DEFITELIO -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Defitelio 80 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje defibrotidum* 80 mg, což odpovídá množství 200 mg ve 2,5ml
injekční lahvičce a koncentraci po naředění v rozmezí 4 mg/ml až 20 mg/ml.
* Vyráběn z prasečí střevní sliznice.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje 0,89 mmol sodíku, což odpovídá 20,4 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Roztok je čirý, světle žlutý až hnědý, bez viditelných částic či zákalu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Defitelio je indikován k léčbě závažného venookluzivního onemocnění jater známého jako syndrom obstrukce sinusoid kmenovými buňkami
Je indikován k léčbě dospělých a dospívajících, dětí a kojenců starších 1 měsíce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Defitelio musí pacientům předepisovat a podávat specializovaní lékaři se zkušenostmi
v diagnostice a léčbě komplikací při HSCT.

Dávkování

Doporučená dávka je 6,25 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná každých 6 hodin
O dávkách přesahujících tuto hodnotu je k dispozici omezené množství údajů o bezpečnosti a
účinnosti, tudíž se nedoporučuje zvyšovat dávku nad 25 mg/kg/den.

Léčba se má podávat po dobu minimálně 21 dnů a v podávání se má pokračovat, dokud známky a
příznaky závažného VOD nevymizí.


Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů na intermitentní hemodialýze nutná úprava dávkování.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie,
nicméně v klinických studiích byl tento léčivý přípravek použit u pacientů s rozvíjející se poruchou
funkce jater bez úpravy dávky a nebyla přitom zjištěna žádná bezpečnostní rizika. Nedoporučuje se
tedy žádná úprava dávky, avšak pacienti mají být pečlivě sledováni

Pediatrická populace

Doporučená dávka pro děti od 1 měsíce do 18 let je stejná dávka v mg/kg jako pro dospělé, tj.
6,25 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná každých 6 hodin.

Bezpečnost a účinnost defibrotidu u dětí mladších než 1 měsíc nebyly dosud stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje. Použití přípravku Defitelio u dětí mladších než jeden měsíc se nedoporučuje.

Způsob podání

Přípravek Defitelio je určen k intravenóznímu podání. Podává se intravenózní infuzí po dobu dvou
hodin.

Přípravek Defitelio je třeba před použitím vždy naředit. Lze ho naředit 5% infuzním roztokem glukózy
nebo infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml podávat infuzi po dobu 2 hodin. Celkový objem infuze má být stanoven na základě tělesné hmotnosti
konkrétního pacienta. Konečná koncentrace přípravku Defitelio se má pohybovat v rozmezí od
mg/ml do 20 mg/ml.

Injekční lahvičky jsou určeny k jednorázovému použití a nespotřebovaný roztok z jednotlivé dávky je
nutné zlikvidovat
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
− Souběžná trombolytická terapie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Během 24 hodin Defitelio se nedoporučuje používat léčivé přípravky, které zvyšují riziko krvácení.

Souběžná systémová antikoagulační terapie přímé inhibitory faktoru Xaznovuotevření, vyžaduje pečlivé sledování. Při používání takové terapie je třeba zvážit přerušení léčby
přípravkem Defitelio.


Léčivé přípravky, které ovlivňují agregaci trombocytů mají během podávání přípravku Defitelio podávat s obezřetností a pod pečlivým lékařským dohledem.

U pacientů, kteří trpí klinicky významným akutním krvácením vyžadujícím krevní transfuzi, nebo se u
nich toto krvácení rozvine, se používání přípravku Defitelio nedoporučuje a jeho používání má být
přerušeno. U pacientů podstupujících chirurgický zákrok nebo invazivní zákroky s významným
rizikem velkého krvácení se doporučuje podávání přípravku Defitelio dočasně přerušit.

Podávání defibrotidu pacientům s hemodynamickou nestabilitou, která je definována jako neschopnost
udržet střední arteriální tlak s jediným přípravkem podporujícím tlak, se nedoporučuje.
Podání bolusu přípravku Defitelio může způsobit zrudnutí a návaly horka.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 20,4 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 1,02 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné interakce s rekombinantním t-PA

Na myším modelu tromboembolie zesílil rekombinantní t-PA při intravenózním podání
antitrombotický účinek defibrotidu, souběžné podávání tedy může představovat zvýšené riziko
krvácení a je kontraindikováno
Možné interakce s antitrombotickými fibrinolytickými přípravky

Defibrotid má profibrinolytický účinek antitrombotických/fibrinolytických léčivých přípravků.

