PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU




1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ranexa 375 mg tablety s prodlouženým uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ranolazinum 375 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.
Světle modrá oválná tableta, v níž je na jedné straně vyryto 375.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Ranexa je indikován u dospělých jako přídavná terapie pro symptomatickou léčbu pacientů
se stabilní anginou pectoris, u nichž je primární léčba přípravky proti angině pectoris blokátory a/nebo blokátory vápníkových kanálů
4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Ranexa je k dispozici ve formě 375mg, 500mg a 750mg tablet s prodlouženým uvolňováním.

Dospělí: Doporučená počáteční dávka přípravku Ranexa je 375 mg dvakrát denně. Po 2–4 týdnech se
provádí titrace dávky na 500 mg dvakrát denně a v závislosti na pacientově odpovědi se dále titruje na
doporučenou maximální dávku 750 mg dvakrát denně
Pokud se u pacienta vyskytnou nežádoucí příhody související s léčbou zvraceníPokud příznaky po snížení dávky nevymizí, je třeba léčbu přerušit.

Konkomitantní léčba inhibitory CYP3A4 a P-glykoproteinu dávku u pacientů léčených středně silnými inhibitory CYP3A4 erytromycinem
Konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 je kontraindikováno
Poruchy činnosti ledvin: Doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů s mírnou až středně
závažnou poruchou činnosti ledvin Přípravek Ranexa je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou činnosti ledvin kreatininu < 30 ml/min
Poruchy činnosti jater: Doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů s mírnou poruchou činnosti
jater závažnou poruchou činnosti jater
Starší osoby: Při titraci dávek u starších pacientů je třeba postupovat s obezřetností starších osob může být zvýšena expozice ranolazinu vzhledem ke snížené funkci ledvin související
s věkem

Nízká hmotnost: Incidence nežádoucích účinků byla u pacientů s nízkou hmotností titraci dávek u pacientů s nízkou hmotností je třeba postupovat s obezřetností
Městnavé srdeční selhávání: při titraci dávek u pacientů se středně závažným až závažným městnavým
srdečním selháváním body 4.4 a 5.2
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Ranexy u dětí mladších 18 let nebyla zjišťována. Nejsou dostupná žádná data.

Způsob podání

Tablety Ranexa se polykají celé; nedrtí se, nelámou ani nežvýkají. Lze je užívat s jídlem nebo bez
jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Závažná porucha činnosti ledvin Středně závažná nebo závažná porucha činnosti jater Konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 posakonazolu, inhibitorů proteázy HIV, klaritromycinu, telitromycinu, nefazodonu4.5Konkomitantní podávání antiarytmik třídy Ia s výjimkou amiodaronu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů, u nichž se předpokládá zvýšená expozice, je třeba při předepisování a zvyšování titrace
ranolazinu postupovat opatrně:
• Konkomitantní podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 • Konkomitantní podávání inhibitorů P-gp • Mírná porucha činnosti jater • Mírná až středně závažná porucha činnosti ledvin body 4.2, 4.8 a 5.2• Starší osoby • Pacienti s nízkou hmotností • Pacienti se středně těžkým až těžkým městnavým srdečním selháváním klasifikace NYHA
U pacientů s kombinací těchto faktorů se předpokládá další zvyšování expozice. Je pravděpodobné, že
se vyskytnou nežádoucí účinky závisející na dávce. Jestliže se přípravek Ranexa používá u pacientů, u
kterých se vyskytuje kombinace několika těchto faktorů, je třeba často monitorovat nežádoucí účinky,
a snížit dávku a přerušit léčbu, je-li třeba.

Riziko zvýšené expozice vedoucí k nežádoucím účinkům je v těchto různých podskupinách vyšší u
pacientů bez aktivity CYP2D6 CYP2D6 z rizika u pacientů typu CYP2D6 SM a jsou potřebná, pokud stav CYP2D6 není znám. U pacientů se
stavem CYP2D6 EM je potřeba bezpečnostních opatření nižší. Pokud byl pacientův stav CYP2Dstanoven jako EM Ranexa s opatrností použít u těchto pacientů, pokud se u nich vyskytuje kombinace několika z výše
uvedených rizikových faktorů.


Prodloužení QT: Ranolazin blokuje IKr a prodlužuje QTc interval v závislosti na dávce. Populační
analýza kombinovaných dat pacientů a zdravých dobrovolníků prokázala, že směrnice vztahu
koncentrace v plazmě a QTc byla odhadnuta na 2,4 ms na 1 000 ng/ml, což odpovídá přibližně zvýšení
až 7 ms v rozmezí plasmatické koncentrace pro dávku ranolazinu 500 až 1000 mg dvakrát denně.
Proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě pacientů s anamnézou vrozeného syndromu dlouhého QT
intervalu nebo s rodinnou anamnézou tohoto syndromu, pacientů se známým získaným prodloužením
QT intervalu a pacientů léčených přípravky ovlivňujícími QTc interval
Interakce s jinými léčivými přípravky: předpokládá se, že podávání společně s induktory CYP3Azpůsobí neúčinnost. Přípravek Ranexa se nemá používat u pacientů léčených induktory CYP3A4.5
Poruchy činnosti ledvin: funkce ledvin se s věkem snižuje, a je proto důležité během léčby
ranolazinem funkci ledvin pravidelně kontrolovat
Sodík: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku prodlouženým uvolňováním, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na ranolazin

Inhibitory CYP3A4 nebo P-gp: Ranolazin je substrátem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3Azvyšují koncentrace ranolazinu v plazmě. Možnost výskytu nežádoucích příhod závislých na dávce
léčba ketokonazolem 200 mg dvakrát denně zvýšila při léčbě ranolazinem AUC ranolazinu o
trojnásobek až 3,9násobek. Kombinace ranolazinu se silnými inhibitory CYP3A4 itrakonazolem, ketokonazolem, vorikonazolem, posakonazolem, inhibitory proteázy HIV,
klaritromycinem, telitromycinem, nefazodonemšťáva je také silným inhibitorem CYP3A4.

Diltiazem průměrných koncentrací ranolazinu v ustáleném stavu v závislosti na dávce o 1,5násobek až
2,4násobek. U pacientů léčených diltiazemem a jinými středně silnými inhibitory CYP3A4 erytromycinem, flukonazolemMůže být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa
Ranolazin je substrátem pro P-gp. Inhibitory P-gp ranolazinu v plazmě. Verapamil stavu o 2,2násobek. U pacientů léčených inhibitory P-gp se doporučuje provádět titraci dávek
přípravku Ranexa s opatrností. Může být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa
Induktory CYP3A4: Rifampicin stavu přibližně o 95 %. Po dobu, kdy jsou podávány induktory CYP3A4 fenobarbital, karbamazepin, třezalka tečkovanáRanexa
Inhibitory CYP2D6: Ranolazin je částečně metabolizován CYP2D6; inhibitory tohoto enzymu tudíž
mohou zvyšovat koncentrace ranolazinu v plazmě. Paroxetin, silný inhibitor CYP2D6, v dávce 20 mg
jednou denně zvýšil koncentrace ranolazinu, podávaného v dávce 1000 mg dvakrát denně, v plazmě v
ustáleném stavu v průměru o 1,2násobek. Není zapotřebí upravovat dávku. Na úrovni dávkování
500 mg dvakrát denně může podávání společně se silným inhibitorem CYP2D6 vést ke zvýšení AUC
ranolazinu přibližně o 62 %.


Účinky ranolazinu na jiné léčivé přípravky

Ranolazin je středně silný až silný inhibitor P-gp a slabý inhibitor CYP3A4 a může zvyšovat
koncentrace substrátů P-gp nebo CYP3A4 v plazmě. Může dojít ke zvýšení tkáňové distribuce léčiv
přenášených P-gp.

Může být požadována úprava dávkování senzitivních CYP3A4 substrátů a CYP3A4 substrátů s úzkým terapeutickým rozmezím everolimus
Dostupné údaje naznačují, že ranolazin je slabý inhibitor CYP2D6. Ranexa 750 mg podaná dvakrát
denně zvyšuje plasmatické koncentrace metoprololu 1,8krát. Expozice metoprololu nebo jiným
substrátům CYP2D6 a antipsychotikůmzapotřebí nižších dávek těchto léčivých přípravků.

Potenciál pro inhibici CYP2B6 nebyl hodnocen. Při podávání společně se substráty CYP2B6 bupropionem, efavirenzem, cyklofosfamidem
Digoxin: Při společném podávání přípravku Ranexa a digoxinu bylo hlášeno zvýšení koncentrací
digoxinu v plazmě v průměru o 1,5násobek. Po zahájení a ukončení léčby přípravkem Ranexa je tedy
třeba sledovat hladiny digoxinu.

Simvastatin: Metabolismus a clearance simvastatinu do značné míry závisejí na CYP3A4. Přípravek
Ranexa podávaný v dávce 1000 mg dvakrát denně zvýšil koncentrace laktonu simvastatinu, kyseliny
simvastatinové v plazmě přibližně o dvojnásobek. Rhabdomyolýsa byla spojována s vysokými
dávkami simvastatinu. Při postmarketingovém sledování byly pozorovány případy rhabdomyolýzy u
pacientů užívajících Ranexu a simvastatin. U pacientů užívajících jakoukoli dávku Ranexy omezte
dávku simvastatinu na 20 mg jednou denně.

Atorvastatin: Ranexa v dávce 1000 mg dvakrát denně zvýšila cmax a AUC atorvastatinu podávaného
v dávce 80 mg jednou denně o 1,4násobek, respektive 1,3násobek, a změnila cmax a AUC metabolitů
atorvastatinu méně než o 35 %. Při užívání přípravku Ranexa má být zváženo omezení dávky
atorvastatinu a náležité klinické sledování.

Při užívání přípravku Ranexa má být zváženo omezení dávek i jiných statinů, metabolizovaných
CYP3A4
Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Po podání ranozalinu byla u pacientů pozorována
zvýšená plasmatická koncentrace takrolimu, substrátu CYP3A4. Při současném podávání Ranexy a
takrolimu je doporučováno sledování hladin takrolimu v krvi a podle nich následné upravení
dávkování takrolimu. Toto je doporučeno i pro ostatní CYP3A4 substráty s úzkým terapeutickým
rozmezím
Léky přenášené OCT2 dvakrát denněpodáván přípravek Ranexa v dávce 500 mg, respektive 1000 mg dvakrát denně. Expozice jinými
substráty OCT2, zahrnujícími mimo jiné pindolol a vareniklin, může být ovlivněna v podobném
rozsahu.

Existuje teoretické riziko, že konkomitantní léčba ranolazinem a dalšími léčivy, o nichž je známo, že
prodlužují interval QTc, může vyvolat farmakodynamickou interakci a zvýšit možné riziko
ventrikulárních arytmií. Mezi příklady takovýchto léčiv patří určitá antihistaminika astemizol, mizolastinerytromycin a tricyklická antidepresiva

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství: Údaje o podávání ranolazinu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech
prokázaly embryonální toxicitu Ranexa nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení: Není známo, zda se ranolazin vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupná
farmakodynamická/toxikologická data prokázala u potkanů vylučování ranolazinu do mléka
během kojení.

Fertilita: Reprodukční studie na zvířatech neindikovaly nežádoucí účinky na plodnost Účinek ranozalinu na plodnost u lidí není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Ranexa na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly
provedeny. Přípravek Ranexa může způsobovat závratě, rozostřené vidění, dvojité vidění, stavy
zmatenosti, poruchy koordinace a halucinace obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky u pacientů užívajících přípravek Ranexa jsou, co do závažnosti, obecně mírné až
středně závažné a často se projeví v prvních 2 týdnech léčby. Ty byly hlášeny během programu
klinického vývoje fáze 3, do nějž bylo zahrnuto celkem 1030 pacientů s chronickou anginou pectoris
léčených přípravkem Ranexa.

Nežádoucí příhody, které jsou považovány za alespoň potenciálně související s léčbou, jsou uvedeny
níže v členění podle tělesné soustavy, orgánové třídy a absolutní frekvence. Frekvence je stanovena
jako: velmi časté
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: anorexie, snížená chuť k jídlu, dehydratace.
Vzácné: hyponatremie

Psychiatrické poruchy
Méně časté:úzkost, nespavost, stavy zmatenosti, halucinace.
Vzácné: dezorientace.

Poruchy nervového systému
Časté: závratě, bolesti hlavy.
Méně časté: letargie, synkopa, hypestezie, somnolence, tremor, posturální závratě, parestezie.
Vzácné: amnézie, snížená hladina vědomí, ztráta vědomí, poruchy koordinace, poruchy držení těla při
chůzi, parosmie.
Není známo: myoklonus.

Poruchy oka
Méně časté: rozostřené vidění, poruchy zraku, dvojité vidění.

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: závrať, tinitus.
Vzácné: poruchy sluchu.

Cévní poruchy
Méně časté: návaly horka, hypotenze.

Vzácné: chlad v periferních částech, ortostatická hypotenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: dyspnoe, kašel, epistaxe.
Vzácné: zúžení hrdla.

Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa, zvracení, nausea.
Méně časté: bolesti břicha, sucho v ústech, dyspepsie, nadýmání, žaludeční potíže.
Vzácné: pankreatitida, erozivní duodenitida, hypestezie v dutině ústní.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: pruritus, hyperhidróza.
Vzácné: angioedém, alergická dermatitida, kopřivka, studený pot, vyrážka.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: bolesti v končetinách, svalové křeče, otoky kloubů, svalová slabost.

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: dysurie, hematurie, chromaturie.
Vzácné: akutní selhání ledvin, retence moči.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Vzácné: erektilní dysfunkce.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: astenie.
Méně časté: únava, periferní edém.

Vícenásobná vyšetření
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu v krvi, zvýšená hladina urey v krvi, prodloužený QTc interval,
zvýšený počet krevních destiček nebo bílých krvinek, hmotnostní úbytek.
Vzácné: zvýšené hladiny jaterního enzymu.

Profil nežádoucích příhod se obecně podobal profilu ve studii MERLIN-TIMI 36. V této dlouhodobé
studii bylo také hlášeno akutní selhání ledvin, s incidencí nižší než 1 % u pacientů užívajících placebo
a ranolazin. Hodnocení pacientů, u nichž se uvažuje vyšší riziko nežádoucích příhod při léčbě jinými
léčivými přípravky proti angině pectoris, např. pacientů s diabetem, srdečním selháním třídy I a II
nebo obstrukčním onemocněním dýchacích cest, potvrdila, že tyto stavy nesouvisejí s klinicky
významným zvýšením incidence nežádoucích příhod.

