Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Montelukast Teva 4 mg žvýkací tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ


Jedna žvýkací tableta obsahuje montelukastum natricum (4,16 mg), což odpovídá montelukastum 4 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna žvýkací tableta obsahuje 0,5 mg aspartamu (E951).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta.

4mg žvýkací tableta: Mramorované růžové zaoblené trojúhelníkové tablety, na jedné straně značené “93”, na
druhé straně “7424”.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Montelukast je určen k léčbě astmatu jako doplňková léčba pacientů ve věku od 2 do 5 let s lehkým až
středně těžkým persistujícím astmatem, kteří jsou nedostatečně kontrolováni inhalačními kortikosteroidy a u
nichž krátkodobě působící β-agonisté podaní „podle potřeby“ neposkytují dostatečnou klinickou kontrolu
nad astmatem.
Montelukast může být též alternativou k léčbě nízkodávkovými inhalačními kortikosteroidy u pacientů ve
věku od 2 do 5 let s lehkým persistujícím astmatem, kteří nemají v nedávné anamnéze těžké astmatické
záchvaty vyžadující perorální kortikosteroidy, a u nichž bylo prokázáno, že nejsou schopni užívat inhalační
kortikosteroidy (viz bod 4.2).
Montelukast je rovněž indikován k profylaxi astmatu pro pacienty od 2 let a starší, pokud je rozhodující
složkou bronchokonstrikce indukovaná tělesnou námahou.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Tento léčivý přípravek musí být podáván dětským pacientům pod dozorem dospělé osoby. U dětí, které mají
problémy s příjmem žvýkacích tablet, je k dispozici léková forma granulí. Doporučená dávka pro dětské
pacienty ve věku od 2 do 5 let je jedna 4mg žvýkací tableta denně užitá večer. Co se týče užití v souvislosti
s příjmem potravy, montelukast je nutno užít 1 hodinu před a nebo 2 hodiny po jídle. V této věkové skupině
není nutná úprava dávky.
Přípravek Montelukast Teva 4 mg žvýkací tablety se nedoporučuje podávat dětským pacientům do 2 let
věku.





Obecná doporučení:
Terapeutický efekt montelukastu při léčbě bronchiálního astmatu se projeví během jednoho dne. Pacienty je
třeba poučit, že v léčbě montelukastem se pokračuje, i když je astma zvládnuto, stejně jako v období
zhoršení astmatu.


Montelukast jako alternativa k léčbě nízkodávkovými inhalačními kortikosteroidy u lehkého persistujícího
astmatu:

Montelukast se nedoporučuje jako monoterapie u pacientů se středně těžkým persistujícím astmatem. Užití
montelukastu jako léčebné alternativy k nízkodávkovým inhalačním kortikosteroidům u dětí s lehkým
persistujícím astmatem je možné zvážit pouze u pacientů, kteří nemají v nedávné anamnéze těžké astmatické
záchvaty vyžadující podání perorálních kortikosteroidů a u nichž bylo prokázáno, že nejsou schopni užívat
inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.1). Lehké persistující astma je definováno jako astmatické symptomy
vyskytující se častěji než jednou týdně, avšak méně často než jednou denně, s nočními symptomy častěji než
dvakrát měsíčně, avšak méně často než jednou týdně, s normálními plicními funkcemi mezi epizodami.
Pokud do další kontroly nedojde k uspokojivému zvládnutí astmatu (obvykle během jednoho měsíce), je
nutné zhodnotit potřebu přídavné nebo odlišné protizánětlivé terapie založené na „step systému“ léčby
astmatu. Kontrolu nad astmatem je nutné u pacientů pravidelně vyhodnocovat.

Montelukast Teva jako profylaxe astmatu u dětských pacientů ve věkovém rozmezí 2 až 5 let, u kterých je
převládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce:

U dětských pacientů ve věkovém rozmezí 2 až 5 let může být námahou vyvolaná bronchokonstrikce
převažujícím projevem persistentního astmatu, což vyžaduje léčbu inhalačními kortikosteroidy. Léčba
montelukastem má být vyhodnocena po 2 až 4 týdnech a pokud není dostatečná odpověď na léčbu, má být
zvážena přídatná nebo jiná léčba.

