Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/12,5 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA


Tableta

80mg/12,5mg
Bílé nebo téměř bílé tablety tvaru tobolky o velikosti 9,0 x 17,0 mm označené na obou stranách "TH12,5".


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.


Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/12,5 mg s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/12,5 mg
hydrochlorothiazidu) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při
užívání samotného telmisartanu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva je určen pro pacienty, jejichž krevní tlak není odpovídajícím
způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se
doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý
přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.

Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž
krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven telmisartanem 80 mg.

Porucha funkce ledvin
Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater by dávkování nemělo přesáhnout jednu
tabletu přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 40 mg/12,5 mg jednou denně. Přípravek
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva není indikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. U
pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4).

Starší pacienti
Úprava dávky není nutná.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva u dětí a dospívajících ve věku do let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné informace.

Způsob podání
Tablety přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva se užívají jednou denně perorálně a mají se podávat
s tekutinami, s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (hydrochlorothiazid je léčivá látka odvozená
od sulfonamidů).
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Cholestáza a biliární obstrukční onemocnění.
• Závažná porucha funkce jater.
• Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
• Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie.

Současné podávání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diagnózou diabetes mellitus nebo při poruše funkce ledvin (GFR < ml/min/1,73 m2), (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater
Kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid nesmí být podáván pacientům s cholestázou, biliárními
obstrukčními poruchami nebo při těžké jaterní insuficienci (viz bod 4.3) vzhledem k tomu, že telmisartan je
převážně vylučován žlučí. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance telmisartanu.

Dále by měla být kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid podávána opatrně u pacientů s poruchou funkce
jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u
nich mohou vyvolat jaterní kóma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické
zkušenosti s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid.

Renovaskulární hypertenze
Při podávání látek ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku těžké
hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií či u pacientů se stenózou
renální arterie jediné funkční ledviny.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin
Kombinaci telmisartan/hydrochlorothiazid nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou renálních funkcí
(clearance kreatininu <30 ml/min), (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním
kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s mírnou až
středně závažnou poruchou funkce ledvin jsou s podáváním této kombinace určité zkušenosti, a proto se
doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou
funkce ledvin se může objevit azotémie navozená podáváním thiazidových diuretik.

Intravaskulární hypovolémie
Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu a/nebo
sodíku způsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy nebo zvracením.
Tyto stavy by měly být upraveny před zahájením podávání kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid.

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální
blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Ostatní stavy provázené aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému renin-angiotenzin-
aldosteron (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním či u pacientů se závažným renálním
onemocněním včetně stenózy renálních arterií), je podání přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin-
aldosteron spojeno s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz
bod 4.8).

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující mechanismem
inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání kombinace
telmisartan/hydrochlorothiazid doporučeno.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a
mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem
nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypokalémie. Proto je u těchto pacientů vhodné
zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, upravit dávky inzulinu nebo antidiabetik.
Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu.

Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg
obsažené v kombinaci telmisartan/hydrochlorothiazid byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U
některých pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikémii nebo k vyvolání
manifestní dny.

Poruchy elektrolytové rovnováhy
Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky by měly být ve vhodných intervalech prováděny
periodické kontroly sérových elektrolytů.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy
(včetně hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremické alkalózy). Varovnými příznaky poruch vodní a
elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, bolesti svalů
nebo křeče, svalová únavnost, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako
nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8).

- Hypokalémie
Ačkoli může při léčbě thiazidy dojít k hypokalémii, současné podávání telmisartanu může diuretiky
indukovanou hypokalémii redukovat. Riziko hypokalémie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u
pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů, a u pacientů
užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH), (viz bod 4.5).

- Hyperkalémie
Naopak díky antagonismu vůči receptorům angiotenzinu II (AT1) danému telmisartanem v kombinaci
telmisartan/hydrochlorothiazid může dojít k hyperkalémii. Ačkoliv nebyla u kombinace
telmisartan/hydrochlorothiazid klinicky významná hyperkalémie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj
hyperkalémie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Kalium šetřící
diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík musí být při léčbě kombinací
telmisartan/hydrochlorothiazid podávány rovněž s opatrností (viz bod 4.5).

- Hyponatrémie a hypochloremická alkalóza
Nejsou k dispozici žádné důkazy, že kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid snižuje nebo zabraňuje
diuretiky indukované hyponatrémii. Deficit chloridů je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

- Hyperkalcémie
Thiazidy mohou snižovat vylučování kalcia močí a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové
hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být
projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci
příštítných tělísek vysadit.