Mezi pacienty léčených ranolazinem ve studii RIVER-PCI revaskularizací po perkutánní koronární intervenci dávky 1000 mg nebo placebo po dobu přibližně 70 týdnů, byla pozorována zvýšená incidence
nežádoucích příhod. V této studii byla vyšší četnost hlášení městnavého srdečního selhání u skupiny
ranolazinu pacientů léčených ranolazinem 1000 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem v tomto pořadí
Starší osoby, osoby s poruchou činnosti ledvin a osoby s nízkou hmotností: K nežádoucím příhodám
docházelo obecně častěji u starších pacientů a u pacientů s poruchou činnosti ledvin, nicméně typy
příhod v těchto podskupinách byly podobné jako ty, jež byly pozorovány u obecné populace. Z
nejčastěji hlášených příhod se následující vyskytly častěji při léčbě přípravkem Ranexa korekci na placebooproti 5 %

U pacientů s lehkou nebo středně závažnou poruchou činnosti ledvin zahrnovaly nejčastěji hlášené příhody a jejich frekvence po korekci na placebo: zácpu %
Typ a frekvence nežádoucích příhod hlášených u pacientů s nízkou hmotností podobné příhodám u pacientů s vyšší hmotností byly u následujících častých nežádoucích příhod vyšší u pacientů s nízkou hmotností než u těžších
pacientů: nausea
Laboratorní nálezy: u zdravých subjektů a pacientů léčených přípravkem Ranexa byla pozorována
malá, klinicky nevýznamná reversibilní zvýšení hladin kreatininu v séru. K těmto zjištěním se nepojila
žádná renální toxicita. Studie funkce ledvin u zdravých dobrovolníků prokázala snížení clearance
kreatininu beze změny v rychlosti glomerulární filtrace, což odpovídalo inhibici renální tubulární
sekrece kreatininu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9 Předávkování

Ve studii pacientů s anginou pectoris, kde se zkoumala snášenlivost perorálních vysokých dávek,
docházelo ke zvýšení incidence závratí, nausey a zvracení v závislosti na dávce. Kromě těchto
nežádoucích příhod byla ve studii intravenózního předávkování u zdravých dobrovolníků pozorována
diplopie, letargie a synkopa. V případě předávkování je třeba pacienta bedlivě sledovat a zajistit
symptomatickou a podpůrnou léčbu.

Přibližně 62 % ranolazinu se váže na plazmatické bílkoviny, a tudíž je kompletní clearance
hemodialýzou nepravděpodobná.

V rámci postmarketingového sledování byly hlášeny případy úmyslného předávkování samotným
přípravkem Ranexa nebo v kombinaci s jinými léky s fatálními následky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná kardiaka, ATC kód: C01EB
Mechanismus účinku: Mechanismus účinku ranolazinu je do značné míry neznámý. Ranolazin může
mít jisté antianginózní účinky dané inhibicí pozdního sodíkového kanálu v srdečních buňkách. Tak se
snižuje kumulace sodíku v buňkách a v důsledku toho se snižuje intracelulární přetížení vápníkem.
Má se za to, že ranolazin svým inhibičním účinkem na pozdní sodíkový kanál snižuje tuto
intracelulární iontovou nerovnováhu při ischemii. Předpokládá se, že tato redukce přetížení buněk
vápníkem zlepší myokardiální relaxaci, a tak sníží diastolickou tuhost levé komory. Klinický průkaz
inhibice pozdního sodíkového kanálu ranolazinem podává významné zkrácení QTc intervalu a
zlepšení diastolické relaxace v nezaslepené studii s 5 pacienty se syndromem dlouhého QT intervalu

Tyto účinky nezávisejí na změnách srdečního rytmu, krevním tlaku ani vazodilataci.

Farmakodynamické účinky


Hemodynamické účinky: u pacientů léčených buď samotným ranolazinem, nebo ranolazinem
v kombinaci s jinými antianginózními léčivými přípravky v kontrolovaných studiích bylo pozorováno
minimální snížení průměrného srdečního tepu
Elektrokardiografické účinky: U pacientů léčených přípravkem Ranexa bylo pozorováno s dávkou a
koncentrací v plazmě související prodloužení QTc intervalu dennětyto účinky ranolazinu na povrchový elektrokardiogram jsou důsledkem inhibice rychle upravujícího
draslíkového kanálu, čímž se prodlužuje ventrikulární akční potenciál, a inhibice pozdního sodíkového
kanálu, čímž se zkracuje ventrikulární akční potenciál. Populační analýza kombinovaných dat od
1308 pacientů a zdravých dobrovolníků prokázala průměrné zvýšení QTc oproti výchozí hodnotě o
2,4 ms na 1000 ng/ml koncentrace ranolazinu v plazmě. Tato hodnota koresponduje s údaji
z klíčových klinických studií, kde došlo ke změně QTcF hodnotě průměrně o 1,9 ms po podání dávek 500 mg dvakrát denně a o 4,9 ms po podání dávek mg dvakrát denně. Směrnice je vyšší u pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater.

Ve velké studii výsledků syndromem UA/NSTEMI neprojevil žádný rozdíl mezi přípravkem Ranexa a placebem v riziku mortality z jakékoliv příčiny
či frekvence symptomaticky doložených arytmií
U 3 162 pacientů léčených přípravkem Ranexa ve studii MERLIN-TIMI 36 nebyly na základě
sedmidenního Holterova monitorování pozorovány žádné proarytmické účinky. U pacientů léčených
přípravkem Ranexa byla významně nižší incidence arytmií
Klinická účinnost a bezpečnost: Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost přípravku Ranexa při
léčbě pacientů s chronickou anginou pectoris, a to tehdy, kdy byl přípravek podáván samostatně nebo
kdy přínos ostatních léků proti angině pectoris nedosahoval optima.

V klíčové studii CARISA se přípravek Ranexa přidával k léčbě atenololem 50 mg jednou denně,
amlodipinem 5 mg jednou denně nebo diltiazemem 180 mg jednou denně. Osm set dvacet tři pacienti
1000 mg dvakrát denně nebo placebem. Přípravek Ranexa v obou zkoumaných dávkách ve funkci
přídatné terapie prokázal u nejnižší hodnoty po 12 týdnech vyšší účinnost než placebo u prodloužení
doby zátěže. Nicméně doba trvání zátěže se u daných dvou dávek nelišila p ≤ 0,03
Přípravek Ranexa měl oproti placebu za následek významné snížení počtu atak anginózních bolestí za
týden a spotřeby krátkodobě působícího nitroglycerinu. Během léčby se nevyvinula tolerance vůči
ranolazinu a po náhlém vysazení nebyl pozorován opětovný vzestup atak anginózních bolestí. Zlepšení
v době trvání zátěže činilo u žen cca 33 % zlepšení u mužů při úrovni dávkování 1 000 mg dvakrát
denně. Nicméně u mužů i žen se projevil podobný pokles v četnosti atak anginózních bolestí a ve
spotřebě nitroglycerinu. S ohledem na nežádoucí účinky závisející na dávce a podobnou účinnost
dávky 750 mg a 1 000 mg dvakrát denně se doporučuje maximální denní dávka 750 mg dvakrát denně.

Ve druhé studii, ERICA, se přípravek Ranexa přidával k léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně
ke konkomitantní léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně podávána počáteční dávka přípravku
Ranexa 500 mg dvakrát denně nebo placebo po dobu 1 týdne a poté následovalo 6 týdnů léčby
přípravkem Ranexa 1000 mg dvakrát denně nebo placebem. 45 % účastníků studie dále dostávalo
dlouhodobě působící nitráty. Přípravek Ranexa měl oproti placebu za následek významné snížení
počtu atak anginózních bolestí za týden přibližně o jednu týdně.


V hlavní studii určené pro stanovení dávek, MARISA, se ranolazin používal jako monoterapie. Sto
devadesát jeden pacient byl randomizován do léčby přípravkem Ranexa 500 mg dvakrát denně,
1000 mg dvakrát denně, 1500 mg dvakrát denně a odpovídajícím placebem, a to vždy po dobu 1 týdne
v koncepci zkříženého uspořádání studie. Přípravek Ranexa byl významně nadřazen placebu
v prodloužení doby zátěže, doby do propuknutí anginy pectoris a doby do deprese úseku ST o 1 mm, a
to ve všech zkoumaných dávkách, přičemž byl pozorován vztah k odpovědi na dávku. Zlepšení v době
zátěže bylo oproti placebu statisticky významné u všech tří dávek ranolazinu, od 24 sekund při dávce
500 mg dvakrát denně až po 46 sekund při dávce 1500 mg dvakrát denně, což poukazuje na odpověď
závisející na dávce. V této studii byla doba zátěže nejdelší ve skupině užívající 1500 mg, nicméně se
projevoval disproporční vzestup nežádoucích účinků a dávka 1500 mg nebyla dále zkoumána.

Ve velké studii výsledků UA/NSTEMI se nezjistil žádný rozdíl v riziku mortality z jakékoliv příčiny ranolazin:placebo 0,99symptomaticky doložených arytmií přidávaly ke standardní terapii protidestičkové léky, léčivé přípravky snižující hladinu lipidů a inhibitory ACEpacientů zařazených do studie MERLIN-TIMI 36 měla v anamnéze anginu pectoris. Výsledky
ukázaly, že doba trvání zátěže byla o 31 sekund delší u pacientů užívajících ranolazin než u pacientů
užívajících placebo několika úrovních, včetně frekvence anginy pectoris
Do kontrolovaných klinických studií byl zařazen pouze malý podíl nebělošské populace, proto nelze
vyvodit žádné závěry co do účinků a bezpečnosti u nebělošské populace.

Ve fázi 3, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované event-driven studii ve věku ≥18 let s anamnézou chronické anginy pectoris a neúplnou revaskularizací po perkutánní
koronární intervenci schválena v aktuálním SmPCod prvního výskytu revaskularizace způsobené ischémií nebo hospitalizace způsobená ischémií bez
revaskularizace95% CI 0,82-1,10 p=0,48. Riziko celkové mortality, kardiovaskulární smrti nebo závažné nežádoucí
srdeční příhody v celkové populaci; nicméně MACE byly hlášeny častěji u pacientů ≥ 75 let věku léčených
ranolazinem ve srovnání s placebem nárůstu v celkové mortalitě u pacientů ≥ 75 let věku
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání přípravku Ranexa jsou nejvyšší koncentrace v plazmě pozorovány v rozmezí 2 až 6 hodin. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo během tří dnů užívání
dávek dvakrát denně.

Absorpce: Průměrná absolutní biologická dostupnost ranolazinu po perorálním podání tablet
ranolazinu s okamžitým uvolněním se pohybovala v rozmezí 35–50 %, a to s velkou interindividuální
variabilitou. Expozice přípravku Ranexa se zvyšuje více než proporčně ve vztahu k dávce. Došlo k 2,až 3násobnému nárůstu hodnoty AUC v ustáleném stavu, když se dávka zvýšila z 500 mg na 1000 mg
dvakrát denně. Ve studii farmakokinetiky na zdravých dobrovolnících činila hodnota Cmax v ustáleném
stavu v průměru cca 1770 byla v průměru 13700 Potrava nemá vliv na rychlost a rozsah absorpce ranolazinu.

Distribuce: Přibližně 62 % ranolazinu se váže na plazmatické bílkoviny, především na alfa-1 kyselý
glykoprotein a slabě na albumin. Průměrný objem distribuce v ustáleném stavu 180 l.


Eliminace: Ranolazin je eliminován především metabolicky. Méně než 5 % dávky se vylučuje
v nezměněné podobě močí a stolicí. Po perorálním podání jedné 500 mg dávky [14C]-ranolazinu
zdravým subjektům se 73 % radioaktivity vyloučila močí a 25 % stolicí.

Clearance ranolazinu je závislá na dávce a snižuje se se zvyšováním dávky. Poločas eliminace je
přibližně 2−3 hodiny po intravenózním podání. Konečný poločas v ustáleném stavu po perorálním
podávání ranolazinu je přibližně 7 hodin, a to vzhledem k eliminaci omezené rychlostí absorpce.

Biotransformace: Ranolazin prochází rychlou a rozsáhlou metabolizací. U zdravých mladých
dospělých osob představuje ranolazin přibližně 13 % radioaktivity v plazmě po podání jedné 500mg
dávky [14C]-ranolazinu. Bylo určeno velké množství metabolitů v lidské plazmě z nichž nejdůležitější je O-demetylace a N-dealkylace. Studie in vitro užívající lidské jaterní
mikrosomy naznačují, že ranolazin se metabolizuje primárně CYP3A4, ale také CYP2D6. Při dávkách
500 mg dvakrát denně byla u subjektů postrádajících aktivitu CYP2D6 hodnota AUC o 62 % vyšší než u subjektů s metabolickou aktivitou CYP2D6 metabolizéři, EM
Zvláštní skupiny pacientů

Vliv různých faktorů na farmakokinetiku ranolazinu byl posuzován v populačním farmakokinetickém
hodnocení u 928 pacientů s anginou pectoris a zdravých subjektů.

Vliv pohlaví: Pohlaví nemělo žádný klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry.

Starší pacienti: Samotný věk neměl klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry. Nicméně
u starších osob může být expozice ranolazinu vyšší vzhledem ke snížené funkci ledvin dané věkem.

Tělesná hmotnost: Ve srovnání se subjekty vážícími 70 kg se odhaduje, že expozice subjektů vážících
40 kg je 1,4x vyšší.

Městnavé srdeční selhávání: Odhaduje se, že u městnavého srdečního selhávání III. a IV. třídy podle
klasifikace NYHA jsou koncentrace v plazmě cca 1,3x vyšší.

