Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g prášek pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje piperacillinum 4 g (ve formě piperacillinum natricum) a
tazobactamum 0,5 g (ve formě tazobactamum natricum).

Jedna injekční lahvička prášku pro infuzní roztok obsahuje 9,7 mmol (224 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Piperacillin/Tazobactam Kabi je určený k léčbě následujících infekcí u dospělých a dětí
starších 2 let (viz body 4.2 a 5.1):

Dospělí a dospívající
- Závažná pneumonie zahrnující nozokomiální a ventilátorovou pneumonii
- Komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy)
- Komplikované nitrobřišní infekce
- Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy)

Léčba pacientů s bakteriemií, která se vyskytuje ve spojení s některou z výše uvedených infekcí nebo u
níž existuje podezření na takovou souvislost.

Přípravek Piperacillin/Tazobactam Kabi je možné používat při léčbě pacientů s febrilní neutropenií, u
níž existuje podezření, že je způsobena bakteriální infekcí.
Poznámka: Použití při bakteriemii způsobené bakteriemi E. coli a K. pneumoniae (necitlivými na
ceftriaxon) produkujícími širokospektré beta-laktamázy (ESBL) se nedoporučuje u dospělých pacientů,
viz bod 5.1.

Děti ve věku od 2 do 12 let
- Komplikované nitrobřišní infekce


Přípravek Piperacillin/Tazobactam Kabi je možné užívat při léčbě dětí s febrilní neutropenií, u níž
existuje podezření, že je způsobena bakteriální infekcí.

Je potřeba dbát na oficiální pokyny týkající se náležitého používání antibakteriálních agens.



4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka a frekvence podávání přípravku Piperacillin/Tazobactam Kabi závisí na závažnosti, lokalizaci
infekce a očekávaných patogenech.

Dospělí a dospívající pacienti

Infekce
Obvyklá dávka je 4 g piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 8 hodin.

U nozokomiální pneumonie a bakteriálních infekcí u pacientů s neutropenií je doporučená dávka 4 g
piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 6 hodin. Tento režim může být použit při léčbě
pacientů s jinými obzvláště závažnými infekcemi.

V následující tabulce je shrnuta frekvence léčby a doporučená dávka pro dospělé a dospívající pacienty
podle indikace nebo stavu:

Frekvence léčby Přípravek Piperacillin/Tazobactam Kabi
Po 6 hodinách Závažná pneumonie
Dospělí pacienti s febrilní neutropenií, u níž existuje podezření, že je
způsobena bakteriální infekcí.
Po 8 hodinách Komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy).
Komplikované nitrobřišní infekce.
Infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuální poruchy funkce ledvin následujícím
způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity látky; dávku léčivého
přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit):

Clearance kreatininu
(ml/min)
Přípravek Piperacillin/Tazobactam Kabi
(doporučené dávkování)
> 40 Není nutná úprava dávkování.
20–40 Maximální doporučená dávka: 4 g/0,5 g každých 8 hodin
< 20 Maximální doporučená dávka: 4 g/0,5 g každých 12 hodin

Pacientům na hemodialýze je potřeba podat navíc jednu dávku 2 g/0,25 g piperacilinu/tazobaktamu po
každé dialýze, jelikož hemodialýza odstraňuje 30 % – 50 % piperacilinu za 4 hodiny.

Pacienti s poruchou funkce jater
Není potřeba upravovat dávkování (viz bod 5.2).

Starší pacienti
U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo s hodnotami clearance kreatininu nad 40 ml/min není
potřeba upravovat dávkování.

Pediatrická populace (2–12 let věku)


Infekce
V následující tabulce je shrnuta frekvence léčby a dávka ve vztahu k tělesné hmotnosti u pediatrických
pacientů ve věku od 2 do 12 let podle indikace nebo stavu:

Dávka podle hmotnosti a frekvence léčby Indikace/stav
80 mg piperacilinu/10 mg tazobaktamu na 1 kg
tělesné hmotnosti/každých 6 hodin
Děti s febrilní neutropenií, u níž existuje
podezření, že je způsobena bakteriálními
infekcemi. *
100 mg piperacilinu/12,5 mg tazobaktamu na kg tělesné hmotnosti/každých 8 hodin
Komplikované intraabdominální infekce*
* Nemá být překročeno maximum 4 g/0,5 g v 1 dávce v průběhu 30 minut.

Porucha funkce ledvin
Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuální poruchy funkce ledvin následujícím
způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity látky; dávku léčivého
přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit.):

Clearance kreatininu
(ml/min)
Přípravek Piperacillin/Tazobactam Kabi
(doporučené dávkování)
> 50 Není nutná úprava dávkování.
 50 70 mg piperacilinu/8,75 mg tazobaktamu/kg
každých 8 hodin

U dětí na hemodialýze je potřeba po každé dialýze podat jednu dávku 40 mg piperacilinu/5 mg
tazobaktamu/kg navíc.