- Hypomagnesémie
U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnesémii
(viz bod 4.5).

Etnické rozdíly
Podobně jako u všech ostatních antagonistů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný ve
snižování krevního tlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší prevalenci
stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků.

Jiné
Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou
kardiopatií nebo s ischemickou kardiovaskulární chorobou vyvolat infarkt myokardu nebo cévní
mozkovou příhodu.

Obecné
U pacientů s výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze nebo i bez nich může dojít k reakcím
hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů s pozitivní anamnézou.

Při podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace nebo aktivace
systémového lupus erythematodes.

Ve spojitosti s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8).
Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další podávání
diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým zářením
UVA.

Choroidální efuze, akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid, léčivý přípravek sulfonamidové povahy může způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, akutní přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během hodin
až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku.
Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení hydrochlorothiazidu. Pokud se nitrooční tlak nepodaří
dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro
rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v
anamnéze.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko nemelanomových
kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární karcinomy (BCC - basal
cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy (SCC - squamous cell
carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být doporučena
možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření a v případě
expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně
histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří v
minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity, včetně
syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin
po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a
hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva vysadit a
podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Pomocná látka

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lithium
Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo zjištěno reverzibilní
zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny též při podávání
antagonistů receptoru angiotenzinu II (včetně kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid). Současné
podávání lithia a kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace
nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat.

Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalémií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa,
kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina salicylová a její
deriváty).
Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid, je doporučeno
monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek
hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalémii (např. inhibitory ACE,
draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík, cyklosporin nebo jiné
léčivé přípravky, jako je heparin sodný).
Pokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid, je doporučeno
monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků,
které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných léků vést ke zvýšení
sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku
Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid
podávána spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové
glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsades de pointes
(které zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalémie je predispozičním faktorem vzniku torsades de
pointes.
• antiarytmika třídy I.a (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
• antiarytmika třídy III. (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,
cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• jiná: (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin,
sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Digitalisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalémie nebo hypomagnesémie přispívá ke vzniku digitalisem indukované
arytmie (viz bod 4.4).

Digoxin
Při společném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové plazmatické
koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu (20 %).
Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno
monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.

Jiná antihypertenziva
Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin)
Může vzniknout potřeba upravit jejich dávkování (viz bod 4.4).

Metformin
Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním renálním
selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem.

Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky
NSA (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSA)
mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antihypertenzní
účinek antagonistů receptoru angiotenzinu II.
U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo pacientů
pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně
možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je nutno takovou
kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být adekvátně hydratováni a je
třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové kombinované terapie a též v pravidelných intervalech
během ní.

V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5 násobnému zvýšení AUC0-24 a
Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Vazopresory (např. noradrenalin)
Účinek vazopresorů může být snížen.

Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin)
Hydrochlorothiazid může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva.

Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)
Může nastat potřeba úpravy dávkování urikosurických léků, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat
hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu.
Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na allopurinol.

Soli kalcia
Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud je
nutné předepsat přípravky obsahující kalcium nebo přípravky zadržující kalcium (např. terapie
vitaminem D), měla by být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávkování případně příslušně
upraveno.

Beta-blokátory a diazoxid
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy potencován.

Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik
thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Amantadin
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexát)
Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich
myelosupresivní účinky.

Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky
mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin.
Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo
antidepresivy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz
bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Adekvátní údaje o podávání telmisartan/hydrochlorothiazidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II,
pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru
angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou
léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v
těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II
musí být ihned ukončena, a pokud je to potřeba, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
vede u člověka k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k
novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie), (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství,
doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledováni, co se týče
hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství, zejména během
prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě
farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití během druhého a třetího trimestru
může ohrozit feto-placentární perfúzi a může mít účinky na plod a novorozence, jako je ikterus, porucha
elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid nesmí být používán při gestačním edému, gestační hypertenzi nebo preeklampsii
vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúzi, bez přínosného účinku na průběh
onemocnění.

Hydrochlorothiazid nesmí být užíván při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou
vzácných situací, kdy nelze použít žádnou jinou léčbu.

Kojení
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání telmisartan/hydrochlorothiazidu během kojení,
telmisartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje. Během kojení je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším
bezpečnostním profilem, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného kojence.

Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v malém množství. Ve vysokých dávkách mohou
thiazidy vyvolat intenzivní diurézu a inhibovat tvorbu mléka. Užívání kombinace
telmisartan/hydrochlorothiazid během kojení se nedoporučuje. Pokud je kombinace
telmisartan/hydrochlorothiazid podávána během kojení, má být dávka co možná nejnižší.