Porucha funkce ledvin: Ve studii hodnotící vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ranolazinu byla
hodnota AUC ranolazinu v průměru přibližně 1,7x až 2x vyšší u subjektů s mírnou, středně závažnou a
závažnou poruchou funkce ledvin než u subjektů s normální funkcí ledvin. V hodnotě AUC se u
subjektů s poruchou funkce ledvin projevovala velká interindividuální variabilita. Hodnota AUC
metabolitů se u snížené funkce ledvin zvyšovala. Hodnota AUC jednoho z farmakologicky aktivních
metabolitů ranolazinu byla pětinásobně zvýšena u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

V populační farmakokinetické analýze se odhadoval 1,2násobný nárůst expozice ranolazinu u subjektů
se středně závažnou poruchou funkce ledvin expozice ranolazinu.

Vliv dialýzy na farmakokinetiku ranolazinu nebyl hodnocen.

Porucha funkce jater: Farmakokinetika ranolazinu byla hodnocena u pacientů s mírnou až středně
závažnou poruchou funkce jater. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech se závažnou poruchou
funkce jater. Hodnota AUC ranolazinu nebyla ovlivněna u pacientů s mírnou poruchou funkce jater,
ale zvýšila se 1,8x u pacientů se středně závažnou poruchou. Prodloužení QT bylo u těchto pacientů
výraznější.

Pediatrická populace: Farmakokinetické parametry ranolazinu nebyly studovány u dětské populace


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se v pokusech na
zvířatech po expozici podobné klinické expozici, byly následující: Ranolazin byl spojen s křečemi a
zvýšenou mortalitou u potkanů a psů při cca trojnásobně vyšších koncentracích v plazmě, než je
navrhovaná maximální klinická dávka.

Studie chronické toxicity na potkanech naznačily, že léčba souvisí se změnami v adrenální funkci při
expozicích nepatrně vyšších, než jsou expozice pozorované u klinických pacientů. Tento účinek
souvisí se zvýšenými koncentracemi cholesterolu v plazmě. U lidí nebyly zjištěny žádné podobné
změny. U lidí nebyl zaznamenán žádný účinek na adrenokortikální osu.

V dlouhodobých studiích kancerogenity při dávkách ranolazinu až 50 mg/kg/den myší a 150 mg/kg/den v incidenci jakéhokoliv typu tumoru. Tyto dávky odpovídají 0,1násobku 0,8násobku představují maximální tolerované dávky u těchto druhů.

Perorální podání ranolazinu u potkaních samců a samic, které vyvolalo expozici nebo 6,6násobně vyšší, než je očekáváno u lidí, nemělo žádný vliv na fertilitu.

Byly provedeny studie embryofetální toxicity na potkanech a králících: nebyl zaznamenán žádný vliv
na králičí plody, když byly matky vystaveny plazmatickým hladinám ranolazinu jako jsou hladiny očekávané u lidí. Nebyl zaznamenán žádný vliv na potkaní plody, když byly matky
vystaveny 2násobně vyšším hladinám 7,5násobným hladinám oproti těm získaných u lidí, byly pozorovány snížená fetální hmotnost a
osifikace. Nebyla zaznamenána postnatální mortalita u mláďat, když byla expozice kojících matek
1,3násobně vyšší, než je očekáváno u lidí, zatímco při 3násobně vyšší expozici byla zaznamenána
postnatální mortalita současně s důkazem vylučování ranolazinu do mléka potkanů. Nebyly
zaznamenány žádné nežádoucí účinky u novorozených potkanů při podobné úrovni expozice, které
byly pozorovány u lidí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Pomocné látky pro všechny tablety ranolazinu s prodlouženým uvolňováním:
Karnaubský vosk
Hypromelóza
Magnesium-stearát
Kopolymer MA/EA 1:Mikrokrystalická celulóza
Hydroxid sodný
Oxid titaničitý

Další pomocné látky v tabletách 375 mg:
Makrogol
Polysorbát Hlinitý lak indigokarmínu
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

Balení s blistry: 5 let
Balení s lahvičkou: 4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistry po 15 nebo 20 tabletách v jedné blistrové kartě. Jedna krabička obsahuje 2, 3,
nebo 5 blistrových karet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Lucembursko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/08/462/001 60 tablet v blistrovém balení
EU/1/08/462/002 60 tablet v lahvičce
EU/1/08/462/007 30 tablet v blistrovém balení
EU/1/08/462/008 100 tablet v blistrovém balení


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. července Datum posledního prodloužení registrace: 6. března

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové
agentury http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ranexa 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ranolazinum 500 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.
Světle oranžová oválná tableta, v níž je na jedné straně vyryto 500.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Ranexa je indikován u dospělých jako přídavná terapie pro symptomatickou léčbu pacientů
se stabilní anginou pectoris, u nichž je primární léčba přípravky proti angině pectoris blokátory a/nebo blokátory vápníkových kanálů
4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Ranexa je k dispozici ve formě 375 mg, 500 mg a 750 mg tablet s prodlouženým uvolňováním.

Dospělí: Doporučená počáteční dávka přípravku Ranexa je 375 mg dvakrát denně. Po 2–4 týdnech se
provádí titrace dávky na 500 mg dvakrát denně a v závislosti na pacientově odpovědi se dále titruje na
doporučenou maximální dávku 750 mg dvakrát denně
Pokud se u pacienta vyskytnou nežádoucí příhody související s léčbou zvraceníPokud příznaky po snížení dávky nevymizí, je třeba léčbu přerušit.

Konkomitantní léčba inhibitory CYP3A4 a P-glykoproteinu dávku u pacientů léčených středně silnými inhibitory CYP3A4 erytromycinem
Konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 je kontraindikováno
Poruchy činnosti ledvin: Doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů s mírnou až středně
závažnou poruchou činnosti ledvin Přípravek Ranexa je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou činnosti ledvin kreatininu < 30 ml/min
Poruchy činnosti jater: Doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů s mírnou poruchou činnosti
jater závažnou poruchou činnosti jater

Starší osoby: Při titraci dávek u starších pacientů je třeba postupovat s obezřetností starších osob může být zvýšena expozice ranolazinu vzhledem ke snížené funkci ledvin související
s věkem
Nízká hmotnost: Incidence nežádoucích účinků byla u pacientů s nízkou hmotností titraci dávek u pacientů s nízkou hmotností je třeba postupovat s obezřetností
Městnavé srdeční selhávání: při titraci dávek u pacientů se středně závažným až závažným městnavým
srdečním selháváním body 4.4 a 5.2
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Ranexy u dětí mladších 18 let nebyla zjišťována. Nejsou dostupná žádná data.

Způsob podání

Tablety Ranexa se polykají celé; nedrtí se, nelámou ani nežvýkají. Lze je užívat s jídlem nebo bez
jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Závažná porucha činnosti ledvin Středně závažná nebo závažná porucha činnosti jater Konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 posakonazolu, inhibitorů proteázy HIV, klaritromycinu, telitromycinu, nefazodonu4.5Konkomitantní podávání antiarytmik třídy Ia s výjimkou amiodaronu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů, u nichž se předpokládá zvýšená expozice, je třeba při předepisování a zvyšování titrace
ranolazinu postupovat opatrně:
• Konkomitantní podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 • Konkomitantní podávání inhibitorů P-gp • Mírná porucha činnosti jater • Mírná až středně závažná porucha činnosti ledvin body 4.2, 4.8 a 5.2• Starší osoby • Pacienti s nízkou hmotností • Pacienti se středně těžkým až těžkým městnavým srdečním selháváním klasifikace NYHA
U pacientů s kombinací těchto faktorů se předpokládá další zvyšování expozice. Je pravděpodobné, že
se vyskytnou nežádoucí účinky závisející na dávce. Jestliže se přípravek Ranexa používá u pacientů, u
kterých se vyskytuje kombinace několika těchto faktorů, je třeba často monitorovat nežádoucí účinky,
a snížit dávku a přerušit léčbu, je-li třeba.

Riziko zvýšené expozice vedoucí k nežádoucím účinkům je v těchto různých podskupinách vyšší u
pacientů bez aktivity CYP2D6 CYP2D6 z rizika u pacientů typu CYP2D6 SM a jsou potřebná, pokud stav CYP2D6 není znám. U pacientů se
stavem CYP2D6 EM je potřeba bezpečnostních opatření nižší. Pokud byl pacientův stav CYP2Dstanoven jako EM
Ranexa s opatrností použít u těchto pacientů, pokud se u nich vyskytuje kombinace několika z výše
uvedených rizikových faktorů.

Prodloužení QT: Ranolazin blokuje IKr a prodlužuje QTc interval v závislosti na dávce. Populační
analýza kombinovaných dat pacientů a zdravých dobrovolníků prokázala, že směrnice vztahu
koncentrace v plazmě a QTc byla odhadnuta na 2,4 ms na 1 000 ng/ml, což odpovídá přibližně zvýšení
až 7 ms v rozmezí plasmatické koncentrace pro dávku ranolazinu 500 až 1000 mg dvakrát denně.
Proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě pacientů s anamnézou vrozeného syndromu dlouhého QT
intervalu nebo s rodinnou anamnézou tohoto syndromu, pacientů se známým získaným prodloužením
QT intervalu a pacientů léčených přípravky ovlivňujícími QTc interval
Interakce s jinými léčivými přípravky: předpokládá se, že podávání společně s induktory CYP3Azpůsobí neúčinnost. Přípravek Ranexa se nemá používat u pacientů léčených induktory CYP3A4.5
Poruchy činnosti ledvin: funkce ledvin se s věkem snižuje, a je proto důležité během léčby
ranolazinem funkci ledvin pravidelně kontrolovat
Sodík: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku prodlouženým uvolňováním, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na ranolazin

Inhibitory CYP3A4 nebo P-gp: Ranolazin je substrátem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3Azvyšují koncentrace ranolazinu v plazmě. Možnost výskytu nežádoucích příhod závislých na dávce
léčba ketokonazolem 200 mg dvakrát denně zvýšila při léčbě ranolazinem AUC ranolazinu o
trojnásobek až 3,9násobek. Kombinace ranolazinu se silnými inhibitory CYP3A4 itrakonazolem, ketokonazolem, vorikonazolem, posakonazolem, inhibitory proteázy HIV,
klaritromycinem, telitromycinem, nefazodonemšťáva je také silným inhibitorem CYP3A4.

Diltiazem průměrných koncentrací ranolazinu v ustáleném stavu v závislosti na dávce o 1,5násobek až
2,4násobek. U pacientů léčených diltiazemem a jinými středně silnými inhibitory CYP3A4 erytromycinem, flukonazolemMůže být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa
Ranolazin je substrátem pro P-gp. Inhibitory P-gp ranolazinu v plazmě. Verapamil stavu o 2,2násobek. U pacientů léčených inhibitory P-gp se doporučuje provádět titraci dávek
přípravku Ranexa s opatrností. Může být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa
Induktory CYP3A4: Rifampicin stavu přibližně o 95 %. Po dobu, kdy jsou podávány induktory CYP3A4 fenobarbital, karbamazepin, třezalka tečkovanáRanexa
Inhibitory CYP2D6: Ranolazin je částečně metabolizován CYP2D6; inhibitory tohoto enzymu tudíž
mohou zvyšovat koncentrace ranolazinu v plazmě. Paroxetin, silný inhibitor CYP2D6, v dávce 20 mg
jednou denně zvýšil koncentrace ranolazinu, podávaného v dávce 1000 mg dvakrát denně, v plazmě v
ustáleném stavu v průměru o 1,2násobek. Není zapotřebí upravovat dávku. Na úrovni dávkování
500 mg dvakrát denně může podávání společně se silným inhibitorem CYP2D6 vést ke zvýšení AUC
ranolazinu přibližně o 62 %.


Účinky ranolazinu na jiné léčivé přípravky

Ranolazin je středně silný až silný inhibitor P-gp a slabý inhibitor CYP3A4 a může zvyšovat
koncentrace substrátů P-gp nebo CYP3A4 v plazmě. Může dojít ke zvýšení tkáňové distribuce léčiv
přenášených P-gp.

Může být požadována úprava dávkování senzitivních CYP3A4 substrátů a CYP3A4 substrátů s úzkým terapeutickým rozmezím everolimus
Dostupné údaje naznačují, že ranolazin je slabý inhibitor CYP2D6. Ranexa 750 mg podaná dvakrát
denně zvyšuje plasmatické koncentrace metoprololu 1,8krát. Expozice metoprololu nebo jiným
substrátům CYP2D6 a antipsychotikůmzapotřebí nižších dávek těchto léčivých přípravků.

Potenciál pro inhibici CYP2B6 nebyl hodnocen. Při podávání společně se substráty CYP2B6 bupropionem, efavirenzem, cyklofosfamidem
Digoxin: Při společném podávání přípravku Ranexa a digoxinu bylo hlášeno zvýšení koncentrací
digoxinu v plazmě v průměru o 1,5násobek. Po zahájení a ukončení léčby přípravkem Ranexa je tedy
třeba sledovat hladiny digoxinu.

Simvastatin: Metabolismus a clearance simvastatinu do značné míry závisejí na CYP3A4. Přípravek
Ranexa podávaný v dávce 1000 mg dvakrát denně zvýšil koncentrace laktonu simvastatinu, kyseliny
simvastatinové v plazmě přibližně o dvojnásobek. Rhabdomyolýsa byla spojována s vysokými
dávkami simvastatinu. Při postmarketingovém sledování byly pozorovány případy rhabdomyolýzy u
pacientů užívajících Ranexu a simvastatin. U pacientů užívajících jakoukoli dávku Ranexy omezte
dávku simvastatinu na 20 mg jednou denně.

Atorvastatin: Ranexa v dávce 1000 mg dvakrát denně zvýšila cmax a AUC atorvastatinu podávaného
v dávce 80 mg jednou denně o 1,4násobek, respektive 1,3násobek, a změnila cmax a AUC metabolitů
atorvastatinu méně než o 35 %. Při užívání přípravku Ranexa má být zváženo omezení dávky
atorvastatinu a náležité klinické sledování.

Při užívání přípravku Ranexa má být zváženo omezení dávek i jiných statinů, metabolizovaných
CYP3A4
Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Po podání ranozalinu byla u pacientů pozorována
zvýšená plasmatická koncentrace takrolimu, substrátu CYP3A4. Při současném podávání Ranexy a
takrolimu je doporučováno sledování hladin takrolimu v krvi a podle nich následné upravení
dávkování takrolimu. Toto je doporučeno i pro ostatní CYP3A4 substráty s úzkým terapeutickým
rozmezím
Léky přenášené OCT2 dvakrát denněpodáván přípravek Ranexa v dávce 500 mg, respektive 1000 mg dvakrát denně. Expozice jinými
substráty OCT2, zahrnujícími mimo jiné pindolol a vareniklin, může být ovlivněna v podobném
rozsahu.

