, ekchymóza, alergická vaskulitida
Velmi vzácné
StevensůvⴀJohnsonův syndrom, toxická
epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom),
zvýšená pigmentace nehtů, akutní
paronychium I X U X Q N X O y ] D W H O D Q J L H N W i ] L H
1 H Q t ] Q i P R . R å Q t H [ I R O L D F H H [ I R O L D W L Y Q t G H U P D W L W L G D
3 R U X F K \ V Y D O R Y p D N R V W H U Q t
V R X V W D Y \ D S R M L Y R Y p W N i Q
Méně časté Artralgie, myalgie, osteoporóza
Vzácné Stresová 稀汯浥渀楮愀
Není známa Osteonekróza čelisti (sekundární při lymfoproliferativních onemocněních)
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté Zánět a ulcerace močového měchýře, porucha ledvin, porucha mikce
Vzácné Selhání ledvin, oligurie, anurie, porucha elektrolytové rovnováhy
Není známa 倀爀潴攀椀湵爀椀攀
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální zánět a ulcerace
嘀攀汭椠vzácné
Ztráta libida, impotence, gynekomastie,
oligospermie, poruchy menstruace, vaginální
výtok
& H O N R Y p S R U X F K \ D U H D N F H
Y místě aplikace
Vzácné Horečka, ztížené hojení ran
Není známa
Asthenie
Nekróza v místě injekce
Edém
倀潰椀猀 vybraných nežádoucích účinků
Lymfomy / lymfoproliferativní onemocnění: byly hlášeny jednotlivé případy lymfomů a dalších
lymfoproliferativních onemocnění, které v mnoha případech po přerušení léčby methotrexátem
ustoupily.
Výskyt a stupeň závažnosti nežádoucích účinků závisí na velikosti dávky a četnosti podávání. Protože
se však závažné nežádoucí účinky mohou vyskytovat i při nízkých dávkách, je nezbytně nutné, aby
lékař pacienty pravidelně sledoval v krátkých intervalech.
Subkutánní aplikace methotrexátu je lokálně dobře snášena. Byly pozorovány jen mírné lokální kožní
reakce (jako např. pocity pálení, erytém, otok, změna barvy, pruritus, silné svědění, bolest), které se
zmenšovaly v průběhu léčby.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky předávkování
Nežádoucí toxické účinky methotrexátu postihují hlavně hematopoetický systém a gastrointestinální
systém. Mezi příznaky patří leukocytopenie, trombocytopenie, anemie, pancytopenie, neutropenie,
útlum kostní dřeně, mukozitida, stomatitida, vředy v ústech, nauzea, zvracení, gastrointestinální
ulcerace a gastrointestinální krvácení. U některých pacientů se neobjevily žádné příznaky
předávkování. Byla hlášena úmrtí z důvodu sepse, septického šoku, selhání ledvin a aplastické anemie.
Léčba předávkování
Specifickým antidotem k neutralizaci toxických nežádoucích účinků methotrexátu je kalcium folinát.
V případech náhodného předávkování má být podána intravenózně nebo intramuskulárně během jedné
hodiny dávka kalcium folinátu, která odpovídá dávce methotrexátu nebo je vyšší, a v dávkování se má
pokračovat, dokud sérové hladiny methotrexátu neklesnou pod 10-7 mol/l.
V případech masivního předávkování může být nutná hydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo
precipitaci methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Eliminaci methotrexátu
nezlepšuje ani hemodialýza, ani peritoneální dialýza. Účinná clearance methotrexátu byla pozorována
při akutní intermitentní hemodialýze dialyzačním přístrojem s vysokopropustnou membránou.
U pacientů s revmatoidní artritidou, polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, psoriatickou
artritidou nebo psoriázou může podávání kyseliny listové nebo folinové snížit toxicitu methotrexátu
(gastrointestinální příznaky, zánět ústní sliznice, ztráta vlasů a zvýšení hodnot jaterních enzymů) (viz
bod 4.5). Před použitím přípravků s kyselinou listovou se doporučuje sledování hladin vitaminu B12,
protože kyselina listová může maskovat existující deficit vitaminu B12, zvláště u dospělých ve věku
nad 50 let.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulancia, jiná imunosupresiva, ATC kód:
L04AX
Methotrexát je antagonista kyseliny listové, který patří do skupiny cytotoxických látek označovaných
jako antimetabolity. Působí kompetitivní inhibici enzymu dihydrofolátreduktázy, a tím inhibuje
syntézu DNA. Doposud nebylo objasněno, zda je účinnost methotrexátu při léčbě psoriázy, psoriatické
artritidy a chronické polyartritidy vyvolána protizánětlivým nebo imunosupresivním účinkem, a v jaké
míře k těmto účinkům přispívá methotrexátem indukované zvýšení extracelulární koncentrace
adenosinu v místě zánětu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání je methotrexát absorbován z gastrointestinálního traktu. V případě podávání
nízkých dávek (7,5 mg/m² až 80 mg/m² BSA) je průměrná biologická dostupnost methotrexátu
přibližně 70 %, ale je možná značná interindividuální a intraindividuální variabilita (25–100 %).
Maximální sérové koncentrace jsou dosaženy po 1–2 hodinách. Biologická dostupnost po
subkutánním, intravenózním a intramuskulárním podání je srovnatelná.
Distribuce
Přibližně 50 % methotrexátu se váže na sérové proteiny. Po distribuci do tělesných tkání se vysoké
koncentrace ve formě polyglutamátů nacházejí zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde mohou
přetrvávat po několik týdnů nebo měsíců. Při podávání v nízkých dávkách methotrexát přechází
v minimálním množství do tělesných tekutin; při vysokých dávkách (300 mg/kg tělesné hmotnosti)
byly v tělesných tekutinách změřeny koncentrace mezi 4 a 7 μg/ml. Průměrný terminální poločas je
6–7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3–17 hodin). Poločas může být prodloužen až na
čtyřnásobek oproti normálním hodnotám u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální
výpotek, ascites).
Biotransformace
Přibližně 10 % podané dávky methotrexátu je metabolizováno intrahepatálně. Hlavním metabolitem je
7-hydroxymethotrexát.
Eliminace
Vylučování převážně nezměněné formy probíhá primárně v ledvinách prostřednictvím glomerulární
filtrace a aktivní sekrece v proximálních tubulech. Přibližně 5–20 % methotrexátu a 1–5 %
7-hydroxymethotrexátu je vylučováno žlučí. Existuje výrazný enterohepatální krevní oběh.
