Sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Soolantra 10 mg/g krém


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden gram krému obsahuje ivermectinum 10 mg.


Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden gram krému obsahuje 35 mg cetylalkoholu, 25 mg stearylalkoholu, 2 mg methylparabenu (E218), mg propylparabenu (E216) a 20 mg propylenglykolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Krém.
Bílý až světle žlutý hydrofilní krém.


4. KLINICKÉ ÚDAJE


4.1 Terapeutické indikace

Soolantra je indikována k lokální léčbě zánětlivých (papulopustulózních) lézí rosacey u dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jedna aplikace denně, obvykle se podává v délce do 4 měsíců. Soolantru je nutné během léčebné kúry
aplikovat denně. Léčebnou kúru je možné opakovat. Soolantru lze aplikovat v monoterapii nebo jako součást
kombinované léčby (viz bod 5.1).

V případě, že nedojde ke zlepšení po 3 měsících, je třeba léčbu přerušit.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je nutné postupovat s opatrností.

Starší pacienti
U starších pacientů nejsou doporučovány žádné specifické úpravy dávkování. (viz také bod 4.8).

Děti a dospívající
Bezpečnost a účinnost Soolantry u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly stanoveny. Příslušné údaje
nejsou dostupné.

Způsob podání

Jen pro kožní podání.

Přípravek se aplikuje na kůži v množství ve velikosti hrášku na každou z pěti částí obličeje: čelo, brada, nos
a obě tváře. Přípravek je třeba rozetřít v tenké vrstvě po celé kůži obličeje, přičemž je třeba vynechat oči, rty
a sliznice.

Soolantru lze aplikovat pouze na obličej.
Po aplikaci přípravku je třeba umýt si ruce.
Kosmetické přípravky se na místa aplikace mohou nanést po zaschnutí přípravku.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V důsledku reakce na vymírání roztočů rodu Demodex lze očekávat, že se u pacientů může vyskytnout
přechodné zhoršení rosacey, které obvykle ustoupí během 1 týdne trvání léčby.
V případě závažného zhoršení se silnou kožní reakcí je třeba léčbu přerušit.

Přípravek Soolantra nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater.

Léčivý přípravek obsahuje:
- cetylalkohol a stearylalkohol, které mohou vyvolávat lokální kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu),
- methylparaben (E218) a propylparaben (E216), které mohou způsobovat alergické reakce (potenciálně i
opožděné),
- a propylenglykol, který může způsobit podráždění kůže.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí (viz bod 5.2 Biotransformace).

V in vitro studiích bylo prokázáno, že metabolismus ivermektinu probíhá primárně prostřednictvím
CYP3A4. V důsledku toho se doporučuje opatrnost při současném podávání silných inhibitorů CYP3A4,
neboť se tím může významně zvýšit přítomnost léčiva v plazmě.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání ivermektinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie perorální
reprodukční toxicity prokázaly, že ivermektin je u potkanů a králíků teratogenní (viz bod 5.3), avšak kvůli
nízké systémové expozici po lokální aplikaci přípravku v doporučeném dávkování je riziko z hlediska
bezpečnosti pro lidský plod nízké. Soolantru se nedoporučuje podávat během těhotenství.

Kojení
Ivermektin se po perorálním podání vylučuje v nízkých koncentracích do mateřského mléka. Vylučování do
mateřského mléka po lokální aplikaci nebylo hodnoceno. Dostupné farmakokinetické resp. toxikologické
data ze studií na zvířatech také dokázaly vylučování ivermektinu do mléka. Riziko pro kojené dítě nelze
vyloučit. Musí se přijmout rozhodnutí o potřebě přerušit kojení nebo přerušit, resp. vysadit terapii
Soolantrou, přičemž je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos terapie pro matku.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu ivermektinu na fertilitu u lidí. U potkanů nebyl při podávání
ivermektinu prokázán vliv na páření nebo fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Soolantra nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti
Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky jsou pocit pálení kůže, podráždění kůže, svědění a projevy suché
kůže, které se spolu vyskytovaly u ≤ 1 % pacientů, kterým byl tento lék aplikován v rámci klinických studií.
Nežádoucí účinky bývají většinou mírné až středně těžké, přičemž po přerušení léčby se obvykle zmírní.
Mezi pacienty ve věku 18–65 let a pacienty ve věku ≥ 65 nebyly zaznamenány významné rozdíly v profilu
bezpečnosti.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů a frekvence výskytu podle následující
konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až<1/10), méně časté (≥ 1 / 1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1 / 000 až <1 / 1,000), velmi vzácné (<1 / 10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) a uváděly se v
rámci klinických studií Soolantry (viz tabulka 1).

