PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU




1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

NULOJIX 250 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje belataceptum 250 mg.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu belataceptum 25 mg.

Belatacept je fúzní protein produkovaný v ovariálních buňkách čínských křečíků pomocí
rekombinantní DNA technologie.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje 0,55 mmol sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Prášek je bílý až téměř bílý, ve formě celého nebo fragmentovaného koláče.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek NULOJIX je v kombinaci s kortikosteroidy a kyselinou mykofenolovou profylaxi rejekce štěpu u dospělých příjemců transplantované ledviny bod 5.1
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu mají předepsat a kontrolovat specializovaní lékaři se zkušenostmi s imunosupresivní terapií a
s pacienty po transplantaci ledvin.

Belatacept nebyl hodnocen u pacientů s panel-reaktivními protilátkami potřebují zvýšenou imunosupresipacienti dostávat belatacept pouze po zvážení alternativní léčby
Dávkování

Zahájení v okamžiku transplantace

U příjemců transplantátu, kterým je podáván přípravek NULOJIX od okamžiku transplantace

Doporučená dávka je založena na tělesné hmotnosti pacienta uvedena níže.

Tabulka 1: Dávka belataceptu pro příjemce transplantované ledviny
Úvodní fáze Dávka
Den transplantace, před implantací Den 5, den 14 a den 28 10 mg/kg
Konec týdne 8 a týdne 12 po transplantaci 10 mg/kg
Udržovací fáze Dávka
Každé 4 týdny
Podrobnější informace o výpočtu dávky viz bod 6.6.

Pacienti nevyžadují před podáním belataceptu premedikaci.

V okamžiku transplantace se má NULOJIX podávat v kombinaci s indukcí basiliximabem, s mofetil-
mykofenolátem a kortikosteroidy. Snižování dávek kortikosteroidů u pacientů používajících belatacept
se musí provádět opatrně, zejména u pacientů s neshodami lidských leukocytárních antigenů
Převedení z léčby inhibitorem kalcineurinu měsíců po transplantaci

Při převádění pacientů, kteří jsou nejméně 6 měsíců po transplantaci, z udržovacího režimu CNI na
udržovací režim přípravkem NULOJIX se doporučuje dávka přípravku NULOJIX 6 mg/kg podávaná
každé 2 týdny po dobu prvních 8 týdnů, poté následuje podávání stejné dávky každé 4 týdny. Po
zahájení léčby přípravkem NULOJIX se má pokračovat v podávání inhibitoru kalcineurinu ve
snižujících se dávkách po dobu nejméně 4 týdnů po první infúzi přípravku NULOJIX převedení na přípravek NULOJIX se doporučuje častější sledování podle místních standardů péče
kvůli akutnímu odhojení transplantátu po dobu nejméně 6 měsíců
V klinických studiích byly při podávání belataceptu hlášeny reakce související s infúzí. Pokud se
objeví jakékoliv závažné alergické reakce nebo anafylaxe, je nutné léčbu belataceptem okamžitě
přerušit a zahájit odpovídající terapii
Terapeutické monitorování belataceptu není nutné.

Během klinických studií nebyla provedena žádná úprava dávky belataceptu pro změnu tělesné
hmotnosti menší než 10 %.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávky
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u dialyzovaných pacientů není doporučena žádná úprava
dávky
Porucha funkce jater
V protokolech transplantace ledvin nebyli hodnoceni žádní pacienti s poruchou funkce jater. Nelze
proto doporučit úpravu dávkování u pacientů s poruchou funkce jater.

Pediatrická populace
Dosud nebyla stanovena bezpečnost a účinnost belataceptu u dětí a dospívajících ve věku od 0 do
18 let. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek NULOJIX je určen pouze k intravenóznímu podání.

Rozředěný roztok se musí podávat intravenózní infuzí s relativně konstantní rychlostí po dobu
30 minut. Infuzi první dávky je třeba podat v těsném předoperačním období nebo během operace, ale
před dokončením cévních anastomóz transplantovaného orgánu.

Návod k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

EBV vyšetřených protilátek proti EBV.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 bod 4.4
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Potransplantační lymfoproliferativní porucha
Ve studiích fáze 2 a 3 u pacientů léčených belataceptem než u pacientů léčených cyklosporinem transplantovaného orgánu léčení belataceptem, kteří jsou EBV séronegativní, jsou vystaveni
zvýšenému riziku vzniku PTLD ve srovnání s příjemci, kteří jsou EBV pozitivní Sérologie EBV by se má ověřit před zahájením podávání belataceptu. Příjemci transplantovaného
orgánu, kteří jsou EBV séronegativní nebo jejichž status protilátek je neznámý, nemají belatacept
dostávat
Kromě EBV séronegativity zahrnují další známé rizikové faktory PTLD infekci cytomegalovirem
u pacientů léčených belataceptem v klinických studiích fáze 3
PTLD se u pacientů léčených belataceptem nejčastěji projevovala v centrálním nervovém systému
neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními příznaky.

Infekce

Použití imunosupresiv, včetně belataceptu, může zvýšit citlivost k infekci, včetně fatálních infekcí,
oportunních infekcí, tuberkulózy a herpesu leukoencefalopatie
Profylaxe CMV se doporučuje po dobu alespoň 3 měsíců po transplantaci, zejména u pacientů se
zvýšeným rizikem CMV infekce. Profylaxe pneumocystové pneumonie se doporučuje po dobu
alespoň 6 měsíců po transplantaci.

Tuberkulóza byla častěji pozorována u pacientů, kteří dostávali v klinických studiích belatacept
namísto cyklosporinu v současnosti žijí nebo žili v zemích s vysokou prevalencí tuberkulózy. Pacienti by mají být před
zahájením podávání belataceptu vyšetřeni s ohledem na tuberkulózu a mají být testováni s ohledem na
latentní infekci. Před zahájením podávání belataceptu má být zavedena adekvátní léčba latentní
tuberkulózy.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

PML je vzácná, často rychle progredující a fatální oportunní infekce CNS, která je způsobena John
Cunninghamovým u pacientů, kteří dostávali belatacept ve vyšších dávkách, než je doporučený režim. Ve studiích
hodnotících podávání belataceptu u pacientů po transplantaci ledvin byl hlášen jeden případ PML
u pacienta, který dostal antagonistu receptoru pro IL-2, mofetil-mykofenolát jako souběžnou léčbu. Ve studii po transplantaci jater dostal pacient MMF a kortikosteroidy jako
souběžnou léčbu. Vzhledem k tomu, že bylo s vyššími hladinami celkové imunosuprese spojeno vyšší
riziko PML a dalších infekcí, nemají být překročeny doporučené dávky belataceptu a souběžně
podávaných imunosupresiv včetně MMF nebo MPA
Časná diagnóza a léčba může zmírnit dopad PML. Lékaři mají zvážit PML v diferenciální diagnostice
u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními
příznaky. PML je obvykle diagnostikována pomocí zobrazení mozku, které zahrnuje magnetickou
rezonanci DNA JC viru polymerázovou řetězovou reakcí třeba u subjektů zvážit biopsii mozku, pokud není možné diagnózu PML stanovit pomocí PCR
mozkomíšního moku a neurozobrazovacími metodami. U všech suspektních nebo potvrzených
případů PML se doporučuje konzultace s neurologem.

Pokud je diagnostikována PML, doporučuje se při zohlednění rizika pro štěp ukončení imunosuprese
nebo její snížení. Plazmaferéza může urychlit odstranění belataceptu.

Malignity

Kromě PTLD jsou pacienti, kteří dostávají imunosupresivní režimy, včetně belataceptu, vystaveni
zvýšenému riziku vzniku maligních onemocnění včetně rakoviny kůže slunečnímu a ultrafialovému opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Trombóza štěpu

V klinických studiích byla zvýšená incidence trombózy štěpu pozorována v potransplantačním období
u příjemců dárcovských alograftů s rozšířenými kritérii. V postmarketingovém sledování pacientů
s jinými predispozičními rizikovými faktory trombózy ledvinového štěpu se trombóza ledvinového
štěpu vyskytla, pokud byla počáteční dávka anti-thymocytárního globulinu jako imunosupresivní
indukce podána zároveň nebo téměř ve stejnou dobu jako první dávka belataceptu
Převedení z udržovací léčby CNI

Převedení klinicky stabilních pacientů z udržovacího režimu CNI na léčbu belataceptem může
zpočátku zvýšit riziko akutního odhojení transplantátu. Po převedení na belatacept se doporučuje po
dobu nejméně 6 měsíců bližší sledování podle místních standardů péče kvůli akutnímu odhojení
transplantátu. Údaje o převedení pacientů s vyšším imunologickým rizikem nejsou k dispozici, protože
tito pacienti byli na základě protokolem definovaných kriterií souvisejících s předchozí anamnézou
odhojení transplantátu převedení na belatacept zpočátku vystaveni dalšímu riziku akutního odhojení transplantátu oproti těm,
kteří byli skutečně studováni. U subjektů s vysokým imunologickým rizikem má být převedení
zváženo, pouze pokud se předpokládá, že potenciální přínosy převáží rizika.

Transplantace jater

Bezpečnost a účinnost belataceptu nebyla stanovena u pacientů s transplantovanými játry, a proto se
takovéto použití nedoporučuje. V jediné klinické studii fáze 2 bylo u pacientů, kterým byla játra
transplantována de novo, pozorováno zvýšení počtu úmrtí u 2 ze 3 studovaných režimů zahrnujících
belatacept. Tyto dávkovací režimy belataceptu se lišily od těch, které byly hodnoceny u příjemců
transplantované ledviny
Souběžné použití s jinými imunosupresivními látkami

Belatacept byl podáván v klinických studiích s těmito imunosupresivními látkami: basiliximabem,
MPA a kortikosteroidy.

Terapie snižující počet leukocytů a MPA: Vzhledem k tomu, že celková zátěž imunosupresivy je
rizikový faktor pro vznik maligních onemocnění a oportunních infekcí, je třeba se vyhýbat vyšším než
doporučeným dávkám souběžné imunosupresivní léčby. Léčbu snižující počet lymfocytů v rámci
terapie akutní rejekce je třeba používat opatrně.
Pacienti s vysokým PRA často vyžadují zvýšenou imunosupresivní léčbu. Belatacept nebyl hodnocen
u pacientů s PRA > 30 %
Omezování kortikosteroidů: Snižování dávek kortikosteroidů u pacientů používajících belatacept se
musí provádět opatrně, zejména u pacientů s vysokým imunologickým rizikem, jako jsou pacienti
s neshodami lidských leukocytárních antigenů bylo používání belataceptu ve spojení s indukcí basiliximabem, s mofetil-mykofenolátem a snížením
dávky kortikosteroidů na 5 mg denně do 6. týdne po transplantaci spojeno se zvýšeným výskytem
akutní rejekce, zejména rejekce stupně III. Tyto rejekce stupně III se vyskytly u pacientů s neshodami
HLA 4 až 6
U pacientů, kteří mohou být převedeni z belataceptu na jiné imunosupresivum, si mají být lékaři
vědomi 9–10denního biologického poločasu belataceptu, aby se zabránilo potenciálnímu
poddávkování nebo předávkování imunosupresivní léčbou po přerušení belataceptu.

Alergické reakce

V případě podání belataceptu byly v klinických studiích hlášeny reakce související s infúzí. Pacienti
nemusí být předem léčeni, aby se zabránilo alergickým reakcím třeba u pacientů s anamnézou alergických reakcí na belatacept nebo na jakoukoli pomocnou látku.
Během post-marketingového sledování byla hlášena anafylaxe jakékoliv závažné alergické reakce nebo anafylaxe, je nutné léčbu přípravkem NULOJIX okamžitě
přerušit a zahájit odpovídající terapii.