Existuje teoretické riziko, že konkomitantní léčba ranolazinem a dalšími léčivy, o nichž je známo, že
prodlužují interval QTc, může vyvolat farmakodynamickou interakci a zvýšit možné riziko
ventrikulárních arytmií. Mezi příklady takovýchto léčiv patří určitá antihistaminika astemizol, mizolastinerytromycin a tricyklická antidepresiva

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství: Údaje o podávání ranolazinu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech
prokázaly embryonální toxicitu Ranexa nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení: Není známo, zda se ranolazin vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupná
farmakodynamická/toxikologická data prokázala u potkanů vylučování ranolazinu do mléka
během kojení.

Fertilita: Reprodukční studie na zvířatech neindikovaly nežádoucí účinky na plodnost Účinek ranozalinu na plodnost u lidí není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Ranexa na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly
provedeny. Přípravek Ranexa může způsobovat závratě, rozostřené vidění, dvojité vidění, stavy
zmatenosti, poruchy koordinace a halucinace obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky u pacientů užívajících přípravek Ranexa jsou, co do závažnosti, obecně mírné až
středně závažné a často se projeví v prvních 2 týdnech léčby. Ty byly hlášeny během programu
klinického vývoje fáze 3, do nějž bylo zahrnuto celkem 1030 pacientů s chronickou anginou pectoris
léčených přípravkem Ranexa.

Nežádoucí příhody, které jsou považovány za alespoň potenciálně související s léčbou, jsou uvedeny
níže v členění podle tělesné soustavy, orgánové třídy a absolutní frekvence. Frekvence je stanovena
jako: velmi časté
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: anorexie, snížená chuť k jídlu, dehydratace.
Vzácné: hyponatremie

Psychiatrické poruchy
Méně časté:úzkost, nespavost, stavy zmatenosti, halucinace.
Vzácné: dezorientace.

Poruchy nervového systému
Časté: závratě, bolesti hlavy.
Méně časté: letargie, synkopa, hypestezie, somnolence, tremor, posturální závratě, parestezie.
Vzácné: amnézie, snížená hladina vědomí, ztráta vědomí, poruchy koordinace, poruchy držení těla při
chůzi, parosmie.
Není známo: myoklonus.

Poruchy oka
Méně časté: rozostřené vidění, poruchy zraku, dvojité vidění.

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: závrať, tinitus.
Vzácné: poruchy sluchu.

Cévní poruchy
Méně časté: návaly horka, hypotenze.

Vzácné: chlad v periferních částech, ortostatická hypotenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: dyspnoe, kašel, epistaxe.
Vzácné: zúžení hrdla.

Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa, zvracení, nausea.
Méně časté: bolesti břicha, sucho v ústech, dyspepsie, nadýmání, žaludeční potíže.
Vzácné: pankreatitida, erozivní duodenitida, hypestezie v dutině ústní.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: pruritus, hyperhidróza.
Vzácné: angioedém, alergická dermatitida, kopřivka, studený pot, vyrážka.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: bolesti v končetinách, svalové křeče, otoky kloubů, svalová slabost.

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: dysurie, hematurie, chromaturie.
Vzácné: akutní selhání ledvin, retence moči.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Vzácné: erektilní dysfunkce.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: astenie.
Méně časté: únava, periferní edém.

Vícenásobná vyšetření
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu v krvi, zvýšená hladina urey v krvi, prodloužený QTc interval,
zvýšený počet krevních destiček nebo bílých krvinek, hmotnostní úbytek.
Vzácné: zvýšené hladiny jaterního enzymu.

Profil nežádoucích příhod se obecně podobal profilu ve studii MERLIN-TIMI 36. V této dlouhodobé
studii bylo také hlášeno akutní selhání ledvin, s incidencí nižší než 1% u pacientů užívajících placebo a
ranolazin. Hodnocení pacientů, u nichž se uvažuje vyšší riziko nežádoucích příhod při léčbě jinými
léčivými přípravky proti angině pectoris, např. pacientů s diabetem, srdečním selháním třídy I a II
nebo obstrukčním onemocněním dýchacích cest, potvrdila, že tyto stavy nesouvisejí s klinicky
významným zvýšením incidence nežádoucích příhod.

Mezi pacienty léčených ranolazinem ve studii RIVER-PCI revaskularizací po perkutánní koronární intervenci dávky 1000 mg nebo placebo po dobu přibližně 70 týdnů, byla pozorována zvýšená incidence
nežádoucích příhod. V této studii byla vyšší četnost hlášení městnavého srdečního selhání u skupiny
ranolazinu pacientů léčených ranolazinem 1000 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem pořadí1,7% vs placebo 1,5%
Starší osoby, osoby s poruchou činnosti ledvin a osoby s nízkou hmotností: K nežádoucím příhodám
docházelo obecně častěji u starších pacientů a u pacientů s poruchou činnosti ledvin, nicméně typy
příhod v těchto podskupinách byly podobné jako ty, jež byly pozorovány u obecné populace. Z
nejčastěji hlášených příhod se následující vyskytly častěji při léčbě přípravkem Ranexa korekci na placebooproti 5 %

U pacientů s lehkou nebo středně závažnou poruchou činnosti ledvin zahrnovaly nejčastěji hlášené příhody a jejich frekvence po korekci na placebo: zácpu %
Typ a frekvence nežádoucích příhod hlášených u pacientů s nízkou hmotností podobné příhodám u pacientů s vyšší hmotností byly u následujících častých nežádoucích příhod vyšší u pacientů s nízkou hmotností než u těžších
pacientů: nausea
Laboratorní nálezy: u zdravých subjektů a pacientů léčených přípravkem Ranexa byla pozorována
malá, klinicky nevýznamná reversibilní zvýšení hladin kreatininu v séru. K těmto zjištěním se nepojila
žádná renální toxicita. Studie funkce ledvin u zdravých dobrovolníků prokázala snížení clearance
kreatininu beze změny v rychlosti glomerulární filtrace, což odpovídalo inhibici renální tubulární
sekrece kreatininu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9 Předávkování

Ve studii pacientů s anginou pectoris, kde se zkoumala snášenlivost perorálních vysokých dávek,
docházelo ke zvýšení incidence závratí, nausey a zvracení v závislosti na dávce. Kromě těchto
nežádoucích příhod byla ve studii intravenózního předávkování u zdravých dobrovolníků pozorována
diplopie, letargie a synkopa. V případě předávkování je třeba pacienta bedlivě sledovat a zajistit
symptomatickou a podpůrnou léčbu.

Přibližně 62 % ranolazinu se váže na plazmatické bílkoviny, a tudíž je kompletní clearance
hemodialýzou nepravděpodobná.

V rámci postmarketingového sledování byly hlášeny případy úmyslného předávkování samotným
přípravkem Ranexa nebo v kombinaci s jinými léky s fatálními následky.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná kardiaka, ATC kód: C01EB
Mechanismus účinku: Mechanismus účinku ranolazinu je do značné míry neznámý. Ranolazin může
mít jisté antianginózní účinky dané inhibicí pozdního sodíkového kanálu v srdečních buňkách. Tak se
snižuje kumulace sodíku v buňkách a v důsledku toho se snižuje intracelulární přetížení vápníkem.
Má se za to, že ranolazin svým inhibičním účinkem na pozdní sodíkový kanál snižuje tuto
intracelulární iontovou nerovnováhu při ischemii. Předpokládá se, že tato redukce přetížení buněk
vápníkem zlepší myokardiální relaxaci, a tak sníží diastolickou tuhost levé komory. Klinický průkaz
inhibice pozdního sodíkového kanálu ranolazinem podává významné zkrácení QTc intervalu a
zlepšení diastolické relaxace v nezaslepené studii s 5 pacienty se syndromem dlouhého QT intervalu

Tyto účinky nezávisejí na změnách srdečního rytmu, krevním tlaku ani vazodilataci.

Farmakodynamické účinky


Hemodynamické účinky: u pacientů léčených buď samotným ranolazinem, nebo ranolazinem
v kombinaci s jinými antianginózními léčivými přípravky v kontrolovaných studiích bylo pozorováno
minimální snížení průměrného srdečního tepu
Elektrokardiografické účinky: U pacientů léčených přípravkem Ranexa bylo pozorováno s dávkou a
koncentrací v plazmě související prodloužení QTc intervalu dennětyto účinky ranolazinu na povrchový elektrokardiogram jsou důsledkem inhibice rychle upravujícího
draslíkového kanálu, čímž se prodlužuje ventrikulární akční potenciál, a inhibice pozdního sodíkového
kanálu, čímž se zkracuje ventrikulární akční potenciál. Populační analýza kombinovaných dat od
1308 pacientů a zdravých dobrovolníků prokázala průměrné zvýšení QTc oproti výchozí hodnotě o
2,4 ms na 1000 ng/ml koncentrace ranolazinu v plazmě. Tato hodnota koresponduje s údaji
z klíčových klinických studií, kde došlo ke změně QTcF hodnotě průměrně o 1,9 ms po podání dávek 500 mg dvakrát denně a o 4,9 ms po podání dávek mg dvakrát denně. Směrnice je vyšší u pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater.

Ve velké studii výsledků syndromem UA/NSTEMI neprojevil žádný rozdíl mezi přípravkem Ranexa a placebem v riziku mortality z jakékoliv příčiny
či frekvence symptomaticky doložených arytmií
U 3 162 pacientů léčených přípravkem Ranexa ve studii MERLIN-TIMI 36 nebyly na základě
sedmidenního Holterova monitorování pozorovány žádné proarytmické účinky. U pacientů léčených
přípravkem Ranexa byla významně nižší incidence arytmií
Klinická účinnost a bezpečnost: Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost přípravku Ranexa při
léčbě pacientů s chronickou anginou pectoris, a to tehdy, kdy byl přípravek podáván samostatně nebo
kdy přínos ostatních léků proti angině pectoris nedosahoval optima.

V klíčové studii CARISA se přípravek Ranexa přidával k léčbě atenololem 50 mg jednou denně,
amlodipinem 5 mg jednou denně nebo diltiazemem 180 mg jednou denně. Osm set dvacet tři pacienti
1000 mg dvakrát denně nebo placebem. Přípravek Ranexa v obou zkoumaných dávkách ve funkci
přídatné terapie prokázal u nejnižší hodnoty po 12 týdnech vyšší účinnost než placebo u prodloužení
doby zátěže. Nicméně doba trvání zátěže se u daných dvou dávek nelišila p ≤ 0,03
Přípravek Ranexa měl oproti placebu za následek významné snížení počtu atak anginózních bolestí za
týden a spotřeby krátkodobě působícího nitroglycerinu. Během léčby se nevyvinula tolerance vůči
ranolazinu a po náhlém vysazení nebyl pozorován opětovný vzestup atak anginózních bolestí. Zlepšení
v době trvání zátěže činilo u žen cca 33 % zlepšení u mužů při úrovni dávkování 1 000 mg dvakrát
denně. Nicméně u mužů i žen se projevil podobný pokles v četnosti atak anginózních bolestí a ve
spotřebě nitroglycerinu. S ohledem na nežádoucí účinky závisející na dávce a podobnou účinnost
dávky 750 mg a 1 000 mg dvakrát denně se doporučuje maximální denní dávka 750 mg dvakrát denně.

Ve druhé studii, ERICA, se přípravek Ranexa přidával k léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně
ke konkomitantní léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně podávána počáteční dávka přípravku
Ranexa 500 mg dvakrát denně nebo placebo po dobu 1 týdne a poté následovalo 6 týdnů léčby
přípravkem Ranexa 1000 mg dvakrát denně nebo placebem. 45 % účastníků studie dále dostávalo
dlouhodobě působící nitráty. Přípravek Ranexa měl oproti placebu za následek významné snížení
počtu atak anginózních bolestí za týden
přibližně o jednu týdně.

V hlavní studii určené pro stanovení dávek, MARISA, se ranolazin používal jako monoterapie. Sto
devadesát jeden pacient byl randomizován do léčby přípravkem Ranexa 500 mg dvakrát denně,
1000 mg dvakrát denně, 1500 mg dvakrát denně a odpovídajícím placebem, a to vždy po dobu 1 týdne
v koncepci zkříženého uspořádání studie. Přípravek Ranexa byl významně nadřazen placebu
v prodloužení doby zátěže, doby do propuknutí anginy pectoris a doby do deprese úseku ST o 1 mm, a
to ve všech zkoumaných dávkách, přičemž byl pozorován vztah k odpovědi na dávku. Zlepšení v době
zátěže bylo oproti placebu statisticky významné u všech tří dávek ranolazinu, od 24 sekund při dávce
500 mg dvakrát denně až po 46 sekund při dávce 1500 mg dvakrát denně, což poukazuje na odpověď
závisející na dávce. V této studii byla doba zátěže nejdelší ve skupině užívající 1500 mg, nicméně se
projevoval disproporční vzestup nežádoucích účinků a dávka 1500 mg nebyla dále zkoumána.

Ve velké studii výsledků UA/NSTEMI se nezjistil žádný rozdíl v riziku mortality z jakékoliv příčiny ranolazin:placebo 0,99symptomaticky doložených arytmií přidávaly ke standardní terapii protidestičkové léky, léčivé přípravky snižující hladinu lipidů a inhibitory ACEpacientů zařazených do studie MERLIN-TIMI 36 měla v anamnéze anginu pectoris. Výsledky
ukázaly, že doba trvání zátěže byla o 31 sekund delší u pacientů užívajících ranolazin než u pacientů
užívajících placebo několika úrovních, včetně frekvence anginy pectoris
Do kontrolovaných klinických studií byl zařazen pouze malý podíl nebělošské populace, proto nelze
vyvodit žádné závěry co do účinků a bezpečnosti u nebělošské populace.

