sp.zn. sukls321838/2018, sp.zn. suklsa k sp.zn. sukls
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Morysa 10 mg potahované tablety
Morysa 20 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Morysa 10 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, což
odpovídá memantinum 8,31 mg.

Morysa 20 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje memantini hydrochloridum 20 mg, což
odpovídá memantinum 16,62 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna 10mg tableta obsahuje 0,704 mg sodíku.
Jedna 20mg tableta obsahuje 1,408 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Přípravek Morysa 10 mg jsou bílé až téměř bílé, bikonvexní, podlouhlé potahované tablety s půlicí
rýhou na obou stranách o rozměrech 12 mm x 5,4 mm Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Přípravek Morysa 20 mg jsou hnědé, bikonvexní, oválné potahované tablety s půlicí rýhou na obou
stranách o rozměrech 15,25 mm x 8,25 mm Tabletu lze rozdělit na na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby.



4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi v diagnostice a léčbě
demence Alzheimerova typu.

Dávkování
Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který bude pravidelně sledovat užívání léčivého
přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle soudobých diagnostických postupů.
Snášenlivost a dávkování memantinu mají být pravidelně posuzovány, nejlépe během tří měsíců po
zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem je třeba i nadále
pravidelně vyhodnocovat podle současných klinických doporučení pro léčbu. Udržovací terapie
memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Pokud již není terapeutický
účinek patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet, je třeba zvážit ukončení léčby memantinem.




Dospělí:

Titrace dávky
Maximální denní dávka je 20 mg. V zájmu snížení rizika výskytu nežádoucích účinků se má
udržovací dávky dosáhnout postupným zvyšováním denní dávky po 5 mg týdně během prvních týdnů léčby takto:

Týden 1 (den 1-7)
Pacient má užívat polovinu 10 mg potahované tablety (5 mg) denně po dobu 7 dnů.

Týden 2 (den 8-14)
Pacient má užívat jednu 10 mg potahovanou tabletu (10 mg) denně po dobu 7 dnů.

Týden 3 (den 15-21)
Pacient má užívat jeden a půl 10 mg potahované tablety (15 mg) denně po dobu 7 dnů.

Od týdne 4 dále
Pacient má užívat dvě 10 mg potahované tablety (20 mg) nebo jednu 20 mg potahovanou tabletu
denně.

Udržovací dávka
Doporučená udržovací dávka je 20 mg denně.

Starší osoby
Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let
20 mg denně (dvě 10mg potahované tablety nebo jedna 20mg potahovaná tableta jednou denně), jak
je uvedeno výše.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 – 80 ml/min) není nutná úprava
dávkování. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – ml/min) má denní dávka být 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem minimálně 7 dnů dobře snášena,
může být dle schématu titrace dávky zvýšena na 20 mg denně.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 – 29 ml/min) má denní dávka
být 10 mg.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není
nutná úprava dávkování. Nejsou k dispozici údaje o užívání memantinu u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater. Podávání přípravku MORYSA se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
nedoporučuje.

Pediatrická populace
Nejsou dostupné žádné údaje.


Způsob podání
Přípravek Morysa se má podávat perorálně jednou denně a má se užívat ve stejnou dobu každý den.
Potahované tablety se mohou užívat s jídlem nebo nalačno.


4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.



4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnost se doporučuje u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s
predispozičními faktory pro epilepsii.

Je třeba se vyvarovat současné léčbě antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou
amantadin, ketamin nebo dextromethorfan. Tyto léčivé látky působí na stejném receptorovém
systému jako memantin a nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem
(CNS)) by tudíž mohly být častější nebo výraznější (viz bod 4.5).

Přítomnost některých faktorů, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé
sledování pacienta. Mezi tyto faktory patří zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z
masité stravy na vegetariánskou nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.
Zvýšení pH moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci
močových cest způsobené bakterií rodu Proteus.

Z většiny klinických studií byli vyloučeni pacienti s nedávno prodělaným infarktem myokardu,
nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III-IV) nebo nekontrolovanou
hypertenzí. Proto jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba má probíhat za
jejich pečlivého sledování.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu může dojít k
následujícím interakcím:
• Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik
se mohou zvýšit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek
barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii
dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat
úpravu dávky.
• Současné užití memantinu a amantadinu není vhodné, vzhledem k riziku farmakotoxické
psychózy. Obě léčivé látky jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To může platit též
pro ketamin a dextromethorfan (viz také bod 4.4). Byla publikována jedna kasuistika
vztahující se k možnému riziku kombinace memantinu a fenytoinu.
• Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin,
které využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou
případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických
hladin.
• Existuje možnost snížení hladiny hydrochlorothiazidu (HTC) v séru, pokud je memantin
užíván společně HCT nebo s jakoukoli kombinací obsahující HCT.
• V postmarketingových studiích bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů zvýšení
hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících současně
warfarin. Ačkoli nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se u pacientů současně
léčených perorálními antikoagulancii pečlivé sledování protrombinového času nebo INR.

Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým jedincům
nebyla prokázána žádná významná interakce mezi léčivými látkami při podávání memantinu s
glyburidem/metforminem nebo donepezilem.

V klinické studii u mladých zdravých jedinců nebyl prokázán žádný významný vliv memantinu na
farmakokinetiku galantaminu.

Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A,

monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání memantinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při dávkách identických nebo mírně
vyšších než těch, které jsou užívány u lidí (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
Memantin se nemá v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení
Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, je to však pravděpodobné vzhledem k
lipofilitě léčivé látky. Ženy užívající memantin nemají kojit.

Fertilita
Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky memantinu na mužskou a ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Středně těžká až těžká forma Alzheimerovy choroby obvykle narušuje schopnost řízení motorových
vozidel a omezuje schopnost obsluhovat stroje. Navíc Morysa má mírný nebo středně významný vliv
na schopnost řídit a obsluhovat stroje, takže ambulantní pacienti mají být upozorněni, aby byli velmi
opatrní.


4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Do klinických studií byli zařazeni pacienti s lehkou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo
léčeno memantin-hydrochloridem a 1595 pacientů placebem. Celkový výskyt nežádoucích účinků se
nelišil u pacientů užívajících memantin-hydrochlorid v porovnání s pacienty užívajícími placebo.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně závažné. Nejčastější nežádoucí účinky, jejichž
frekvence výskytu byla vyšší ve skupině léčené memantin-hydrochloridem v porovnání s placebem,
byly závratě (6,3% v porovnání s 5,6%), bolest hlavy (5,2% v porovnání s 3,9%), zácpa (4,6% v
porovnání s 2,6%), somnolence (3,4% v porovnání s 2,2%) a hypertenze (4,1% v porovnání s 2,8%).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly získány v klinických studiích s memantin-
hydrochloridem a ze zkušeností po jeho uvedení na trh.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace:
velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, < 1/10), méně časté ( 1/1 000,  1/100), vzácné ( 1/10 000, 
1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině
četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.


Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Méně časté Mykotické infekce
Poruchy imunitního systému Časté Přecitlivělost na přípravek
Psychiatrické poruchy Časté Somnolence
Méně časté Zmatenost
Méně časté Halucinace Není známo Psychotické reakcePoruchy nervového systému Časté Závratě
Časté Poruchy rovnováhy
Méně časté Poruchy chůze
Velmi vzácné Záchvaty
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční selhání
Cévní poruchy Časté Hypertenze
Méně časté Žilní trombóza/trombembolismus
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Časté Zácpa
Méně časté Zvracení
Není známo PankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšené hodnoty jaterních testů
Není známo Hepatitida
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Bolest hlavy
Méně časté Únava

Halucinace byly pozorovány převážně u pacientů s těžkou Alzheimerovou chorobou.
Ojedinělá hlášení z postmarketingových zkušeností.

Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy.
Podle postmarketingových zkušeností byly tyto příhody hlášeny i u pacientů léčených memantin-
hydrochloridem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze
omezené.

Známky předávkování
V případě relativně významného předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) se objevily
pouze příznaky jako únava, slabost a/nebo průjem, případně předávkování proběhlo bez příznaků. Při
požití dávek, které nepřesáhly 140 mg nebo u kterých dávka nebyla známa, se projevilo ovlivnění
centrálního nervového systému (zmatenost, otupělost,, somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita,
halucinace a poruchy chůze) a/nebo trávicího traktu (zvracení a průjem).

V případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití celkové dávky 2000 mg memantinu s účinky
na centrální nervový systém (kóma trvající 10 dní, později diplopie a agitovanost). Pacientovi byla
poskytnuta symptomatická léčba a provedena plazmaferéza. Pacient se zotavil bez následků.

V případě jiného významného předávkování pacient přežil a zotavil se. Tento pacient požil 400 mg
memantinu perorálně. U pacienta se objevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového
systému jako neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšené sklony ke křečím, somnolence, stupor a
bezvědomí.

Léčba
V případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum pro případ
intoxikace či předávkování. Dle potřeby je možno použít standardní lékařské postupy k odstranění
léčivé látky, např. gastrická laváž, podání aktivního uhlí (přerušení případného enterohepatálního
oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza.

Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), má
být pečlivě zvážena symptomatická léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, ostatní léky proti demenci.
ATC kód: N06DX
Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech,
přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění u neurodegenerativní demence.

Mechanismus účinku
Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou
afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené tonické hladiny glutamátu, která může vést k
dysfunkci neuronů.