Fertilita
V předklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu a hydrochlorothiazidu na samčí
nebo samičí plodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při
užívání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva se může příležitostně objevit závrať nebo ospalost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (≥1/10 000 až <1/1 000) se může objevit
závažný angioedém.

40 mg/ 12,5 mg, 80 mg/ 12,5 mg
Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid byla
v randomizovaných kontrolovaných studiích zahrnujících 1471 randomizovaných pacientů užívajících
telmisartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem (835) nebo telmisartan samotný (636) srovnatelná s
frekvencí výskytu nežádoucích účinků hlášených při podávání samotného telmisartanu. Vztah mezi dávkou a
výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím,
věkem nebo rasou pacientů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji (p ≤ 0,05) u telmisartanu
v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle orgánových systémových
tříd. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze složek
přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou nastat i při léčbě kombinací
telmisartan/hydrochlorothiazid.

Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla:
velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (nemůže být stanoveno z dostupných údajů).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Vzácné: Bronchitida, faryngitida, sinusitida

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Hypokalémie
Vzácné: Hyperurikémie, hyponatrémie

Psychiatrické poruchy
Méně časté: Úzkost
Vzácné: Deprese

Poruchy nervového systému
Časté: Závrať
Méně časté: Synkopa, parestezie
Vzácné: Insomnie, poruchy spánku

Poruchy oka
Vzácné: Poruchy vidění, rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Vertigo

Srdeční poruchy
Méně časté: Tachykardie, arytmie

Cévní poruchy
Méně časté: Hypotenze, ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy
Méně časté: Průjem, sucho v ústech, flatulence
Vzácné: Bolest břicha, zácpa, dyspepsie, zvracení, gastritida

Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: Abnormální jaterní funkce/jaterní poruchy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Angioedém (včetně případů vedoucích k úmrtí), erytém, pruritus, vyrážka, nadměrné
pocení, kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Bolesti zad, svalové spasmy, myalgie
Vzácné: Artralgie, svalové křeče, bolesti končetin

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Bolest na hrudi
Vzácné: Onemocnění připomínající chřipku, bolest

Vyšetření
Méně časté: Zvýšení kyseliny močové v krvi
Vzácné: Zvýšení krevního kreatininu, krevní kreatinfosfokinázy, zvýšení jaterních enzymů

1: na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh
2: další popis viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“

Dodatečné informace o jednotlivých složkách
Dříve hlášené nežádoucí účinky týkající se jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími účinky i
kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid, i když nebyly v klinických studiích s tímto přípravkem
zaznamenány.

Telmisartan:
Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem i
telmisartanem.

V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání
telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Následně uvedené nežádoucí účinky
byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo
u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.

Infekce a infestace:
Méně časté: Infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest včetně zánětů močového měchýře
Vzácné: Sepse včetně případů vedoucích k úmrtí
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Anémie
Vzácné: Eozinofilie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Hypersenzitivita, anafylaktické reakce

Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Hyperkalémie
Vzácné: Hypoglykémie (u diabetických pacientů)

Srdeční poruchy
Méně časté: Bradykardie

Poruchy nervového systému
Vzácné: Somnolence

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Kašel
Velmi vzácné: Intersticiální plicní nemoc
Gastrointestinální poruchy
Vzácné: Žaludeční potíže

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Ekzém, polékový exantém, toxoalergický kožní exantém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: Artróza, bolesti šlach

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Porucha funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Slabost (asthenie)

Vyšetření
Vzácné: Pokles hemoglobinu

3: další popis viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“

Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid může být příčinou hypovolémie nebo ji může zhoršovat, což může vést
k poruše elektrolytové rovnováhy (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky s neznámou četností výskytu hlášené při podávání samotného hydrochlorothiazidu
zahrnují:

Infekce a infestace
Není známo: Sialoadenitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)
Není známo: Nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a spinaliomy)

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: Trombocytopenie (někdy doprovázená purpurou)
Není známo: Aplastická anémie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně, leukopenie, neutropenie,
agranulocytóza

Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktické reakce, hypersenzitivita

Endokrinní poruchy
Není známo: Nedostatečná kompenzace diabetu mellitu

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Hypomagnezémie
Vzácné: Hyperkalcémie
Velmi vzácné: Hypochloremická alkalóza
Není známo: Anorexie, pokles chuti k jídlu, poruchy rovnováhy elektrolytů, hypercholesterolémie,
hyperglykémie, hypovolémie