Ve fázi 3, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované event-driven studii ve věku ≥18 let s anamnézou chronické anginy pectoris a neúplnou revaskularizací po perkutánní
koronární intervenci schválena v aktuálním SmPCod prvního výskytu revaskularizace způsobené ischémií nebo hospitalizace způsobená ischémií bez
revaskularizace95% CI 0,82-1,10 p=0,48. Riziko celkové mortality, kardiovaskulární smrti nebo závažné nežádoucí
srdeční příhody v celkové populaci; nicméně MACE byly hlášeny častěji u pacientů ≥ 75 let věku léčených
ranolazinem ve srovnání s placebem nárůstu v celkové mortalitě u pacientů ≥ 75 let věku
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání přípravku Ranexa jsou nejvyšší koncentrace v plazmě pozorovány v rozmezí 2 až 6 hodin. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo během tří dnů užívání
dávek dvakrát denně.

Absorpce: Průměrná absolutní biologická dostupnost ranolazinu po perorálním podání tablet
ranolazinu s okamžitým uvolněním se pohybovala v rozmezí 35–50 %, a to s velkou interindividuální
variabilitou. Expozice přípravku Ranexa se zvyšuje více než proporčně ve vztahu k dávce. Došlo k 2,až 3násobnému nárůstu hodnoty AUC v ustáleném stavu, když se dávka zvýšila z 500 mg na 1000 mg
dvakrát denně. Ve studii farmakokinetiky na zdravých dobrovolnících činila hodnota Cmax v ustáleném
stavu v průměru cca 1770 byla v průměru 13700 Potrava nemá vliv na rychlost a rozsah absorpce ranolazinu.


Distribuce: Přibližně 62 % ranolazinu se váže na plazmatické bílkoviny, především na alfa-1 kyselý
glykoprotein a slabě na albumin. Průměrný objem distribuce v ustáleném stavu 180 l.

Eliminace: Ranolazin je eliminován především metabolicky. Méně než 5 % dávky se vylučuje
v nezměněné podobě močí a stolicí. Po perorálním podání jedné 500 mg dávky [14C]-ranolazinu
zdravým subjektům se 73 % radioaktivity vyloučila močí a 25 % stolicí.

Clearance ranolazinu je závislá na dávce a snižuje se se zvyšováním dávky. Poločas eliminace je
přibližně 2 − 3 hodiny po intravenózním podání. Konečný poločas v ustáleném stavu po perorálním
podávání ranolazinu je přibližně 7 hodin, a to vzhledem k eliminaci omezené rychlostí absorpce.

Biotransformace: Ranolazin prochází rychlou a rozsáhlou metabolizací. U zdravých mladých
dospělých osob představuje ranolazin přibližně 13 % radioaktivity v plazmě po podání jedné 500mg
dávky [14C]-ranolazinu. Bylo určeno velké množství metabolitů v lidské plazmě z nichž nejdůležitější je O-demetylace a N-dealkylace. Studie in vitro užívající lidské jaterní
mikrosomy naznačují, že ranolazin se metabolizuje primárně CYP3A4, ale také CYP2D6. Při dávkách
500 mg dvakrát denně byla u subjektů postrádajících aktivitu CYP2D6 hodnota AUC o 62 % vyšší než u subjektů s metabolickou aktivitou CYP2D6 metabolizéři, EM
Zvláštní skupiny pacientů

Vliv různých faktorů na farmakokinetiku ranolazinu byl posuzován v populačním farmakokinetickém
hodnocení u 928 pacientů s anginou pectoris a zdravých subjektů.

Vliv pohlaví: Pohlaví nemělo žádný klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry.

Starší pacienti: Samotný věk neměl klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry. Nicméně
u starších osob může být expozice ranolazinu vyšší vzhledem ke snížené funkci ledvin dané věkem.

Tělesná hmotnost: Ve srovnání se subjekty vážícími 70 kg se odhaduje, že expozice subjektů vážících
40 kg je 1,4x vyšší.

Městnavé srdeční selhávání: Odhaduje se, že u městnavého srdečního selhávání III. a IV. třídy podle
klasifikace NYHA jsou koncentrace v plazmě cca 1,3x vyšší.

Porucha funkce ledvin: Ve studii hodnotící vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ranolazinu byla
hodnota AUC ranolazinu v průměru přibližně 1,7x až 2x vyšší u subjektů s mírnou, středně závažnou a
závažnou poruchou funkce ledvin než u subjektů s normální funkcí ledvin. V hodnotě AUC se u
subjektů s poruchou funkce ledvin projevovala velká interindividuální variabilita. Hodnota AUC
metabolitů se u snížené funkce ledvin zvyšovala. Hodnota AUC jednoho z farmakologicky aktivních
metabolitů ranolazinu byla pětinásobně zvýšena u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

V populační farmakokinetické analýze se odhadoval 1,2násobný nárůst expozice ranolazinu u subjektů
se středně závažnou poruchou funkce ledvin expozice ranolazinu.

Vliv dialýzy na farmakokinetiku ranolazinu nebyl hodnocen.

Porucha funkce jater: Farmakokinetika ranolazinu byla hodnocena u pacientů s mírnou až středně
závažnou poruchou funkce jater. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech se závažnou poruchou
funkce jater. Hodnota AUC ranolazinu nebyla ovlivněna u pacientů s mírnou poruchou funkce jater,
ale zvýšila se 1,8x u pacientů se středně závažnou poruchou. Prodloužení QT bylo u těchto pacientů
výraznější.


Pediatrická populace: Farmakokinetické parametry ranolazinu nebyly studovány u dětské populace

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se v pokusech na
zvířatech po expozici podobné klinické expozici, byly následující: Ranolazin byl spojen s křečemi a
zvýšenou mortalitou u potkanů a psů při cca trojnásobně vyšších koncentracích v plazmě, než je
navrhovaná maximální klinická dávka.

Studie chronické toxicity na potkanech naznačily, že léčba souvisí se změnami v adrenální funkci při
expozicích nepatrně vyšších, než jsou expozice pozorované u klinických pacientů. Tento účinek
souvisí se zvýšenými koncentracemi cholesterolu v plazmě. U lidí nebyly zjištěny žádné podobné
změny. U lidí nebyl zaznamenán žádný účinek na adrenokortikální osu.

V dlouhodobých studiích kancerogenity při dávkách ranolazinu až 50 mg/kg/den myší a 150 mg/kg/den v incidenci jakéhokoliv typu tumoru. Tyto dávky odpovídají 0,1násobku 0,8násobku představují maximální tolerované dávky u těchto druhů.

Perorální podání ranolazinu u potkaních samců a samic, které vyvolalo expozici nebo 6,6násobně vyšší, než je očekáváno u lidí, nemělo žádný vliv na fertilitu.

Byly provedeny studie embryofetální toxicity na potkanech a králících: nebyl zaznamenán žádný vliv
na králičí plody, když byly matky vystaveny plazmatickým hladinám ranolazinu jako jsou hladiny očekávané u lidí. Nebyl zaznamenán žádný vliv na potkaní plody, když byly matky
vystaveny 2násobně vyšším hladinám 7,5násobným hladinám oproti těm získaných u lidí, byly pozorovány snížená fetální hmotnost a
osifikace. Nebyla zaznamenána postnatální mortalita u mláďat, když byla expozice kojících matek
1,3násobně vyšší, než je očekáváno u lidí, zatímco při 3násobně vyšší expozici byla zaznamenána
postnatální mortalita současně s důkazem vylučování ranolazinu do mléka potkanů. Nebyly
zaznamenány žádné nežádoucí účinky u novorozených potkanů při podobné úrovni expozice, které
byly pozorovány u lidí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Pomocné látky pro všechny tablety ranolazinu s prodlouženým uvolňováním:
Karnaubský vosk
Hypromelóza
Magnesium-stearát
Kopolymer MA/EA 1:Mikrokrystalická celulóza
Hydroxid sodný
Oxid titaničitý

Další pomocné látky v tabletách 500 mg:
Makrogol
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý Mastek


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Balení s blistry: 5 let
Balení s lahvičkou: 4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistry po 15 nebo 20 tabletách v jedné blistrové kartě. Jedna krabička obsahuje 2, nebo 5 blistrových karet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Lucembursko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/08/462/003 60 tablet v blistrovém balení
EU/1/08/462/004 60 tablet v lahvičce
EU/1/08/462/009 30 tablet v blistrovém balení
EU/1/08/462/010 100 tablet v blistrovém balení


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. července Datum posledního prodloužení registrace: 6. března


10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové
agentury http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ranexa 750 mg tablety s prodlouženým uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ranolazinum 750 mg.
Pomocné látky: Každá tableta obsahuje 0,04 mg azobarvivo E102 a 12,0 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.
Světle zelená oválná tableta, v níž je na jedné straně vyryto 750.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Ranexa je indikován u dospělých jako přídavná terapie pro symptomatickou léčbu pacientů
se stabilní anginou pectoris, u nichž je primární léčba přípravky proti angině pectoris blokátory a/nebo blokátory vápníkových kanálů
4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Ranexa je k dispozici ve formě 375mg, 500mg a 750mg tablet s prodlouženým uvolňováním.

Dospělí: Doporučená počáteční dávka přípravku Ranexa je 375 mg dvakrát denně. Po 2–4 týdnech se
provádí titrace dávky na 500 mg dvakrát denně a v závislosti na pacientově odpovědi se dále titruje na
doporučenou maximální dávku 750 mg dvakrát denně
Pokud se u pacienta vyskytnou nežádoucí příhody související s léčbou zvraceníPokud příznaky po snížení dávky nevymizí, je třeba léčbu přerušit.

Konkomitantní léčba inhibitory CYP3A4 a P-glykoproteinu dávku u pacientů léčených středně silnými inhibitory CYP3A4 erytromycinem
Konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 je kontraindikováno
Poruchy činnosti ledvin: Doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů s mírnou až středně
závažnou poruchou činnosti ledvin Přípravek Ranexa je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou činnosti ledvin kreatininu < 30 ml/min
Poruchy činnosti jater: Doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů s mírnou poruchou činnosti
jater závažnou poruchou činnosti jater

Starší osoby: Při titraci dávek u starších pacientů je třeba postupovat s obezřetností starších osob může být zvýšena expozice ranolazinu vzhledem ke snížené funkci ledvin související
s věkem
Nízká hmotnost: Incidence nežádoucích účinků byla u pacientů s nízkou hmotností titraci dávek u pacientů s nízkou hmotností je třeba postupovat s obezřetností
Městnavé srdeční selhávání: při titraci dávek u pacientů se středně závažným až závažným městnavým
srdečním selháváním body 4.4 a 5.2
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Ranexy u dětí mladších 18 let nebyla zjišťována. Nejsou dostupná žádná data.

Způsob podání

Tablety Ranexa se polykají celé; nedrtí se, nelámou ani nežvýkají. Lze je užívat s jídlem nebo bez
jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Závažná porucha činnosti ledvin Středně závažná nebo závažná porucha činnosti jater Konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 posakonazolu, inhibitorů proteázy HIV, klaritromycinu, telitromycinu, nefazodonu4.5Konkomitantní podávání antiarytmik třídy Ia s výjimkou amiodaronu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů, u nichž se předpokládá zvýšená expozice, je třeba při předepisování a zvyšování titrace
ranolazinu postupovat opatrně:
• Konkomitantní podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 • Konkomitantní podávání inhibitorů P-gp • Mírná porucha činnosti jater • Mírná až středně závažná porucha činnosti ledvin body 4.2, 4.8 a 5.2• Starší osoby • Pacienti s nízkou hmotností • Pacienti se středně těžkým až těžkým městnavým srdečním selháváním klasifikace NYHA
U pacientů s kombinací těchto faktorů se předpokládá další zvyšování expozice. Je pravděpodobné, že
se vyskytnou nežádoucí účinky závisející na dávce. Jestliže se přípravek Ranexa používá u pacientů, u
kterých se vyskytuje kombinace několika těchto faktorů, je třeba často monitorovat nežádoucí účinky,
a snížit dávku a přerušit léčbu, je-li třeba.

Riziko zvýšené expozice vedoucí k nežádoucím účinkům je v těchto různých podskupinách vyšší u
pacientů bez aktivity CYP2D6 CYP2D6 z rizika u pacientů typu CYP2D6 SM a jsou potřebná, pokud stav CYP2D6 není znám. U pacientů se
stavem CYP2D6 EM je potřeba bezpečnostních opatření nižší. Pokud byl pacientův stav CYP2Dstanoven jako EM
Ranexa s opatrností použít u těchto pacientů, pokud se u nich vyskytuje kombinace několika z výše
uvedených rizikových faktorů.

Prodloužení QT: Ranolazin blokuje IKr a prodlužuje QTc interval v závislosti na dávce. Populační
analýza kombinovaných dat pacientů a zdravých dobrovolníků prokázala, že směrnice vztahu
koncentrace v plazmě a QTc byla odhadnuta na 2,4 ms na 1 000 ng/ml, což odpovídá přibližně zvýšení
až 7 ms v rozmezí plasmatické koncentrace pro dávku ranolazinu 500 až 1000 mg dvakrát denně.
Proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě pacientů s anamnézou vrozeného syndromu dlouhého QT
intervalu nebo s rodinnou anamnézou tohoto syndromu, pacientů se známým získaným prodloužením
QT intervalu a pacientů léčených přípravky ovlivňujícími QTc interval
Interakce s jinými léčivými přípravky: předpokládá se, že podávání společně s induktory CYP3Azpůsobí neúčinnost. Přípravek Ranexa se nemá používat u pacientů léčených induktory CYP3A4.5
Poruchy činnosti ledvin: funkce ledvin se s věkem snižuje, a je proto důležité během léčby
ranolazinem funkci ledvin pravidelně kontrolovat
Laktóza: Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami
intolerance galaktózy, jako je Lappova laktázová deficience nebo glukózo-galaktózová malabsorpce,
nesmí tento přípravek užívat.

Azobarvivo E102: Tento léčivý přípravek obsahuje azobarvivo E102, které může způsobit alergické
reakce.

Sodík: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku prodlouženým uvolňováním, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na ranolazin

Inhibitory CYP3A4 nebo P-gp: Ranolazin je substrátem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3Azvyšují koncentrace ranolazinu v plazmě. Možnost výskytu nežádoucích příhod závislých na dávce
léčba ketokonazolem 200 mg dvakrát denně zvýšila při léčbě ranolazinem AUC ranolazinu o
trojnásobek až 3,9násobek. Kombinace ranolazinu se silnými inhibitory CYP3A4 Itrakonazolem, ketokonazolem, vorikonazolem, posakonazolem, inhibitory proteázy HIV,
klaritromycinem, telitromycinem, nefazodonemšťáva je také silným inhibitorem CYP3A4.