Děti ve věku do 2 let
Bezpečnost a účinnost přípravku Piperacillin/Tazobactam Kabi nebyla u dětí ve věku 0 až 2 roky
stanovena.

Žádné údaje z kontrolovaných klinických studií nejsou k dispozici.

Délka léčby
Obvyklá délka léčby pro většinu indikací je v rozsahu 5 až 14 dní. Délka léčby se však má řídit
závažností infekce, patogenem a klinickou a bakteriologickou odpovědí pacienta na léčbu.

Způsob podání
Přípravek Piperacillin/Tazobactam Kabi se podává intravenózní infuzí (v průběhu 30 minut).

Návod k rekonstituci/naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky, jakékoliv jiné penicilinové antibakteriální agens nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Akutní závažná alergická reakce na jakékoliv jiné beta-laktamové léčivé látky (např. cefalosporin,
monobaktam nebo karbapenem) v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při volbě piperacilinu/tazobaktamu k léčbě jednotlivých pacientů má být brána v úvahu vhodnost použití
širokospektrého semisyntetického penicilinu v závislosti na faktorech, jako jsou závažnost infekce a
prevalence rezistence na jiná vhodná antibakteriální agens.


Před zahájením léčby přípravkem Piperacillin/Tazobactam Kabi mají být pečlivě zjištěny předchozí
hypersenzitivní reakce na peniciliny, jiná beta-laktamová agens (např. cefalosporin, monobaktam nebo
karbapenem) a další alergeny. U pacientů léčených peniciliny, včetně piperacilinu/tazobaktamu, byly
hlášeny závažné a někdy fatální hypersenzitivní (anafylaktické/anafylaktoidní [včetně šoku]) reakce.
Tyto reakce se pravděpodobněji objevují u osob s polyvalentní alergií v anamnéze. Závažné
hypersenzitivní reakce vyžadují přerušení podávání antibiotika a mohou vyžadovat podání adrenalinu a
další neodkladná opatření.

Terapie kombinací piperacilin/tazobaktam může způsobit závažné nežádoucí kožní reakce, např.
Stevensův-Johnsonův syndrom, toxickou epidermální nekrolýzu, polékové reakce spojené s eozinofilií
a systémovými příznaky a akutní generalizovanou exantematózní pustulózu (viz bod 4.8). Pokud se
u pacientů objeví kožní vyrážka, mají být pečlivě sledováni, v případě zhoršení postižených míst má být
kombinace piperacillin/tazobactam vysazena.

Pseudomembranózní kolitida vyvolaná antibiotiky se může projevit závažným, přetrvávajícím
průjmem, který může být život ohrožující. První příznaky pseudomembranózní kolitidy se mohou
objevit v průběhu antibakteriální léčby nebo po jejím ukončení. V takových případech je třeba podávání
přípravku Piperacillin/Tazobactam Kabi ukončit.

Léčba přípravkem Piperacillin/Tazobactam Kabi může mít za následek vznik rezistentních
mikroorganismů, které mohou způsobovat superinfekce.

U některých pacientů léčených beta-laktamovými antibiotiky se objevily krvácivé projevy. Tyto reakce
byly někdy spojeny s abnormalitami v koagulačních testech, například doby srážlivosti, agregace
trombocytů a protrombinového času a jsou pravděpodobnější u pacientů se selháním ledvin. Pokud se
krvácivé projevy objeví, je třeba léčbu antibiotiky přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)
U pacientů léčených piperacilinem/tazobaktamem byly hlášeny případy hemofagocytární
lymfohistiocytózy, často po léčbě delší než 10 dnů. Hemofagocytární lymfohistiocytóza je život
ohrožující syndrom patologické imunitní aktivace, který je charakterizován klinickými známkami a
příznaky rozsáhlého systémového zánětu (jako jsou horečka, hepatosplenomegalie,
hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie, vysoká hladina feritinu v séru, cytopenie a
hemofagocytóza). Pacienty, u nichž se objeví časné projevy patologické imunitní aktivace, je třeba
okamžitě vyšetřit. Pokud je diagnostikována hemofagocytární lymfohistiocytóza, je třeba léčbu
piperacilinem/tazobaktamem ukončit.

Zejména při dlouhodobé terapii se může objevit leukopenie a neutropenie. Proto je třeba provádět
pravidelné kontroly krevního obrazu.

Podobně jako při léčbě jinými peniciliny se mohou při podávání vysokých dávek objevit neurologické
komplikace ve formě křečí, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.8).