V současnosti nejsou k dispozici žádné zprávy o zkušenostech u pacientů souběžně léčených
nízkomolekulárními hepariny trombinu použití defibrotidu současně s antitrombotickými/fibrinolytickými léčivými přípravky nedoporučuje.
Pokud se však ve výjimečných případech použije, je třeba postupovat opatrně a pečlivě sledovat
koagulační parametry
Možné interakce s jinými léčivými přípravky

Defibrotid neinhibuje ani neindukuje cytochromy CYP450

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Během expozice přípravku Defitelio a po dobu jednoho týdne po ukončení léčby je nutné, aby pacienti
a partneři
Těhotenství

Neexistují žádné studie o používání defibrotidu u těhotných žen. Studie embryofetální vývojové
toxicity na březích potkanech a králících s dávkami defibrotidu blízkými doporučené terapeutické
dávce pro člověka odhalily vysokou míru hemoragického potratu
Přípravek Defitelio lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu
přípravkem Defitelio.

Kojení

Není známo, zda se defibrotid vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k povaze tohoto
léčivého přípravku se neočekává žádné riziko pro novorozence/kojence. Přípravek Defitelio lze v
období kojení podávat.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné studie zkoumající účinky defibrotidu na fertilitu u člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Defitelio nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Vzhledem k povaze základního onemocnění se nicméně neočekává, že by pacienti řídili nebo
obsluhovali stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Hodnocení bezpečnosti defibrotidu je založeno na bezpečnostním souhrnném souboru dat, který
zahrnoval pacienty, kterým byl podáván defibrotid v dávce 25 mg/kg/den k léčbě VOD, ze
klinických studií: pivotní léčebná studie fáze 3 skupině s defibrotidem a v kontrolní skupině účinků zahrnuje nežádoucí účinky pozorované v bezpečnostním souhrnném souboru dat účinek = jakýkoliv nežádoucí účinek hlášený jako možně související v minimálně dvou případechTEAE pozorované ve výsledné dokončené studii léčby hodnoceným novým lékem defibrotiduBezpečnostní údaje z pivotní studie jsou podpořeny a potvrzeny údaji z dokončené studie léčby
hodnoceným novým lékem
Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými během léčby venookluzivního onemocnění jater jsou
krvácení
Ačkoli ve studiích s defibrotidem nebyla u VOD hlášena žádná hypersenzitivita, u lékových forem
defibrotidu uvedených na trh dříve byly dále hlášeny případy hypersenzitivity včetně anafylaxe, a
tudíž je hypersenzitivita zahrnuta mezi nežádoucí účinky tohoto léčivého přípravku.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže jsou uvedeny pozorované nežádoucí účinky seřazené podle tříd orgánových systémů a frekvence.
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou
definovány jako: velmi časté vzácné
Poruchy krve a lymfatického systému
časté koagulopatie
Poruchy imunitního systému
méně časté hypersenzitivita
anafylaktická reakce

Poruchy nervového systému
častéméně častéPoruchy oka
méně častéCévní poruchy
velmi častéčastéRespirační, hrudní a mediastinální poruchy 
častéepistaxe  
méně častéGastrointestinální poruchy 
častézvracení  
průjem 
nauzea 
hematemezkrvácení doméně častéPoruchy kůže a podkožní tkáně 
častépruritus 
petechie 
Méně častéPoruchy ledvin a močových cest 
častéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace 
častéhorečka 
méně časté

Pediatrická populace

V léčebných studiích představovaly více než 50 % pacientů děti. Při dávkách přesahujících
doporučenou dávku 25 mg/kg/den bylo ve skupině s vysokou dávkou vyšší procento pacientů
s krvácivými příhodami, protože však k mnoha příhodám došlo během období následného sledování,
nebylo možné určit jasnou souvislost s léčbou defibrotidem. V pediatrické studii prevence s dávkou
25 mg/kg/den byla u skupiny s defibrotidem zvýšená incidence jakýchkoli krvácivých příhod ve
srovnání s kontrolní léčebnou skupinou.

Nicméně v incidenci závažného krvácení či krvácivých příhod vedoucích k úmrtí mezi skupinami
rozdíl nebyl.

Frekvence, povaha a závažnost nežádoucích účinků u dětí je jinak stejná jako u dospělých. Nejsou
stanovena žádná zvláštní opatření.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Na předávkování neexistuje žádné specifické antidotum, léčba proto musí být symptomatická.
Defibrotid se neodstraní dialýzou

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antikoagulancia, antitrombotika; ATC kód: B01AX01.