Léčba montelukastem ve vztahu k jiným antiastmatikům:

Pokud je montelukast použit jako doplňková léčba k inhalačním kortikosteroidům, nelze náhle nahradit
inhalační kortikosteroidy přípravkem Montelukast Teva (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

U starších pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce jater není nutná úprava dávkování. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater nejsou k
dispozici. Dávka je stejná pro nemocné obou pohlaví.

Pediatrická populace
Děti a dospívající (do 18 let věku): Montelukast žvýkací tablety nejsou doporučeny dětem do 2 let věku kvůli
nedostatku dat týkajících se bezpečnosti a účinnosti (viz. bod 5.1)

Pro jedince ve věku 15 let a více jsou k dispozici 10mg tablety.
Pro pediatrické pacienty ve věku 6-14 let jsou k dispozici 5 mg žvýkací tablety.

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety je potřeba před polknutím rozžvýkat.

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoliv další složku přípravku uvedenou v bodě 6.1.





4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Diagnosa persistujícího astmatu u velmi malých dětí (6 měsíců-2 roky) musí být stanovena pediatrem nebo
pneumologem.
Pacienty je třeba upozornit, aby nikdy neužívali perorální montelukast k léčení akutního astmatického
záchvatu a aby měli pro tento případ připravenou obvyklou vhodnou záchrannou léčbu. Pokud se objeví
akutní záchvat, měli by použít krátkodobě působící inhalační β-agonisty. Pacienti by měli co nejdříve
vyhledat lékaře, pokud potřebují více inhalací krátkodobě působícího inhalačního β-agonisty než obvykle.
Montelukast nesmí náhle nahradit inhalační nebo perorální kortikosteroidy.

Údaje dokazující možnost snížení dávky perorálních kortikosteroidů při současném podání montelukastu
nejsou k dispozici.

Ve vzácných případech se u pacientů, jimž jsou podávány antiastmatické přípravky včetně montelukastu,
může objevit systémová eosinofilie, někdy též s klinickými příznaky vaskulitidy odpovídající syndromu
Churg-Straussové, který je často léčen systémovým podáváním kortikosteroidů. Tyto případy byly někdy
spojovány se snížením dávky nebo ukončením léčby perorálními kortikosteroidy. Ačkoli nebyla prokázána
příčinná souvislost s antagonismem leukotrienového receptoru, lékaři by si měli být vědomi rizika
eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, srdečních komplikací a/nebo neuropatií u
svých pacientů. Pacienty, u nichž se tyto příznaky objeví, je nutno vyšetřit a přehodnotit jejich léčebné
režimy.

Léčba montelukastem nemění potřebu zabránit pacientům s aspirin senzitivním astmatem v užívání
přípravku s obsahem kyseliny acetylsalicylové a dalších nesteroidních protizánětlivých léčiv.

U dospělých, dospívajících a dětí, kteří užívali montelukast byly hlášeny neuropsychiatrické reakce (viz bod
4.8). Pacienti a lékaři mají dávat pozor na neuropsychiatrické reakce. Pacienti a/nebo ošetřující osoby mají
být poučeni, aby v případě výskytu těchto změn informovali lékaře. Pokud se takové případy vyskytnou,
lékaři by měli pečlivě zvážit rizika a přínosy pokračování v léčbě montelukastem.

Bezpečnost a účinnost 4 mg žvýkacích tablet nebyla stanovena u dětských pacientů mladších 2 let.

Pomocné látky

Aspartam
Aspartam se po perorálním podání hydrolyzuje v gastrointestinálním traktu. Jedním z hlavních produktů
hydrolýzy je fenylalanin..
Může být škodlivý pro pacienty s fenylketonurií (PKU).

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku ve žvýkací tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast může být užíván s ostatními léčivými přípravky běžně používanými pro prevenci a chronickou
léčbu astmatu. Ve studiích lékových interakcí doporučená klinická dávka montelukastu neměla klinicky
významný vliv na farmakokinetiku následujících léčivých látek: theofylin, prednison, prednisolon, perorální
kontraceptiva (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

U jedinců, kteří současně užívali fenobarbital, byla plocha pod časovou křivkou plazmatické koncentrace
montelukastu (AUC) zmenšena přibližně o 40 %. Protože montelukast je metabolizován prostřednictvím




CYP3A4, 2C8 a 2C9 je nutná obezřetnost, zvláště u dětí, při současném podávání s induktory CYP3A4, 2Ca 2C9, jako jsou fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

Studie in vitro prokázaly, že montelukast je silným inhibitorem CYP2C8. Avšak výsledky klinických studií
lékových interakcí zahrnující montelukast a rosiglitazon (zkušební substrát reprezentující léčivé přípravky
primárně metabolizované CYP2C8) ukázaly, že montelukast neinhibuje CYP2C8 in vivo. Proto se
nepředpokládá, že by montelukast výrazně měnil metabolismus léčivých přípravků metabolizovaných tímto
enzymem (např. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu).