Klinická účinnost a bezpečnost
Do pivotní klinické studie hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno 252 ambulantních
pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre Mini Mental
State Examination - MMSE před léčbou 3 – 14). Studie prokázala příznivý vliv 6měsíční léčby
memantinem ve srovnání s placebem [analýza pozorovaných případů dle Clinician ́s Interview Based

Impression of Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer ́s Disease Cooperative Study – Activities
of Daily Living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002].

Do pivotní klinické studie léčby pacientů s lehkou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby
(celkové skóre MMSE před léčbou 10-22) hodnotící monoterapii memantinem bylo zahrnuto pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významně lepší účinek oproti pacientům
užívajícím placebo na primární cílové parametry ve 24. týdnu (poslední provedené sledování -
LOCF): Alzheimer ́s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). Do
jiné monoterapeutické studie lehké až středně těžké formy Alzheimerovy choroby bylo
randomizováno 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11 – 23). V prospektivně
definované primární analýze nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění
primárního cílového parametru účinnosti.

Metaanalýza pacientů ze šesti placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III se středně těžkou
až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou < 20) prokázala
statisticky významný příznivý účinek memantinu v oblasti kognitivní, celkové a funkční (přičemž v
metaanalýze byli zahrnuti pacienti léčeni pouze monoterapií memantinem nebo současně stabilní
dávkou inhibitorů acetylcholinesterázy). Pokud u pacientů bylo zjištěno zhoršení ve všech třech
oblastech, výsledky ukázaly statisticky významný účinek memantinu v prevenci zhoršení,jelikož ke
zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát častěji u pacientů užívajících placebo ve
srovnání s pacienty léčenými memantinem (21% v porovnání s 11%, p<0,0001).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100%. Tmax je 3 až 8 hodin. Nic
nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou.

Distribuce
Při denních dávkách 20 mg se plazmatické koncentrace memantinu v ustáleném stavu
pohybují v rozmezí 70-150 ng/ml (0,5-1 μmol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při
užívání denních dávek v rozmezí 5-30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní
mok (CSF)/sérum ve výši 0,52. Distribuční objem je okolo 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se
váže na proteiny krevní plazmy.

Biotransformace
V krevním oběhu člověka se nachází 80 % memantinu v nezměněné formě.
Hlavními metabolity u člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6-
hydroxymemantinu a 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje
aktivitu NMDA antagonisty. In vitro nebyl zjištěn žádný metabolický pochod katalyzovaný
cytochromem P 450.

Ve studii s perorálně podávaným značeným memantinem 14C bylo průměrně 84 % podané dávky
detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.

Eliminace
Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním
poločasem t½ 60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cltot)
170 ml/min/1,73 m² a je částečně dosažena tubulární sekrecí.

V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými
transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit až 9násobně (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí,
např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících
žaludečních pufrů.


Linearita
Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10-40 mg.

Farmakokinetický / farmakodynamický vztah
Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty ki (ki = inhibiční konstanta)
memantinu, která je 0,5 μmol v mozkové kůře čelního laloku člověka.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA
neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým
maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické
známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány při dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými
živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi.

Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců
a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií s
memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.

U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu
v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi.
Existuje možná souvislost mezi akumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento
jev byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních)
studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy svědčící pro kancerogenitu.
Memantin nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a
neprokázal žádný nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při
expozičních hladinách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou dosahovány u člověka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Potahované tablety:

Jádro tablety pro 10 a 20 mg potahované tablety:
mikrokrystalická celulosa
koloidní bezvodý oxid křemičitý
sodná sůl kroskarmelosy
hypromelosa mastek
magnesium-stearát

Potah tablety pro 10 a 20mg potahovanou tabletu
10mg potahovaná tableta
Potah Instacoat universal A05R00013 bílý:
hypromelosa makrogol oxid titaničitý (E171)

20mg potahovaná tableta
Potah Instacoat universal A05R00608 hnědý:

hypromelosa 2910,
makrogol oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
HDPE lahvička: po prvním otevření 75 dnů.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Morysa je dostupný v PVC-PVDC/Al blistrech.
Velikost balení 28, 42, 56 a 98 tablet.

Přípravek Morysa je dostupný v HDPE lahvičce s bílým polypropylenovým uzávěrem, s bílým až
téměř bílým bezpečnostním víčkem (dřevitá lepenka/Al/PVDC) a s potištěným polštářkem se
silikagelovým vysoušedlem.
Velikost balení 30, 100 a 500 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Neuraxpharm Bohemia s.r.o.
náměstí Republiky 110 00 Praha 1 – Nové Město
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

10 mg: 06/313/14-C
20 mg: 06/314/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3.9.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU


10. 10.