U pacientů s nízkými zásobami draslíku nebo u pacientů, kteří souběžně užívají léky, které mohou
snižovat hladiny draslíku, se může objevit hypokalemie. U těchto pacientů je vhodné pravidelné
stanovení koncentrace elektrolytů.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k potenciální nefrotoxicitě (viz bod 4.8), má být kombinace piperacilin/tazobaktam
používána s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin a u dialyzovaných pacientů. Intravenózní
dávky a intervaly podávání mají být upraveny podle stupně poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).
Sekundární analýzou s použitím dat z velké multicentrické, randomizované kontrolované studie, kdy
byla sledována glomerulární filtrační rychlost (GFR) po podání často používaných antibiotik u kriticky
nemocných pacientů, bylo zjištěno, že užití piperacilinu/tazobaktamu bylo spojeno s nižším stupněm
zlepšení reverzibilní GFR ve srovnání s jinými antibiotiky. Tato sekundární analýza vedla k závěru, že

užití kombinace piperacilin/tazobaktam bylo příčinou opožděného obnovení funkce ledvin u těchto
pacientů.
Současné použití piperacilinu/tazobaktamu a vankomycinu může být spojeno se zvýšeným výskytem
akutního poškození ledvin (viz bod 4.5).



Tento léčivý přípravek obsahuje 224 mg sodíku v injekční lahvičce, což odpovídá 11,2 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Toto má být bráno v úvahu u pacientů, kteří mají dietu s řízeným příjmem sodíku.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedepolarizující myorelaxancia
Piperacilin používaný současně s vekuroniem byl označen za příčinu prodloužení neuromuskulární
blokády způsobené vekuroniem. Vzhledem k podobnému mechanismu působení se očekává, že
neuromuskulární blokáda způsobovaná všemi nedepolarizujícími myorelaxancii, se může v přítomnosti
piperacilinu prodloužit.

Antikoagulancia
Při současném podávání heparinu, perorálních antikoagulancií a jiných léčiv, které mohou ovlivnit
systém srážlivosti krve včetně funkce trombocytů, je třeba častěji provádět vhodné koagulační testy a
pravidelně sledovat jejich parametry.

Methotrexát
Piperacilin může snižovat vylučování methotrexátu; proto je třeba u pacientů sledovat hladiny
methotrexátu v séru, aby se předešlo toxicitě této látky.

Probenecid
Podobně jako u ostatních penicilinů způsobuje současné podávání probenecidu a
piperacilinu/tazobaktamu prodloužení poločasu vylučování a nižší renální clearance jak u piperacilinu,
tak u tazobaktamu. Vrcholové koncentrace obou látek v plazmě se však nemění.

Aminoglykosidy
Piperacilin, ať už samostatně, nebo s tazobaktamem, významně nezměnil farmakokinetiku tobramycinu
u pacientů s normální funkcí ledvin a s mírnou nebo středně závažnou renální dysfunkcí. Rovněž
farmakokinetika piperacilinu, tazobaktamu a metabolitu M1 nebyla významně změněna podáním
tobramycinu.
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin byla prokázána inaktivace tobramycinu a gentamicinu
piperacilinem.
Informace související s podáním piperacilinu/tazobaktamu s aminoglykosidy viz bod 6.2 a 6.6.

Vankomycin
Studie ukázaly zvýšený výskyt akutního poškození ledvin u pacientů jimž byl souběžně podáván
piperacilin/tazobaktam a vankomycin v porovnání s podáváním samotného vankomycinu (viz bod 4.4)

Některé z těchto studií uvádí, že interakce je závislá na dávce vankomycinu.

Mezi piperacilinem/tazobaktamem a vankomycinem nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické
interakce.

Účinky na laboratorní testy
Neenzymové metody stanovení glukózy v moči mohou vést k falešně pozitivním výsledkům, stejně jako
při podávání jiných penicilinů. Proto je třeba provádět při léčbě přípravkem Piperacillin/Tazobactam
Kabi enzymatické stanovení glukózy v moči.


Řada chemických metod ke stanovení bílkovin v moči může vést k falešně pozitivním výsledkům.
Stanovení bílkovin pomocí testovacích proužků není ovlivněno.

Přímý Coombsův test může být pozitivní.

Testy Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories) mohou vést k falešně pozitivním výsledkům u
pacientů používajících přípravek Piperacillin/Tazobactam Kabi. U testů Platelia Aspergillus EIA (Bio-
Rad Laboratories) byly hlášeny zkřížené reakce s neaspergilovými polysacharidy a polyfuranózami.