V případě renální insuficience je eliminace významně prodloužena. Není známo, zda jaterní
insuficience zhoršuje eliminaci.
Methotrexát prochází placentární bariérou u potkanů a opic.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Chronická toxicita
Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů prokázaly toxické účinky v podobě
gastrointestinálních lézí, myelosuprese a hepatotoxicity.
Mutagenní a karcinogenní potenciál
Dlouhodobé studie u potkanů, myší a křečků nepřinesly žádné důkazy o tumorigenním potenciálu
methotrexátu. Methotrexát způsobuje genové a chromozomální mutace v podmínkách in vivo a in
vitro. Existuje podezření na mutagenní účinek u lidí.
Reprodukční toxikologie
Teratogenní účinky byly identifikovány u čtyř živočišných druhů (potkanů, myší, králíků a koček).
U opic makak rhesus se neprojevily malformace srovnatelné s malformacemi u lidí.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Chlorid sodný
Hydroxid sodný (pro úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Protože studie kompatibility chybí, tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými
přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Chraňte před chladem a mrazem.
Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Přípravek Methotrexát EVER Pharma je dostupný v předplněných injekčních stříkačkách z
bezbarvého skla (třídy I) o kapacitě 1 ml. Jehla z nerezové oceli, pístová zátka z brombutylové pryže a
chráníč jehly jsou nasazeny.
Předplněné injekční stříkačky jsou vybaveny bezpečnostním systémem, který pomáhá předcházet
bodným poraněním jehlou po použití.
Fólie blistru je vyrobena z PET.
Injekční stříkačky v jedné krabičce pro velikosti balení:
injekční stříkačka v jednom blistru
injekční stříkačky ve dvojitém blistru
injekční stříkačky ve dvou dvojitých blistrech
injekčních stříkaček ve třech dvojitých blistrech
12 injekčních stříkaček v šesti dvojitých blistrech
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Způsob zacházení s přípravkem a jeho likvidace musí odpovídat opatřením pro ostatní cytotoxické
přípravky v souladu s místními požadavky. Těhotné zdravotnické pracovnice nesmí manipulovat
s methotrexátem a/nebo jej podávat.
Methotrexát nesmí přijít do styku s kůží nebo sliznicí. V případě kontaminace musí být postižená
oblast okamžitě opláchnuta velkým množstvím vody.
Přípravek Methotrexát EVER Pharma je k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý roztok musí být
zlikvidován.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
EVER Valinject GmbH
Oberburgau 4866 Unterach am Attersee
Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍČÍSLA
Methotrexát EVER Pharma 7,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/156/20-C
Methotrexát EVER Pharma 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/445/20-C
Methotrexát EVER Pharma 12,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/446/20-C
Methotrexát EVER Pharma 15 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/447/20-C
Methotrexát EVER Pharma 17,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/448/20-C
Methotrexát EVER Pharma 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/449/20-C
Methotrexát EVER Pharma 22,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/450/20-C
Methotrexát EVER Pharma 25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/451/20-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
29. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
29. 11.
sukls292502/2020; sukls292507/2020; sukls292509/2020; sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Methotrexát EVER Pharma 7,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát EVER Pharma 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát EVER Pharma 12,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát EVER Pharma 15 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát EVER Pharma 17,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát EVER Pharma 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát EVER Pharma 22,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát EVER Pharma 25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 25 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 7,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,3 ml injekčního roztoku obsahuje 7,5 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,4 ml injekčního roztoku obsahuje 10,0 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 12,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml injekčního roztoku obsahuje 12,5 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 15 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,6 ml injekčního roztoku obsahuje 15,0 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 17,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,7 ml injekčního roztoku obsahuje 17,5 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,8 ml injekčního roztoku obsahuje 20, 0 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 22,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,9 ml injekčního roztoku obsahuje 22,5 mg methotrexátu.
Methotrexát EVER Pharma 25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 1,0 ml injekčního roztoku obsahuje 25,0 mg methotrexátu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Čirý, nažloutlý roztok v předplněné injekční stříkačce
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Methotrexát EVER Pharma je indikován k léčbě
- závažné a aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů
- polyartritických forem závažné, aktivní juvenilní idiopatické artritidy při nedostatečné odpovědi
na léčbu nesteroidními protizánětlivými přípravky (NSAID)
- závažné formy psoriázy při nedostatečné odpovědi na jiné formy terapie a k léčbě psoriatické
artritidy u dospělých pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Methotrexát mají předepisovat pouze lékaři se zkušenostmi s používáním methotrexátu, kteří jsou si
plně vědomi rizik léčby methotrexátem.
Důležité upozornění ohledně dávkování methotrexátu
V rámci léčby revmatických onemocnění nebo onemocnění kůže vyžadujících podání dávky jednou
týdně se methotrexát musí používat pouze jednou týdně.
Nesprávné dávkování methotrexátu může vést k výskytu závažných nežádoucích účinků včetně úmrtí.
Přečtěte si velmi pozorně tento bod souhrnu údajů o přípravku.
Dávkování
Dávkování u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou
Doporučená počáteční dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně. V závislosti na individuální
aktivitě onemocnění a snášenlivosti pacientem lze počáteční dávku postupně zvyšovat o 2,5 mg týdně
na maximum 20 mg týdně. Dávky přesahující 20 mg týdně však mohou být spojeny s významným
zvýšením toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně. Obecně nemá být překročena týdenní dávka 25 mg.
Odpověď na léčbu lze očekávat po přibližně 4–8 týdnech.
Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na nejnižší
možnou účinnou udržovací dávku. Po přerušení léčby může dojít k návratu příznaků onemocnění.
Léčba revmatoidní artritidy methotrexátem je dlouhodobá.
Dávkování u pacientů s psoriázou a psoriatickou artritidou
Týden před zahájením léčby se doporučuje podat testovací dávku 2,5–5 mg za účelem detekce
toxicity. Doporučená počáteční dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně (u dospělého s průměrnou
tělesnou hmotností 70 kg).
Dávka se má postupně zvyšovat o 5–7,5 mg týdně za sledování laboratorních parametrů. Dávka nemá
překročit 25 mg methotrexátu týdně. Dávky přesahující 20 mg týdně mohou být spojeny s významným
zvýšením toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně.
Odpověď na léčbu lze obecně očekávat po přibližně 2–6 týdnech.
V závislosti na klinickém obrazu a změnách laboratorních parametrů se potom v léčbě pokračuje nebo
se léčba přeruší.
Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na nejnižší
možnou účinnou udržovací dávku. V několika výjimečných případech může být klinicky odůvodněná
dávka vyšší než 25 mg, nemá ale přesahovat maximální týdenní dávku 30 mg methotrexátu, protože
by se výrazně zvýšila toxicita.
Léčba závažné psoriázy a psoriatické artritidy methotrexátem je dlouhodobá.
Pediatrická populace
Dávkování u dětí a dospívajících s polyartritickými formami juvenilní idiopatické artritidy (JIA)
Doporučená dávka je 10–15 mg/m² plochy povrchu těla (BSA) týdně. V případech nedostatečné reakce
na léčbu lze týdenní dávku zvyšovat až na 20–30 mg/m² BSA týdně. Při zvýšení dávky je však
indikována zvýšená četnost monitorování.
Parenterální podání je omezeno na subkutánní použití.
Pacienty s JIA je vždy třeba odeslat na revmatologické pracoviště specializované na léčbu
dětí/dospívajících.
Použití u dětí ve věku do 3 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti
a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.4).
Starší osoby
U starších osob musí být methotrexát používán se zvláštní opatrností. Je třeba zvážit snížení dávky
vzhledem ke snížené funkci jater a ledvin, jakož i sníženým zásobám folátu, které se ve vyšším věku
vyskytují.
Porucha ledvin
Methotrexát je třeba používat s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.3 a 4.4).
Dávku je třeba upravit následovně:
Clearance kreatininu (ml/min) Dávka
≥ 60 〠─
㌰阀㔹 㔰..
㰀 ㌰ Methotrexát se nesmí použít
Používání u pacientů se třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites)
Protože u pacientů, kteří mají třetí distribuční prostor, může dojít až ke 4násobnému prodloužení
normální doby poločasu methotrexátu, může u nich být nutné snížení dávky nebo v některých případech
ukončení podávání methotrexátu (viz bod 5.2 a 4.4).
Způsob podání
Pacientovi je nutno výslovně zdůraznit, že přípravek Methotrexát EVER Pharma se podává jen jednou
týdně. Doporučuje se stanovit určitý den v týdnu jako den aplikace injekce.
Přípravek Methotrexát EVER Pharma je určen k subkutánnímu (s.c.) podání (viz bod 6.6.).
Léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Roztok je třeba před použitím vizuálně
zkontrolovat. Lze použít pouze čirý roztok, který neobsahuje prakticky žádné částice.
Je třeba vyhnout se jakémukoli kontaktu methotrexátu s kůží a sliznicí. V případě kontaminace musí
být postižená oblast okamžitě opláchnuta velkým množstvím vody (viz bod 6.6).
Pokyny pro používání předplněné injekční stříkačky jsou uvedeny v příbalové informaci.
Při samopodávání methotrexátu, musí být pacienti poučeni a zaškoleni ve správné technice aplikace
injekce. První aplikace injekce přípravku Methotrexát EVER Pharma se musí provádět pod přímým
lékařským dohledem.
4.3 Kontraindikace
- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- závažné a/nebo přítomné aktivní infekce
- stomatitida, vředy gastrointestinálního traktu
- závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min, viz bod 4.2)
- závažná porucha funkce jater, pokud je sérový bilirubin > 5 mg/dl (85,5 μmol/l)
- preexistující poruchy hematopoetického systému
- imunodeficience
- zvýšená konzumace alkoholu, alkoholické poškození jater nebo jiné chronické onemocnění jater
- těhotenství a kojení (viz bod 4.6)
- současná vakcinace živými vakcínami
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienti musí být jasně informováni o tom, že léčba musí být podávána jednou týdně a ne každý den.
Nesprávné podávání methotrexátu může vést k závažným, případně potenciálně smrtelným
nežádoucím účinkům. Zdravotničtí pracovníci a pacienti musí obdržet jednoznačné pokyny.
Léčené pacienty je třeba vhodným způsobem kontrolovat, aby bylo možné projevy případných
toxických účinků nebo nežádoucích účinků neprodleně rozpoznat a vyhodnotit. Proto má být
methotrexát podáván pouze lékařem, který má znalosti a zkušenosti týkající se léčby antimetabolity,
nebo pod dohledem takového lékaře.
Vzhledem k riziku výskytu závažných nebo dokonce fatálních toxických reakcí musí být pacienti
lékařem důkladně informováni o rizicích (včetně časných projevů a příznaků toxicity) a doporučených
bezpečnostních opatřeních. Též musí být informováni o nutnosti neprodleně vyhledat lékaře při
výskytu příznaků intoxikace, a také o nezbytném následném sledování příznaků intoxikace (včetně
pravidelných laboratorních testů).
Dávky přesahující 20 mg týdně mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zvláště se supresí
kostní dřeně.
Je třeba vyhnout se kontaktu methotrexátu s kůží a sliznicí. V případě kontaminace je třeba příslušná
místa opláchnout velkým množstvím vody.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v
úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením neurologických příznaků.
Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření
Před zahájením terapie nebo po jejím opětovném nasazení po přestávce
Musí být proveden kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty, vyšetření
jaterních enzymů, bilirubinu, sérového albuminu, rentgen hrudníku a vyšetření funkce ledvin. Je-li to
klinicky indikováno, vylučte tuberkulózu a hepatitidu.
V průběhu léčby
Níže uvedené testy musí být prováděny každý týden během prvních dvou týdnů, potom každý druhý
týden během následujícího měsíce; poté v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta, nejméně
jednou měsíčně během následujících šesti měsíců, a potom nejméně každé tři měsíce.
Také při zvýšení dávky je třeba zvážit zvýšenou četnost monitorování. Zvláště starší pacienty je třeba
vyšetřovat na přítomnost časných příznaků toxicity v krátkých intervalech.
1. Vyšetření ústní dutiny a hrdla na přítomnost změn sliznice.
2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty.
Suprese krvetvorby vyvolaná methotrexátem se může objevit náhle a při domněle bezpečných
dávkách. V případě významného poklesu leukocytů nebo trombocytů je nutno okamžitě ukončit
léčbu a zavést vhodnou podpůrnou terapii. Pacienti musí být poučeni, aby hlásili všechny
projevy a příznaky naznačující infekci. U pacientů, kteří souběžně užívají hematotoxické léčivé
přípravky (např. leflunomid) je třeba důkladně sledovat krevní obraz a trombocyty.
3. Jaterní testy.
Zvláštní pozornost je nutno věnovat nástupu jaterní toxicity. Léčba nemá být zahájena nebo má
být přerušena, pokud jaterní funkční testy nebo biopsie jater vykazují jakékoliv abnormality
nebo k vývoji abnormalit dojde během léčby. Takovéto abnormality by se měly navrátit do
normálu během dvou týdnů; poté lze v léčbě pokračovat podle úsudku lékaře.