In vitro studie prokázaly, že montelukast je substrátem pro CYP 2C8 a do menší míry také pro 2C9 a 3A4.
V klinické studii lékové interakce zahrnující montelukast a gemfibrozil (inhibitor CYP 2C8 a 2C9),
zvyšoval gemfibrozil systémovou expozici montelukastem 4,4krát. Není nutná žádná rutinní úprava
dávkování montelukastu při současném podávání gemfibrozilu nebo jiných silných inhibitorů CYP 2C8, ale
lékař si musí být vědom možnosti zvýšení výskytu nežádoucích účinků.

Na základě in vitro údajů se neočekávají klinicky významné lékové interakce se slabšími inhibitory CYP
2C8 (např. trimetoprim). Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP 3A4,
nevedlo k žádnému významné zvýšení systémové expozice montelukastu.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech nenaznačují škodlivý účinek na těhotenství nebo na vývoj embrya/plodu.

Dostupné údaje z publikovaných prospektivních a retrospektivních kohortových studií hodnotících vážné
vrozené vady neprokázaly riziko jejich vzniku spojené s podáváním montelukastu těhotným ženám.
Dostupné studie mají metodologická omezení, včetně malé velikosti zkoumaného vzorku, v některých
studiích retrospektivní sběr dat a nekonzistentnost porovnávané skupiny.

V těhotenství může být přípravek Montelukast Teva podáván jen v nezbytně nutných případech.

Kojení

Studie na potkanech ukázaly, že je montelukast vylučován do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se
montelukast/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Kojícím matkám může být přípravek Montelukast Teva podáván jen v nezbytně nutných případech.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Montelukast nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.Nicméně
jednotlivci hlásili ospalost nebo závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Montelukast byl hodnocen v klinických studiích u pacientů s persistentním astmatem následujícím
způsobem:
• 10 mg potahované tablety přibližně u 4 000 dospělých a dospívajících pacientů ve věku 15 let
a starších,
• 5 mg žvýkací tablety u přibližně 1750 dětských pacientů ve věku od 6 do 14 let 4mg žvýkací tablety
u 851 dětských pacientů ve věku 2 až 5 let a




• 4 mg granule u 175 dětských pacientů ve věku 6 měsíců až 2 roky

Montelukast byl hodnocen v klinických studiích u pacientů s intermitentním astmatem následujícím
způsobem:
mg granule a žvýkací tablety u 1038 dětských pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let věku
Ve studiích byly u pacientů, kteří užívali montelukast, uváděny často ( 1/100 až < 1/10) a ve větším rozsahu
než u pacientů užívajících placebo, následující nežádoucí účinky v souvislosti s podáváním léku:

Třída orgánových
systémů
Dospělí a dospívající
pacienti ve věku 15 let a
starší
(dvě 12týdenní studie;
n = 795)
Dětští pacienti ve
věku od 6 do
14 let
(jedna 8týdenní
studie;
n = 201)
(dvě 56týdenní
studie;
n = 615)
Dětští pacienti ve
věku od 2 do 5 let
(jedna 12týdenní
studie;
n = 461)
(jedna 48týdenní
studie;
n = 278)
Dětští
pacienti ve
věku měsíců až roky (jedna
6týdenní
studie;
n = 175)
Poruchy nervového
systému bolest hlavy bolest hlavy
hyperkineze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
astma
Gastrointestinální
poruchy bolest břicha bolest břicha
průjem
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
ekzémová
dermatitida,
vyrážka
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace žízeň


Profil bezpečnosti se při dlouhodobé léčbě v klinických studiích u omezeného počtu pacientů po dobu až
let u dospělých a po dobu až 12 měsíců u dětských pacientů ve věku od 6 do 14 let neměnil.
Celkově bylo montelukastem léčeno 502 dětských pacientů ve věku od 2 do 5 let po dobu nejméně 3 měsíců,
338 pacientů po dobu 6 měsíců nebo déle a 534 pacientů po dobu 12 měsíců nebo déle. Ani u této skupiny
pacientů se po dlouhodobém podávání bezpečnostní profil neměnil.
Bezpečnostní profil u dětských pacientů ve věku 6 měsíců až 2 roky se nezměnil při léčbě do 3 měsíců.


Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Výskyt nežádoucích účinků je klasifikován následovně: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až  1/10), méně
časté ( 1/1000 až  1/100), vzácné ( 1/10 000 až  1/1000), velmi vzácné ( 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace:
Velmi časté: infekce horních cest dýchacích

Poruchy krve a lymfatického systému:
Vzácné:zvýšená tendence ke krvácení
Velmi vzácné: trombocytopenie

Poruchy imunitního systému:
Méně časté: hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe
Velmi vzácné: eozinofilní infiltrace jater





Psychiatrické poruchy:
Méně časté: abnormální sny včetně nočních můr, , insomnie, somnambulismus, úzkost, agitovanost včetně
agresivního chování nebo hostility, deprese, psychomotorická hyperaktivita (zahrnující podrážděnost, neklid,
tremor§)
Vzácné: porucha pozornosti, porucha paměti, tik
Velmi vzácné: halucinace, desorientace, sebevražedné myšlenky a chování, obsedantně-kompulzivní
symptomy, dysfemie

Poruchy nervového systému:
Méně časté: závratě, ospalost, parestezie/hypestezie, záchvat.

Srdeční poruchy:
Vzácné: palpitace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Méně časté: epistaxe
Velmi vzácné: Churg-Straussové syndrom (CSS) (viz bod 4.4), pulmonární eozinofilie

Gastrointestinální poruchy:
Časté: průjem2, nauzea2, zvraceníMéně časté: sucho v ústech, dyspepsie

Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: zvýšená hladina sérových transamináz (ALT, AST)
Velmi vzácné: hepatitida (včetně cholestatického, hepatocelulárního a kombinovaného poškození jater)

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté: vyrážkaMéně časté: modřiny, kopřivka, pruritus
Vzácné: angioedém
Velmi vzácné: erythema nodosum, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: artralgie, myalgie včetně svalových křečí.

Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: enuréza u dětí

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Časté: pyrexieMéně časté: astenie/únava, malátnost, edém

Tento nežádoucí účinek, hlášený jako velmi častý u pacientů, kterým byl podáván montelukast, byl také
hlášen jako velmi častý u pacientů, kteří dostávali placebo v klinických studiích.

Tento nežádoucí účinek, hlášený jako velmi častý u pacientů, kterým byl podáván montelukast, byl také
hlášen jako častý u pacientů, kteří dostávali placebo v klinických studiích.

§ Kategorie četnosti: vzácné

Hlášení podezření na nežádoucí účinky




Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Ve studiích s dospělými pacienty s chronickým astmatem byl montelukast podáván v dávkách až 200 mg/den
po dobu 22 týdnů a v krátkodobých studiích až 900 mg/den po dobu asi jednoho týdne bez klinicky
významných nežádoucích účinků.

Po uvedení přípravku na trh a v klinických studiích se objevily zprávy o akutním předávkování
montelukastem. Zahrnuty jsou zprávy o dospělých a dětech s dávkou až 1 000 mg (přibližně 61 mg/kg
u 42měsíčního dítěte). Klinické a laboratorní nálezy byly ve shodě s bezpečnostním profilem u dospělých
a dětských pacientů. Ve většině zaznamenaných případů předávkování nebyly zjištěny žádné nežádoucí
účinky.

Symptomy předávkování
Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a
zahrnovaly bolest břicha, spavost, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Léčba předávkování
Nejsou k dispozici žádné specifické údaje ohledně léčby předávkování montelukastem. Není známo, zda je
montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté leukotrienových receptorů
ATC kód: R03D C
Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány
z různých buněk, včetně žírných buněk a eosinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na
cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách člověka a které ovlivňují
fungování dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní permeability a zmnožení
eosinofilů.
Farmakodynamické účinky
Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor
CysLT1. V klinických hodnoceních montelukast inhibuje bronchokonstrikci navozenou inhalovanými LTDv dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po perorálním podání.
Bronchodilatační účinek navozený β-agonistou byl k bronchodilatačnímu účinku navozenému
montelukastem aditivní. Léčba montelukastem inhibovala časnou a pozdní fázi bronchokonstrikce navozené
antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval u dospělých a pediatrických pacientů
počty eosinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii léčba montelukastem významně snižovala počty
eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu). U dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 do let montelukast, v porovnání s placebem, snižoval počty eosinofilů v periferní krvi, přičemž zlepšoval
klinickou kontrolu astmatu.





Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích na dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem, vykázal
významná zlepšení ranní FEV1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední maximální
výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 litrů/min oproti 3,3 litrů/min) a významné
snížení celkové spotřeby β-agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení pacienty
hlášených skór denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než u placeba.

Studie na dospělých prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému účinku inhalačních
kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV1 pro inhalační beklometason plus montelukast v porovnání
s beklometasonem: 5,43 % oproti 1,04 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím β-agonisty: -8,70 %
oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometasonem (200 μg dvakrát denně s využitím spaceru)
prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní studie beklometason
poskytoval silnější průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEV1 u montelukastu v porovnání
s beklometasonem: 7,49 % oproti 13,3 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím β-agonisty: -28,28 %
oproti -43,89 %). V porovnání s beklometasonem však vysoké procento pacientů léčených montelukastem
dosáhlo podobných klinických odpovědí (např. 50 % pacientů léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení
FEV1 přibližně o 11 % nebo více v porovnání s výchozími hodnotami, zatímco přibližne 42 % pacientů
léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku od 2 do 5 let zlepšoval
montelukast v dávce 4 mg jednou denně, v porovnání s placebem, parametry zvládnutí astmatu bez ohledu
na současnou základní antiastmatickou léčbu (inhalační/nebulizované kortikosteroidy nebo
inhalační/nebulizovaný dinatrium-kromoglykát).
Šedesát procent pacientů neužívalo žádnou další základní léčbu. Montelukast v porovnání s placebem
zlepšoval denní symptomy (zahrnující kašel, sípot, potíže s dechem a omezení aktivity) a noční symptomy.
Montelukast, v porovnání s placebem, rovněž snižoval používání β-agonistů „podle potřeby“ a záchranné
léčby kortikosteroidy v důsledku zhoršení astmatu. U pacientů léčených montelukastem bylo více dnů bez
astmatu než u pacientů léčených placebem. Léčebného účinku se dosáhlo po první dávce.

Ve 12měsíční placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku od 2 do 5 let s mírným
astmatem a epizodickými exacerbacemi montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem
významně (p ≤ 0,001) snižoval roční výskyt exacerbací astmatu (1,60 exacerbací oproti 2,34 exacerbací),
[exacerbace je definována jako ≥ 3 po sobě jdoucí dny s denními symptomy vyžadujícími použití β-agonisty
nebo kortikosteroidů (perorálně nebo inhalačně) nebo hospitalizaci kvůli astmatu]. Procento snížení ročního
výskytu exacerbací bylo 31,9 % s 95% intervalem spolehlivosti 16,9, 44,1.

V placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 měsíců do 5 let s intermitentním
astmatem, ale nikoli s perzistentním astmatem, byla po dobu 12 měsíců podávána léčba montelukastem, buď
v režimu 4 mg jednou denně nebo jako série 12denních kúr, z nichž každá byla zahájena při nástupu epizody
intermitentních symptomů. Mezi pacienty léčenými montelukastem v dávce 4 mg nebo placebem nebyl
pozorován žádný rozdíl v počtu astmatických epizod kulminujících jako astmatický záchvat vyžadující
použití zdrojů na zdravotní péči, jako je neplánovaná návštěva lékaře, pohotovosti nebo nemocnice, nebo
léčba perorálními, intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