Vakcinace

Imunosupresivní terapie může ovlivnit odpověď na vakcinaci. Proto může být během léčby
belataceptem vakcinace méně účinná, i když toto nebylo hodnoceno v klinických studiích. Je třeba se
vyvarovat použití živých vakcín
Autoimunitní proces

Existuje teoretická obava, že by léčba belataceptem mohla zvýšit riziko autoimunních procesů bod 4.8
Imunogenicita

I když se vyskytlo několik pacientů, u nichž došlo ke vzniku protilátek a nedošlo k zjevné korelaci
vzniku protilátek ke klinické odpovědi nebo nežádoucím účinkům, jsou data pro definitivní hodnocení
příliš omezená Bezpečnost a účinnost opakované léčby belataceptem nebyly hodnoceny. Potenciální působení již
existujících protilátek proti belataceptu se musí vzít v úvahu při zvažování opakované léčby
belataceptem, která následuje po dlouhotrvajícím přerušení, zejména u pacientů, kteří nedostávali
imunosupresivní léčbu kontinuálně.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,55 mmol neboli 13 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což
odpovídá 0,64 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g. Toto je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným
příjmem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Belatacept je fúzní protein, u něhož se neočekává, že bude metabolizován enzymy cytochromu Púčinky na hladiny cytokinů u příjemců jaterního transplantátu nebo u zdravých dobrovolníků.
U belataceptu se tedy nepředpokládá vliv na cytochrom P450 působením na cytokiny.

U belataceptu se neočekává narušení enterohepatální recirkulace MPA. Při podané dávce MMF je
expozice MPA přibližně o 40 % vyšší při současném podávání belataceptu než při současném
podávání cyklosporinu.

Imunosupresivní terapie může ovlivnit odpověď na vakcinaci. Proto může být během léčby
belataceptem vakcinace méně účinná, i když toto nebylo hodnoceno v klinických studiích. Je třeba se
vyvarovat použití živých vakcín
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku mají během léčby belataceptem a do 8 týdnů po poslední dávce léčby používat
účinnou antikoncepci, protože není známo potenciální riziko pro embryonální nebo fetální vývoj.

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádná adekvátní data o použití přípravku belatacept u těhotných žen. Studie se
zvířaty neukazují na přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na embryonální nebo fetální vývoj
při dávkách odpovídajících až 16 a 19násobku dávky 10 mg/kg u člověka na základě AUC. Ve studii
hodnotící prenatální a postnatální vývoj u potkanů byly pozorovány omezené změny imunitních funkcí
při 19násobku dávky u člověka 10 mg/kg na základě AUC používán u těhotných žen, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Studie u potkanů prokázaly vylučování belataceptu do mléka. Není známo, zda je belatacept
vylučován do mateřského mléka u člověka založeným na belataceptu kojit.

Fertilita

K dispozici nejsou žádné údaje o použití belataceptu a účinku na fertilitu u člověka. U potkanů neměl
belatacept žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Belatacept má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, jelikož může způsobovat únavu,
malátnost a/nebo nauzeu. Pacienti mají být instruováni, že pokud se u nich vyskytnou tyto příznaky, se
mají vyhýbat potenciálně nebezpečným úkonům, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Profil nežádoucích účinků spojený s imunosupresivními léky je často obtížné stanovit v důsledku
základní choroby a souběžného použití více léčivých přípravků.

Ve studiích provedených na podporu použití u pacientů po nové transplantaci byly nejčastějšími
závažnými nežádoucími účinky [MI] a méně intenzivní [LI]hladina kreatininu v krvi, pyelonefritida, průjem, gastroenteritida, dysfunkce štěpu, leukopenie,
pneumonie, bazocelulární karcinom, anemie a dehydratace.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky založenými na belataceptu až do 3. roku byly průjem, anemie, močová infekce, periferní otoky, zácpa,
hypertenze, pyrexie, nauzea, dysfunkce štěpu, kašel, zvracení, leukopenie, hypofosfatémie a bolest
hlavy.

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení nebo ukončení podávání belataceptu u ≥ 1 % pacientů až
do 3. roku zahrnovaly trombózu renální žíly a CMV infekci.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

V tabulce 2 je uveden dle klasifikace orgánových systémů a kategorií četností seznam nežádoucích
účinků s přinejmenším očekávaným kauzálním vztahem, které byly hlášeny u pacientů po nové
transplantaci v klinických studiích souhrnně až do 3. roku a sdruženě pro oba režimy belataceptu a LI
Kategorie četností jsou definovány následovně: velmi časté časté závažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky v klinických studiích pacientů po nové transplantaci
Infekce a infestace
Velmi časté Infekce močových cest, infekce horních cest dýchacích, CMV infekce*,
bronchitida
Časté Sepse, pneumonie, chřipka, gastroenteritis, herpes zoster, sinusitida, herpes
simplex, orální kandidóza, pyelonefritida, onychomykóza, BK virová infekce,
respirační infekce, kandidóza, rhinitida, flegmóna, ranná infekce, lokalizovaná
infekce, infekce herpes virem, mykotické infekce, kožní mykotické infekce
Méně časté Progresivní multifokální leukoencefalopatie infekce, CMV kolitida, polyomavirová nefropatie, genitální herpes, stafylokoková
infekce, endokarditida, tuberkulóza*, bronchiektazie, osteomyelitida,
strongyloidóza, blastocystóza, giardiáza, lymfangitida
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Časté Dlaždicobuněčný karcinom kůže, bazocelulární karcinom, kožní papilom
Méně časté Lymfoproliferativní porucha související s EBV**, plicní karcinom, rektální
karcinom, karcinom prsu, sarkom, Kaposiho sarkom, karcinom prostaty,
cervikální karcinom, laryngeální karcinom, lymfom, mnohočetný myelom,
karcinom z přechodných buněk
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Anémie, leukopénie
Časté Trombocytopenie, neutropenie, leukocytóza, polycytemie, lymfopenie
Méně časté Monocytopenie, čistá aplázie červených krvinek, agranulocytóza, hemolýza,
hyperkoagulace
Poruchy imunitního systému
Časté Pokles imunoglobulinu G v krvi, pokles imunoglobulinu M v krvi
Méně časté Hypogamaglobulinemie, sezónní alergie
Endokrinní poruchy
Ćasté Cushingoid
Méně časté Adrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Hypofosfatémie, hypokalémie, dyslipidémie, hyperkalémie, hyperglykémie,
hypokalcémie.
Časté Zvýšení tělesné hmotnosti, diabetes mellitus, dehydratace, pokles tělesné
hmotnosti, acidóza, retence tekutin, hyperkalcemie, hypoproteinemie
Méně časté Diabetická ketoacidóza, syndrom diabetické nohy, alkalóza, snížená chuť k jídlu,
nedostatek vitaminu D
Psychiatrické poruchy
Velmi časté Nespavost, úzkost
Časté Deprese
Méně časté Abnormální sny, výkyvy nálady, ADHD zvýšení libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Časté Tremor, parestézie, cerebrovaskulární příhoda, závrať, synkopa, letargie, periferní
neuropatie
Méně časté Encefalitida, syndrom Guillain-Barré*, otok mozku, zvýšený intrakraniální tlak,
encefalopatie, konvulze, hemiparéza, demyelinizace, paréza n.facialis, disguezie,
kognitivní porucha, zhoršení paměti, migréna, pocit pálení, diabetická neuropatie,
syndrom neklidných nohou
Poruchy oka
Časté Šedý zákal, překrvení oka, rozmazané vidění
Méně časté Retinitida, konjunktivitida, zánět oka, keratitida, fotofobie, otok očních víček
Poruchy ucha a labyrintu
Časté Vertigo, bolest ucha, tinitus
Méně časté Nedoslýchavost
Srdeční poruchy
Časté Tachykardie, bradykardie, atriální fibrilace, srdeční selhání, angina pectoris,
levostranná ventrikulární hypertrofie
Méně časté Akutní koronární syndrom, atrioventrikulární blok druhého stupně, onemocnění
aortální chlopně, supraventrikulární arytmie
Cévní poruchy
Velmi časté Hypertenze, hypotenze
Časté Šok, infarkt, hematom, lymfokéla, angiopatie, arteriální fibróza
Méně časté Žilní trombóza, arteriální trombóza, tromboflebitida, arteriální stenóza,
intermitentní klaudikace, zčervenání
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Dušnost, kašel
Časté Plicní edém, sípání, hypokapnie, ortopnoe, krvácení z nosu, orofaryngeální bolest
Méně časté Syndrom akutní dechové tísně hemoptýza, bronchopneumopatie, bolestivé dýchání, pleurální výpotek, syndrom
spánkové apnoe, dysfonie, orofaryngeální tvorba puchýřků
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Průjem, zácpa, nauzea, zvracení, bolest břicha
Časté Dyspepsie, aftózní stomatitida, břišní kýla
Méně časté Gastrointestinální poruchy, pankreatitida, vřed na tlustém střevě, melena,
gastroduodenální vřed, krvácení z konečníku, obstrukce tenkého střeva, zánět rtu,
gingivální hyperplazie, bolest slinných žláz, změna barvy stolice
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Cytolytická hepatitida, porucha funkčních jaterních testů
Méně časté Cholelitiáza, jaterní cysta, jaterní steatóza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Akné, pruritus, alopecie, kožní léze, vyrážka, noční pocení, hyperhidróza
Méně časté Psoriáza, abnormální růst vlasů, onycholýza, ulcerace penisu, otok obličeje,
štěpení vlasů
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Artralgie, bolest zad, bolest v končetinách
Časté Myalgie, svalová slabost, bolest kostí, otok kloubů, porucha meziobratlové
ploténky, kloubní zámek, svalové křeče, osteoartritida
Méně časté Porucha metabolismu kostí, zánět kostí, osteolýza, synovitida
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté Proteinurie, zvýšení krevního kreatininu, dysurie, hematurie
Časté Renální tubulární nekróza, trombóza renální žíly*, stenóza renální arterie,
glykosurie, hydronefróza, vezikoureterální reflux, inkontinence moče, močová
retence, nykturie
Méně časté Trombóza renální arterie*, nefritida, nefroskleróza, renální tubulární atrofie,
hemoragická cystitida, fibróza ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté Epididymitida, priapismus, cervikální dysplazie, útvar v prsu, testikulární bolest,
vulvální ulcerace, atrofická vulvovaginitida, infertilita, skrotální edém
Vrozené, familiální a genetické vady
Časté Hydrokéla
Méně časté Hypofosfatázie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Periferní otoky, pyrexie
Časté Bolest na hrudi, únava, malátnost, porucha hojení
Méně časté Reakce související s aplikací infuze*, iritabilita, fibróza, zánět, rekurence
onemocnění, pocit horka, vřed
Vyšetření
Časté Zvýšení hladiny C-reaktivního proteinu příštítných tělísek v krvi
Méně časté Zvýšená hladina enzymů slinivky břišní, zvýšení troponinu, porucha
elektrolytové rovnováhy, zvýšení specifického prostatického antigenu zvýšení kyseliny močové v krvi, snížení tvorby moči, snížení cukru v krvi,
snížení CD4 lymfocytů
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Velmi časté Dysfunkce štěpu
Časté Chronická nefropatie alograftu Méně časté Selhání transplantovaného orgánu, transfuzní reakce, dehiscence rány, zlomenina,
ruptura šlachy, hypotenze při zákroku, hypertenze při zákroku, hematom po
zákroku, bolest související se zákrokem, bolest hlavy související se zákrokem,
kontuze
* Viz bod "Popis vybraných nežádoucích účinků".
** Zahrnuje všechny události hlášené v mediánu 3,3 let ve studiích fáze 3 u pacientů po nové transplantaci a mediánu asi 7 let ve studii fáze
u pacientů po nové transplantaci.
Dlouhodobé následné sledování ve Studii 1 a Studii Z 1209 randomizovaných a nově transplantovaných pacientů ve dvou studiích fáze 3 761 pokračovalo i po 3. roce v dlouhodobém následném sledování po dobu dalších až 4 let a nadále
dostávalo studijní přípravek podle jejich původního zařazení k léčbě. Ve srovnání s výsledky z prvních
let sledování nebyly v průběhu 4letého otevřeného následného sledování zjištěny žádné nové
nežádoucí účinky či zvýšená incidence nežádoucích účinků sledování
Studie konverze 1 a Celkový bezpečnostní profil belataceptu ve dvou studiích konverze byl u pacientů po nové
transplantaci v souladu se známým bezpečnostním profilem stávající klinické populace uvedeným
v Tabulce 2 výše.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Malignity a potransplantační lymfoproliferativní onemocnění
Pro studie pacientů po nové transplantaci jsou frekvence maligních onemocnění pro 1. a 3. rok
uvedeny v tabulce 3 s výjimkou případů PTLD, které jsou uvedené pro rok 1 a pro > 3 roky počtu dnů následného sledování byl 1199 dnů pro MI režim belataceptu, 1206 dnů pro LI režim
belataceptu a 1139 dnů pro cyklosporinnemelanomových kožních nádorů, byla podobná u skupiny s LI režimem belataceptu a skupiny
s cyklosporinem a vyšší u skupiny s MI režimem belataceptu. PTLD se objevovalo s vyšší frekvencí
u obou léčebných skupin belataceptu ve srovnání s cyklosporinem nádory se objevily méně často u LI režimu belataceptu než u režimu s cyklosporinem nebo MI režimu
belataceptu.