Pozitivní výsledky testů uvedených výše je třeba u pacientů používajících přípravek
Piperacillin/Tazobactam Kabi potvrdit dalšími diagnostickými metodami.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Piperacillin/Tazobactam Kabi těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou
k dispozici.

Studie u zvířat prokázaly vývojovou toxicitu, ale nikoliv teratogenitu v dávkách toxických pro matku
(viz bod 5.3).

Piperacilin a tazobaktam procházejí přes placentu. Piperacilin/tazobaktam mají být během těhotenství
používány pouze v případě, že jsou jasně indikovány a že očekávaný přínos převažuje nad možnými
riziky pro těhotnou ženu a plod.

Kojení
Piperacilin se v nízkých koncentracích vylučuje do mateřského mléka. Koncentrace tazobaktamu v
mateřském mléce nebyly doposud studovány. Kojící ženy mají být léčeny piperacilinem/tazobaktamem,
pouze pokud očekávaný přínos převažuje nad možnými riziky pro ženu a dítě.

Fertilita
Studie fertility u potkanů neprokázaly vliv na fertilitu a schopnost páření po intraperitoneálním podání
tazobaktamu nebo kombinace piperacilinu/tazobaktamu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je průjem (objevuje se u 1 z 10 pacientů).

Z nejzávažnějších nežádoucích účinků se pseudomembranózní kolitida a toxická epidermální nekrolýza
vyskytují u 1 až 10 pacientů z 10 000. Četnosti výskytu pancytopenie, anafylaktického šoku a
Stevensova-Johnsonova syndromu nemohou být z dostupných údajů stanoveny.

V následující tabulce jsou nežádoucí účinky uvedeny podle tříd orgánových systémů a preferovaných
termínů mezinárodní lékařské terminologie MedDRA. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky
seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1 000 až
< 1/100)
Vzácné
(≥ 1/10 000 až
< 1/1 000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze určit)

Infekce a
infestace
kandidová infekce ⃰

pseudo-
membranózní
kolitida

Poruchy krve a
lymfatického
systému
trombocytopenie,
anémie*,

leukopenie agranulocytóza pancytopenie*,
neutropenie,
hemolytická
anémie*,
trombocytóza*
eozinofilie*,
Poruchy
imunitního
systému


anafylaktoidní
šok*,
anafylaktický
šok*,
anafylaktoidní
reakce*,
anafylaktická
reakce*,
hypersenzitivita*
Poruchy
metabolismu a
výživy
hypokalemie
Psychiatrické
poruchy
insomnie delírium*
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy záchvat*
Cévní poruchy hypotenze,
flebitida,
tromboflebitida,
návaly horka

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
epistaxe eozinofilní
pneumonie
Gastrointestinál
ní poruchy
průjem abdominální
bolest, zvracení,
nauzea, zácpa,
dyspepsie
stomatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
hepatitida*,
žloutenka

*nežádoucí účinek (ADR) zaznamenaný po uvedení přípravku na trh

Léčba piperacilinem je spojena se zvýšeným výskytem horečky a vyrážky u pacientů s cystickou
fibrózou.

Účinky třídy beta-laktamových antibiotik
Beta-laktamová antibiotika, včetně piperacilin/tazobaktamu, mohou vést k projevům encefalopatie a
křečím (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka, pruritus erythema
multiforme*,
kopřivka,
makulopapulózní
vyrážka*
toxická
epidermální
nekrolýza*
Stevensův-
Johnsonův
syndrom*,
exfoliativní
dermatitida,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)*, akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza
(AGEP)*, bulózní
dermatitida
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
artralgie, myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
selhání ledvin,
tubulointersticiáln
í nefritida*
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie, reakce
v místě vpichu
třesavka
Vyšetření zvýšená alanin-aminotransferáza,
zvýšená aspartát-
aminotransferáza,
snížená celková
bílkovina v krvi,
snížený albumin
v krvi, pozitivní
přímý Coombsův
test, zvýšený
kreatinin v krvi,
zvýšená alkalická
fosfatáza v krvi,
zvýšená
močovina v krvi,
prodloužený
aktivovaný
parciální
tromboplastinový
čas
snížená glukóza
v krvi, zvýšený
bilirubin v krvi,
prodloužený
protrombinový
čas
prodloužená doba
krvácení, zvýšená
gama-
glutamyltransferá
za

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Objevila se postmarketingová hlášení předávkování piperacilinem/tazobaktamem. Většina těchto
zaznamenaných událostí zahrnujících nauzeu, zvracení a průjem byla také hlášena při běžné doporučené
dávce. Pacienti mohou zaznamenat neuromuskulární dráždivost nebo křeče, pokud se intravenózně
podají vyšší, než doporučené dávky (zejména u pacientů s renálním selháním).