Přechodné zvýšení aminotransferáz na dvojnásobek až trojnásobek horní hranice normy bylo
hlášeno u 13–20 % pacientů. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních enzymů a/nebo pokles
hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu. V případě
přetrvávajícího zvýšení jaterních enzymů je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.
Histologické změny, fibrózu a vzácněji cirhózu jater nemusí předcházet abnormální hodnoty
jaterních testů. Existují případy cirhózy, u nichž jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je
třeba kromě jaterních testů zvážit také neinvazivní diagnostické metody monitorování stavu
jater. Biopsie jater má být zvážena individuálně s přihlédnutím k pacientovým komorbiditám,
anamnéze a rizikům souvisejícím s biopsií. Mezi rizikové faktory hepatotoxicity patří nadměrná
konzumace alkoholu v minulosti, trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, onemocnění jater
v anamnéze, dědičná onemocnění jater v rodinné anamnéze, diabetes mellitus, obezita,
předchozí používání hepatotoxických léčivých přípravků nebo chemikálií a dlouhodobá léčba
methotrexátem.
Enzymová diagnostika neumožňuje spolehlivou predikci vzniku morfologicky detekovatelné
hepatotoxicity; to znamená, že i v případě normálních hodnot aminotransferáz může být
přítomna fibróza jater identifikovatelná pouze histologicky nebo vzácněji také cirhóza jater.
U revmatologických indikací neexistují důkazy, které by podporovaly použití biopsie jater ke
sledování hepatotoxicity. U pacientů s psoriázou je potřeba biopsie jater před léčbou a během
léčby diskutabilní. Další výzkum bude zapotřebí ke zjištění, zda pravidelné biochemické jaterní
testy nebo propeptid kolagenu typu III jsou dostatečné ke zjištění hepatotoxicity. U tohoto
posouzení je třeba rozlišovat mezi pacienty bez rizikových faktorů a pacienty s rizikovými
faktory, např. nadměrnou konzumací alkoholu v minulosti, přetrvávajícím zvýšením jaterních
enzymů, onemocněním jater v anamnéze, dědičným onemocněním jater v rodinné anamnéze,
onemocněním diabetes mellitus, obezitou, předchozím používáním hepatotoxických léčivých
přípravků nebo chemikálií a dlouhodobou léčbou methotrexátem nebo kumulativními dávkami
1,5 g a vyššími.
V případě trvalého zvýšení jaterních enzymů je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.
V důsledku potenciálně toxického účinku na játra by během léčby methotrexátem neměly být
podávány další hepatotoxické léčivé přípravky, pokud nejsou zjevně nezbytné, a je třeba
vynechat konzumaci alkoholu (viz bod 4.3 a 4.5). U pacientů souběžně užívajících jiné
hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) je na místě důkladnější sledování jaterních
enzymů.
Větší opatrnosti je obecně třeba u pacientů s inzulin-dependentním diabetem, protože
v ojedinělých případech došlo během léčby methotrexátem k rozvoji cirhózy jater bez
intermitentního zvýšení aminotransferáz.
4. Funkci ledvin je třeba sledovat prostřednictvím funkčních renálních testů a analýzy moči (viz
body 4.2 a 4.3). Při zvýšeném sérovém kreatininu je třeba snížit dávku. Protože methotrexát je
převážně vylučován renální cestou, lze při poruše ledvin předpokládat jeho zvýšené
koncentrace, což může vyústit v závažné nežádoucí účinky. V případě možné poruchy ledvin
(např. u starších pacientů) se vyžaduje důkladnější sledování. To platí zvláště při současném
podávání léčivých přípravků, které ovlivňují vylučování methotrexátu, poškozují ledviny (např.
NSAID) nebo mohou případně vést k poruchám krvetvorby. U pacientů s poruchou funkce
ledvin se nedoporučuje souběžné podávání NSAID. Dehydratace může rovněž zvýšit toxicitu
methotrexátu.
5. Posouzení respiračního systému: Anamnéza pacienta s ohledem na možné plicní dysfunkce;
v případě potřeby funkční vyšetření plic. Může dojít k výskytu akutní nebo chronické
intersticiální pneumonitidy, často spojené s eozinofilií a byla hlášena úmrtí. Mezi příznaky
obvykle patří dušnost, kašel, (zvláště suchý neproduktivní kašel), bolest na hrudi a horečka, pro
které mají být pacienti sledováni při každé kontrolní návštěvě. Pacienti mají být informováni o
riziku pneumonitidy a mají být poučeni, aby neprodleně kontaktovali svého lékaře, pokud se u
nich vyskytne přetrvávající kašel nebo dušnost.
Navíc bylo při použití methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášeno
plicní a alveolární krvácení. Tato příhoda může také souviset s vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární krvácení je třeba zvážit okamžité vyšetření
k potvrzení této diagnózy.
U pacientů s plicními příznaky má být methotrexát vysazen a provedeno důkladné vyšetření
(včetně rentgenu hrudníku) k vyloučení infekce a nádorů. Při podezření na methotrexátem
vyvolané onemocnění plic je třeba zahájit léčbu kortikosteroidy a léčba methotrexátem nemá
být znovu zahájena.
Plicní onemocnění vyvolaná methotrexátem nebyla vždy zcela reverzibilní.
Plicní příznaky vyžadují rychlou diagnózu a ukončení léčby methotrexátem. Plicní onemocnění
vyvolaná methotrexátem, jako je pneumonitida, se mohou akutně vyskytnout kdykoli během
léčby, nebyly vždy zcela reverzibilní a byly již hlášeny při všech dávkách (včetně nízkých
dávek 7.5 mg týdně).
Během léčby methotrexátem se mohou vyskytnout oportunní infekce včetně pneumonie
vyvolané Pneumocystis jiroveci, která může mít letální průběh. Pokud se u pacienta vyskytnou
plicní příznaky, je třeba vzít v úvahu možnost pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci.
Pacienti s poruchou funkce plic vyžadují zvláštní opatrnost.
6. Methotrexát může kvůli svému účinku na imunitní systém zhoršit odpověď na očkování a
ovlivnit výsledky imunologických testů. Není přípustné provádět současně očkování živými
vakcínami.
Zvláštní opatrnosti je třeba v přítomnosti inaktivních, chronických infekcí (např herpes zoster,
tuberkulóza, hepatitida B nebo C) z důvodu možné aktivace.