Tabulka 3: Výskyt maligních onemocnění podle léčebné skupiny Do roku 1 Do roku 3*,**
Belatacept
MI
n = Belatacept
LI
n = Cyklosporin
n = Belatacept
MI
n = Belatacept
LI
n = Cyklosporin
n = Jakýkoliv maligní
nádor
3,4 1,9 3,4 8,6 5,7 7,Nemelanomový
kožní nádor
1,0 0,2 1,5 4,2 1,5 3,Maligní nádory
kromě
nemelanomových
kožních nádorů
2,3 1,7 1,9 4,4 4,2 3,PTLD 0,8 0,8 0,2 1,7 1,3 0,Malignity kromě
nemelanomových
kožních nádorů a
PTLD
1,5 0,8 1,7 2,7 3,2 3,*Medián následného sledování kromě PTLD pro sdružené studie je 1092 dnů pro každou léčebnou skupinu.
**Medián následného sledování pro PTLD pro sdružené studie je 1199 dnů pro MI, 1206 dnů pro LI a 1139 dnů pro cyklosporin.
Ve 3 studiích u pacientů po nové transplantaci Studie 2dávkovacím režimu ve skupině s MI belataceptem belataceptem se nacházelo v CNS. Ve sledovaném období bylo 8 ze 14 případů fatálních případů zahrnovalo postižení CNS
EBV séronegativní pacienti dostávající imunosupresiva jsou vystaveni zvlášť vysokému riziku PTLD
belataceptem vystaveni vyššímu riziku PTLD ve srovnání s těmi, kteří byli EBV pozitivní příjemců a objevily se 4 případy PTLD
Během období dlouhodobého následného sledování byly malignity 8,4 % a 14,7 % pacientů ve skupině belataceptu MI, belataceptu LI a cyklosporinu ve Studii 1; a
u 19,2 %, 13,3 % a 16,1 % pacientů ve skupině belataceptu MI, belataceptu LI a cyklosporinu ve
Studii 2. Případy PTLD se lišily dle statusu protilátek. Ve Studii 1 byl zaznamenán jeden nový případ
PTLD u cyklosporinové skupiny, a to u pacienta, který byl EBV séropozitivní v době transplantace.
Ve Studii 2 byl zaznamenán jeden nový případ PTLD u každé ze tří léčebných skupin, a to u pacientů,
kteří byli EBV séropozitivní v době transplantace. U pacientů ze Studie 2, kteří byli EBV
séronegativní v době transplantace tři případy PTLD ve skupině belataceptu LI a žádný případ ve skupině belataceptu MI a cyklosporinu.

Infekce
Pro studie pacientů po nové transplantaci jsou frekvence výskytu infekcí v roce 1 a 3, které se objevují
dle léčebné skupiny, uvedeny v tabulce 4. Celková incidence tuberkulozy a nezávažných herpetických
infekcí byla vyšší u režimů s belataceptem než u režimu s cyklosporinem. Většina případů tuberkulózy
se objevila u pacientů, kteří v současnosti žijí nebo žili v zemích s vysokou prevalencí tuberkulózy
u skupiny s LI režimem belataceptu ve srovnání se skupinami s MI režimem belataceptu a
cyklosporinu.

V rámci klinického programu belataceptu byla u 2 pacientů diagnostikována PML. Jeden fatální
případ PML byl hlášen u příjemce transplantované ledviny léčeného MI režimem belataceptu a
antagonisty receptoru pro IL-2, MMF a kortikosteroidy po dobu 2 let ve studii fáze 3. Druhý případ
PML byl hlášen u příjemce transplantovaných jater ve studii fáze 2, který dostával 6měsíční léčbu
augmentovaným MI režimem belataceptu, MMF ve vyšších dávkách, než je doporučená dávka, a
kortikosteroidy
Infekce postihující CNS byly častější v MI skupině belataceptu popsaných výše, 1,7%případ, 0,2%
Tabulka 4: Výskyt infekcí podle léčebné skupiny ve studiích u pacientů po nové
transplantaci Do roku 1 Do roku 3*
Belatacept
MI
n = Belatacept
LI
n = Cyklosporin
n = Belatacept
MI
n = Belatacept
LI
n = Cyklosporin
n = Infekce a infestace 70,7 71,8 73,7 79,2 82,0 80,Závažné infekce 26,8 23,3 27,3 35,8 33,5 37,Virové infekce 26,4 25,0 27,7 38,8 39,0 36, CMV 11,1 11,9 13,7 13,8 13,8 14, Polyomavirus 4,8 2,3 4,8 6,3 3,8 5, Herpes 8,0 6,6 6,1 15,5 14,2 10,Mykotické infekce 13,8 11,0 15,1 22,9 16,7 20,Tuberkulóza 0,4 0,4 0,2 1,3 1,3 0,*Medián expozice pro sdružené studie je 1092 dnů pro každou léčebnou skupinu.
Během období dlouhodobého následného sledování ve studiích pacientů po nové transplantaci byly
hlášeny závažné infekce u 30,3 % a 23,5 % pacientů ve skupinách belataceptu MI a belataceptu LI, a
u 27,2 % pacientů cyklosporinové skupiny ve Studii 1; ve Studii 2 u 35,6 % a 38,1 % pacientů ve
skupině belataceptu MI a belataceptu LI, a u 37,9 % pacientů cyklosporinové skupiny. Hlášen byl
jeden případ PML ukončení léčby
Trombóza štěpu
Ve studii fáze 3 u příjemců po nové transplantaci dárcovských ledvin s rozšířenými kritérii MI, resp. LIživých dárců a při použití ledvin od zemřelých dárců při standardních kritériích incidence trombózy štěpu 2,3 % a 0,4 % pro režimy MI, resp. LI, versus 1,8 % u cyklosporinu. Ve
studii fáze 2 u pacientů po nové transplantaci byly 2 případy trombózy štěpu, po 1 ve skupině MI a LI
časně a většina z nich vedla ke ztrátě štěpu. V postmarketingovém sledování pacientů s jinými
predispozičními rizikovými faktory trombózy ledvinového štěpu se trombóza ledvinového štěpu
vyskytla, pokud byla počáteční dávka anti-thymocytárního globulinu podána zároveň nebo téměř ve
stejnou dobu jako první dávka belataceptu
Reakce spojené s infuzí
V post-marketingovém sledování byla hlášena anafylaxe
Ve studiích u pacientů po nové transplantaci se akutní infuzní reakce jedné hodiny od infuzepacientů ve skupině LI belataceptu. Nejčastěji hlášené akutní infuzní reakce v kombinovaných
režimech belataceptu byly hypotenze, hypertenze, zrudnutí a bolest hlavy. Většina z nich byla
nezávažná, mírné až střední intenzity a neobjevila se znovu. Pokud byl belatacept srovnáván
s infuzemi placeba, neobjevily se žádné rozdíly v incidenci těchto reakcí podávány v týdnu 6 a 10 u LI režimu belataceptu pro zaslepení režimů MI a LI
Imunogenicita
Protilátky namířené proti molekule belataceptu byly hodnoceny u 796 příjemců transplantované
ledviny nové transplantaci. Dalších 51 pacientů bylo v dlouhodobém rozšíření studie fáze 2 u pacientů po nové
transplantaci léčených v průměru po dobu 7 let. Rozvoj protilátek proti belataceptu nebyl spojený
se změnou clearance belataceptu.

Celkem u 45 z 847 pacientů V jednotlivých studiích se procento pacientů s pozitivními protilátkami pohybovalo od 4,5 % a 5,2 %
ve studiích fáze 3 do 11,8 % v dlouhodobém rozšíření studie fáze 2. Rozsah imunogenicity
normalizovaný po dobu trvání expozice však byl mezi třemi studiemi konzistentní u 2,0 až 2,1 na
100 pacientoroků. U 153 pacientů hodnocených s ohledem na výskyt protilátek minimálně 56 dnů poločasůObecně byly titry protilátek nízké, obvykle nepřetrvávaly a často byly postupně nedetekovatelné při
pokračující léčbě.

Pro hodnocení přítomnosti neutralizačních protilátek byly vzorky od 29 pacientů s potvrzenou
vazebnou aktivitou proti modifikované oblasti cytotoxického T-lymfocytárního antigenu 4 molekuly hodnoceny pomocí in vitro analýzy. U 8 neutralizačních protilátek. Klinický význam takových protilátek není jasný.

Autoimunita
Ve studiích pacientů po nové transplantaci byla incidence autoimunních příhod mezi hlavními
klinickými studiemi vzácná a objevovala se s výskytem 1,7 %, 1,7 %, a 1,9 % do roku 3 pro skupinu
MI, LI, resp. skupinu s cyklosporinem. U jednoho pacienta na MI režimu belataceptu došlo k rozvoji
syndromu Guillian-Barré, který vedl k zastavení léčby a který následně odezněl. Celkově několik
hlášení mezi klinickými studiemi ukázalo, že prodloužená expozice belataceptu nepredisponuje
pacienty ke zvýšenému riziku rozvoje autoimunních příhod.

Během období dlouhodobého následného sledování byly hlášeny závažné infekce u 2,6 % a 3,0 %
pacientů ve skupinách belataceptu MI a belataceptu LI, a u 3,7% pacientů cyklosporinové skupiny ve
Studii 1; ve Studii 2 u 5,8 % a 3,5 % pacientů ve skupině belataceptu MI a belataceptu LI, a u 0 %
pacientů cyklosporinové skupiny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Jednotlivé dávky do 20 mg/kg byly podávány bez zjevného toxického účinku. V případě předávkování
se doporučuje, aby byl pacient monitorován s ohledem na objektivní a subjektivní příznaky
nežádoucích účinků a aby byla zahájena odpovídající symptomatická léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA28.