Léčba
V případě předávkování je třeba léčbu piperacilinem/tazobaktamem přerušit. Specifická protilátka není
známa.

Léčba má být podpůrná a symptomatická, podle klinických projevů pacienta.

Nadměrné koncentrace piperacilinu nebo tazobaktamu v séru mohou být sníženy hemodialýzou (viz bod
4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, kombinace penicilinů
včetně inhibitorů betalaktamáz; ATC kód: J01CR
Mechanismus účinku
Piperacilin, širokospektrální semisyntetický penicilin, působí baktericidně inhibicí syntézy septa a
buněčné stěny.

Tazobaktam, beta-laktam strukturálně podobný penicilinům, je inhibitor mnoha beta-laktamáz, které
často způsobují rezistenci na peniciliny a cefalosporiny, ale neinhibuje enzymy AmpC nebo metalo-
beta-laktamázy. Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu, které tak zahrnuje mnoho
bakterií produkujících beta-laktamázu, které k samotnému piperacilinu získaly rezistenci.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T > MIC) se považuje za hlavní farmakodynamický ukazatel
účinnosti piperacilinu.

Mechanismus rezistence
Dva hlavní mechanismy rezistence k piperacilinu/tazobaktamu jsou:

• Inaktivace složky piperacilinu beta-laktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem: beta-
laktamázy v molekulární třídě B, C a D. Kromě toho tazobaktam neposkytuje ochranu proti beta-
laktamázám s rozšířeným spektrem (ESBL) v molekulární třídě A a D skupin enzymů.

• Změny proteinů vázajících penicilin (PBP), což má za následek snížení afinity piperacilinu k
molekulárnímu cíli v bakterii.


Změny permeability bakteriální membrány, stejně jako exprese mnohalékových efluxních pump, navíc
mohou způsobit vznik bakteriální rezistence k piperacilinu/tazobaktamu nebo se na jejím vzniku podílet
zejména u gramnegativních bakterií.

Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence
EUCAST klinické hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence MIC pro
piperacilin/tazobaktam (tabulka EUCAST klinických hraničních hodnot verze 10.0, platná od 1.
1. 2020).
Pro účely testování citlivosti je stanovená koncentrace tazobaktamu 4 mg/l.

Patogen Druhově specifické hraniční hodnoty
(S≤/R>), piperacilin (v mg/ml)
Enterobacteriacterales (dříve Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa 0,Druhy Staphylococcus -2
Druhy Enterococcus -3
Streptococcus skupiny A, B, C, a G -4
Streptococcus pneumoniae -5
Skupina viridujících streptokoků -Haemophilus influenzae 0,25/0,Moraxella catarrhalis -Grampositivní anaeroby (kromě Clostridioides difficile) Gramnegativní anaeroby Druhově nespecifické hraniční hodnoty (PK(PD) 1Pro několik látek zavedl EUCAST hraniční hodnoty, které kategorizují organismy divokého typu
(organismy bez fenotypicky detekovatelných mechanismů získané rezistence k látce) jako „Citlivý,
zvýšená expozice (I)“ místo „Citlivý, standardní dávkovací režim (S)“. Citlivé hraniční hodnoty pro tyto
kombinace organismus-látka jsou uvedeny jako libovolné hraniční hodnoty „mimo rozsah stupnice“ S
≤ 0,001 mg/l.
2Většina stafylokoků jsou producentem penicilinázy a některé jsou rezistentní na meticilin. Oba
mechanismy je činí rezistentními k benzylpenicilinu, fenoxymethylpenicilinu, ampicilinu, amoxicilinu,
piperacilinu a tikarcilinu. Stafylokoky, které jsou citlivé na benzylpenicilin a cefoxitin, lze označit jako
citlivé na všechny peniciliny. Stafylokoky, které jsou rezistentní na benzylpenicilin, ale jsou citlivé na
cefoxitin, jsou citlivé na kombinace inhibitorů beta-laktamázy, na isoxazolylpeniciliny (oxacilin,
kloxacilin, dikloxacilin a flukloxacilin) a nafcilin. U perorálně podávaných látek je třeba věnovat
pozornost dosažení dostatečné expozice v místě infekce. Stafylokoky, které v testech vychází jako
rezistentní na cefoxitin, jsou rezistentní na všechny peniciliny. S. saprophyticus citlivý na ampicilin je
mecA-negativní a citlivý na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (bez nebo s inhibitorem beta-laktamázy).
3Citlivost na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (s inhibitorem beta-laktamázy nebo bez něj) lze odvodit
podle ampicilinu. Rezistence na ampicilin je u E. faecalis (potvrzeno pomocí MIC) méně častá, u E.
faecium je však běžná.
4Citlivost streptokoků A, B, C a G na peniciliny se odvozuje od citlivosti na benzylpenicilin, s výjimkou
fenoxymethylpenicilinu a isoxazolylpenicilinů pro streptokokovou skupinu B. Streptokoky skupiny A,
B, C a G neprodukují beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-laktamázy nepřináší klinický přínos.
5K vyloučení mechanismů rezistence na beta-laktam se použije screeningový 1 μg diskový test na
oxacilin nebo MIC test na benzylpenicilin. Pokud je screening negativní (zóna inhibice oxacilinu ≥ mm nebo benzylpenicilin MIC ≤ 0,06 mg/l), lze všechny beta-laktamy , pro které jsou k dispozici
klinické hraniční hodnoty, včetně těch s poznámkou „Note“, označit jako citlivé bez dalšího testování,
s výjimkou cefakloru, který, pokud je uveden, by měl být označen jako „citlivý, zvýšená expozice“ (I).
Streptococcus pneumoniae neprodukuje beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-laktamázy nepřináší
klinický přínos. Citlivost odvozená z ampicilinu (MIC nebo průměr zóny).
6U izolátů citlivých na benzylpenicilin lze citlivost odvodit z benzylpenicilinu nebo ampicilinu. U
izolátů rezistentních na benzylpenicilin je citlivost odvozena od ampicilinu.
7Citlivost lze odvodit od kombinace amoxicilin-kyselina klavulanová.