Diltiazem průměrných koncentrací ranolazinu v ustáleném stavu v závislosti na dávce o 1,5násobek až
2,4násobek. U pacientů léčených diltiazemem a jinými středně silnými inhibitory CYP3A4 Erytromycinem, flukonazolemMůže být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa
Ranolazin je substrátem pro P-gp. Inhibitory P-gp ranolazinu v plazmě. Verapamil stavu o 2,2násobek. U pacientů léčených inhibitory P-gp se doporučuje provádět titraci dávek
přípravku Ranexa s opatrností. Může být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa
Induktory CYP3A4: Rifampicin stavu přibližně o 95 %. Po dobu, kdy jsou podávány induktory CYP3A4 fenobarbital, karbamazepin, třezalka tečkovanáRanexa

Inhibitory CYP2D6: Ranolazin je částečně metabolizován CYP2D6; inhibitory tohoto enzymu tudíž
mohou zvyšovat koncentrace ranolazinu v plazmě. Paroxetin, silný inhibitor CYP2D6, v dávce 20 mg
jednou denně zvýšil koncentrace ranolazinu, podávaného v dávce 1000 mg dvakrát denně, v plazmě
v ustáleném stavu v průměru o 1,2násobek. Není zapotřebí upravovat dávku. Na úrovni dávkování
500 mg dvakrát denně může podávání společně se silným inhibitorem CYP2D6 vést ke zvýšení AUC
ranolazinu přibližně o 62 %.

Účinky ranolazinu na jiné léčivé přípravky

Ranolazin je středně silný až silný inhibitor P-gp a slabý inhibitor CYP3A4 a může zvyšovat
koncentrace substrátů P-gp nebo CYP3A4 v plazmě. Může dojít ke zvýšení tkáňové distribuce léčiv
přenášených P-gp.

Může být požadována úprava dávkování senzitivních CYP3A4 substrátů a CYP3A4 substrátů s úzkým terapeutickým rozmezím everolimus
Dostupné údaje naznačují, že ranolazin je slabý inhibitor CYP2D6. Ranexa 750 mg podaná dvakrát
denně zvyšuje plasmatické koncentrace metoprololu 1,8-krát. Expozice metoprololu nebo jiným
substrátům CYP2D6 a antipsychotikůmzapotřebí nižších dávek těchto léčivých přípravků.

Potenciál pro inhibici CYP2B6 nebyl hodnocen. Při podávání společně se substráty CYP2B6 Bupropionem, efavirenzem, cyklofosfamidem
Digoxin: Při společném podávání přípravku Ranexa a digoxinu bylo hlášeno zvýšení koncentrací
digoxinu v plazmě v průměru o 1,5násobek. Po zahájení a ukončení léčby přípravkem Ranexa je tedy
třeba sledovat hladiny digoxinu.

Simvastatin: Metabolismus a clearance simvastatinu do značné míry závisejí na CYP3A4. Přípravek
Ranexa podávaný v dávce 1000 mg dvakrát denně zvýšil koncentrace laktonu simvastatinu, kyseliny
simvastatinové v plazmě přibližně o dvojnásobek. Rhabdomyolýsa byla spojována s vysokými
dávkami simvastatinu. Při postmarketingovém sledování byly pozorovány případy rhabdomyolýzy u
pacientů užívajících Ranexu a simvastatin. U pacientů užívajících jakoukoli dávku Ranexy omezte
dávku simvastatinu na 20 mg jednou denně.

Atorvastatin: Ranexa v dávce 1000 mg dvakrát denně zvýšila cmax a AUC atorvastatinu podávaného
v dávce 80 mg jednou denně o 1,4násobek, respektive 1,3násobek, a změnila cmax a AUC metabolitů
atorvastatinu méně než o 35 %. Při užívání přípravku Ranexa má být zváženo omezení dávky
atorvastatinu a náležité klinické sledování.

Při užívání přípravku Ranexa má být zváženo omezení dávek i jiných statinů, metabolizovaných
CYP3A4
Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Po podání ranozalinu byla u pacientů pozorována
zvýšená plasmatická koncentrace takrolimu, substrátu CYP3A4. Při současném podávání Ranexy a
takrolimu je doporučováno sledování hladin takrolimu v krvi a podle nich následné upravení
dávkování takrolimu. Toto je doporučeno i pro ostatní CYP3A4 substráty s úzkým terapeutickým
rozmezím
Léky přenášené OCT2 dvakrát denněpodáván přípravek Ranexa v dávce 500 mg, respektive 1000 mg dvakrát denně. Expozice jinými
substráty OCT2, zahrnujícími mimo jiné pindolol a vareniklin, může být ovlivněna v podobném
rozsahu.


Existuje teoretické riziko, že konkomitantní léčba ranolazinem a dalšími léčivy, o nichž je známo, že
prodlužují interval QTc, může vyvolat farmakodynamickou interakci a zvýšit možné riziko
ventrikulárních arytmií. Mezi příklady takovýchto léčiv patří určitá antihistaminika astemizol, mizolastinerytromycin a tricyklická antidepresiva
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství: Údaje o podávání ranolazinu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech
prokázaly embryonální toxicitu Ranexa nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení: Není známo, zda se ranolazin vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupná
farmakodynamická/toxikologická data prokázala u potkanů vylučování ranolazinu do mléka
během kojení.

Fertilita: Reprodukční studie na zvířatech neindikovaly nežádoucí účinky na plodnost Účinek ranozalinu na plodnost u lidí není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Ranexa na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly
provedeny. Přípravek Ranexa může způsobovat závratě, rozostřené vidění, dvojité vidění, stavy
zmatenosti, poruchy koordinace a halucinace obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky u pacientů užívajících přípravek Ranexa jsou, co do závažnosti, obecně mírné až
středně závažné a často se projeví v prvních 2 týdnech léčby. Ty byly hlášeny během programu
klinického vývoje fáze 3, do nějž bylo zahrnuto celkem 1030 pacientů s chronickou anginou pectoris
léčených přípravkem Ranexa.

Nežádoucí příhody, které jsou považovány za alespoň potenciálně související s léčbou, jsou uvedeny
níže v členění podle tělesné soustavy, orgánové třídy a absolutní frekvence. Frekvence je stanovena
jako: velmi časté
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: anorexie, snížená chuť k jídlu, dehydratace.
Vzácné: hyponatremie

Psychiatrické poruchy
Méně časté:úzkost, nespavost, stavy zmatenosti, halucinace.
Vzácné: dezorientace.

Poruchy nervového systému
Časté: závratě, bolesti hlavy.
Méně časté: letargie, synkopa, hypestezie, somnolence, tremor, posturální závratě, parestezie.
Vzácné: amnézie, snížená hladina vědomí, ztráta vědomí, poruchy koordinace, poruchy držení těla při
chůzi, parosmie.
Není známo: myoklonus.

Poruchy oka
Méně časté: rozostřené vidění, poruchy zraku, dvojité vidění.


Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: závrať, tinitus.
Vzácné: poruchy sluchu.

Cévní poruchy
Méně časté: návaly horka, hypotenze.
Vzácné: chlad v periferních částech, ortostatická hypotenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: dyspnoe, kašel, epistaxe.
Vzácné: zúžení hrdla.

Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa, zvracení, nausea.
Méně časté: bolesti břicha, sucho v ústech, dyspepsie, nadýmání, žaludeční potíže.
Vzácné: pankreatitida, erozivní duodenitida, hypestezie v dutině ústní.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: pruritus, hyperhidróza.
Vzácné: angioedém, alergická dermatitida, kopřivka, studený pot, vyrážka.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: bolesti v končetinách, svalové křeče, otoky kloubů, svalová slabost.

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: dysurie, hematurie, chromaturie.
Vzácné: akutní selhání ledvin, retence moči.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Vzácné: erektilní dysfunkce.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: astenie.
Méně časté: únava, periferní edém.

Vícenásobná vyšetření
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu v krvi, zvýšená hladina urey v krvi, prodloužený QTc interval,
zvýšený počet krevních destiček nebo bílých krvinek, hmotnostní úbytek.
Vzácné: zvýšené hladiny jaterního enzymu.

Profil nežádoucích příhod se obecně podobal profilu ve studii MERLIN-TIMI 36. V této dlouhodobé
studii bylo také hlášeno akutní selhání ledvin, s incidencí nižší než 1% u pacientů užívajících placebo a
ranolazin. Hodnocení pacientů, u nichž se uvažuje vyšší riziko nežádoucích příhod při léčbě jinými
léčivými přípravky proti angině pectoris, např. pacientů s diabetem, srdečním selháním třídy I a II
nebo obstrukčním onemocněním dýchacích cest, potvrdila, že tyto stavy nesouvisejí s klinicky
významným zvýšením incidence nežádoucích příhod.

Mezi pacienty léčených ranolazinem ve studii RIVER-PCI revaskularizací po perkutánní koronární intervenci dávky 1000 mg nebo placebo po dobu přibližně 70 týdnů, byla pozorována zvýšená incidence
nežádoucích příhod. V této studii byla vyšší četnost hlášení městnavého srdečního selhání u skupiny
ranolazinu pacientů léčených ranolazinem 1000 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem pořadí1,7% vs placebo 1,5%

Starší osoby, osoby s poruchou činnosti ledvin a osoby s nízkou hmotností: K nežádoucím příhodám
docházelo obecně častěji u starších pacientů a u pacientů s poruchou činnosti ledvin, nicméně typy
příhod v těchto podskupinách byly podobné jako ty, jež byly pozorovány u obecné populace. Z
nejčastěji hlášených příhod se následující vyskytly častěji při léčbě přípravkem Ranexa korekci na placebooproti 5 %
U pacientů s lehkou nebo středně závažnou poruchou činnosti ledvin zahrnovaly nejčastěji hlášené příhody a jejich frekvence po korekci na placebo: zácpu %
Typ a frekvence nežádoucích příhod hlášených u pacientů s nízkou hmotností podobné příhodám u pacientů s vyšší hmotností byly u následujících častých nežádoucích příhod vyšší u pacientů s nízkou hmotností než u těžších
pacientů: nausea
Laboratorní nálezy: u zdravých subjektů a pacientů léčených přípravkem Ranexa byla pozorována
malá, klinicky nevýznamná reversibilní zvýšení hladin kreatininu v séru. K těmto zjištěním se nepojila
žádná renální toxicita. Studie funkce ledvin u zdravých dobrovolníků prokázala snížení clearance
kreatininu beze změny v rychlosti glomerulární filtrace, což odpovídalo inhibici renální tubulární
sekrece kreatininu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9 Předávkování

Ve studii pacientů s anginou pectoris, kde se zkoumala snášenlivost perorálních vysokých dávek,
docházelo ke zvýšení incidence závratí, nausey a zvracení v závislosti na dávce. Kromě těchto
nežádoucích příhod byla ve studii intravenózního předávkování u zdravých dobrovolníků pozorována
diplopie, letargie a synkopa. V případě předávkování je třeba pacienta bedlivě sledovat a zajistit
symptomatickou a podpůrnou léčbu.

Přibližně 62 % ranolazinu se váže na plazmatické bílkoviny, a tudíž je kompletní clearance
hemodialýzou nepravděpodobná.

V rámci postmarketingového sledování byly hlášeny případy úmyslného předávkování samotným
přípravkem Ranexa nebo v kombinaci s jinými léky s fatálními následky.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná kardiaka, ATC kód: C01EB
Mechanismus účinku: Mechanismus účinku ranolazinu je do značné míry neznámý. Ranolazin může
mít jisté antianginózní účinky dané inhibicí pozdního sodíkového kanálu v srdečních buňkách. Tak se
snižuje kumulace sodíku v buňkách a v důsledku toho se snižuje intracelulární přetížení vápníkem.
Má se za to, že ranolazin svým inhibičním účinkem na pozdní sodíkový kanál snižuje tuto
intracelulární iontovou nerovnováhu při ischemii. Předpokládá se, že tato redukce přetížení buněk
vápníkem zlepší myokardiální relaxaci, a tak sníží diastolickou tuhost levé komory. Klinický průkaz

inhibice pozdního sodíkového kanálu ranolazinem podává významné zkrácení QTc intervalu a
zlepšení diastolické relaxace v nezaslepené studii s 5 pacienty se syndromem dlouhého QT intervalu

Tyto účinky nezávisejí na změnách srdečního rytmu, krevním tlaku ani vazodilataci.

Farmakodynamické účinky

Hemodynamické účinky: u pacientů léčených buď samotným ranolazinem, nebo ranolazinem
v kombinaci s jinými antianginózními léčivými přípravky v kontrolovaných studiích bylo pozorováno
minimální snížení průměrného srdečního tepu
Elektrokardiografické účinky: U pacientů léčených přípravkem Ranexa bylo pozorováno s dávkou a
koncentrací v plazmě související prodloužení QTc intervalu dennětyto účinky ranolazinu na povrchový elektrokardiogram jsou důsledkem inhibice rychle upravujícího
draslíkového kanálu, čímž se prodlužuje ventrikulární akční potenciál, a inhibice pozdního sodíkového
kanálu, čímž se zkracuje ventrikulární akční potenciál. Populační analýza kombinovaných dat od
1308 pacientů a zdravých dobrovolníků prokázala průměrné zvýšení QTc oproti výchozí hodnotě o
2,4 ms na 1000 ng/ml koncentrace ranolazinu v plazmě. Tato hodnota koresponduje s údaji
z klíčových klinických studií, kde došlo ke změně QTcF hodnotě průměrně o 1,9 ms po podání dávek 500 mg dvakrát denně a o 4,9 ms po podání dávek mg dvakrát denně. Směrnice je vyšší u pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater.

Ve velké studii výsledků syndromem UA/NSTEMI neprojevil žádný rozdíl mezi přípravkem Ranexa a placebem v riziku mortality z jakékoliv příčiny
či frekvence symptomaticky doložených arytmií
U 3 162 pacientů léčených přípravkem Ranexa ve studii MERLIN-TIMI 36 nebyly na základě
sedmidenního Holterova monitorování pozorovány žádné proarytmické účinky. U pacientů léčených
přípravkem Ranexa byla významně nižší incidence arytmií 87%
Klinická účinnost a bezpečnost: Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost přípravku Ranexa při
léčbě pacientů s chronickou anginou pectoris, a to tehdy, kdy byl přípravek podáván samostatně nebo
kdy přínos ostatních léků proti angině pectoris nedosahoval optima.