Belatacept, selektivní kostimulační blokátor, je solubilní fúzní protein tvořený modifikovanou
extracelulární doménou lidského cytotoxického T-lymfocytárního antigenu 4 s částí Fc domény lidského imunoglobulinu IgG1 produkován rekombinantní DNA technologií pomocí expresního systému savčích buněk. Dvě
aminokyselinové náhrady
Mechanismus účinku

Belatacept se váže na CD80 a CD86 na antigen-prezentujících buňkách. V důsledku toho blokuje
belatacept CD28 zprostředkovanou kostimulaci T-lymfocytů inhibicí jejich aktivace. Aktivované
T-lymfocyty jsou hlavním mediátorem imunologické odpovědi na transplantovanou ledvinu.
Belatacept, modifikovaná forma CTLA4-Ig, váže CD80 a CD86 intenzivněji než mateřská molekula
CTLA4-Ig, z níž byl odvozen. Tato zvýšená avidita poskytuje úroveň imunosuprese, která je nutná
k prevenci imunitně zprostředkovaného selhání štěpu a jeho dysfunkce.

Farmakodynamické účinky

V klinické studii byla pozorována přibližně 90% saturace receptorů CD86 na povrchu
antigen-prezentujících buněk v periferní krvi po úvodním podání belataceptu. Během prvního měsíce
po transplantaci byla udržována 85% saturace CD86. Do 3. měsíce po transplantaci byla
při doporučeném dávkovacím režimu hladina saturace CD86 udržována na přibližně 70 % a ve
12. měsíci na přibližně 65 %.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie 1 a 2: Studie fáze 3 u pacientů po nové transplantaci
Bezpečnost a účinnost belataceptu jako součásti imunosupresivního režimu po transplantaci ledvin
byla hodnocena ve dvou randomizovaných, částečně zaslepených, multicentrických, 3letých studiích
s primárním koncovým parametrem specifikovaným v roce 1. Tyto studie srovnávaly dva dávkovací
režimy belataceptu při rozšířených kritériích a kortikosteroidy. Intenzivnější režim šesti měsíců po transplantaci, vedl během 2. až 7. měsíce po transplantaci k 2krát vyšší expozici
belataceptu než méně intenzivní režim bezpečnostní profil byl lepší pro LI. Proto je doporučeným dávkováním belataceptu dávkovací režim
LI.

Studie 1: Příjemci ledvin od živého dárce a příjemci ledvin od zemřelého dárce se standardními
kritérii
Standardní kritéria pro dárcovské orgány byly definovány jako orgány od živého dárce nebo od
zemřelého dárce s očekávanou studenou ischémií < 24 hodin a nesplňujících definici rozšířených
kritérií pro dárcovské orgány. Studie 1 vyloučila současné PRA byly ≥ 50 %; 30 %; lymfocytotoxického křížového testu
V této studii bylo zařazeno, randomizováno a transplantováno 666 pacientů. 219 pro režim MI
belataceptu, 226 pro režim LI belataceptu a 221 pro cyklosporin. Střední věk byl 45 let; 58 %
dárcovských orgánů bylo od žijících pacientů; 3 % byla retransplantována; 69 % ze studijní populace
byli muži; 61 % pacientů byli běloši; 8 % bylo černochů/Afroameričanů, 31 % bylo kategorizováno
jako jiné rasy; 16 % mělo PRA ≥ 10 % a 41 % mělo neshody HLA 4 až 6.

Dávka kortikosteroidů použitých ve všech léčebných skupinách byla během prvních šesti měsíců po
transplantaci postupně snižována. Střední dávky kortikosteroidů podávané v rámci doporučeného
režimu s belataceptem byly 20 mg během prvního měsíce, 12 mg do třetího měsíce a 10 mg do šestého
měsíce.

Studie 2: Příjemci ledvin s rozšířenými kritérii
Dárci s rozšířenými kritérii byli definováni jako mrtví dárci s minimálně jedním z následujících: věk dárce ≥ 60 let; mozková příhoda, hypertenze, sérový kreatinin > 1,5 mg/dločekávaná studená ischémie ≥ 24 hodin. Ze studie 2 byli vyloučeni příjemci se současnými PRA
≥ 30 %, retransplantovaní pacienti a v případě pozitivního lymfocytotoxického křížového testu
T-lymfocytů.

V této studii bylo zařazeno, randomizováno a transplantováno 543 pacientů. 184 pro režim MI
belataceptu, 175 pro režim LI belataceptu a 184 pro cyklosporin. Střední věk byl 58 let; 67 % ze
studijní populace byli muži; 75 % pacientů byli běloši, 13 % bylo černochů/Afroameričanů, 12 % bylo
kategorizováno jako jiné rasy; 3 % měla PRA ≥ 10 % a 53 % mělo neshody HLA 4 až 6.

Dávka kortikosteroidů použitých ve všech léčebných skupinách byla během prvních šesti měsíců po
transplantaci snižována. Střední dávky kortikosteroidů podávaných s doporučeným režimem
s belataceptem byly 21 mg během prvního měsíce, 13 mg do třetího měsíce a 10 mg do šestého
měsíce.

Tabulka 5 shrnuje výsledky pro režim LI belataceptu ve srovnání s cyklosporinem pro ko-primární
koncové parametry účinnosti zahrnující úmrtí a ztrátu štěpu, kompozitní poruchu funkce ledvin a
akutní rejekci pacienta a štěpu bylo podobné mezi belataceptem a cyklosporinem. Méně pacientů splnilo kompozitní
koncový parametr poruchy funkce ledvin a průměrná GFR byla vyšší u belataceptu ve srovnání
s cyklosporinem.

Akutní rejekce frekvencí u belataceptu oproti cyklosporinu ve Studii 2. Asi 80 % epizod akutní rejekce se objevilo do
3. měsíce a byly méně časté po 6. měsíci. Ve Studii 1 bylo 11/39 akutních rejekcí u belataceptu a u cyklosporinu stupně Banff 97 ≥ IIb do roku 3. Ve Studii 2 bylo 9/33 akutních rejekcí u belataceptu a
5/29 ciclosporinu stupně Banff 97 ≥ IIb do roku 3. Akutní rejekce byla léčená častěji pomocí léčby
snižující počet lymfocytů skupině s cyklosporinem. V obou studiích u pacientů s AR do roku 2 byly protilátky specifické pro
dárce, což je jedno z kritérií pro diagnózu protilátkové rejekce, přítomné u 6 % s cyklosporinem během 3. roku. Do roku 3 byla recidiva AR podobná mezi skupinami subklinická AR byla identifikována při biopsii v 1. roce v 5 % u obou skupin. Ve Studii 1 došlo
u 5/39 pacientů s belataceptem a AR oproti 1/21 pacientů s cyklosporinem a AR ke ztrátě štěpu.
5/39 pacientů s AR léčených belataceptem zemřelo během 3 let. Ve skupině s cyklosporinem a AR
nezemřel do konce 3.roku žádný pacient. Ve Studii 2 došlo u 5/33 pacientů s belataceptem a AR oproti
6/29 pacientů s cyklosporinem a AR ke ztrátě štěpu a 5/33 pacientů s belataceptem a AR oproti
5/29 pacientů s cyklosporinem a AR zemřelo do konce roku 3. V obou studiích byla průměrná GFR po
AR podobná u pacientů léčených belataceptem a cyklosporinem.

Tabulka 5: Klíčové výsledky účinnosti v 1. a 3. roce
Studie 1: živý dárce a
zemřelý dárce se
standardními kritérii
Studie 2: dárci s rozšířenými
kritérii
Parametr Belatacept
LI
Cyklosporin Belatacept
LI
Cyklosporin
n = 226 n = 221 n = 175 n = Přežití pacienta a štěpu Rok [95% interval spolehlivosti]

96,[94,1-98,9]

93,[89,9-96,5]

88,[83,9-93,3]

85,[80,2-90,4]
Rok [95% interval spolehlivosti]
92,[88,5-95,6]
88,[84,5-92,9]
82,[76,6-87,9]
79,[74,1-85,7]
Studie 1: živý dárce a
zemřelý dárce se
standardními kritérii
Studie 2: dárci s rozšířenými
kritérii
Parametr Belatacept
LI
Cyklosporin Belatacept
LI
Cyklosporin
n = 226 n = 221 n = 175 n = Úmrtí Rok
1,
3,
2,
4,Rok 3 4,4 6,8 8,6 9,Ztráta štěpu Rok
2,
3,
9,
10,Rok 3 4,0 4,5 12,0 12,% pacientů, kteří splňují
kompozitní koncový parametr
poruchy ledvin v roce 1a

54,

77,
76,

84,
hodnota p < 0,0001 - < 0,07 -
AR Rok 1 [95% interval spolehlivosti]

17,[12,3-22,2]

7,[3,8-10,7]

17,[12,1-23,4]

14,[9,1-19,2]
Rok 3 [95% interval spolehlivosti]
17,[12,3-22,2]
9,[5,6-13,4]
18,[13,1-24,7]
15,[10,5-21,0]
Průměrná naměřená
GFRb ml/min/1,73 mRok

63,

50,

49,

45,Rok 2 67,9 50,5 49,7 45,Průměrná vypočtená
GFRc ml/min/1,73 mMěsíc Rok

61,65,

48,50,

39,44,

31,36,Rok 2 65,4 47,9 42,8 34,Rok 3 65,8 44,4 42,2 31,aPodíl pacientů s naměřenou GFR < 60 ml/min/1,73 m2 nebo s poklesem v naměřené GFR ≥ 10 ml/min/1,73 m2 od 3. do 12. měsíce.
bNaměřená GFR byla hodnocena pomocí iothalamátu pouze v roce 1 a 2.
cVypočtená GFR byla hodnocena pomocí vzorce MDRD v měsíci 1, roce 1, 2 a 3.
Progrese stagingu chronického onemocnění ledvin Ve Studii 1 byla do roku 3 průměrná vypočtená GFR o 21 ml/min/1,73 m2 vyšší u belataceptu a 10 %
pacientů léčených belataceptem, resp. 20 % pacientů léčených cyklosporinem dosáhlo stádia CKD o 11 ml/min/1,73 m2 vyšší u belataceptu a 27 % pacientů léčených belataceptem, resp. 44 % pacientů
léčených cyklosporinem dosáhlo stádium CKD 4/5
Chronická nefropatie alograftu/Intersticiální fibróza a tubulární atrofie Prevalence CAN/IFTA v roce 1 ve Studiích 1 a 2 byla numericky nižší u belataceptu než
u cyklosporinu
Nově vzniklý diabetes mellitus a krevní tlak
V předem specifikované sdružené analýze Studií 1 a 2 v roce 1 byla incidence nově vzniklého diabetes
mellitus na lačno > 126 mg/dl V roce 3 byla incidence NODM 8 % u belataceptu a 10 % u cyklosporinu.

U Studií 1 a 2 v roce 1 a 3 byl belatacept spojen s hodnotou o 6 až 9 mmHg nižším středním
systolickým krevním tlakem, přibližně o 2 až 4 mmHg nižším středním diastolickým krevním tlakem a
menším využitím antihypertenzních léčivých přípravků, než u cyklosporinu.