Citlivost
Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může měnit podle zeměpisné polohy a v závislosti
na čase. Je třeba znát lokální informace, obzvláště v případě léčby závažných infekcí. Radu odborníka
je nutné vyhledat, když je lokální prevalence rezistence taková, že použití agens alespoň u některých
typů infekcí je sporné.

Skupiny příslušných kmenů podle citlivosti na piperacilin/tazobaktam
BĚŽNĚ CITLIVÉ DRUHY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na ampicilin nebo penicilin)
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé k meticilinu)
Druhy rodu Staphylococcus, koaguláza negativní (pouze izoláty citlivé k meticilinu)
Streptococcus agalactiae (Streptokoky skupiny B)†
Streptococcus pyogenes (Streptokoky skupiny A ) †
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaerobní grampozitivní mikroorganismy
Druhy rodu Clostridium
Druhy rodu Eubacterium
Anaerobní gram-positivní koky††
Anaerobní gramnegativní mikroorganismy
Skupina Bacteroides fragilis
Druhy rodu Fusobacterium
Druhy rodu Porphyromonas
Druhy rodu Prevotella
DRUHY, U NICHŽ MŮŽE ZÍSKANÁ REZISTENCE PŘEDSTAVOVAT PROBLÉM
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecium
Streptococcus pneumoniae†
Skupina Streptococcus viridans†
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Druhy rodu Enterobacter
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Druhy rodu Serratia
TRVALE REZISTENTNÍ ORGANISMY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Corynebacterium jeikeium
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Burkholderia cepacia
Druhy rodu Legionella
Ochrobactrum anthropiStenotrophomonas maltophilia

Jiné mikroorganismy
Chlamydophilia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
†Streptokoky nejsou bakterie produkující beta-laktamázu; rezistence těchto organismů je způsobena
změnami v proteinech vázajících penicilin (PBP), a proto jsou citlivé izoláty citlivé na samotný
piperacilin. Rezistence na penicilin nebyla u S. pyogenes hlášena.
†† Včetně Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus, a Peptostreptococcus spp.

Merino Trial (infekce krevního řečiště způsobené producenty ESBL)
V prospektivní randomizované klinické studii non-inferiority s paralelními skupinami nevedla
definitivní (tj. na základě citlivosti potvrzené in-vitro) léčba piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání s
meropenemem k horší (non-inferiorní) 30denní mortalitě u dospělých pacientů s infekcemi krevního
oběhu způsobené bakteriemi E. coli nebo K. pneumoniae necitlivými na ceftriaxon.

Celkem 23 ze 187 pacientů (12,3 %) randomizovaných k léčbě piperacilinem/tazobaktamem dosáhlo
primárního výsledku mortality po 30 dnech ve srovnání se 7 ze 191 (3,7 %) pacientů randomizovaných
k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 8,6 % [jednostranný 97,5% CI - ∞ až 14,5 %]; P = 0,90 pro non-
inferioritu). Rozdíl nesplňoval 5% hranici non-inferiority .

Účinky byly konzistentní v analýze populace podle protokolu, přičemž 18 ze 170 pacientů (10,6 %)
dosáhlo primárního výsledku ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 7 ze (3,8 %) pacientů ve skupině meropenemem (rozdíl rizik, 6,8 % [jednostranný 97,5% CI, - ∞ až 12,8 %];
P = 0,76 pro non-inferioritu).