U pacientů dostávajících nízké dávky methotrexátu se mohou vyskytnout maligní lymfomy;
v takovém případě je nutno methotrexát vysadit. Pokud nedojde ke spontánní regresi lymfomů, je
nutno zahájit cytotoxickou terapii.
U pacientů s patologickým hromaděním tekutiny v tělesných dutinách (tzv. „třetí distribuční prostor“),
jako je ascites nebo pleurální výpotky, je poločas eliminace methotrexátu prodloužen. Pleurální
výpotky a ascites je třeba před zahájením léčby methotrexátem odstranit drenáží.
Stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem nebo stomatitida, mohou zvýšit toxicitu
methotrexátu v důsledku zvýšených hladin léčivé látky. V takových případech je třeba přerušit
používání methotrexátu do vymizení příznaků.
Průjem a ulcerózní stomatitida mohou mít toxické účinky a vyžadovat přerušení léčby; v opačném
případě může dojít k hemoragické enteritidě a úmrtí v důsledku perforace střev.
Vitaminové přípravky nebo jiné produkty s obsahem kyseliny listové, kyseliny folinové nebo jejich
derivátů mohou snížit účinnost methotrexátu.
Při léčbě methotrexátem se může znovu objevit dermatitida vyvolaná ozářením nebo spálením na
slunci („recall reaction“ – kožní změny v místech dřívějšího onemocnění). Při aplikaci UV záření a
současném podávání methotrexátu se mohou zhoršit psoriatická ložiska.
Bylo hlášeno, že souběžné podávání antagonistů folátu, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol, ve
vzácných případech způsobilo akutní megaloblastovou pancytopenii.
U onkologických pacientů léčených methotrexátem byl hlášen výskyt
encefalopatie/leukoencefalopatie; nelze je vyloučit ani při léčbě methotrexátem v neonkologických
indikacích.
Pediatrická populace
Použití u dětí ve věku do 3 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti
a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2).
Fertilita a reprodukce
Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u lidí během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a ovlivňuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby. Tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.
Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u lidí embryotoxické účinky, způsobuje potraty a defekty plodu. Proto je nutné se
ženami ve fertilním věku probrat možná rizika vlivu na reprodukci, ztrátu těhotenství a kongenitální
malformace (viz bod 4.6).
Před použitím přípravku Methotrexát EVER Pharma je nutné vyloučit těhotenství. Pokud jsou léčeny
ženy ve fertilním věku, musí používat během léčby a minimálně šest měsíců poté účinnou
antikoncepci.
Poučení o antikoncepci pro muže je uvedeno v bodě 4.6.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční stříkačce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) včetně kyseliny salicylové při pokusech na zvířatech
vyvolaly snížení tubulární sekrece methotrexátu a v důsledku toho zvýšení jeho toxických účinků.
V klinických studiích, kde byly podávány NSAID a salicylová kyselina jako konkomitantní léčba
pacientům s revmatoidní artritidou, však nebylo pozorováno žádné zvýšení nežádoucích účinků. Léčba
revmatoidní artritidy takovými léky může pokračovat během terapie nízkými dávkami methotrexátu,
ale pouze pod pečlivým lékařským dohledem.
Pravidelná konzumace alkoholu nebo podávání dalších hepatotoxických léčivých přípravků zvyšuje
pravděpodobnost hepatotoxických účinků methotrexátu.
Pacienti užívající potenciálně hepatotoxické a hematotoxické léčivé přípravky během léčby
methotrexátem (např. leflunomid, azathioprin, sulfasalazin a retinoidy) mají být důkladně sledováni
z hlediska zvýšené hepatotoxicity. Při léčbě methotrexátem je nutno vynechat konzumaci alkoholu.
Podávání dalších hematotoxických léčivých přípravků (např. metamizolu) zvyšuje pravděpodobnost
závažných hematotoxických účinků methotrexátu.
Je třeba brát na vědomí farmakokinetické interakce mezi methotrexátem, antikonvulzivy (snížené
hladiny methotrexátu v krvi) a 5-fluorouracilem (zvýšená hodnota t½ u 5-fluorouracilu).
Salicyláty, fenylbutazon, fenytoin, barbituráty, trankvilizéry, perorální antikoncepce, tetracykliny,
deriváty amidopyrinu, sulfonamidy a kyselina p-aminobenzoová vytěsňují methotrexát z vazby na
sérový albumin, a tudíž zvyšují jeho biologickou dostupnost (nepřímé zvýšení dávky). Probenecid
a slabé organické kyseliny mohou také snižovat tubulární sekreci methotrexátu, a tím způsobití
nepřímé zvýšení dávky.
Antibiotika, jako je penicilin, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou
v ojedinělých případech snižovat renální clearance methotrexátu, takže může dojít ke zvýšení
sérových koncentrací methotrexátu se současnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou.
Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a nevstřebatelná širokospektrá antibiotika,
mohou snižovat intestinální absorpci methotrexátu nebo narušovat enterohepatální cirkulaci
prostřednictvím inhibice intestinální flóry nebo suprese bakteriálního metabolismu.
V případě (předchozí) léčby přípravky, které mohou mít nežádoucí účinky na kostní dřeň (např.
sulfonamidy, trimethoprim-sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), je třeba myslet na
možnost výrazných poruch krvetvorby.
Současné podávání přípravků, které způsobují deficit folátu (např. sulfonamidy, trimethoprim-
sulfamethoxazol), může vyvolat zvýšenou toxicitu methotrexátu. Při výskytu deficitu kyseliny listové
je tudíž na místě zvláštní obezřetnost.
Na druhou stranu může souběžné podávání léků nebo vitaminových přípravků, které obsahují kyselinu
listovou nebo její deriváty, zhoršit účinnost methotrexátu.
Obecně se neočekává zvýšení toxických účinků methotrexátu při souběžném podávání methotrexátu
s dalšími antirevmatiky (např. sloučeniny zlata, penicilamin, hydroxychlorochin, sulfasalazin,
azathioprin, cyklosporin).
I když kombinace methotrexátu a sulfasalazinu může způsobit zvýšení účinnosti methotrexátu
prostřednictvím inhibice syntézy kyseliny listové sulfasalazinem, a tudíž může zvyšovat riziko
nežádoucích účinků, takové nežádoucí účinky byly v průběhu několika klinických studií pozorovány
pouze v ojedinělých případech.