Dlouhodobé následné sledování ve Studii 1 a Studii Celkem 321 pacientů ve skupině belataceptu cyklosporinu dokončilo 3 roky trvající léčbu ve Studii 1 a vstoupilo do dlouhodobého 4letého
otevřeného následného sledování ukončilo více pacientů léčbu v cyklosporinové skupině belataceptu belataceptu Studii 2 a vstoupilo do dlouhodobého 4letého otevřeného následného sledování Během dlouhodobého prodlouženého sledování ukončilo více pacientů léčbu v cyklosporinové
skupině LI
Při posuzování míry rizika regresní analýzy Cox bylo celkové přežití HR 0,588 srovnatelné napříč léčebnými skupinami ve Studii 2, HR 0,932 HR 0,944 štěpu byl ve Studii 1 nižší u pacientů skupin belataceptu s pacienty léčenými cyklosporinem byl ve Studii 2 srovnatelný ve všech léčebných skupinách MI, LI a cyklosporin, v uvedeném pořadícyklosporinu a 7,7 % pacientů. Ve Studii 2 došlo k úmrtí ve skupině belataceptu MI, LI a cyklosporinu pořadípacientů. Vyšší podíl úmrtí ve skupině LI ve Studii 2 byl způsoben především novotvary LI: 7,1 %, cyklosporin: 2,3 %
Vyšší vypočtená GFR pozorovaná u pacientů léčených belataceptem ve srovnání se skupinou
cyklosporinu během prvních 3 let pokračovala i v období dlouhodobého následného sledování. Ve
Studii 1 byla průměrná vypočtená hodnota GFR po 7 letech 74,0, 77,9 a 50,7 ml/min/1,73 m2 ve
skupinách belataceptu MI, belataceptu LI a cyklosporinu vypočtená hodnota GFR po 7 letech 57,6; 59,1 a 44,6 ml/min/1,73 m2 ve skupinách belataceptu MI,
belataceptu LI a cyklosporinu GFR <30 ml/min/1,73 m2 během 7letého období: ve Studii 1 u pacientů ve skupinách belataceptu
došlo k přibližně 60 % snížení rizika úmrtí, ztráty štěpu a hodnoty GFR <30 ml/min/1,73 m2 oproti
pacientů ve skupině s cyklosporinem. Ve Studii 2 bylo toto snížení rizika pozorované u pacientů ve
skupinách belataceptu ve srovnání s pacienty ve skupině s cyklosporinem přibližně 40 %.

Převedení z léčby inhibitorem kalcineurinu Studie konverze 1:
Do multicentrické, prospektivní, randomizované, otevřené studie bylo zařazeno celkem 173 příjemců
transplantované ledviny s udržovací léčbou CNI TAC: 97 pacientůpřed účastí ve studii. Pacienti s anamnézou léčby pro akutní odhojení transplantátu potvrzeného biopsií
buňkami stupně IIA nebo vyššího dle Banffovy klasifikace nebo odhojení aktuálního aloštěpu
zprostředkovaného protilátkami; odhojení předchozího aloštěpu pro BPAR nebo pozitivní křížové
zkoušky na T-lymfocyty zprostředkovanou cytotoxicitu v době aktuální transplantace byli považováni
za osoby s vyšším imunologickým rizikem a byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli randomizováni 1:1,
buď k pokračování v léčbě CNI nebo k převedení na léčbu belataceptem. Během konverzní fáze
byla 1. den a každý druhý týden po dobu prvních 8 týdnů podávána udržovací dávka belataceptu bod 4.2100% dávka CNI, následovala 40-60% dávka 15. den, 20-30% dávka 23. den a 29. den žádná dávka.
Po úvodní 8týdenní konverzní fázi byla následně podávána udržovací dávka belataceptu každý
4. týden, zahájení proběhlo ve 12. týdnu po první dávce dlouhodobé prodloužení Primárním hodnoty
Ve 12. měsíci všech 84 pacientů pacientů ve skupině pokračující v léčbě CNI přežilo s funkčním štěpem. BPAR bylo hlášeno u 7,1 %
pokračující v léčbě CNI. Z 81 pacientů v každé ze skupin, kteří vstoupili do LTE subpopulacena belatacept a 98,8 % skupině převedené na belatacept hlášen jeden případ BPAR, ve skupině pokračující v léčbě CNI byly
hlášeny tři případy BPAR; v ITT-LTE subpopulaci bylo do 36. měsíce BPAR hlášeno u 6,2 % vs 3,7 % z příhod BPAR nedosáhla závažnosti stupně III dle Banffovy klasifikace. U jednoho pacienta s BPAR
v každé skupině došlo k následné ztrátě štěpu. Ve 12. měsíci byla průměrná hodnota cGFR oproti výchozímu stavu +7,0 v porovnání s +2,1 byla průměrná hodnota změny cGFR oproti výchozímu stavu +8,2 převedené na belatacept léčbě CNI
Studie konverze 2:
Do multicentrické, prospektivní, randomizované, otevřené studie bylo zařazeno celkem 446 pacientů
s transplantovanou ledvinou s udržovací léčbou CNI dostali ledvinový aloštěp od žijícího nebo zesnulého dárce 6 až 60 měsíců před účastí na studii.
Pacienti s anamnézou léčby pro akutní odhojení transplantátu potvrzeného biopsií měsíců před účastí ve studii, rekurentní BPAR, odhojení zprostředkovaného buňkami stupně IIA
nebo vyššího dle Banffovy klasifikace nebo odhojení aktuálního aloštěpu zprostředkovaného
protilátkami; odhojení předchozího aloštěpu pro BPAR nebo pozitivní křížové zkoušky na
T-lymfocyty zprostředkovanou cytotoxicitu v době aktuální transplantace byli považováni za osoby
s vyšším imunologickým rizikem a byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli randomizováni 1:1, buď
k pokračování v léčbě CNI nebo k převedení na léčbu belataceptem. Fáze snižování dávky CNI a
převedení na léčbu belataceptem proběhla v obdobném režimu jako studie konverze 1 Studie trvala 24 měsíců. Primárním kteří přežili s funkčním štěpem ve 24. měsíci.

Počet pacientů, kteří přežili s funkčním štěpem, byl v 24. měsíci ve skupině převedené na belatacept
ke ztrátě štěpu. Ve 12. měsíci bylo hlášeno BPAR u 18/223 pacientů belatacept a u 4/223 zaznamenány žádné další případy BPAR ve skupině převedené na belatacept, ale bylo hlášeno pět
dalších případů BPAR ve skupině pokračující v užívání CNI Většina případů BPAR hlášených ve skupině převedené na belatacept se vyskytla během prvních
měsíců; všechny případy byly úspěšně vyléčeny bez následné ztráty štěpu. Celková závažnost příhod
BPAR byla vyšší po převedení na belatacept ve srovnání s příhodami ve skupině pokračující v léčbě
CNI. Při analýze s imputací úmrtí a ztráty štěpu na nulu byly hodnoty upraveného průměru cGFR ve
24. měsíci 55,5 a 48,5 ml/min/1,73m2 ve skupině převedené na belatacept, resp. ve skupině pokračující
v léčbě CNI. Odpovídající upravená změna od výchozí hodnoty cGFR byla +5,2, resp. -
1.9 ml/min/1,73 m2.

Studie fáze 2 u transplantace jater
Byla provedena jediná randomizovaná multicentrická kontrolovaná studie fáze 2 hodnotící belatacept
u příjemců, kterým byla ortotopicky transplantovaná játra de novo. Celkem 250 subjektů bylo
randomizováno do jedné z pěti léčebných skupin Dávkování belataceptu použité v této studii u transpalantce jater bylo vyšší ve všech třech
belataceptových ramenech než dávkování belataceptu použité ve studiích fáze 2 a 3 u transplantací
ledviny.

Zvýšení mortality a ztráty štěpu bylo pozorováno ve skupině belataceptu LI + MMF a zvýšení
mortality bylo pozorováno ve skupině belataceptu MI + MMF. Nebyla zjištěna žádná kauzální příčina
úmrtí. Ve skupině belataceptu byl nárůst virových a plísňových infekcí ve srovnání se skupinou
takrolimu, nicméně celková frekvence závažných infekcí se nelišila napříč všemi léčebnými
skupinami
Starší lidé

Dvě stě sedmnáct dvou studiích fáze 3 u transplantace ledvin.
Starší pacienti vykazovali konzistenci s celkovou studijní populací s ohledem na bezpečnost a účinnost
hodnocených dle přežití pacienta a štěpu, renálních funkcí a akutní rejekce.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s belataceptem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u transplantace ledvin o použití u dětí viz bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika belataceptu u pacientů s transplantací ledvin a zdravých subjektů se zdála být
srovnatelná. Farmakokinetika belataceptu byla lineární a expozice belataceptu stoupala proporcionálně
u zdravých subjektů po jednotlivé intravenózní infúzi dávky 1 až 20 mg/kg. Geometrický průměr
dávkách 6 mg/kg u subjektů po transplantaci ledvin na základě simulace z populačního
farmakokinetického modelu byl: terminální poločas 9,6 režimu dosahovala sérová koncentrace ustáleného stavu obvykle do 8. týdne v úvodní fázi po
transplantaci a do 6. měsíce během udržovací fáze. V měsíci 1, 4 a 6 po transplantaci byl geometrický
průměr
Distribuce

Na základě populační farmakokinetické analýzy 944 pacientů po transplantaci ledvin do 1 roku po
transplantaci byla farmakokinetika belataceptu podobná v různých časových obdobích po
transplantaci. Údolní koncentrace belataceptu byla setrvale udržována po dobu 5 let od transplantace.
Ke stanovení systémové akumulace belataceptu po opakovaném podání infúzí v dávce 6 nebo
10 mg/kg každé 4 týdny byla použita analýza farmakokinetiky u populace pacientů po transplantaci
ledvin. K minimální systémové akumulaci docházelo s akumulačním indexem v ustáleném stavu 1,1.

Eliminace

Populační farmakokinetické analýzy u pacientů po transplantaci ledvin ukázaly, že se vyskytl trend
k vyšší clearance belataceptu se zvýšenou tělesnou hmotností. Nebyly pozorovány žádné klinicky
relevantní účinky věku, pohlaví, rasy, renálních funkcí souběžné dialýzy na clearance belataceptu.

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Belatacept má menší aktivitu u hlodavců než abatacept, což je fúzní protein, který se liší od
belataceptu dvěma aminokyselinami ve vazebných doménách CD80/86. Vzhledem k podobnosti
abataceptu k belataceptu ve struktuře a mechanismu účinku a jeho vyšší aktivitě u hlodavců byl
abatacept používán jako účinnější aktivní homolog belataceptu u hlodavců. Proto byly preklinické
studie provedené s abataceptem použity na podporu bezpečnosti belataceptu vedle studiích
provedených s belataceptem.