Tabulka 1 – Nežádoucí účinky
Třída orgánových
systémů
Frekvence výskytu Nežádoucí účinky
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Pocit pálení kůže
Méně časté Podráždění kůže, svědění projevy suché kůže
Zhoršení rosacey*
Není známo

Erytém
Kontaktní dermatitida (alergická nebo iritační)
Otok obličeje
Vyšetření Není známo Zvýšení aminotransferáz*

* Nežádoucí účinky hlášeny po uvedení přípravku na trh.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

4.9 Předávkování

Nejsou hlášeny případy předávkování Soolantrou.

Při náhodném nebo výrazném vystavení se neznámým množstvím veterinárních lékových forem ivermektinu
u lidí, ať už perorálním užitím, inhalací, injekcí nebo expozicí na povrchu těla nejčastěji byly uváděny
následující nežádoucí účinky: vyrážka, otok, bolest hlavy, závratě, astenie, nauzea, zvracení a průjem.
Ostatní hlášené nežádoucí účinky zahrnují: epileptický záchvat, ataxii, dušnost, bolest břicha, parestezii,
urtikarii a kontaktní dermatitidu.
V případě náhodného požití má podpůrná terapie, pokud je indikována, zahrnovat parenterální podávání
tekutin a elektrolytů, podporu dýchání (v případě nutnosti kyslík a mechanická ventilace) a přípravky na
kontrolu krevního tlaku v případě klinicky významné hypotenze. Pokud je to nutné, může být indukováno
zvracení a/nebo laváž žaludku, a to co nejdříve, s následným podáním projímadel a jinými běžnými antidoty
za účelem prevence absorpce užité látky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná dermatologika
ATC kód: D11AX
Mechanismus účinku

Ivermektin patří do skupiny avermektinu. Protizánětlivé účinky avermektinu jsou výsledkem inhibice tvorby
zánětlivých cytokinů vyvolané lipopolysacharidy. Protizánětlivé vlastnosti ivermektinu lokálně aplikovaného
na kůži byly pozorovány na zvířecích modelech zánětu kůže. Ivermektin také způsobuje úhyn parazitů, který
nastává primárně v důsledku selektivní a vysoko afinitní vazby na glutamátem řízené chloridové kanály v
nervových a svalových buňkách bezobratlých. Mechanismus účinku Soolantry v léčbě zánětlivých lézí u
rosacey je neznámý, ale může souviset s protizánětlivými účinky ivermektinu jakož i s usmrcováním roztočů
rodu Demodex, které se dávají do spojitosti se záněty kůže.

Klinická účinnost a bezpečnost

Soolantra aplikována jednou denně před spaním byla hodnocena v léčbě zánětlivých lézí u rosacey ve dvou
randomizovaných placebem(vehikulem) kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studiích, které měly
identický design. Tyto studie byly provedeny v souboru 1 371 pacientů ve věku 18 a více let, kteří se léčili
jednou denně po dobu 12 týdnů buď Soolantrou, nebo vehikulem.

Celkem bylo 96 % pacientů kavkazské rasy a 67 % tvořily ženy. Při použití pětistupňové stupnice celkového
hodnocení zkoušejícími (IGA) se stav 79 % pacientů ve výchozím stavu hodnotil jako středně těžký (IGA =
3) a u 21 % pacientů se hodnotil jako těžký (IGA = 4).