V klíčové studii CARISA se přípravek Ranexa přidával k léčbě atenololem 50 mg jednou denně,
amlodipinem 5 mg jednou denně nebo diltiazemem 180 mg jednou denně. Osm set dvacet tři pacienti
1000 mg dvakrát denně nebo placebem. Přípravek Ranexa v obou zkoumaných dávkách ve funkci
přídatné terapie prokázal u nejnižší hodnoty po 12 týdnech vyšší účinnost než placebo u prodloužení
doby zátěže. Nicméně doba trvání zátěže se u daných dvou dávek nelišila p ≤ 0,03
Přípravek Ranexa měl oproti placebu za následek významné snížení počtu atak anginózních bolestí za
týden a spotřeby krátkodobě působícího nitroglycerinu. Během léčby se nevyvinula tolerance vůči
ranolazinu a po náhlém vysazení nebyl pozorován opětovný vzestup atak anginózních bolestí. Zlepšení
v době trvání zátěže činilo u žen cca 33 % zlepšení u mužů při úrovni dávkování 1 000 mg dvakrát
denně. Nicméně u mužů i žen se projevil podobný pokles v četnosti atak anginózních bolestí a ve
spotřebě nitroglycerinu. S ohledem na nežádoucí účinky závisející na dávce a podobnou účinnost
dávky 750 mg a 1 000 mg dvakrát denně se doporučuje maximální denní dávka 750 mg dvakrát denně.


Ve druhé studii, ERICA, se přípravek Ranexa přidával k léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně
ke konkomitantní léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně podávána počáteční dávka přípravku
Ranexa 500 mg dvakrát denně nebo placebo po dobu 1 týdne a poté následovalo 6 týdnů léčby
přípravkem Ranexa 1000 mg dvakrát denně nebo placebem. 45 % účastníků studie dále dostávalo
dlouhodobě působící nitráty. Přípravek Ranexa měl oproti placebu za následek významné snížení
počtu atak anginózních bolestí za týden přibližně o jednu týdně.

V hlavní studii určené pro stanovení dávek, MARISA, se ranolazin používal jako monoterapie. Sto
devadesát jeden pacient byl randomizován do léčby přípravkem Ranexa 500 mg dvakrát denně,
1000 mg dvakrát denně, 1500 mg dvakrát denně a odpovídajícím placebem, a to vždy po dobu 1 týdne
v koncepci zkříženého uspořádání studie. Přípravek Ranexa byl významně nadřazen placebu
v prodloužení doby zátěže, doby do propuknutí anginy pectoris a doby do deprese úseku ST o 1 mm, a
to ve všech zkoumaných dávkách, přičemž byl pozorován vztah k odpovědi na dávku. Zlepšení v době
zátěže bylo oproti placebu statisticky významné u všech tří dávek ranolazinu, od 24 sekund při dávce
500 mg dvakrát denně až po 46 sekund při dávce 1500 mg dvakrát denně, což poukazuje na odpověď
závisející na dávce. V této studii byla doba zátěže nejdelší ve skupině užívající 1500 mg, nicméně se
projevoval disproporční vzestup nežádoucích účinků a dávka 1500 mg nebyla dále zkoumána.

Ve velké studii výsledků UA/NSTEMI se nezjistil žádný rozdíl v riziku mortality z jakékoliv příčiny ranolazin:placebo 0,99symptomaticky doložených arytmií přidávaly ke standardní terapii protidestičkové léky, léčivé přípravky snižující hladinu lipidů a inhibitory ACEpacientů zařazených do studie MERLIN-TIMI 36 měla v anamnéze anginu pectoris. Výsledky
ukázaly, že doba trvání zátěže byla o 31 sekund delší u pacientů užívajících ranolazin než u pacientů
užívajících placebo několika úrovních, včetně frekvence anginy pectoris
Do kontrolovaných klinických studií byl zařazen pouze malý podíl nebělošské populace, proto nelze
vyvodit žádné závěry co do účinků a bezpečnosti u nebělošské populace.

Ve fázi 3, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované event-driven studii ve věku ≥18 let s anamnézou chronické anginy pectoris a neúplnou revaskularizací po perkutánní
koronární intervenci schválena v aktuálním SmPCod prvního výskytu revaskularizace způsobené ischémií nebo hospitalizace způsobená ischémií bez
revaskularizace95% CI 0,82-1,10 p=0,48. Riziko celkové mortality, kardiovaskulární smrti nebo závažné nežádoucí
srdeční příhody v celkové populaci; nicméně MACE byly hlášeny častěji u pacientů ≥ 75 let věku léčených
ranolazinem ve srovnání s placebem nárůstu v celkové mortalitě u pacientů ≥ 75 let věku
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání přípravku Ranexa jsou nejvyšší koncentrace v plazmě pozorovány v rozmezí 2 až 6 hodin. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo během tří dnů užívání
dávek dvakrát denně.

Absorpce: Průměrná absolutní biologická dostupnost ranolazinu po perorálním podání tablet
ranolazinu s okamžitým uvolněním se pohybovala v rozmezí 35–50 %, a to s velkou interindividuální
variabilitou. Expozice přípravku Ranexa se zvyšuje více než proporčně ve vztahu k dávce. Došlo k 2,až 3násobnému nárůstu hodnoty AUC v ustáleném stavu, když se dávka zvýšila z 500 mg na 1000 mg

dvakrát denně. Ve studii farmakokinetiky na zdravých dobrovolnících činila hodnota Cmax v ustáleném
stavu v průměru cca 1770 byla v průměru 13700 Potrava nemá vliv na rychlost a rozsah absorpce ranolazinu.

Distribuce: Přibližně 62 % ranolazinu se váže na plazmatické bílkoviny, především na alfa-1 kyselý
glykoprotein a slabě na albumin. Průměrný objem distribuce v ustáleném stavu 180 l.

Eliminace: Ranolazin je eliminován především metabolicky. Méně než 5 % dávky se vylučuje
v nezměněné podobě močí a stolicí. Po perorálním podání jedné 500 mg dávky [14C]-ranolazinu
zdravým subjektům se 73 % radioaktivity vyloučila močí a 25 % stolicí.

Clearance ranolazinu je závislá na dávce a snižuje se se zvyšováním dávky. Poločas eliminace je
přibližně 2 − 3 hodiny po intravenózním podání. Konečný poločas v ustáleném stavu po perorálním
podávání ranolazinu je přibližně 7 hodin, a to vzhledem k eliminaci omezené rychlostí absorpce.

Biotransformace: Ranolazin prochází rychlou a rozsáhlou metabolizací. U zdravých mladých
dospělých osob představuje ranolazin přibližně 13 % radioaktivity v plazmě po podání jedné 500mg
dávky [14C]-ranolazinu. Bylo určeno velké množství metabolitů v lidské plazmě z nichž nejdůležitější je O-demetylace a N-dealkylace. Studie in vitro užívající lidské jaterní
mikrosomy naznačují, že ranolazin se metabolizuje primárně CYP3A4, ale také CYP2D6. Při dávkách
500 mg dvakrát denně byla u subjektů postrádajících aktivitu CYP2D6 hodnota AUC o 62 % vyšší než u subjektů s metabolickou aktivitou CYP2D6 metabolizéři, EM
Zvláštní skupiny pacientů

Vliv různých faktorů na farmakokinetiku ranolazinu byl posuzován v populačním farmakokinetickém
hodnocení u 928 pacientů s anginou pectoris a zdravých subjektů.

Vliv pohlaví: Pohlaví nemělo žádný klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry.

Starší pacienti: Samotný věk neměl klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry. Nicméně
u starších osob může být expozice ranolazinu vyšší vzhledem ke snížené funkci ledvin dané věkem.

Tělesná hmotnost: Ve srovnání se subjekty vážícími 70 kg se odhaduje, že expozice subjektů vážících
40 kg je 1,4x vyšší.

Městnavé srdeční selhávání: Odhaduje se, že u městnavého srdečního selhávání III. a IV. třídy podle
klasifikace NYHA jsou koncentrace v plazmě cca 1,3x vyšší.

Porucha funkce ledvin: Ve studii hodnotící vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ranolazinu byla
hodnota AUC ranolazinu v průměru přibližně 1,7x až 2x vyšší u subjektů s mírnou, středně závažnou a
závažnou poruchou funkce ledvin než u subjektů s normální funkcí ledvin. V hodnotě AUC se u
subjektů s poruchou funkce ledvin projevovala velká interindividuální variabilita. Hodnota AUC
metabolitů se u snížené funkce ledvin zvyšovala. Hodnota AUC jednoho z farmakologicky aktivních
metabolitů ranolazinu byla pětinásobně zvýšena u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

V populační farmakokinetické analýze se odhadoval 1,2násobný nárůst expozice ranolazinu u subjektů
se středně závažnou poruchou funkce ledvin expozice ranolazinu.

Vliv dialýzy na farmakokinetiku ranolazinu nebyl hodnocen.


Porucha funkce jater: Farmakokinetika ranolazinu byla hodnocena u pacientů s mírnou až středně
závažnou poruchou funkce jater. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech se závažnou poruchou
funkce jater. Hodnota AUC ranolazinu nebyla ovlivněna u pacientů s mírnou poruchou funkce jater,
ale zvýšila se 1,8x u pacientů se středně závažnou poruchou. Prodloužení QT bylo u těchto pacientů
výraznější.

Pediatrická populace: Farmakokinetické parametry ranolazinu nebyly studovány u dětské populace

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se v pokusech na
zvířatech po expozici podobné klinické expozici, byly následující: Ranolazin byl spojen s křečemi a
zvýšenou mortalitou u potkanů a psů při cca trojnásobně vyšších koncentracích v plazmě, než je
navrhovaná maximální klinická dávka.

Studie chronické toxicity na potkanech naznačily, že léčba souvisí se změnami v adrenální funkci při
expozicích nepatrně vyšších, než jsou expozice pozorované u klinických pacientů. Tento účinek
souvisí se zvýšenými koncentracemi cholesterolu v plazmě. U lidí nebyly zjištěny žádné podobné
změny. U lidí nebyl zaznamenán žádný účinek na adrenokortikální osu.

V dlouhodobých studiích kancerogenity při dávkách ranolazinu až 50 mg/kg/den myší a 150 mg/kg/den v incidenci jakéhokoliv typu tumoru. Tyto dávky odpovídají 0,1násobku 0,8násobku představují maximální tolerované dávky u těchto druhů.

Perorální podání ranolazinu u potkaních samců a samic, které vyvolalo expozici nebo 6,6násobně vyšší, než je očekáváno u lidí, nemělo žádný vliv na fertilitu.

Byly provedeny studie embryofetální toxicity na potkanech a králících: nebyl zaznamenán žádný vliv
na králičí plody, když byly matky vystaveny plazmatickým hladinám ranolazinu jako jsou hladiny očekávané u lidí. Nebyl zaznamenán žádný vliv na potkaní plody, když byly matky
vystaveny 2násobně vyšším hladinám 7,5násobným hladinám oproti těm získaných u lidí, byly pozorovány snížená fetální hmotnost a
osifikace. Nebyla zaznamenána postnatální mortalita u mláďat, když byla expozice kojících matek
1,3násobně vyšší, než je očekáváno u lidí, zatímco při 3násobně vyšší expozici byla zaznamenána
postnatální mortalita současně s důkazem vylučování ranolazinu do mléka potkanů. Nebyly
zaznamenány žádné nežádoucí účinky u novorozených potkanů při podobné úrovni expozice, které
byly pozorovány u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Pomocné látky pro všechny tablety ranolazinu s prodlouženým uvolňováním:
Karnaubský vosk
Hypromelóza
Magnesium-stearát
Kopolymer MA/EA 1:Mikrokrystalická celulóza
Hydroxid sodný
Oxid titaničitý

Další pomocné látky v tabletách 750 mg:
Triacetin
Monohydrát laktózy

Hlinitý lak brilantní modře
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Balení s blistry: 5 let
Balení s lahvičkou: 4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistry po 15 nebo 20 tabletách v jedné blistrové kartě. Jedna krabička obsahuje 2, 3,
nebo 5 blistrových karet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Lucembursko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/08/462/005 60 tablet v blistrovém balení
EU/1/08/462/006 60 tablet v lahvičce
EU/1/08/462/011 30 tablet v blistrovém balení
EU/1/08/462/012 100 tablet v blistrovém balení


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. července Datum posledního prodloužení registrace: 6. března

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové
agentury http://www.ema.europa.eu.


























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ
ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží



Menarini - Von Heyden GmbH
Leipziger Straβe 7-01097 Drážďany
Německo

nebo

Berlin-Chemie AG
Glienicker Weg 12489 Berlín
Německo


Ve vytištěné příbalové informaci léčivého přípravku musí být uvedeno jméno a adresa
výrobce odpovědného za propuštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP se předkládá každé tři roky.

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti aktualizovaného RMP, je třeba je předložit současně.

Dále je třeba aktualizovaný RMP předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu
dosažení význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE






















A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A NA VNITŘNÍM OBALU

Krabička obsahující blistr stripy nebo krabička obsahující HDPE láhev a štítek lahve.


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ranexa 375 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
ranolazinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ranolazinum 375 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

30 tablet s prodlouženým uvolňováním
60 tablet s prodlouženým uvolňováním
100 tablet s prodlouženým uvolňováním


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pro perorální podání.
Polykejte celé. Nežvýkejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO
VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International O. L. S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Lucembursko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/462/001 60 tablet v blistrovém balení
EU/1/08/462/002 60 tablet v lahvičce
EU/1/08/462/007 30 tablet v blistrovém balení
EU/1/08/462/008 100 tablet v blistrovém balení


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Ranexa 375 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

PVC/PVDC/Al blistry 
 
 
ㄮ
Ranexa 375 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
ranolazinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Menarini International O. L. S.A.


3. POUŽITELNOST 

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


5. JINÉ

Symbol slunce/měsíce

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A NA VNITŘNÍM OBALU

Krabička obsahující blistr stripy nebo krabička obsahující HDPE láhev a štítek lahve.