U abataceptu nebyla v baterii studií in vitro pozorována žádná mutagenita ani klastogenita. Ve studiích
karcinogenity u myší došlo ke zvýšení incidence maligních lymfomů a tumorů prsu Zvýšená incidence lymfomů a tumorů prsu pozorovaná u myší léčených abataceptem mohla být
spojena se sníženou kontrolou viru myší leukemie a viru tumoru prsu myší při dlouhodobé
imunomodulaci. V šestiměsíční a jednoroční studii toxicity u opic cynomolgus s belataceptem a
abataceptem nebyla pozorována žádná významná toxicita. Reverzibilní farmakologické účinky byly
tvořeny minimálním poklesem sérového IgG a minimální až těžkou deplecí lymfoidní tkáně
v zárodečných centrech ve slezině a/nebo lymfatických uzlinách. V žádné ze studií nebyly pozorovány
žádné známky lymfomů nebo preneoplastických morfologických změn. To bylo navzdory přítomnosti
viru ve studii abataceptu označovaného jako lymfokryptovirus, o němž je známo, že tyto léze
způsobuje u imunosuprimovaných opic v časovém rámci těchto studií. Virový status nebyl ve studii
belataceptu určen, ale vzhledem k prevalenci tohoto viru u opic se vyskytoval pravděpodobně také
u těchto opic.
U potkanů neměl belatacept žádné nežádoucí účinky na samčí nebo samičí fertilitu. Belatacept nebyl
teratogenní při podávání březím potkanům a králíkům v dávkách do 200 mg/kg a 100 mg/kg denně,
což představovalo asi 16 a 19násobek expozice spojené s maximální doporučenou dávkou u člověka
laktace byl spojen s infekcemi v malém procentu samic u všech dávek expozice na základě AUC200 mg/kg, což představuje 19násobek expozice MRHD na základě AUC. U belataceptu byl prokázán
přechod placentou u potkanů a králíků. Abatacept podávaný samicím potkanů každé tři dny během
gestace a během laktace nezpůsoboval žádné nežádoucí účinky u potomků při dávkách do 45 mg/kg,
což představovalo 3násobek expozice spojené MRHD 10 mg/kg založenou na AUC. Nicméně při
200 mg/kg, což je expozice 11násobku MRHD, byly pozorovány změny imunitní funkce, zahrnující
9násobné zvýšení T-buněčné protilátkové odpovědi u mláďat mláděte u člověka exponovaného in utero abataceptu nebo belataceptu.

Studie u potkanů exponovaných abataceptu ukázaly abnormality imunitního systému zahrnující nízkou
incidenci infekcí vedoucí ke smrti dospělí potkanizvýšená náchylnost k oportunním infekcím pozorovaná u juvenilních potkanů je spojena s expozicí
abataceptu před vývojem paměťových odpovědí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sacharóza
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Chlorid sodný
Hydroxid sodný Kyselina chlorovodíková
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

Přípravek NULOJIX se nemá používat se silikonovanými injekčními stříkačkami, aby se předešlo
vzniku agregátů
6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

roky

Po rekonstituci

Rekonstituovaný roztok se má okamžitě přenést z injekční lahvičky do infuzního vaku nebo lahve.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím infuzního roztoku byla prokázána na dobu
24 hodin při uchování v chladničce použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, může být infuzní roztok uchováván v chladničce
hodiny při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem.
Infuze přípravku NULOJIX musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání léčivého přípravku po rekonstituci nebo naředění viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek NULOJIX je dodáván v injekční lahvičce pryžs polypropylenovou injekční stříkačkou na jedno použití.

Velikost balení: 1 injekční lahvička a 1 injekční stříkačka nebo 2 injekční lahvičky a 2 injekční
stříkačky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

▪ Použijte aseptickou techniku pro rekonstituci injekčních lahviček a nařeďte roztok pro
podávání.
▪ Používejte jednorázovou injekční stříkačku bez silikonu dodávanou pro plnění injekčních
lahviček a pro přidání roztoku do infuze. Tím se zabrání vzniku agregátu ▪ Injekční lahvičkou netřeste. Tím se zabrání vzniku pěny.
▪ Infuzní roztok se používá ve spojení se sterilním, nepyrogenním filtrem vázajícím malé proteiny

Volba dávky a rekonstituce injekčních lahviček

Vypočtěte dávku a potřebný počet injekčních lahviček přípravku NULOJIX. Jedna injekční lahvička
přípravku NULOJIX poskytuje 250 mg belataceptu.
▪ Celková dávka belataceptu v mg je rovna hmotnosti pacienta v kg násobená dávkou belataceptu
v mg/kg ▪ Úprava dávky přípravku NULOJIX se nedoporučuje pro změnu tělesné hmotnosti menší než
10 %.
▪ Počet injekčních lahviček se rovná dávce belataceptu v mg vydělené 250 zaokrouhleno nahoru
k celému počtu injekčních lahviček.
▪ Smíchejte každou injekční lahvičku s 10,5 ml rekonstituovaného roztoku.
▪ Objem potřebného rekonstituovaného roztoku děleno 25.

Praktické podrobnosti o rekonstituci injekčních lahviček

Za použití aseptické techniky naplňte každou injekční lahvičku pomocí 10,5 ml jednoho
z následujících rozpouštědel mg/ml stříkačky stříkačky jsou označeny v jednotkách po 0,5 ml, proto má být vypočtená dávka zaokrouhlena na
nejbližší 0,5 ml.

Odstraňte odklápěcí kryt z lahvičky a otřete horní část alkoholovým tamponem. Vpíchněte jehlu
stříkačky do lahvičky skrz střed gumové zátky. Nasměrujte proud tekutiny na skleněnou stěnu
lahvičky a nikoliv do prášku. Odstraňte injekční stříkačku a jehlu poté, co bylo přímo do injekční
lahvičky přidáno 10,5 ml rekonstitučního roztoku.

Aby se minimalizoval vznik pěny, jemně míchejte a převracejte lahvičku po dobu alespoň 30 sekund
nebo do okamžiku, kdy se prášek zcela rozpustí. Netřepejte s ní. I když může na povrchu
rekonstituovaného roztoku zůstat trochu pěny, je do každé injekční lahvičky přidán dostatečný
nadbytek belataceptu, který zohledňuje ztráty při odběru. Proto je možné z každé lahvičky odebrat
10 ml roztoku belataceptu o koncentraci 25 mg/ml.

Rekonstituovaný roztok má být čirý až lehce opalescentní a bezbarvý až světle žlutý. Nepoužívejte ho,
pokud jsou přítomné neprůhledné částice, změna barvy nebo jiná cizí tělesa. Doporučuje se okamžitě
přenést rekonstituovaný roztok z injekční lahvičky do infuzního vaku nebo lahve.

Praktické podrobnosti o přípravě infuzního roztoku

Po rekonstituci nařeďte přípravek na 100 ml pomocí injekčního roztoku chloridu sodného
o koncentraci 9 mg/ml objem infuze od 50 ml do 250 mlmg/ml dělené 25zlikvidujte. Pomalu přidejte požadované množství rekonstituovaného roztoku belataceptu z každé
injekční lahvičky do infuzního vaku nebo láhve za použití stejné jednorázové injekční stříkačky
použité pro rekonstituci prášku. Jemně míchejte infuzní kontejner. Koncentrace belataceptu v infúzi
má být mezi 2 mg a 10 mg belataceptu na 1 ml roztoku.

Jakákoliv nepoužitá část v injekční lahvičce musí být zlikvidována dle místních předpisů.

Podávání

Po provedení rekonstituce a rozředění za aseptických podmínek musí být infuze přípravku NULOJIX
zahájena okamžitě nebo musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku. Pokud se
nepoužije okamžitě, může být infuzní roztok uložen v chladničce Chraňte před mrazem. Infuzní roztok lze uchovávat maximálně 4 hodiny z celkem 24 hodin při teplotě
do 25 °C. Infuze musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku. Před podáním infuzního
roztoku je třeba vizuálně zkontrolovat přítomnost částic nebo změnu zbarvení. Zlikvidujte roztok,
pokud uvidíte jakékoliv částice nebo změnu barvy. Celá a kompletně rozředěná infuze má být podána
během 30 minut a musí se podávat infuzním setem a sterilním nepyrogenním filtrem vázajícím malé
proteiny vypláchnuta infuzním roztokem, aby se zajistilo podání úplné dávky.
Neuchovávejte žádnou nepoužitou část infuzního roztoku pro nové použití.

Infuze přípravku NULOJIX se nemá podávat v jedné intravenózní lince s jinými látkami. Studie
fyzikální nebo biochemické kompatibility ke zhodnocení společného podání přípravku NULOJIX
s jinými látkami nebyly provedeny.

Likvidace

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/694/001-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. června Datum posledního prodloužení registrace: 18. února

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ


Název a adresa výrobců biologické léčivé látky

Lotte Biologics USA, LLC
6000 Thompson Road, East Syracuse
New York 13057 – USA

Samsung Biologics Co. Ltd.
300, Songdo Bio Way Yeonsu-gu, Incheon, Korea

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

▪ Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

▪ Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
▪ na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
▪ při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

NULOJIX 250 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
belataceptum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje belataceptum 250 mg.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu belataceptum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: sacharóza, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný a k úpravě
pH hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

injekční lahvička
injekční stříkačka

injekční lahvičky
injekční stříkačky


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze k jednorázovému použití.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Používejte přibalenou injekční stříkačku pouze pro rekonstituci a rozředění.

DŮLEŽITÁ INFORMACE
Nová udržovací dávka, viz příbalová informace


8. POUŽITELNOST

EXP
Doba použitelnosti po rekonstituci a naředění viz Příbalová informace


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO vhodNÉ

Zlikvidujte veškerý nepoužitý roztok.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/EU/1/11/

13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
OZNAČENÍ INJEKČNÍ LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

NULOJIX 250 mg prášek pro koncentrát
belataceptum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje belataceptum 250 mg.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu belataceptum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: sacharóza, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný a k úpravě
pH hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát
250 mg


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze k jednorázovému použití.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Používejte přibalenou injekční stříkačku pouze pro rekonstituci a rozředění.


8. POUŽITELNOST

EXP
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO vhodNÉ

Zlikvidujte veškerý nepoužitý roztok.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Dublin 15, D15 TIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/EU/1/11/

13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU



17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD



18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

NULOJIX 250 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
belataceptum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
▪ Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
▪ Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
▪ Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je NULOJIX a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek NULOJIX používat
3. Jak se přípravek NULOJIX používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek NULOJIX uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je NULOJIX a k čemu se používá


Přípravek NULOJIX obsahuje léčivou látku belatacept, která patří do skupiny léků nazývaných
imunosupresiva. To jsou léky snižující aktivitu imunitního systému, přirozené obranyschopnosti těla.

NULOJIX se používá u dospělých k prevenci napadání transplantované ledviny imunitním systémem
a odmítnutí transplantátu. Používá se s dalšími imunosupresivními léky, včetně kyseliny
mykofenolové a kortikosteroidů.



2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek NULOJIX používat


Nepoužívejte přípravek NULOJIX
▪ jestliže jste alergickýv klinických studiích.
▪ jestliže jste nebylvystavením, nesmíte být léčeninfekční mononukleózu. Pokud jste mu nebylurčitý druh rakoviny nazývaný potransplantační lymfoproliferativní porucha nejste jistý
Upozornění a opatření
Potransplantační lymfoproliferativní porucha
Léčba přípravkem NULOJIX zvyšuje riziko, že dostanete určitý druh rakoviny nazývaný
potransplantační lymfoproliferativní porucha vyvine v mozku a může vést k úmrtí. Lidé mají vyšší riziko, že se u nich vyvine PTLD v následujících
případech:
▪ Pokud jste nebyl▪ Pokud jste infikován▪ Pokud jste podstoupilglobulin ke snížení počtu T-lymfocytů. T-lymfocyty jsou buňky zodpovědné za udržování
schopnosti těla odolávat nemocem a infekcím. Mohou způsobit odmítnutí transplantované
ledviny.
▪ Pokud si nejste jist
Závažné infekce
Při léčbě přípravkem NULOJIX může dojít k závažným infekcím, které mohou vést k úmrtí.
Přípravek NULOJIX oslabuje schopnost těla bojovat s infekcemi. Mezi vážné infekce mohou patřit:
▪ tuberkulóza
▪ Cytomegalovirus ▪ pásový opar
▪ další infekce způsobené herpetickým virem.

Existují zprávy o vzácném druhu mozkové infekce nazývané progresivní multifokální
leukoencefalopatie PML často vede k vážnému postižení nebo k úmrtí.

Řekněte své rodině nebo ošetřovateli/ce o své léčbě. Mohou se u Vás objevit příznaky, kterých si
sámPML, PTLD či další infekce. Seznam příznaků viz bod 4, "Možné nežádoucí účinky".