Koprimární parametry účinnosti v obou klinických studiích představovala míra úspěšnosti na základě
výsledku IGA (procento pacientů „čistých“ a „téměř čistých“ po 12 týdnech studie) a absolutní změny oproti
výchozímu stavu z hlediska počtu zánětlivých lézí. Stupnice IGA je založena na následujících definicích:

Tabulka 2: Stupnice celkového hodnocení zkoušejícími (IGA)

Stupeň Skóre Klinický popis
Čistý 0 Bez přítomnosti zánětlivých lézí, bez erytému
Téměř čistý 1 Velmi malý počet papul/pustul, přítomen velmi mírný erytém
Mírný 2 Několik malých papul/pustul, mírný erytém
Středně těžký 3 Několik malých nebo velkých papul/pustul, středně těžký erytém
Těžký 4 Četné malé a/nebo velké papul/pustul, těžký erytém


Výsledky obou klinických studií prokázaly, že Soolantra aplikována jednou denně po dobu 12 týdnů
vykazovala statistickou superioritu vůči placebu (vehikulu) krému z hlediska míry úspěšnosti IGA a
absolutní změny počtu zánětlivých lézí (p < 0,001, viz tabulka 3 a obrázky 1 – 4).

Následující tabulka a obrázky uvádějí závěry o účinnosti z obou studií.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti

Studie 1 Studie Soolantra
(N = 451)
Vehikulum
(N = 232)
Soolantra
(N = 459)
Vehikulum
(N = 229)
Celkové hodnocení
zkoušejícími
Počet (%) pacientů čistých
nebo téměř čistých podle
(38,4)
(11,6)
(40,1)
(18,8)
IGA po 12 týdnech
Zánětlivé léze
Průměrný počet
zánětĺivých lézí ve
výchozím stavu
31,0 30,5 33,3 32,Průměrný počet
zánětlivých lézí po týdnech
10,6 18,5 11,0 18,Průměrná absolutní změna
(% změny) v počtu
zánětlivých lézí z
výchozího stavu do týdnů léčby
-20,(-64,9)
-12,(-41,6)
-22,(-65,7)
-13,(-43,4)



Obrázek 1 a 2: Časový průběh míry úspěchu IGA v týdnech

Studie 1 Studie
Míra úspěchu (%) Návštěva s analýzou Míra úspěchu (%) Návštěva s analýzou



Obrázek 3 a 4: Časový průběh průměrné absolutní změny v počtu zánětlivých lézí proti výchozímu
stavu

Studie 1 Studie
Průměrná změna proti výchozímu stavu/ Průměrná změna proti výchozímu stavu/
Návštěva s analýzou Návštěva s analýzou

Soolantra prokázala statistickou superioritu proti vehikulu krému v obou koprimárních parametrech účinnosti
s časem do nástupu účinku po 4 týdnech léčby (p < 0,05).

IGA skóre se hodnotilo během 40týdenního prodloužení těchto dvou klinických studií a procenta pacientů
léčených Soolantrou a dosahujících IGA skóre 0 nebo 1 pokračovaly v nárůstu až do 52 týdnů od začátku
léčby. Míra úspěšnosti (IGA = 0 nebo 1) po 52 týdnech byla 71 % ve studii 1 a 76 % ve studii 2.

Účinnost a bezpečnost tohoto přípravku v terapii zánětlivých lézí u rosacey byly také hodnoceny v
randomizované a aktivně kontrolované studii zaslepené z hlediska zkoušejícího. Studie byla provedena v
souboru 962 pacientů ve věku 18 a více let, kteří se léčili po dobu 16 týdnů buď Soolantrou, podávanou
jednou denně, nebo Metronidazolem 7,5 mg/g krému, který byl aplikován dvakrát denně. V této studii bylo
99,7 % pacientů kavkazské rasy a 65,2 % bylo žen; dle stupnice IGA byl ve výchozím stavu hodnocen stav
83,3 % pacientů jako středně těžký (IGA = 3) a stav 16,7 % pacientů jako těžký (IGA = 4) (viz obrázek 5).

Výsledky této studie prokázaly statistickou superioritu Soolantry vůči Metronidazolu 7,5 mg/g krému na
primární parametr účinnosti (průměrná změna v procentu počtů zánětlivých lézí) se snížením 83,0 % pro
ivermectin a 73,7 % pro metronizadol po 16 týdnech léčby oproti výchozím hodnotám (p < 0,001).
Superiorita Soolantry po 16 týdnech byla potvrzena na míře úspěšnosti založené na IGA a skóre absolutní
změny v počtu zánětlivých lézí (sekundární parametry (p < 0,001).