Současné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést
k interakcím: souběžné podávání methotrexátu a omeprazolu vedlo ke zpoždění renální eliminace
methotrexátu. Kombinace s pantoprazolem vyvolala v jednom nahlášeném případě inhibici renálního
vylučování metabolitu 7-hydroxymethotrexátu s myalgií a třesem.
Methotrexát může snížit clearance theofylinu. Hladiny theofylinu tedy mají být při souběžném
podávání s methotrexátem sledovány.
Nadměrná konzumace nápojů obsahujících kofein nebo theofylin (káva, nealkoholické nápoje
obsahující kofein, černý čaj) má být během léčby methotrexátem vyloučena, protože účinnost
methotrexátu může být snižena v důsledku možné interakce mezi methotrexátem a methylxanthiny na
adenosinových receptorech.
Použití kombinace methotrexátu s leflunomidem může zvýšit riziko pancytopenie.
Methotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinů. Kombinace s nimi může tudíž vyžadovat
úpravu dávky.
Zvlášť v případě ortopedického zákroku s vysokou susceptibilitou k infekci je nutno používat
kombinaci methotrexátu s imunomodulancii s opatrností.
Použití oxidu dusného potencuje účinek methotrexátu na metabolismus folátu a tím vyvolává
zvýšenou toxicitu, jako je závažná nepredikovatelná myelosuprese a stomatitida. I když lze tento
účinek omezit podáním kalcium-folinátu, je třeba se souběžnému podání oxidu dusného a
methotrexátu vyhnout.
Cholestyramin může zvýšit nerenální eliminaci methotrexátu narušením enterohepatálního oběhu.
Zpožděnou clearance methotrexátu je třeba brát v úvahu při kombinaci s dalšími cytostatiky.
Radioterapie v průběhu používání methotrexátu může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání nebo kosti.
Vzhledem ke svému možnému účinku na imunitní systém může methotrexát zkreslit výsledky
vakcinací a testů (imunologické postupy pro zachycení imunitní reakce). Během léčby methotrexátem
se nesmí provádět současná vakcinace živými vakcínami (viz body 4.3 a 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen
Ženy nesmí během léčby methotrexátem otěhotnět, proto je nutné, aby během léčby a alespoň měsíců poté používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Před zahájením terapie musí být ženy ve
fertilním věku informovány o riziku malformací souvisejících s methotrexátem a je nutno s určitostí
vyloučit stávající těhotenství pomocí vhodných prostředků, např. těhotenského testu. Během léčby je
třeba těhotenské testy opakovat tak často, jak je to z klinického hlediska nutné (např. po každém
vynechání antikoncepce). Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit o prevenci a plánování
těhotenství.
Antikoncepce u mužů
Není známo, zda je methotrexát přítomen ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že
methotrexát je genotoxický, proto nelze zcela vyloučit riziko genotoxických účinků na spermie.
Omezené klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací či spontánního potratu po paternální
expozici methotrexátu podávaného v nízké dávce (méně než 30 mg/týden). U vyšších dávek neexistuje
dostatečné množství údajů pro odhad rizik malformací nebo spontánního potratu po paternální
expozici.
Jako preventivní opatření se u sexuálně aktivních mužů nebo jejich partnerek doporučuje používání
spolehlivé antikoncepce během léčby muže a po dobu minimálně 6 měsíců po ukončení podávání
methotrexátu. Muži během léčby methotrexátem a po dobu 6 měsíců po přerušení podávání
methotrexátu nesmí darovat sperma.
Těhotenství
Podávání methotrexátu v průběhu těhotenství je u neonkologických indikací kontraindikováno (viz
bod 4.3). Pokud by však během léčby methotrexátem a až do šesti měsíců poté došlo k otěhotnění, je
nutno, aby lékař informoval ženu o riziku škodlivého vlivu léčby na dítě, přičemž k potvrzení
normálního vývoje plodu je nutné provést ultrasonografické vyšetření.
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že podávání methotrexátu je spojeno s reprodukční toxicitou,
zejména v prvním trimestru (viz bod 5.3). Methotrexát má u člověka teratogenní účinky. Bylo hlášeno,
že může způsobit úmrtí plodu, vést k potratu a/nebo vzniku kongenitálních malformací (např.
kraniofaciálních, kardiovaskulárních, vad centrálního nervového systému a končetin).
Methotrexát má u člověka silně teratogenní účinky, přičemž v případě expozice během těhotenství
existuje zvýšené riziko spontánních potratů, intrauterinní růstové retardace a kongenitálních
malformací.
- Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen léčených methotrexátem podávaným v
nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 22,5 % těhotných žen se stejným onemocněním
léčených jinými přípravky než methotrexátem.
- Závažné vrozené vady se vyskytly u 6,6 % živě narozených dětí u žen léčených během
těhotenství methotrexátem podávaným v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 4% živě
narozených dětí u žen se stejným onemocněním léčených jinými přípravky než methotrexátem.
K dispozici není dostatečné množství údajů ohledně expozice methotrexátu v dávce vyšší než mg/týden během těhotenství, očekává se však vyšší výskyt spontánních potratů a kongenitálních
malformací..
V případech, kdy bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl hlášen normální průběh
těhotenství.
Kojení
Protože methotrexát je vylučován do mateřského mléka a může vyvolat u kojených dětí toxicitu, je
léčba v průběhu kojení kontraindikována. Pokud by se použití methotrexátu v období kojení stalo
nezbytným, je nutné kojení před zahájením léčby ukončit.
Fertilita
Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snižovat fertilitu. U člověka bylo hlášeno,
že methotrexát způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu. Tyto účinky jsou
pravděpodobně po přerušení léčby ve většině případů reverzibilní.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Methotrexát EVER Pharma má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během
léčby se mohou vyskytnout příznaky ovlivnění centrální nervové soustavy (CNS), jako je únava a
zmatenost.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky methotrexátu patří suprese kostní dřeně, plicní toxicita,
hepatotoxicita, renální toxicita, neurotoxicita, tromboembolické příhody, anafylaktický šok a
Stevensův-Johnsonův syndrom.
Mezi nejčastěji (velmi často) pozorované nežádoucí účinky methotrexátu patří gastrointestinální
poruchy (např. stomatitida, dyspepsie, bolest břicha, nauzea, ztráta chuti k jídlu) a abnormální jaterní
testy (např. zvýšená alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), bilirubin,
alkalická fosfatáza. Dále se (často) vyskytují nežádoucí účinky leukopenie, anemie, trombopenie,
bolest hlavy, únava, ospalost, pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida často spojená
s eozinofilií, vředy v ústech, průjem, exantém, erytém a pruritus.
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je suprese hematopoetického systému a gastrointestinální
poruchy.