Rakovina kůže
Omezte vystavování se slunečnímu a ultrafialovému NULOJIX. Noste ochranný oděv a používejte opalovací krém s vysokým ochranným faktorem. Lidé,
kteří používají přípravek NULOJIX, mají vyšší riziko určitých dalších typů rakoviny, zejména
rakoviny kůže.

Srážení krve v transplantované ledvině
V závislosti na typu transplantované ledviny, kterou jste dostalv transplantované ledvině.

Použití při převedení z jiného typu imunosupresivní udržovací léčby
Pokud Vám lékař změní udržovací imunosupresivní léčbu na přípravek NULOJIX, může po určitou
dobu po změně častěji kontrolovat funkci Vašich ledvin, aby Vás sledoval kvůli jejímu odmítnutí.

Použití u transplantovaných jater
Použití přípravku NULOJIX není doporučeno, pokud jste měl
Použití s dalšími imunosupresivními léky
Nulojix se běžně podává se steroidy. Příliš rychlé snížení příjmu steroidů může zvýšit riziko, že tělo
může odmítnout transplantovanou ledvinu. Prosím, užívejte přesnou dávku steroidů tak, jak je
stanovená Vaším lékařem.

Děti a dospívající
Přípravek NULOJIX nebyl hodnocen u dětí a dospívajících mladších 18 let, proto není doporučen pro
tuto věkovou skupinu.

Další léčivé přípravky a NULOJIX
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, nebo které jste v nedávné
době užívalPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv jiný přípravek během
používání přípravku NULOJIX.

Je třeba se vyvarovat použití živých vakcín při používání přípravku NULOJIX. Řekněte svému lékaři,
pokud musíte být očkován
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.
Pokud otěhotníte během používání přípravku NULOJIX, informujte o tom svého lékaře.
Nepoužívejte přípravek NULOJIX, pokud jste těhotná, kromě případů, kdy Vám to lékař výslovně
doporučí. Účinky přípravku NULOJIX u těhotných žen nejsou známy. Při používání přípravku
NULOJIX nesmíte otěhotnět. Pokud jste žena ve fertilním věku, máte během léčby přípravkem
NULOJIX a do 8 týdnů po poslední dávce léčby používat účinnou antikoncepci, protože není známo
potenciální riziko pro embryonální nebo fetální vývoj. Váš lékař Vám poradí ohledně užívání
spolehlivé antikoncepce.

Pokud se léčíte přípravkem NULOJIX, musíte přestat kojit. Není známo, zda belatacept, léčivá látka,
přechází do lidského mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Belatacept má nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nemělobsluhovat žádné stroje, pokud se cítíte unavenýNULOJIX.

Přípravek NULOJIX obsahuje sodík
Sdělte svému lékaři, pokud dodržujete dietu s nízkým příjmem sodíku předtím, než budete léčeni přípravkem NULOJIX.
Tento lék obsahuje 0,55 mmol doporučeného celkového denního příjmu sodíku v potravě pro dospělého.



3. Jak se přípravek NULOJIX používá


Léčba přípravkem NULOJIX bude předepsána lékařem specializovaným na transplantace ledvin a pod
jeho dohledem bude také léčba probíhat.
Přípravek NULOJIX Vám bude podáván zdravotnickým pracovníkem.

Bude Vám podán infuzí
Doporučená dávka je založena na Vaší tělesné hmotnosti pracovníkem. Frekvence dávkování a léčby je uvedena níže.

Úvodní fáze Dávka
Den transplantace, před implantací 10 mg/kg Den 5, den 14 a den Konec týdne 8 a týdne 12 po transplantaci
Udržovací fáze Dávka
Každé 4 týdny
V okamžiku transplantace ledviny Vám může být podán přípravek NULOJIX v kombinaci s jinými
typy imunosupresivních léků, aby zabránil odmítnutí transplantované ledviny Vaším tělem.

Váš lékař se může během udržovací fáze po transplantaci ledviny rozhodnout změnit imunosupresivní
lék na přípravek NULOJIX.

Informace pro zdravotnické pracovníky o výpočtu dávky, přípravě a podávání přípravku NULOJIX je
uvedena na konci této příbalové informace.

Pokud jste dostalPokud k tomu dojde, lékař Vás bude sledovat s ohledem na jakékoli známky nebo příznaky
nežádoucích účinků a bude tyto příznaky léčit, pokud to bude nutné.

Jestliže jste zapomnělJe pro Vás velmi důležité dodržovat všechny návštěvy, abyste dostalzmeškáte dávku přípravku NULOJIX, když jste jej mělnaplánovat Vaši další dávku.

Jestliže jste přestalVaše tělo může odmítnout transplantovanou ledvinu, pokud přestanete používat přípravek NULOJIX.
Rozhodnutí přestat používat přípravek NULOJIX má být prodiskutováno s Vaším lékařem a obvykle
má být zahájena jiná léčba.
Pokud přerušíte léčbu přípravkem NULOJIX na dlouhou dobu, aniž byste užívalzabraňující odmítnutí, a pak tento lék začnete znovu používat, není známo, zda bude mít belatacept
stejný účinek jako předtím.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.



4. Možné nežádoucí účinky


Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Přípravek NULOJIX však může způsobit vážné nežádoucí účinky, které mohou
vyžadovat léčbu.
Řekněte své rodině nebo ošetřovateli/ce o své léčbě, jelikož můžete mít příznaky, kterých si
sám
Neprodleně informujte svého lékaře, pokud Vy nebo Vaše rodina zaznamenáte jakékoli příznaky
uvedené níže:

Příznaky nervového systému mohou zahrnovat výpadek paměti; obtíže s řečí a komunikací; změnu
nálady či chování; zmatenost nebo neschopnost ovládat svaly; slabost na jedné straně těla; změny
vidění; nebo bolest hlavy.

Příznaky infekce mohou zahrnovat horečku; nevysvětlenou ztrátu tělesné hmotnosti; zduřelé mízní
uzliny; příznaky nachlazení jako rýma nebo bolest v krku; kašel s hlenem nebo krví v hlenu; bolest
uší; škrábance nebo odřeniny, které jsou červené; teplé a vytéká z nich hnis.

Příznaky ledvin nebo močového měchýře mohou zahrnovat citlivost na místě transplantované ledviny;
obtížné močení; změny v množství produkované moči; krev v moči; bolest nebo pálení při močení.

Gastrointestinální příznaky mohou zahrnovat bolest při polykání; bolestivé vředy v ústech; bílé skvrny
v ústech nebo krku; podrážděný žaludek; bolest břicha; zvracení nebo průjem.

Změny kůže mohou zahrnovat neočekávané modřiny nebo krvácení; hnědé nebo černé kožní rány
s nerovným ohraničením nebo jedna část rány nevypadá jako druhá; změna velikosti a barvy
pigmentové skvrny
Alergické reakce mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny pouze na: vyrážku zčervenalou kůži;
kopřivku; svědění; zduření rtů; zduření jazyka; otoky obličeje; otoky po celém těle; bolest na hrudi;
dušnost; sípání; nebo závratě.

Velmi časté nežádoucí účinky ▪ infekce močového měchýře nebo ledvin, infekce horních cest dýchacích, infekce CMV způsobit závažné infekce krve a tkání▪ dušnost,
▪ zácpa, průjem, pocit na zvracení, zvracení, bolest břicha,
▪ vysoký krevní tlak, nízký krevní tlak,
▪ bolest hlavy, nespavost, pocit nervozity nebo úzkosti, otoky rukou a chodidel,
▪ bolest kloubů, bolest zad, bolest v končetinách,
▪ bolest při močení, krev v moči.
Vyšetření mohou ukázat:
▪ nízký počet krevních buněk nebo anémii, nízký počet bílých krvinek,
▪ zvýšenou hladinu kreatininu v krvi zvýšenou hladinu bílkovin v moči
▪ změny v hladině různých solí nebo elektrolytů v krvi
▪ zvýšenou hladinu cholesterolu a triglyceridu ▪ vysokou hladinu cukru v krvi.