Obrázek Časový průběh průměrné procentuální změny v týdnech

Průměrné % změny proti výchozímu stavu/Návštěva s analýzou

Přibližně 300 pacientů ve věku 65 a více let bylo léčeno v rámci všech klinických studií tohoto léku. V
profilech bezpečnosti a účinnosti nebyly pozorovány žádné významné rozdíly mezi staršími pacienty a
pacienty ve věku od 18 do 65 let věku.

Profil bezpečnosti, který je popsán v části 4.8, zůstal stabilní za podmínek dlouhodobé aplikace, tak jak byl
pozorován během dlouhodobých terapií trvajících až jeden rok.

Léčba ivermektinem v kombinaci se 40 mg doxycyklinu ve formě tobolek s řízeným uvolňováním

Studie ANSWER hodnotila relativní účinnost Soolantry (IVM) v kombinaci se 40 mg doxycyklinu ve
formě tobolek s řízeným uvolňováním (DMR) v porovnání s IVM v kombinaci s placebem (PBO) v léčbě
závažné rosacey. Jednalo se o 12týdenní randomizovanou z hlediska zkoušejícího zaslepenou kontrolovanou
studii s paralelními skupinami, které se účastnilo 273 pacientů obou pohlaví ve věku 18 let a více s 20 – zánětlivými lézemi (papulami/pustulami) na obličeji a celkovým hodnocením zkoušejícího (IGA) ve
výchozím stavu 4.

Primárním parametrem účinnosti byla procentuální změna počtu zánětlivých lézí od výchozího stavu ve 12.
týdnu. U léčby IVM + DMR bylo pozorováno podstatně výraznější procentuální snížení počtu zánětlivých
lézí než u léčby IVM + PBO (průměr ±standardní odchylka: -80,29 ± 21,65 % v porovnání s -73,56 ± 30,%; p=0,032).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií Soolantry u
všech podskupin pediatrické populace v léčbě papulopustulózní rosacey (informace o použití u dětí viz bod
4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absorpce ivermektinu z přípravku Soolantra byla hodnocena v klinické studii u dospělých pacientů s těžkou
papulopustulózní rosaceou v podmínkách maximální aplikace. V rovnovážném stavu (po 2 týdnech od
zahájení léčby) byly nejvyšší průměrné koncentrace ivermektinu v plazmě (± standardní odchylka) dosaženy
10 ± 8 hodin po aplikaci (Cmax: 2,1 ± 1,0 ng/ml, rozsah: 0,7- 4,0 ng/ml) a nejvyšší průměrná hodnota AUC24h (± standardní odchylka) byla 36 ± 16 ng.h/ml (rozsah: 14–75 ng.h/ml). Hladiny systémové expozice ivermektinu dosáhly plató po dvou týdnech léčby (podmínky rovnovážného stravu). Při delším trvání léčby v
rámci klinických studií fáze III byly hladiny systémové expozice ivermektinu podobné těm, které byly
pozorovány po dvou týdnech léčby. V podmínkách rovnovážného stavu byly hladiny systémové expozice
ivermektinu (AUC0-24h: 36 ± 16 ng.h/ml) nižší než ty, které se dosáhly po jednorázové perorální dávce 6 mg
podané zdravým dobrovolníkům (AUC0-24h: 134 ± 66 ng.h/ml).

Distribuce
V in vitro studii bylo prokázáno, že ivermektin je z více než 99 % vázán na proteiny plazmy, přičemž se
primárně váže na lidský sérový albumin. Nebyla pozorována žádná významná vazba ivermektinu na
erytrocyty.