Psychiatrické poruchy
Není známo: Neklid

Poruchy nervového systému
Vzácné: Bolest hlavy
Není známo: Závratě

Poruchy oka
Není známo: Xanthopsie, choroidální efuze, akutní myopie, akutní glaukom s úzkým úhlem

Cévní poruchy
Není známo: Nekrotizující vaskulitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea
Není známo: Pankreatitida, žaludeční potíže

Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Hepatocelulární žloutenka, cholestatická žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo: Lupus-like syndrom, reakce fotosenzitivity, kožní vaskulitida, toxická epidermální nekrolýza,
erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo: Slabost

Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: Intersticiální nefritida, poruchy funkce ledvin, glykosurie

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání
Není známo: Pyrexie

Vyšetření
Není známo: Zvýšení hladiny triglyceridů

Popis vybraných nežádoucích účinků

Abnormální funkce jater/porucha funkce jater
Většina případů abnormální funkce jater/poruchy funkce jater z post-marketingových zkušeností s
telmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s
větší pravděpodobností.

Sepse
Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem.
Příhoda může být náhodným nálezem nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní nemoc
Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci
v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost však nebyla stanovena.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi
HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10,
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanem u člověka. Stupeň
odstraňování hydrochlorothiazidu hemodialýzou není znám.

Příznaky
Nejnápadnějšími projevy nadměrné dávky telmisartanu byly hypotenze a tachykardie; dále byl také hlášen
výskyt bradykardie, závratě, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního renálního selhání. Nadměrná
dávka hydrochlorothiazidu je spojena s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie) a hypovolémií,
která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy nadměrné dávky jsou nauzea a
somnolence. Hypokalémie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se
současným podáváním digitalisových glykosidů nebo nekterých antiarytmických léčivých přípravků.

Léčba
Telmisartan nelze odstranit hemodialýzou. Pacient musí být pečlivě monitorován, léčba je symptomatická a
podpůrná. Péče závisí na čase, který uplynul od požití, a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření
zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být podání
aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často kontrolovat. Pokud dojde k hypotenzi,
je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a objem tekutin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DA
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva je kombinací antagonisty receptoru angiotenzinu II - telmisartanu a
thiazidového diuretika - hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní
účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku než jednotlivé složky v samostatném podání.
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva vede při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení
krevního tlaku v terapeutickém dávkovacím rozmezí.

Mechanismus účinku
Telmisartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru (AT1). S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který
odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT1 žádnou parciální
agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan
nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT.
Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace
angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u člověka
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin
(kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan
potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané
angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání
elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství.
Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu
reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a
snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má
v kombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným s podáváním
hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách,
maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6 - 12 hodin.

Farmakodynamické účinky
Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během
dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně posledních hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. To
je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před následující dávkou léku
(poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 a
80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích).

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové
frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenzních
léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s amlodipinem,
atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před
léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.
V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u
pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin.

Klinická účinnost a bezpečnost
Kardiovaskulární prevence
Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)
srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulárních
výsledcích u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších, s anamnézou onemocnění koronárních tepen,
cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních tepen nebo diabetes mellitus
2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (například retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční,
makroalbuminurií nebo mikroalbuminurií), což představuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80 mg (n = 8542),
ramipril 10 mg (n = 8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) a byli
sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5 roku.

Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo
hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný u skupiny
telmisartanu (16,7 %) a skupiny ramiprilu (16,5 %). Poměr rizik pro telmisartan oproti ramiprilu byl 1,(97,5% CI 0,93 - 1,10, p (non-inferiorita) = 0,0019 při rozpětí 1,13). Frekvence mortality ze všech příčin
byla 11,6 % u pacientů léčených telmisartanem a 11,8 % u pacientů léčených ramiprilem.

Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v předem specifikovaném sekundárním cílovém
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní mozkové příhody [0,(97,5% CI 0,90 - 1,08), p (non-inferiorita) = 0,0004], primárním cílovém parametru referenční studie HOPE
(The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), která zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.

Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE s jinak podobnými kritérii pro zařazení
jako studie ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n = 2954) nebo placebu (n = 2972) a oboje bylo podáváno ke
standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Žádný statisticky významný rozdíl ve
výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu
myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) nebyl nalezen
[15,7 % ve skupině telmisartanu a 17,0% ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 (95% CI 0,81 - 1,05, p =
0,22)]. Přínos telmisartanu ve srovnání s placebem byl potvrzen v předem specifikovaném sekundárním
kombinovaném cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní
mozkové příhody [0,87 (95% CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Přínos na kardiovaskulární mortalitu potvrzen nebyl
(poměr rizik 1,03, 95% CI 0,85 – 1,24).

Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů léčených
ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu
samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech příčin.V
rameni s kombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin, hypotenze a
synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace nedoporučuje.

Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku
50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po
telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti
1,00 - 2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs.
pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14 - 3,76)]. Pozorovaná
zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může
souviset s dosud neznámým mechanismem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro
angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory
ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární
morbidity a mortality.

Účinky fixní kombinace dávek telmisartan/hydrochlorothiazidu na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu
nejsou v současné době známé.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem MicardisPlus u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí (informace o použití
u dětí viz bod 4.2).
Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi
HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená
ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v
populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou
pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31)
u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC.
Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu
rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin.
Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,(3,0- 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků k
vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.

Absorpce
Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5 - 1,5 hodiny po
podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce 160 mg
58%. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou závislosti
plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Po hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho plazmatické koncentrace neliší.
Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Telmisartan se
při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.
Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid je vrcholových hladin
hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0 - 3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního
renálního vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %.

Distribuce
Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny ( 99,5 %), především na albumin a kyselý
alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o
jeho tkáňové vazbě.
Hydrochlorothiazid je z 68 % vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,83 - 1,14 l/kg.

Biotransformace
Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acyl-glukuronid. Glukuronid mateřské
sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky telmisartanu
značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11% měřené radioaktivity v plazmě.
Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny.
Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.

Eliminace
Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina 14C značeného telmisartanu v podané
dávce (> 97 %) vyloučena stolicí cestou biliární exkrece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno v moči.
Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1500 ml/min.
Terminální eliminační poločas byl delší než 20 hodin.

Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální
dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250 - 300 ml/min. Terminální
eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 - 15 hodin.

Linearita/nelinearita
Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 - 160 mg není lineární
díky většímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících
dávkách.
Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku.

Další zvláštní populace

Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších 65 let se neliší.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2 - 3x vyšší u žen než u mužů. Nicméně v klinických
studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně vyšší incidence
ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Byla zjištěna tendence k vyšším plazmatickým
koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin
Renální exkrece nepřispívá ke clearance telmisartanu. Na základě zkušeností s pacienty s mírnou
až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min, průměr okolo 50 ml/min)
není nutná žádná úprava dávkování u pacientů se sníženou renální funkcí. Telmisartan není z krve
odstraňován hemodialýzou. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace hydrochlorothiazidu
snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou clearance kreatininu 90 ml/min byl eliminační poločas
hydrochlorothiazidu prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je eliminační poločas okolo 34 hodin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické
dostupnosti telmisartanu téměř na 100%. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za kombinovaného
podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla po dávkách, které vedou ke stejné expozici, jaká
vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti nálezům
pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy měly
nějaký význam pro terapeutické využití u lidí.

Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzin konvertujícího
enzymu a antagonistů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocyty,
hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst močoviny a kreatininu v krvi), zvýšení
plazmatické aktivity reninu, hypertrofie/hyperplazie renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení
žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním
fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a
jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu.
Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak při podávání telmisartanu v toxických
dávkách byl pozorován vliv na postnatální vývoj jedinců, jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání
očí.

U telmisartanu nebyla prokázána mutagenita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a žádná
kancerogenita u potkanů a myší. Studie s hydrochlorothiazidem ukázaly v některých experimentálních
modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek. Avšak rozsáhlá zkušenost s
podáváním hydrochlorothiazidu u lidí neprokázala spojitost mezi jeho podáváním a nárůstem výskytu
nádorů.
Toxický potenciál kombinace telmisartan /hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Magnesium-stearát (E470b)
Hydroxid draselný
Meglumin
Povidon
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Mikrokrystalická celulosa
Mannitol (E421)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Al/Al blistry a HDPE obal na tablety
roky

Al/PVDC Tristar blistry
18 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Al/Al blistry a HDPE obal na tablety
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Al/PVDC Tristar blistry
Uchovávejte při teplotě do 30 0C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr, Al/PVDC Tristar blistr a HDPE obal na tablety s LDPE víčkem a HDPE vysoušedlem
obsahujícím silikagel.

Obal na tablety: 30, 90 a 250 tablet

Blistr : 14, 28, 56, 84 a 98 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Radlická 1c, Praha 5, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/12,5 mg: 58/207/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.5.Datum posledního prodloužení registrace: 7. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU:

28. 10.