Časté nežádoucí účinky ▪ rakovina a nerakovinné bujení kůže,
▪ nebezpečné snížení krevního tlaku, které, pokud není léčeno, může vést ke kolapsu bezvědomí a úmrtí
▪ mrtvice
▪ odumření tkáně v důsledku poruchy prokrvení
▪ zánět jater ▪ poškození ledviny,
▪ tekutina v plicích, sípání, bolest na hrudi nebo angina pectoris, zvětšení srdečního svalu spodní části srdce▪ Infekce krve nebo tkáně, infekce dýchacích cest, pneumonie vedlejších nosních dutin, příznaky rýmy, bolest v krku, bolest v ústech/oblasti krku, virové
herpetické infekce, pásový opar a další virové infekce, vředy v ústech, moučnivka, infekce
ledvin, plísňové infekce kůže, plísňové infekce nehtů a další plísňové infekce, kožní infekce,
infekce měkkých tkání, infekce ran, infekce omezená na jednu oblast, zpomalené hojení,krvavé
modřiny, prosáknutí oblasti transplantované ledviny mízou ▪ zrychlený srdeční rytmus, zpomalený srdeční rytmus, neobvyklý nebo nepravidelný srdeční tep,
oslabení srdce
▪ diabetes,
▪ dehydratace,
▪ zánět žaludku a střev obvykle způsobený virem
▪ podrážděný žaludek,
▪ neobvyklý pocit mravenčení, necitlivost nebo slabost rukou a nohou
▪ vyrážka, svědění,
▪ bolest svalů, svalová slabost, bolest kostí, otok kloubů, poruchy meziobratlové ploténky, náhlá
neschopnost ohnout kloub, svalové křeče, artritida ▪ ucpání ledvinných cév, zvětšená ledvina v důsledku blokády moči vytékající z ledvin, zpětný
tok moči z močového měchýře do močovodů, neschopnost udržet moč, neúplné vyprázdnění
močového měchýře, noční pomočování, cukr v moči
▪ zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti,
▪ šedý zákal, zvýšené hromadění krve v očích, rozmazané vidění
▪ třes nebo chvění, závrať, náhlá slabost nebo omdlévání, bolest uší, bzučení, zvonění nebo jiné
trvalé zvuky v uších
▪ akné, ztráta vlasů, neobvyklé změny na kůži, nadměrné pocení a noční pocení,
▪ slabost/ochabnutí břišních svalů a vyklenování kůže v místě jizvy, břišní kýla
▪ deprese, únava, pocit únavy, ospalost nebo nedostatek energie, celkový pocit nepohody, dýchací
potíže při poloze vleže, krvácení z nosu
▪ typický vzhled osoby s vysokou hladinou steroidů, jako je měsíčkovitý obličej, shrbená záda,
obezita horní části těla
▪ výpotek Vyšetření mohou ukázat:
▪ nízký počet krevních destiček v krvi, příliš mnoho bílých krvinek, příliš mnoho červených
krvinek,
▪ změny v hladině oxidu uhličitého v krvi, zadržování tekutin, nízkou hladinu bílkovin v krvi
▪ abnormální výsledky vyšetření jaterních funkcí, zvýšenou hladinu hormonu příštítných tělísek
▪ zvýšenou hladinu bílkoviny ▪ sníženou hladinu protilátek
Méně časté nežádoucí účinky ▪ rakovina plic, rakovina konečníku, rakovina prsu, typ rakoviny kostí, svalů nebo tukových
tkání, nádor kůže a nádor střeva způsobený herpetickým virem, pozorovaný u pacientů
s oslabeným imunitním systémem, rakovina prostaty, rakovina děložního čípku, rakovina hrdla,
rakovina mízních uzlin, rakovina kostní dřeně, rakovina ledvin, močových cest nebo močového
měchýře
▪ plísňová infekce mozku, zánět mozku, závažná infekce mozku nazývaná PML multifokální leukoencefalopatie▪ abnormální otok mozku, zvýšený tlak uvnitř lebky a mozku, záchvat, slabost působící ztrátu
pohybu na jedné straně těla, ztráta nervových obalů, neschopnost pohybovat svaly v obličeji
▪ různá onemocnění mozku působící bolest hlavy, horečku, halucinace, zmatenost, poruchy řeči a
neobvyklé tělesné pohyby
▪ omezený přítok krve do srdce, zástava srdečního tepu, poruchy aortální chlopně, neobvykle
rychlý srdeční tep
▪ náhlé potíže dýchání vedoucí k poškození plic, zvýšený krevní tlak v plicích, zánět plic,
vykašlávání krve, porucha plic a dýchacích cest přivádějících vzduch do a ven z plic, výpotek
▪ genitální opar,
▪ zánět tlustého střeva způsobený cytomegalovirem, zánět slinivky břišní, vřed žaludku, tenkého
nebo tlustého střeva, zablokování tenkého střeva, černá dehtová barva stolice, krvácení
z konečníku, nenormální barva stolice
▪ bakteriální infekce, zánět nebo infekce vnitřní výstelky srdce, tuberkulóza, infekce kostí, zánět
mízních uzlin, chronické rozšíření dýchacích cest v plicích s častými plicními infekcemi,
▪ infekce způsobená červem háďátkem střevním, infekce průjmového charakteru způsobená
parazitem Giardia
▪ onemocnění ledvin, které je způsobeno virem ledvin, smršťování ledvinných klubíček, zánět močového měchýře s krvácením
▪ srážení krve v ledvinové tepně,
▪ syndrom Guillian-Barré ▪ lymfoproliferativní porucha EBV ▪ srážení krve v žílách, zánět žil, pravidelné křeče nohou
▪ porucha tepen, zjizvení tepen, srážení krve v tepnách, zúžení tepen, dočasné zčervenání
obličeje/kůže, otok obličeje
▪ kameny ve žlučníku, dutiny v játrech vyplněné tekutinou, ztukovatění jater
▪ onemocnění kůže se zesílenými červenými skvrnami, často se stříbrošedými šupinami,
neobvyklý růst vlasů, nadměrná lámavost vlasů a nehtů, vřed na penisu
▪ porucha rovnováhy minerálů v těle způsobená kostními problémy, zánět kostí, neobvyklé
oslabení kostí vedoucí k problémům kostí, zánět kloubní výstelky, vzácná kostní onemocnění
▪ zánět varlat, neobvykle prodloužené ztopoření údu, abnormální buňky na děložním hrdle, útvar
v prsu, bolest ve varlatech, vřed v oblasti ženských zevních pohlavních orgánů, ztenčení poševní
stěny, neplodnost nebo neschopnost otěhotnět, otok šourku
▪ sezónní alergie
▪ snížená chuť k jídlu, ztráta chuti, snížené slyšení
▪ neobvyklé sny, výkyvy nálady, neobvyklý nedostatek schopnosti koncentrace a klidně sedět,
potíže porozumět nebo přemýšlet, poruchy paměti, migréna, podrážděnost
▪ znecitlivění nebo slabost z důvodu špatně kontrolované cukrovky, změny na chodidlech kvůli
cukrovce, neschopnost udržet nohy v klidu
▪ otok zadní části oka způsobující změny zraku, zanícení očí, nepříjemná/zvýšená citlivost na
světlo, otok očních víček
▪ praskání ústních koutků, otok dásní, bolest slinných žláz
▪ zvýšená sexuální touha
▪ pocit pálení
▪ reakce na podání infuze, zjizvení tkáně, zánět, návrat onemocnění, pocit horka, vředy
▪ nedostatečná tvorba moči
▪ selhání funkce transplantovaného orgánu, problémy během a po transfuzi, oddělení okrajů rány
před zahojením, zlomeniny kostí, úplné přetržení nebo oddělení šlachy, nízký krevní tlak během
nebo po zákroku, vysoký krevní tlak během nebo po zákroku, modřiny/nahromadění krve
v měkkých tkání po zákroku, bolest spojená se zákrokem, bolest hlavy spojená se zákrokem,
modřiny měkkých tkání
Vyšetření mohou ukázat:
▪ nebezpečně nízký počet červených krvinek, nebezpečně nízký počet bílých krvinek, destrukce
červených krvinek, potíže se srážením krve, kyselinu v krvi z důvodu cukrovky, nedostatek
kyseliny v krvi
▪ nepatřičnou tvorbu hormonů v nadledvinkách
▪ nízkou hladinu vitaminu D
▪ zvýšenou hladinu enzymů slinivky břišní v krvi, zvýšenou hladinu troponinu v krvi, zvýšení
PSA počet lymfocytů CD-4, nízkou hladinu cukru v krvi

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.



5. Jak přípravek NULOJIX uchovávat


Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a
krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek bude uchováván ve zdravotnickém zařízení, kde se podává.

Uchovávejte v chladničce
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po rekonstituci má být rekonstituovaný roztok okamžitě přenesen z injekční lahvičky do infuzního
vaku nebo lahve.

Po naředění a z mikrobiologického hlediska se má přípravek použít okamžitě. Pokud se nepoužije
okamžitě, může být infuzní roztok uložen v chladničce roztok může být uchován maximálně 4 hodiny z celkem 24 hodin při teplotě do 25 °C. Chraňte před
mrazem.
Infuze přípravku NULOJIX musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku.

Nepoužívejte přípravek NULOJIX, pokud si všimnete jakýchkoli částic nebo změny barvy
rekonstituovaného či naředěného roztoku.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.



6. Obsah balení a další informace


Co přípravek NULOJIX obsahuje

▪ Léčivou látkou je belataceptum. Jedna injekční lahvička obsahuje belataceptum 250 mg. Po
rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu belataceptum 25 mg.
▪ Dalšími složkami jsou chlorid sodný, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, sacharóza,
hydroxid sodný
Jak přípravek NULOJIX vypadá a co obsahuje toto balení

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok prášek, který může mít celistvý vzhled nebo být rozdrobený na menší kousky.
Jedna injekční lahvička obsahuje belataceptum 250 mg.
Balení s 1 skleněnou injekční lahvičkou a 1 injekční stříkačkou nebo 2 skleněnými injekčními
lahvičkami a 2 injekčními stříkačkami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko

Výrobce:
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

▪ Použijte aseptickou techniku pro plnění injekčních lahviček a naředění roztoku pro podávání.
▪ Používejte jednorázovou injekční stříkačku bez silikonu dodávanou pro plnění injekčních
lahviček a pro přidání roztoku do infuze. Tím se zabrání vzniku agregátu.
▪ Injekční lahvičkou netřeste. Tím se zabrání vzniku pěny.
▪ Infuzní roztok se používá ve spojení se sterilním, nepyrogenním filtrem vázajícím malé proteiny

Volba dávky a rekonstituce injekčních lahviček
Vypočtěte dávku a potřebný počet lahviček přípravku NULOJIX. Jedna injekční lahvička přípravku
NULOJIX poskytuje 250 mg belataceptu.
▪ Celková dávka belataceptu v mg je rovna hmotnosti pacienta v kg násobená dávkou belataceptu
v mg/kg ▪ Úprava dávky přípravku NULOJIX se nedoporučuje pro změnu tělesné hmotnosti menší než
10 %.
▪ Počet potřebných injekčních lahviček se rovná dávce belataceptu v mg vydělené zaokrouhleno nahoru k celému počtu injekčních lahviček.
▪ Smíchejte každou injekční lahvičku s 10,5 ml rekonstituovaného roztoku.
▪ Objem potřebného rekonstituovaného roztoku děleno 25.

Praktické podrobnosti o rekonstituci injekčních lahviček
Za použití aseptické techniky naplňte každou injekční lahvičku pomocí 10,5 ml jedním z následujících
rozpouštědel nebo injekce 5% roztoku glukózyse předešlo vzniku agregátupo 0,5 ml, proto má být vypočtená dávka zaokrouhlena na nejbližší 0,5 ml.

Odstraňte odklápěcí kryt z lahvičky a otřete horní část alkoholovým tamponem. Vpíchněte jehlu
stříkačky do injekční lahvičky skrz střed gumové zátky. Nasměrujte proud tekutiny na skleněnou stěnu
injekční lahvičky a nikoliv do prášku. Odstraňte injekční stříkačku a jehlu poté, co bylo přímo do
lahvičky přidáno 10,5 ml rekonstitučního roztoku.

Aby se minimalizoval vznik pěny, jemně míchejte a převracejte lahvičku po dobu alespoň 30 sekund
nebo do okamžiku, kdy se prášek zcela rozpustí. Netřepejte s ní. I když může na povrchu
rekonstituovaného roztoku zůstat trochu pěny, je do každé injekční lahvičky přidán dostatečný
nadbytek belataceptu, který zohledňuje ztráty při odběru. Proto je možné z každé lahvičky odebrat
10 ml roztoku belataceptu o koncentraci 25 mg/ml.

Rekonstituovaný roztok má být čirý až lehce opalescentní a bezbarvý až světle žlutý. Nepoužívejte ho,
pokud jsou přítomné neprůhledné částice, změna barvy nebo jiná cizí tělesa. Doporučuje se okamžitě
přenést rozpuštěný roztok z injekční lahvičky do infuzního vaku nebo lahve.

Praktické podrobnosti o přípravě infuzního roztoku
Po rekonstituci rozřeďte přípravek na 100 ml pomocí injekčního roztoku chloridu sodného
o koncentraci 9 mg/ml objem infuze od 50 ml do 250 mlmg/ml dělené 25láhev zlikvidujte. Pomalu přidejte požadované množství rekonstituovaného roztoku přípravku
NULOJIX z každé injekční lahvičky do infuzního vaku nebo láhve za použití stejné jednorázové
stříkačky použité pro rekonstituci prášku. Jemně míchejte infuzní kontejner. Koncentrace belataceptu
v infuzi má být mezi 2 mg a 10 mg belataceptu na 1 ml roztoku.

Jakákoliv nepoužitá část v injekční lahvičce musí být zlikvidována dle místních předpisů.

Podávání
Po provedení rekonstituce a rozředění za aseptických podmínek musí být infuze přípravku NULOJIX
zahájena okamžitě nebo musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku. Pokud se
nepoužije okamžitě, může být infuzní roztok uložen v chladničce Chraňte před mrazem. Infuzní roztok může být uchován maximálně 4 hodiny z celkem 24 hodin při
teplotě do 25 °C. Infuze musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku. Před podáním
infuzního roztoku je třeba vizuálně zkontrolovat přítomnost částic nebo změnu zbarvení. Zlikvidujte
roztok, pokud uvidíte jakékoliv částice nebo změnu barvy. Celá a kompletně rozředěná infuze má být
podána během 30 minut a musí se podávat infuzním setem a sterilním nepyrogenním filtrem vázajícím
malé proteiny vypláchnuta infuzním roztokem, aby se zajistilo podání úplné dávky.

Infuze přípravku NULOJIX se nemá podávat v jedné intravenózní lince s jinými látkami. Studie
fyzikální nebo biochemické kompatibility ke zhodnocení společného podání přípravku NULOJIX
s jinými látkami nebyly provedeny.

Neuchovávejte žádnou nepoužitou část infuzního roztoku pro nové použití.

Likvidace
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.