Biotransformace
In vitro studie, v nichž byly použity lidské jaterní mikrozómy a rekombinantní enzymy CYP450, dokázaly,
že ivermektin je primárně metabolizován CYP3A4.
In vitro studie ukazují, že ivermektin neinhibuje CYP3A4 izoenzymy 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
3A4, 4A11 nebo 2E1. Ivermektin neindukuje expresi enzymů CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 nebo 3A4) v kultuře
lidských hepatocytů.
V rámci studie klinické farmakokinetiky s maximálním použitím přípravku byly identifikovány dva hlavní
metabolity ivermektinu, které byly hodnoceny v průběhu klinických studií fáze II (3 '' - O-
demethylivermektin a 4a-hydroxyivermectin). Podobně jako v případě mateřské látky, metabolity dosáhly
ustáleného stavu do 2 týdnů od zahájení léčby, přičemž do 12 týdnů nebyl zaznamenán důkaz akumulace.
Navíc systémová expozice metabolitem (hodnocená parametry Cmax a AUC) dosažená v rovnovážném stavu
byla mnohem nižší než ta, která byla pozorována po perorálním podání ivermectinu.

Vylučování
Průměrný terminální poločas byl 6 dní (průměr: 145 hodin, rozsah 92–238 hodin), vztahoval se na pacienty,
kterým byl lék aplikován jednou denně na kůži v trvání 28 dnů v rámci klinické farmakokinetické studie s
maximálním použitím přípravku. Po lokální aplikaci Soolantry je vylučování léčiva závislé na absorpci.
Farmakokinetika ivermektinu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie opakovaného podávání v délce 9 měsíců cestou dermální aplikace ivermektinu ve formě krému mg/g u miniprasat neukázaly přítomnost toxických účinků nebo lokální toxicitu v rámci hladiny systémové
expozice srovnatelné s klinickou expozicí.

Ivermektin neprokázal genotoxicitu v souboru in vitro a in vivo testů. Dvouletá studie karcinogenity cestou
dermální aplikace krému 10 mg/g u myší neukázala vyšší výskyt nádorů.

Studie reprodukční toxicity po perorálním podání ivermektinu ukázaly teratogenní účinky u potkanů (rozštěp
patra) a králíků (karpální flexury) po aplikaci vysokých dávek (hranice expozice NOAEL [úroveň bez
pozorovaných nežádoucích účinků] byla minimálně 70násobná proti klinické expozici).

Neonatální toxicita v perorálních studiích u potkanů nesouvisela s expozicí in utero, ale s postnatální
expozicí prostřednictvím mateřského mléka, jejímž výsledkem byly vysoké koncentrace ivermectinu v
mozku a plazmě potomků. Ivermektin ve formě 10 mg/g krému prokazuje kožní dráždivost, senzibilizační a
fotosensibilizační vlastnosti u morčat, není však fototoxický.

Hodnocení rizik pro životní prostředí

Ivermektin je pro bezobratlé velmi toxický, přičemž riziko bylo identifikováno pro vodní prostředí, sediment
a také pro suchozemské prostředí. Pozornost je třeba věnovat prevenci kontaminace životního prostředí,
zejména v případě vodního prostředí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Glycerol 85%
Isopropyl-palmitát
Karbomer
Dimetikon Dihydrát dinatrium-edetátu
Monohydrát kyseliny citronové
Cetylalkohol
Stearylalkohol
Cetostearomakrogol
Sorbitan-stearát
Methylparaben (E218)
Propylparaben (E216)
Fenoxyethanol
Propylenglykol
Oleylalkohol
Hydroxid sodný
Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovatelné.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Doba použitelnosti po prvním otevření: používejte nejdéle 6 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Laminované plastové bílé tuby z materiálu polyethylen (PE)/aluminium (Al)/polyethylen (PE) uzavřené:
- bílým uzávěrem z polyethylenu (HDPE) opatřeným polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním
uzávěrem pro 15g, 30g, 45g nebo 60g tuby
- polypropylenovým (PP) bílým uzávěrem pro 2g tuby (bez dětského bezpečnostního uzávěru)

Velikosti balení: 1 tuba s obsahem 2 g, 15 g, 30 g, 45 g nebo 60 g.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Je třeba přijmout opatření k prevenci nebo snížení kontaminace, zejména v případě vodních zdrojů.
Nepoužitý přípravek nebo odpad z něho vzniklý má být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Galderma International
Tour Europlaza, 20 avenue André Prothin – La Défense La Défense Cedex Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

46/241/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 6. 2020