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ranexa 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
ranolazinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ranolazinum 500 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK



4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

30 tablet s prodlouženým uvolňováním
60 tablet s prodlouženým uvolňováním
100 tablet s prodlouženým uvolňováním


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pro perorální podání.
Polykejte celé. Nežvýkejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO
VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International O. L. S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Lucembursko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/462/003 60 tablet v blistrovém balení
EU/1/08/462/004 60 tablet v lahvičce
EU/1/08/462/009 30 tablet v blistrovém balení
EU/1/08/462/010 100 tablet v blistrovém balení


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Ranexa 500 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

PVC/PVDC/Al blistry 
 
 
ㄮ
Ranexa 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
ranolazinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Menarini International O. L. S.A.


3. POUŽITELNOST 

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


5. JINÉ

Symbol slunce/měsíce


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A NA VNITŘNÍM OBALU

Krabička obsahující blistr stripy nebo krabička obsahující HDPE láhev a štítek lahve


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ranexa 750 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
ranolazinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ranolazinum 750 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje barvivo E102 a laktózu; další informace jsou uvedeny v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

30 tablet s prodlouženým uvolňováním
60 tablet s prodlouženým uvolňováním
100 tablet s prodlouženým uvolňováním


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pro perorální podání.
Polykejte celé. Nežvýkejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO
VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International O. L. S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Lucembursko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/462/005 60 tablet v blistrovém balení
EU/1/08/462/006 60 tablet v lahvičce
EU/1/08/462/011 30 tablet v blistrovém balení
EU/1/08/462/012 100 tablet v blistrovém balení


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Ranexa 750 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

PVC/PVDC/Al blistry 
 
 
ㄮ
Ranexa 750 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
ranolazinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
 
Menarini International O. L. S.A.


3. POUŽITELNOST 

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


5. JINÉ

Symbol slunce/měsíce





















B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE



PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO PACIENTA

Ranexa 375 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním
Ranexa 500 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním
Ranexa 750 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním
ranolazinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,
a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz
bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Ranexa a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ranexa užívat
3. Jak se přípravek Ranexa užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Ranexa uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. CO JE PŘÍPRAVEK RANEXA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ


Ranexa je lék, který se používá v kombinaci s dalšími léky pro léčbu anginy pectoris, což je bolest na
hrudi nebo nepříjemný pocit, který se objevuje kdekoliv v horní části těla mezi krkem a horní částí
břicha; často bývá způsobena tělesnou námahou nebo přílišnou aktivitou.

Pokud se necítíte lépe nebo pokud se Vám přitíží, musíte se poradit s lékařem.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK RANEXA
UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Ranexa
- jestliže jste alergický/á na ranolazin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6 této příbalové informace,
- jestliže máte závažné problémy s ledvinami,
- jestliže máte středně závažné nebo závažné problémy s játry,
- jestliže používáte určité léky pro léčbu bakteriálních infekcí plísňových infekcí proteázysotalol

Upozornění a opatření
Před zahájením léčby přípravkem Ranexa se poraďte se svým lékařem:
- jestliže máte mírné nebo středně závažné problémy s ledvinami,
- jestliže máte mírné problémy s játry,
- jestliže jste někdy měli abnormální elektrokardiogram - jestliže jste starší osoba,
- jestliže máte nízkou hmotnost - jestliže trpíte srdečním selháváním.

Váš lékař může rozhodnout, že Vám dá nižší dávku, nebo může přijmout jiná bezpečnostní opatření,
pokud se cokoliv z tohoto vztahuje na Vás.

Další léčivé přípravky a přípravek Ranexa
Neužívejte následující léky, pokud užíváte přípravek Ranexa:
- určité léky pro léčbu bakteriálních infekcí
Před užitím přípravku Ranexa svého lékaře nebo lékárníka upozorněte, pokud užíváte:
- určité léky pro léčbu bakteriální infekce k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu srdce, jako je diltiazem nebo verapamil. Tyto léky mohou zvyšovat počet nežádoucích účinků,
jako je závrať, nevolnost nebo zvracení, což jsou možné nežádoucí účinky přípravku Ranexa bod 4- léky pro léčbu epilepsie nebo jiných neurologických poruch fenobarbitalz třezalky tečkované, neboť tyto léky mohou snižovat účinnost přípravku Ranexa,
- léky na srdce obsahující digoxin nebo metoprolol, neboť Váš lékař může chtít změnit dávkování
těchto léků po dobu, kdy budete užívat přípravek Ranexa,
- určité léky na léčbu alergií disopyramid, prokainamidmohou mít vliv na Vaše EKG,
- určité léky pro léčbu deprese - určité léky k léčbě vysokých hladin cholesterolu v krvi Tyto léky mohou způsobit bolest svalů a poškození svalů. Váš lékař se může rozhodnout, že je
třeba změnit dávkování těchto léků, když užíváte Ranexu.
- určité léky používané k prevenci odmítnutí transplantovaných orgánů ciklosporin, sirolimus, everolimuszmění dávkování těchto léků.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Přípravek Ranexa s jídlem a pitím
Přípravek Ranexa lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Po dobu léčby přípravkem Ranexa se nemá pít
grapefruitový džus.

Těhotenství
Jste-li těhotná, neměla byste přípravek Ranexa užívat, pokud Vám to nedoporučí Váš lékař.

Kojení
Pokud kojíte, neměla byste přípravek Ranexa užívat. Kojíte-li, požádejte o radu svého lékaře.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Nebyly provedeny žádné studie účinků přípravku Ranexa na schopnost řídit dopravní prostředky a
obsluhovat stroje. Požádejte svého lékaře, aby Vám poradil ohledně řízení dopravních prostředků a
obsluhy strojů.

Ranexa může vyvolávat nežádoucí účinky, jako je závrať zmatenosti se u Vás vyskytnou tyto příznaky, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud tyto
příznaky plně neodezní.

Ranexa 750 mg tablety s prodlouženým uvolňováním obsahují azobarvivo E102. Toto barvivo
může vyvolávat alergické reakce.

Ranexa 750 mg tablety s prodlouženým uvolňováním obsahují monohydrát laktózy. Pokud Vám
Váš lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí na některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než
začnete tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku uvolňováním, tj. v podstatě je „bez sodíku“.


3. JAK SE RANEXA UŽÍVÁ

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Tablety polykejte vždy celé a zapíjejte je vodou. Tablety nedrťte, necucejte, nežvýkejte ani nelámejte
na polovinu, neboť by tím mohl být postižen způsob, jakým se účinná látka z tablet uvolňuje do
Vašeho organismu.

Počáteční dávkou pro dospělé je jedna 375 mg tableta dvakrát denně. Po 2–4 týdnech Vám lékař může
dávku zvýšit, aby bylo dosaženo správného účinku. Maximální dávka přípravku Ranexa je 750 mg
dvakrát denně.

Je důležité, abyste svému lékaři oznámilje závrať nebo pocity na zvracení či zvracení. Lékař Vám může snížit dávku, nebo pokud toto nebude
dostačující, může léčbu přípravkem Ranexa přerušit.

Použití u dětí a dospívajících
Děti a dospívající do 18 let věku nemají přípravek Ranexa užívat.

Jestliže jste užilPokud náhodně užijete příliš mnoho tablet přípravku Ranexa nebo si vezmete vyšší dávku, než Vám
doporučil Váš lékař, je důležité, abyste to svému lékaři neprodleně oznámilspojit se svým lékařem, odeberte se na nejbližší lékařskou pohotovost. Vezměte s sebou zbylé tablety,
včetně obalu a krabičky, aby pracovníci nemocnice snadno poznali, co jste užil
Jestliže jste zapomnělPokud zapomenete užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete, pokud se již neblíží čas další
dávky

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY



Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Měli byste přestat užívat přípravek Ranexa a neprodleně vyhledat svého lékaře, jestliže se u Vás
projeví následující příznaky angioedému, což je sice vzácný stav, ale může být závažný:
• oteklý obličej, jazyk nebo hrdlo,
• potíže při polykání,
• kopřivka nebo dechové potíže.

Upozorněte svého lékaře, pokud se u Vás objeví běžné nežádoucí účinky, jako jsou závratě, pocity na
zvracení nebo zvracení. Lékař Vám může snížit dávku nebo ukončit Vaši léčbu přípravkem Ranexa.

Další nežádoucí účinky, které se u Vás mohou projevit, zahrnují následující:

Časté nežádoucí účinky Zácpa
Závratě
Bolesti hlavy
Nevolnost, zvracení
Pocit slabosti

Méně časté nežádoucí účinky Poruchy čití
Úzkost, nespavost, stavy zmatenosti, halucinace
Rozostřené vidění, poruchy vidění
Změny čití omdlení nebo mdloby, závratě při přechodu do stoje
Tmavá moč, krev v moči, obtížné močení
Dehydratace
Dechové potíže, kašel, krvácení z nosu
Dvojité vidění
Nadměrné pocení, svědění
Pocity plnosti či nadmutí
Návaly horka, nízký krevní tlak
Zvýšení hladiny látky zvané kreatinin nebo zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšený počet
krevních destiček nebo bílých krvinek, změny v srdeční činnosti sledované EKG
Otoky kloubů, bolesti končetin
Nechutenství a/nebo úbytek hmotnosti
Svalové křeče, svalová slabost
Zvonění v uších a/nebo pocit točení hlavy
Bolesti žaludku nebo žaludeční potíže, zažívací potíže, sucho v ústech nebo nadýmání

Vzácné nežádoucí účinky Nedostatečná schopnost močit
Abnormální laboratorní hodnoty jaterních testů
Akutní selhání ledvin
Změny ve vnímání pachů, necitlivost úst nebo rtů, poruchy sluchu
Studený pot, vyrážka
Obtíže s koordinací
Snížení krevního tlaku při přechodu do stoje
Snížený stupeň vědomí nebo ztráta vědomí
Dezorientace
Pocity chladu v rukou a nohách
Kopřivka, alergická kožní reakce
Impotence
Neschopnost chůze v důsledku poruchy rovnováhy
Zánět slinivky břišní nebo střev


Ztráta paměti
Zúžení hrdla
Nízká hladina sodíku v krvi záškuby, křeče a koma.

Neznámé nežádoucí účinky Svalové záškuby

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. JAK PŘÍPRAVEK RANEXA UCHOVÁVAT

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistr stripu s tabletami a na
vnější straně krabičky či lahve za Použ. do:.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Ranexa obsahuje
Léčivou látkou v přípravku Ranexa je ranolazinum. Jedna tableta obsahuje ranolazinum 375 mg,
500 mg nebo 750 mg.

Pomocnými látkami jsou: hypromelóza, magnesium-stearát, kopolymer MA/EA 1:1, mikrokrystalická
celulóza, hydroxid sodný, oxid titaničitý a karnaubský vosk.

Podle síly tablety obsahuje obal tablety také:
375mg tableta: makrogol, polysorbát 80, hlinitý lak indigokarmínu 500mg tableta: makrogol, mastek, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, žlutý oxid železitý
750mg tableta: triacetin, monohydrát laktózy, hlinitý lak brilantní modře
Jak přípravek Ranexa vypadá a co obsahuje toto balení
Ranexa tablety s prodlouženým uvolňováním jsou tablety oválného tvaru.
375mg tablety jsou světle modré a na jedné straně je v nich vyryto 375.
500mg tablety jsou světle oranžové a na jedné straně je v nich vyryto 500.
750mg tablety jsou světle zelené a na jedné straně je v nich vyryto 750.

Ranexa se dodává v krabičkách obsahujících 30, 60, nebo 100 tablet v blistr stripech nebo 60 tablet
v plastových lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Menarini International Operations Luxembourg S.A.


1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg, Lucembursko

Výrobce

Menarini - Von Heyden GmbH
Leipziger Straβe 7-01097 Drážďany
Německo

nebo

Berlin-Chemie AG
Glienicker Weg 12489 Berlín
Německo


Další informace o tomto přípravku Vám poskytne místní zastoupení držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien
Menarini Benelux NV/SA
Tél/Tel: + 32 UAB “BERLIN-CHEMIE MENARINI
BALTIC”
Tel: +370 52 691
България
“Берлин-Хеми/А. Менарини България”
ЕООД
тел.: +359 2 454
Luxembourg/Luxemburg 
Menarini Benelux NV/SA
Tél/Tel: + 32 Berlin-Chemie/A.Menarini Ceska republika
s.r.o.
Tel: +420 267 199
Magyarország 
Berlin-Chemie/A. Menarini Kft.
Tel.: +36 Danmark 
Luxembourg S.A
Tel: +352 Malta
Menarini International Operations
Luxembourg S.A.
Tel: +352 Deutschland 
Berlin-Chemie AG
Tel: +49 Menarini Benelux NV/SA
Tel: +32 OÜ Berlin-Chemie Menarini Eesti
Tel: +372 667 Norge 
Menarini International Operations
Luxembourg S.A.
Tlf: +352 Ελλάδα 
MENARINI HELLAS AE
Τηλ: +30 210 8316111-Österreich 
A. Menarini Pharma GmbH.
Tel: +43 1 879 95 85-

España
Laboratorios Menarini S.A.
Tel: +34-93 462 88 Polska 
Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 566 21 France 
MENARINI France
Tél: +33 A. Menarini Portugal – Farmacêutica, S.A.
Tel: +351 210 935 Hrvatska 
Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o.
Tel : + 385 1 4821 România 
Berlin-Chemie A. Menarini S.R.L.
Tel: +40 211 232 34 Ireland 
A. Menarini Pharmaceuticals Ltd
Tel: +353 1 284 Slovenija
Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution
Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 01 300 Ísland
Menarini International Operations
Luxembourg S.A.
Sími: +352 Slovenská republika 
Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution
Slovakia s.r.o
Tel: +421 2 544 30 Italia 
A. Menarini Industrie Farmaceutiche
Riunite s.r.l.
Tel: +39-055
Suomi/Finland 
Berlin-Chemie/A.Menarini Suomi OY
Puh/Tel: +358 403 000 Κύπρος 
MENARINI HELLAS AE
Τηλ: +30 210 8316111-Sverige
Menarini International Operations
Luxembourg S.A.
Tel: +352 Latvija
SIA Berlin-Chemie/Menarini Baltic
Tel: +371 United Kingdom
A. Menarini Farmaceutica Internazionale
S.R.L.
Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.