Přehled nežádoucích účinků
Četnosti jsou definovány podle následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Nežádoucí účinky jsou v každé skupině četnosti uvedeny v pořadí podle snižující se závažnosti.
Třída orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
Méně časté Faryngitida
Vzácné Infekce (včetně reaktivace inaktivní chronické infekce), sepse, konjunktivitida
Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené (včetně cyst
a S R O \ S$
9 H O P L Y ] i F Q p Lymfom (viz „popis“ níže)
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté 䰀攀畫潰攀渀椀攀Ⱐ愀渀攀mie, trombocytopenie.
Méně časté Pancytopenie
Velmi vzácné
Agranulocytóza, závažný průběh útlumu
kostní dřeně, lymfoproliferativní onemocnění
(viz „popis“ níže).
Není známo Eozinofilie
Poruchy imunitního systému Vzácné Alergické reakce, anafylaktický šok, hypogamaglobulin攀浩攀
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Nástup onemocnění diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy Méně časté Deprese, zmatenost Vzácné Změny nálady
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy, únava, ospalost
Méně časté Závrať
嘀攀汭椠vzácné
Bolest, svalová astenie nebo
瀀慲攀獴攀zie/hypestezie, změny vnímání chuti
(kovová pachuť), křeče, meningismus, akutní
aseptická meningitida, paralýza
1 H Q t ] Q i P D ( Q F H I D O R S D W L H O H X N R H Q F H I D O R S D W L H
3 R U X F K \ R N D Vzácné 倀oruchy 穲慫甀 Velmi vzácné Zhoršené viděníⰀ攀瑩渀漀瀀愀瑩攀
Srdeční poruchy Vzácné Perikarditida, perikardiální výpotek, perikardiální tamponáda
Cévní poruchy Vzácné Hypotenze, tromboembolické příhody
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Časté
Pneumonie, intersticiální
alveolitida/pneumonitida často spojená
s eozinofilií. Příznaky svědčící pro případně
závažné postižení plic (intersticiální
pneumonitida) jsou: suchý neproduktivní
kašel, dušnost a horečka
9 ] i F Q p
Plicní fibróza, pneumonie způsobená
Pneumocystis jiroveci, dušnost a bronchiální
astma, pleurální výpotek.
1 H Q t ] Q i P D ( S L V W D [ H S O L F Q t D O Y H R O i U Q t N U Y i F H Q t
* D V W U R L Q W H V W L Q i O Q t S R U X F K \
Velmi časté Stomatitida, dyspepsie, nauzea, ztráta chuti 欀 jídlu, bolest břicha
Časté Vředy v ústech, průjem
Méně časté Gastrointestinální vředy a krvácení, enteritida, zvracení, pankreatitida
Vzácné Gingivitida
Velmi vzácné Hematemeze, hematorea, toxické megakolon
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté Abnormální jaterní testy (zvýšená ALT, AST, alkalická fosfatáza a bilirubin)
Méně časté Cirhóza, fibróza a steatóza jater, pokles sérového albuminu
Vzácné Akutní hepatitida
Velmi vzácné Jaterní selhání
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Exantém, erytém, pruritis
Méně časté
Fotosenzib椀汩zace, ztráta vlasů, zvětšení
revmatických uzlíků, kožní vřed, herpes
zoster, vaskulitida, herpetiformní výsevy na
kůži, kopřivka
9 ] i F Q p Zvýšená pigmentace, akné, petechie, ekchymóza, alergická vaskulitida
Velmi vzácné
StevensůvⴀJohnsonův syndrom, toxická
epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom),
zvýšená pigmentace nehtů, akutní
paronychium I X U X Q N X O y ] D W H O D Q J L H N W i ] L H
1 H Q t ] Q i P R . R å Q t H [ I R O L D F H H [ I R O L D W L Y Q t G H U P D W L W L G D
3 R U X F K \ V Y D O R Y p D N R V W H U Q t
V R X V W D Y \ D S R M L Y R Y p W N i Q
Méně časté Artralgie, myalgie, osteoporóza
Vzácné Stresová 稀汯浥渀楮愀
Není známa Osteonekróza čelisti (sekundární při lymfoproliferativních onemocněních)
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté Zánět a ulcerace močového měchýře, porucha ledvin, porucha mikce
Vzácné Selhání ledvin, oligurie, anurie, porucha elektrolytové rovnováhy
Není známa 倀爀潴攀椀湵爀椀攀
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální zánět a ulcerace
嘀攀汭椠vzácné
Ztráta libida, impotence, gynekomastie,
oligospermie, poruchy menstruace, vaginální
výtok
& H O N R Y p S R U X F K \ D U H D N F H
Y místě aplikace
Vzácné Horečka, ztížené hojení ran
Není známa
Asthenie
Nekróza v místě injekce
Edém
倀潰椀猀 vybraných nežádoucích účinků
Lymfomy / lymfoproliferativní onemocnění: byly hlášeny jednotlivé případy lymfomů a dalších
lymfoproliferativních onemocnění, které v mnoha případech po přerušení léčby methotrexátem
ustoupily.
Výskyt a stupeň závažnosti nežádoucích účinků závisí na velikosti dávky a četnosti podávání. Protože
se však závažné nežádoucí účinky mohou vyskytovat i při nízkých dávkách, je nezbytně nutné, aby
lékař pacienty pravidelně sledoval v krátkých intervalech.
Subkutánní aplikace methotrexátu je lokálně dobře snášena. Byly pozorovány jen mírné lokální kožní
reakce (jako např. pocity pálení, erytém, otok, změna barvy, pruritus, silné svědění, bolest), které se
zmenšovaly v průběhu léčby.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky předávkování
Nežádoucí toxické účinky methotrexátu postihují hlavně hematopoetický systém a gastrointestinální
systém. Mezi příznaky patří leukocytopenie, trombocytopenie, anemie, pancytopenie, neutropenie,
útlum kostní dřeně, mukozitida, stomatitida, vředy v ústech, nauzea, zvracení, gastrointestinální
ulcerace a gastrointestinální krvácení. U některých pacientů se neobjevily žádné příznaky
předávkování. Byla hlášena úmrtí z důvodu sepse, septického šoku, selhání ledvin a aplastické anemie.
Léčba předávkování
Specifickým antidotem k neutralizaci toxických nežádoucích účinků methotrexátu je kalcium folinát.
V případech náhodného předávkování má být podána intravenózně nebo intramuskulárně během jedné
hodiny dávka kalcium folinátu, která odpovídá dávce methotrexátu nebo je vyšší, a v dávkování se má
pokračovat, dokud sérové hladiny methotrexátu neklesnou pod 10-7 mol/l.