Ke klinickému a mikrobiologickému vyléčení (sekundární výsledky) do 4. dne došlo u 121 ze pacientů (68,4 %) ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 138 ze 185 (74,6 %)
pacientů randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 6,2 % [95% CI - 15,5 až 3,1 %]; P =
0,19). U sekundárních výsledků byly statistické testy oboustranné, přičemž za významnou byla
považována hodnota P <0,05.

V této studii byla zjištěna nerovnováha v mortalitě mezi studovanými skupinami. Předpokládalo se, že
úmrtí ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem souvisí spíše se základními onemocněními než s
konkomitantní infekcí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Nejvyšší koncentrace piperacilinu a tazobaktamu po podání 4 g/0,5 g v průběhu 30 minut intravenózní
infuzí je 298 μg/ml, respektive 34 μg/ml.

Distribuce
Jak piperacilin, tak tazobaktam se přibližně z 30 % vážou na plazmatické bílkoviny. Vazba piperacilinu
nebo tazobaktamu na protein není ovlivněna přítomností druhé složky. Vazba metabolitu tazobaktamu
na bílkoviny je nepatrná.

Piperacilin/tazobaktam se široce distribuuje do tkání a tělesných tekutin včetně střevní sliznice,
žlučníku, plic, žluči a kostí. Průměrné koncentrace ve tkáních představují obecně 50 až 100 %
koncentrace v plazmě. Distribuce do mozkomíšního moku je malá u pacientů s nezanícenými
mozkovými plenami, stejně jako u jiných penicilinů.

Biotransformace
Piperacilin se metabolizuje na menší, mikrobiologicky aktivní, desethyl metabolit. Tazobaktam se
metabolizuje na jediný metabolit, o kterém bylo zjištěno, že je mikrobiologicky inaktivní.

Eliminace
Piperacilin a tazobaktam se vylučují ledvinami glomerulární filtrací a tubulární sekrecí.


Piperacilin se vylučuje rychle v nezměněném stavu, přičemž 68 % podané dávky se objevuje v moči.
Tazobaktam a jeho metabolit se eliminují primárně renální exkrecí, přičemž 80 % podané dávky se
objevuje v nezměněném stavu a zbytek ve formě jediného metabolitu. Piperacilin, tazobaktam a
desethylpiperacilin se také vylučují do žluče.

Po podání jedné nebo více dávek piperacilinu/tazobaktamu zdravým osobám se poločas eliminace
piperacilinu a tazobaktamu z plazmy pohyboval od 0,7 do 1,2 hodiny a nebyl ovlivněn dávkou nebo
délkou trvání infuze. Poločas vylučování jak piperacilinu, tak tazobaktamu se zvýší se snižující se
renální clearance.

Tazobaktam významně nemění farmakokinetiku piperacilinu. Zdá se, že piperacilin mírně snižuje
clearance tazobaktamu.

Zvláštní populace
U pacientů s jaterní cirhózou se ve srovnání se zdravými osobami poločas vylučování piperacilinu a
tazobaktamu zvyšuje přibližně o 25 %, respektive 18 %.

Poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu se prodlužuje se snižující se clearance kreatininu. Při
clearance kreatininu nižší než 20 ml/min je prodloužení dvojnásobné u piperacilinu a čtyřnásobné u
tazobaktamu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Hemodialýzou se odstraní 30 % až 50 % piperacilinu/tazobaktamu a navíc 5 % dávky tazobaktamu ve
formě metabolitu tazobaktamu. Peritoneální dialýzou se odstraní přibližně 6 % dávky piperacilinu a % dávky tazobaktamu, přičemž až 18 % dávky tazobaktamu se odstraní ve formě metabolitu
tazobaktamu.

Pediatrická populace
V populační farmakokinetické analýze byla odhadnutá clearance u 9měsíčních až 12letých pacientů
srovnatelná s dospělými, s populační průměrnou hodnotou (SE) 5,64 (0,34) ml/min/kg. Odhad clearance
piperacilinu je pro pediatrické pacienty ve věku 2–9 měsíců 80 % této hodnoty. Populační průměr (SE)
pro distribuční objem piperacilinu je 0,243 (0,011) l/kg a je nezávislý na věku.

Starší pacienti
U starších osob byl průměrný poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu ve srovnání s mladšími
subjekty o 32 %, respektive o 55 % delší. Tento rozdíl může být způsoben změnami v clearance
kreatininu souvisejícími s věkem.