V 8týdenní studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 do 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou
denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV1 8,% oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litrů/min oproti 17,8 litrů/min) a snižoval
používání β-agonistů „dle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Ve 12měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikasonem na zvládnutí astmatu u
pediatrických pacientů ve věku od 6 do 14 let s mírným přetrvávajícím astmatem nebyl montelukast při
zvyšování procentuálního podílu dní bez záchranné antiastmatické medikace (rescue-free days – RFDs), což
je primární kritérium účinnosti (primary endpoint), horší než flutikason. V průměru za celou dobu 12 měsíců
léčby se procento RFDs zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve skupině léčené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupině




léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení procenta RFDs získaný metodou
nejmenších čtverců byl statisticky významný (-2,8 s 95% intervalem spolehlivosti -4,7, -0,9), nicméně
v limitu, který byl předem definován jako klinicky nikoli horší.
Jak montelukast, tak flutikason rovněž během 12týdenního období léčby zlepšovaly zvládnutí astmatu
s ohledem na sekundární proměnné:
• FEV1 se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupině léčené montelukastem a z 1,85 litru na 2,4 litru
ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení FEV1 získaný
metodou nejmenších čtverců byl -0,02 litru s 95% intervalem spolehlivosti -0,06, 0,02. Střední
hodnota zvýšení výchozí hodnoty predikovaného FEV1 v % byla 0,6 % ve skupině léčené
montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl ve středních hodnotách změny
výchozích hodnot predikovaného FEV1 v % získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: -
2,2 % s 95% intervalem spolehlivosti -3,6, -0,7.
• Procento dnů, kdy byl použit β-agonista, se ve skupině léčené montelukastem snížilo z 38,0 na 15,a z 38,5 na 12,8 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě procenta
dnů, kdy byl použit β-agonista, získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 2,7 s 95%
intervalem spolehlivosti 0,9, 4,5.
• Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršení
astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, pohotovosti nebo
hospitalizaci) bylo ve skupině léčené montelukastem 32,2 a ve skupině léčené flutikasonem 25,6;
s významným poměrem rizik (95% interval spolehlivosti): rovnajícím se 1,38 (1,04, 1,84).
• Procento pacientů, kteří během studie systémově užívali (zejména perorálně) kortikosteroid bylo ve
skupině léčené montelukastem 17,8 % a ve skupině léčené flutikasonem 10,5 %. Rozdíl mezi
skupinami získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 7,3 % s 95% intervalem
spolehlivosti 2,9, 11,7.


Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo prokázáno ve 12týdenní studii na dospělých
(maximální pokles FEV1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba, čas do návratu k výchozím
hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento účinek byl během 12 týdnů
trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo rovněž prokázáno v krátkodobé
studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 do 14 let (maximální pokles FEV1 18,27 % oproti 26,11 %;
čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 17,76 min oproti 27,98 min). Účinek
v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu jednou denně.

U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou současně léčených inhalačními a/nebo
perorálními kortikosteroidy vedla léčba montelukastem, v porovnání s placebem, k významnému zlepšení
zvládání astmatu (změna výchozích hodnot FEV1 8,55 % oproti -1,74 % a pokles z výchozích hodnot
celkového používání β-agonistů -27,78 % oproti 2,09 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. Po podání potahovaných tablet s obsahem 10 mg
léčivé látky bylo u dospělých na lačno dosaženo průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) za
hodiny (Tmax) po podání. Průměrná biologická dostupnost po perorálním podání je 64 %. Obvyklá potrava
biologickou dostupnost po perorálním podání a Cmax neovlivňuje. Bezpečnost a účinnost byly prokázány
v klinických studiích, ve kterých se podávaly 10 mg potahované tablety bez ohledu na dobu požití
jídla.U žvýkacích tablet s obsahem 5 mg montelukastu byla u dospělých na lačno dosažena maximální
koncentrace (Cmax) za 2 hodiny po podání. Průměrná biologická dostupnost po perorálním podání je 73 % a
podáním standardní stravy se snižuje na 63 %. U žvýkacích tablet s obsahem 4 mg montelukastu byla u
dětských pacientů ve věku od 2 do 5 let nalačno dosažena maximální koncentrace (Cmax) za 2 hodiny po
podání. Průměrná maximální koncentrace Cmax je o 66 % vyšší, zatímco průměrná minimální koncentrace
Cmin je nižší než u dospělých, kterým byly podány tablety 10 mg.





Distribuce
Montelukast je vázán z více než 99 % na plazmatické bílkoviny. Distribuční objem se za ustáleného stavu
pohybuje od 8 do 11 litrů. Studie na potkanech s radioaktivně značeným montelukastem prokázaly, že látka
přechází jen minimálně přes hematoencefalickou bariéru. Po 24 hodinách po podání byla i v ostatních
tkáních koncentrace radioaktivně značeného materiálu minimální.