V případech masivního předávkování může být nutná hydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo
precipitaci methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Eliminaci methotrexátu
nezlepšuje ani hemodialýza, ani peritoneální dialýza. Účinná clearance methotrexátu byla pozorována
při akutní intermitentní hemodialýze dialyzačním přístrojem s vysokopropustnou membránou.
U pacientů s revmatoidní artritidou, polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, psoriatickou
artritidou nebo psoriázou může podávání kyseliny listové nebo folinové snížit toxicitu methotrexátu
(gastrointestinální příznaky, zánět ústní sliznice, ztráta vlasů a zvýšení hodnot jaterních enzymů) (viz
bod 4.5). Před použitím přípravků s kyselinou listovou se doporučuje sledování hladin vitaminu B12,
protože kyselina listová může maskovat existující deficit vitaminu B12, zvláště u dospělých ve věku
nad 50 let.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulancia, jiná imunosupresiva, ATC kód:
L04AX
Methotrexát je antagonista kyseliny listové, který patří do skupiny cytotoxických látek označovaných
jako antimetabolity. Působí kompetitivní inhibici enzymu dihydrofolátreduktázy, a tím inhibuje
syntézu DNA. Doposud nebylo objasněno, zda je účinnost methotrexátu při léčbě psoriázy, psoriatické
artritidy a chronické polyartritidy vyvolána protizánětlivým nebo imunosupresivním účinkem, a v jaké
míře k těmto účinkům přispívá methotrexátem indukované zvýšení extracelulární koncentrace
adenosinu v místě zánětu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání je methotrexát absorbován z gastrointestinálního traktu. V případě podávání
nízkých dávek (7,5 mg/m² až 80 mg/m² BSA) je průměrná biologická dostupnost methotrexátu
přibližně 70 %, ale je možná značná interindividuální a intraindividuální variabilita (25–100 %).
Maximální sérové koncentrace jsou dosaženy po 1–2 hodinách. Biologická dostupnost po
subkutánním, intravenózním a intramuskulárním podání je srovnatelná.
Distribuce
Přibližně 50 % methotrexátu se váže na sérové proteiny. Po distribuci do tělesných tkání se vysoké
koncentrace ve formě polyglutamátů nacházejí zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde mohou
přetrvávat po několik týdnů nebo měsíců. Při podávání v nízkých dávkách methotrexát přechází
v minimálním množství do tělesných tekutin; při vysokých dávkách (300 mg/kg tělesné hmotnosti)
byly v tělesných tekutinách změřeny koncentrace mezi 4 a 7 μg/ml. Průměrný terminální poločas je
6–7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3–17 hodin). Poločas může být prodloužen až na
čtyřnásobek oproti normálním hodnotám u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální
výpotek, ascites).
Biotransformace
Přibližně 10 % podané dávky methotrexátu je metabolizováno intrahepatálně. Hlavním metabolitem je
7-hydroxymethotrexát.
Eliminace
Vylučování převážně nezměněné formy probíhá primárně v ledvinách prostřednictvím glomerulární
filtrace a aktivní sekrece v proximálních tubulech. Přibližně 5–20 % methotrexátu a 1–5 %
7-hydroxymethotrexátu je vylučováno žlučí. Existuje výrazný enterohepatální krevní oběh.
V případě renální insuficience je eliminace významně prodloužena. Není známo, zda jaterní
insuficience zhoršuje eliminaci.
Methotrexát prochází placentární bariérou u potkanů a opic.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Chronická toxicita
Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů prokázaly toxické účinky v podobě
gastrointestinálních lézí, myelosuprese a hepatotoxicity.
Mutagenní a karcinogenní potenciál
Dlouhodobé studie u potkanů, myší a křečků nepřinesly žádné důkazy o tumorigenním potenciálu
methotrexátu. Methotrexát způsobuje genové a chromozomální mutace v podmínkách in vivo a in
vitro. Existuje podezření na mutagenní účinek u lidí.
Reprodukční toxikologie
Teratogenní účinky byly identifikovány u čtyř živočišných druhů (potkanů, myší, králíků a koček).
U opic makak rhesus se neprojevily malformace srovnatelné s malformacemi u lidí.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Chlorid sodný
Hydroxid sodný (pro úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Protože studie kompatibility chybí, tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými
přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Chraňte před chladem a mrazem.
Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Přípravek Methotrexát EVER Pharma je dostupný v předplněných injekčních stříkačkách z
bezbarvého skla (třídy I) o kapacitě 1 ml. Jehla z nerezové oceli, pístová zátka z brombutylové pryže a
chráníč jehly jsou nasazeny.
Předplněné injekční stříkačky jsou vybaveny bezpečnostním systémem, který pomáhá předcházet
bodným poraněním jehlou po použití.
Fólie blistru je vyrobena z PET.
Injekční stříkačky v jedné krabičce pro velikosti balení:
injekční stříkačka v jednom blistru
injekční stříkačky ve dvojitém blistru
injekční stříkačky ve dvou dvojitých blistrech
injekčních stříkaček ve třech dvojitých blistrech
12 injekčních stříkaček v šesti dvojitých blistrech
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Způsob zacházení s přípravkem a jeho likvidace musí odpovídat opatřením pro ostatní cytotoxické
přípravky v souladu s místními požadavky. Těhotné zdravotnické pracovnice nesmí manipulovat
s methotrexátem a/nebo jej podávat.
Methotrexát nesmí přijít do styku s kůží nebo sliznicí. V případě kontaminace musí být postižená
oblast okamžitě opláchnuta velkým množstvím vody.
Přípravek Methotrexát EVER Pharma je k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý roztok musí být
zlikvidován.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
EVER Valinject GmbH
Oberburgau 4866 Unterach am Attersee
Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍČÍSLA
Methotrexát EVER Pharma 7,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/156/20-C
Methotrexát EVER Pharma 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/445/20-C
Methotrexát EVER Pharma 12,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/446/20-C
Methotrexát EVER Pharma 15 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/447/20-C
Methotrexát EVER Pharma 17,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/448/20-C
Methotrexát EVER Pharma 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/449/20-C
Methotrexát EVER Pharma 22,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/450/20-C
Methotrexát EVER Pharma 25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 29/451/20-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
29. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
29. 11.
Více o léku Methotrexát ever pharma
Methotrexát ever pharma souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Methotrexát ever pharma
Ostatní nejvíce nakupují