Rasa
Ve farmakokinetice piperacilinu a tazobaktamu nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi asijskými (n=9)
a bělošskými (n=9) zdravými dobrovolníky, kteří dostali jednorázovou dávku 4g/0,5g.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a
genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenity nebyly s
piperacilinem/tazobaktamem provedeny.

Studie fertility a obecně reprodukce u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo
kombinace piperacilinu/tazobaktamu odhalila, souběžně s mateřskou toxicitou, pokles ve velikosti vrhu
a nárůst případů zpožděné osifikace plodů a variací žeber. Fertilita generace F1 a embryonální vývoj
generace F2 nebyly poškozeny.
Studie teratogenity u potkanů a myší po intravenózním podání tazobaktamu nebo kombinace
piperacilinu/tazobaktamu ukázala nepatrné snížení hmotnosti plodu při dávkách toxických pro matku.
Teratogenní účinky nebyly zjištěny.


Peri/postnatální vývoj byl u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace
piperacilinu/tazobaktamu poškozen (snížená hmotnost plodu, zvýšení počtu mrtvě narozených mláďat,
zvýšená úmrtnost mláďat) souběžně s mateřskou toxicitou.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žádné.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jiným léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě
6.6.

Pokud se piperacilin/tazobaktam podává současně s jinými antibiotiky (tj. aminoglykosidy), musí se
léčivé přípravky podávat odděleně. Mísení kombinace piperacilin/tazobaktam s aminoglykosidy in vitro
může mít za následek značnou inaktivaci aminoglykosidu.

Piperacilin/tazobaktam se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky v injekční stříkačce nebo v infuzní
lahvi, protože jejich kompatibilita nebyla potvrzena.

Piperacillin/Tazobactam Kabi musí být podáván infuzním setem odděleně od ostatních léků, pokud
kompatibilita není stanovena.
Vzhledem k chemické nestabilitě nemá být piperacilin/tazobaktam použit s roztoky obsahujícími
hydrogenuhličitan sodný.

Složený roztok natrium-laktátu (Ringerův roztok s laktátem, Hartmann) není kompatibilní
s piperacilinem/tazobaktamem

Piperacilin/tazobaktam se nesmí přidávat do přípravků vyrobených z krve nebo hydrolyzátům albuminu.

6.3 Doba použitelnosti

Sterilní prášek pro přípravu injekce v prodejním balení: 3 roky

Rekonstituovaný a/nebo ředěný přípravek Piperacillin/Tazobactam Kabi: Chemická a fyzikální stabilita
při použití byla prokázána až po dobu 24 hodin při uchovávání při teplotě 2–8 °C.

Z mikrobiologického hlediska se má přípravek použít okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou
v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8 °C, pokud
rekonstituce/naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Nepoužitý roztok musí být zlikvidován.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci/naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

50 ml injekční lahvička z bezbarvého skla typu II uzavřená halobutylovou pryžovou zátkou.
Velikost balení: 1, 5 a 10 injekčních lahviček.


Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituci a ředění je potřeba provádět za aseptických podmínek. Roztok je před podáním třeba
zkontrolovat vizuálně kvůli částečkám hmoty a změnám v zabarvení. Roztok je možné použít pouze,
pokud je čirý a neobsahuje žádné částice.

Intravenózní podání

Rozpusťte obsah jedné injekční lahvičky v objemu rozpouštědla podle níže uvedené tabulky, použijte
jedno z kompatibilních rozpouštědel pro rekonstituci. Protřepávejte, dokud se látka nerozpustí. Při
nepřetržitém protřepávání dojde k rozpuštění obvykle během 5 až 10 minut (podrobnosti ohledně
zacházení viz níže).

Obsah injekční lahvičky Objem rozpouštědla*, které se má přidat do
injekční lahvičky
g/0,5 g (4 g piperacilinu a 0,5 g tazobaktamu) 20 ml

* Kompatibilní rozpouštědla pro rekonstituci:
- 0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného pro injekci
- sterilní voda pro injekci(1)
(1) Maximální doporučený objem sterilní vody pro injekci na jednu dávku je 50 ml.
Rekonstituované roztoky je třeba odebrat z injekční lahvičky pomocí stříkačky. Po rekonstituci
provedené podle pokynů bude obsah injekční lahvičky odebraný stříkačkou obsahovat deklarované
množství piperacilinu a tazobaktamu.

Rekonstituované roztoky lze dále ředit na požadovaný objem (např. 50 ml až 150 ml) jedním z
následujících kompatibilních rozpouštědel:
- 0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného pro injekci
- 5% roztok glukózy
- 6% dextran v 0,9% roztoku chloridu sodného

Inkompatibility viz bod 6.2.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý roztok zlikvidujte.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/654/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 23. 9.


10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 4.