Biotransformace
Montelukast je z velké části v organizmu metabolizován. Ve studiích, ve kterých byly dospělým a dětem
podávány dávky v terapeutickém rozmezí, nebyly plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu
za ustáleného stavu detekovatelné.

Cytochrom P450 2C8 je hlavním enzymem v metabolismu montelukastu. Navíc se mohou v malé míře
podílet CYP 3A4 a 2C9, i když u itrakonazolu, který je inhibitorem CYP 3A4, bylo prokázáno, že nemění
farmakokinetické proměnné montelukastu u zdravých subjektů, kteří užívali 10 mg montelukastu denně. Na
základě in vitro výsledků získaných na mikrozomech z lidských jater terapeutické plazmatické koncentrace
montelukastu neinhibují izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Příspěvek
metabolitů k léčebnému účinku montelukastu je minimální.

Eliminace
U dospělého zdravého jedince se plazmatická clearance montelukastu pohybuje okolo 45 ml/min.
Po perorálním podání radioaktivně značeného montelukastu bylo 86 % radioaktivity stanoveno v 5denních
sběrech stolice a < 0,2 % v moči. Tyto poznatky spolu s údaji o biologické dostupnosti po perorálním podání
dokazují, že montelukast a jeho metabolity se vylučují téměř výhradně žlučí.

Individuální rozdíly u pacientů
U starších pacientů a pacientů s lehkou až středně těžkou jaterní insuficiencí není nutná úprava dávkování.
Klinická hodnocení přípravku u pacientů s ledvinnou insuficiencí nebyla provedena. Protože se montelukast
a jeho metabolity vylučují žlučí, nepředpokládá se u pacientů s ledvinnou insuficiencí nutnost úpravy dávky.
Údaje o farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí nejsou k dispozici
(Child-Pughovo skóre > 9).
Po vysokých dávkách montelukastu (20- až 60násobek doporučené dávky pro dospělé) byl pozorován pokles
plazmatické koncentrace theofylinu. Tento účinek nebyl pozorován při doporučené dávce 10 mg denně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány malé biochemické změny sérových hladin ALT, glukosy,
fosforu a triglyceridů, které byly přechodné povahy. Příznaky toxicity u zvířat byly zvýšené slinění,
gastrointestinální příznaky, řídká stolice a dysbalance elektrolytů. Tyto příznaky se projevily v dávkách
odpovídajících > 17násobku systémové expozice u klinických dávek. U opic se nežádoucí účinky objevily
po dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek systémové expozice u klinických dávek). Ve studiích na
zvířatech montelukast neovlivňoval fertilitu nebo reprodukci při systémové expozici převyšující klinickou
systémovou expozici > 24krát.
Ve fertilitní studii na samicích potkanů byl při dávce 200 mg/kg/den (> 69násobek klinické systémové
expozice) pozorován mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat. Ve studii na králících byl v porovnání
s kontrolní skupinou zvířat pozorován vyšší výskyt nekompletní osifikace při systémové expozici > 24krát
vyšší než systémová expozice při klinické dávce. U potkanů nebyly abnormality pozorovány. Montelukast
překračuje placentární bariéru a vylučuje se u zvířat do mateřského mléka.
Po jednorázovém perorálním podání natrium-montelukastu myším a potkanům v dávce až 5 000 mg/kg
(15 000 mg/ m2 u myší a 30 000 mg/m2 u potkanů), což byla nejvyšší zkoušená dávka, nebylo pozorováno
žádné úmrtí. Tato dávka odpovídá 25 000násobku doporučené denní dávky u člověka (při hmotnosti
dospělého pacienta 50 kg).
Montelukast nebyl fototoxický u myší po expozici UVA, UVB nebo viditelného světla v dávkách až
500 mg/kg/den (přibližně > 200násobek systémové expozice).




U hlodavců nebyl montelukast ani mutagenní v in vitro a in vivo testech, ani tumorigenní.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)
Natrium-lauryl-sulfát
Hyprolosa
Červený oxid železitý (E172)
Třešňové aroma PHS-Maltodextrin a amylopektin
Aspartam (E951)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Al/Al blistr
Přípravek je dostupný v balení po 7, 14 ,15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, a 100 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/251/08-C






9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

07.05.2008/ 28.5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 12.