Mechanismus účinku

Defibrotid je směs oligonukleotidů s prokázanými antitrombotickými, fibrinolytickými,
antiadhezivními a protizánětlivými účinky. Mechanismus účinku je multifaktoriální. Primárně působí
prostřednictvím snížení nadměrné aktivace endoteliálních buněk endotelové homeostázy, jakož i obnovení trombo-fibrinolytické rovnováhy. Přesný mechanismus
účinku defibrotidu však není zcela objasněn.

Bylo prokázáno, že defibrotid vykazuje in vitro a in vivo antitrombotické a fibrinolytické účinky, a to:
zvyšováním exprese systémového inhibitoru cesty tkáňového faktoru TFPIhydrolýzy fibrinových sraženin.

Studie in vitro a in vivo ukázaly, že defibrotid inhibuje adhezi leukocytů a trombocytů k endotelu, a to:
potlačením P-selektinu a molekul adherujicích buňky v cévách molecule – VCAM-1souvisejícím s funkcí lymfocytů vázajícím se na adhezivní molekulu endotelu associated antigen 1-intercell adhesion molecule – LFA-1-ICAMdusnatého
Defibrotid vykazuje in vitro protizánětlivé účinky, které zmírňují uvolňování a produkci reaktivních
forem kyslíku a mediátorů zánětu, jako je interleukin 6, tromboxan A2, leukotrien B4 a tumor
nekrotizující faktor-α
Defibrotid chrání endoteliální buňky před poškozením a podporuje tkáňovou homeostázu snížením
apoptózy endoteliálních buněk zprostředkované fludarabinem při současném zachování jeho
antileukemického účinku a inhibicí exprese heparanázy, což bylo prokázáno v in vitro, respektive in
vivo studiích.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba VOD
Účinnost a bezpečnost defibrotidu při léčbě závažného VOD byla studována v pivotní studii fáze s historickou kontrolou léčeno přípravkem Defitelio v dávce 25 mg/kg/den podávané intravenózní infuzí a porovnáváno s historickými kontrolními pacienty. Medián délky léčby u jedinců léčených přípravkem Defitelio byl
22 dnů.

Ve skupině léčené přípravkem Defitelio dosáhlo významně vyšší procento pacientů kompletní
odpovědi definované jako hladina celkového bilirubinu nižší než 2 mg/dl a odeznění multiorgánového

selhání. Kompletní odpověď v den +100 činila 23,5 % u skupiny s přípravkem Defitelio oproti 9,4 % Defitelio zlepšila míra přežití ke dni +100, kdy přežilo 38,2 % v historické kontrolní skupině
Údaje o účinnosti z této pivotní studie jsou podloženy a potvrzeny údaji ze studie ke stanovení dávky
uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1: Výsledky léčebné studie: Kompletní odpověď a přežití při závažném VOD ke dni
+
Jednotlivé studie 
Ke stanovení
dávky
25 PJNJGHQ
2WHY
HQi
OpþHEQiV IND
Studie s⠀Skupina léčená
defibrotidem
Historická
kontrola
Kompletní
odpověď ke dni
+43 %
39,3%
23,5 %
9,4 %
p=0,Přežití ke dni
+100 43,9 %* 49,5 %*
38,2 %* 25,0 %*
p=0,*= Kaplan-Meierovy odhady pro analýzu doby do příhody ke dni +100.

Výsledné údaje, které jsou k dispozici u 611 pacientů léčených přípravkem Defitelio v rámci použití
ze soucitu při nezávažném a závažném VOD po transplantaci, se shodují s výsledky kontrolovaných
klinických studií, přičemž míra kompletní odpovědi v podskupině pacientů se závažným VOD byla
24 %
Coppell a kol. v roce 2010 publikovali údaje z rozsáhlé metaanalýzy 235 pacientů se závažným VOD,
které ukazují, že míra očekávané mortality tato míra mortality zůstala po několik desetiletí konstantní.

Údaje získané z nezávislého registru USA ukázaly přínosný účinek přípravku Defitelio v běžné
klinické praxi. Po provedení předběžné analýzy tohoto průběžného registru byly k dispozici údaje
získané od 96 pacientů se závažným VOD.

Mortalita z jakýchkoli příčin ke dni +100 u pacientů se závažným VOD, kteří nebyli léčeni
defibrotidem, dosahovala 69 %, zatímco u pacientů léčených defibrotidem činila 61 %. Tyto údaje
pocházejí z otevřeného registru a jedinci nebyli randomizováni.

Další informace jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2: Údaje z registru USA

Neléčeni defibrotidem Léčeni defibrotidem
55 Naživu ke dni +100 17 VOD ustoupilo ke dni +100 16
Profylaxe
U pacientů podstupujících HSCT byla provedena kontrolovaná randomizovaná studie profylaxe
25 mg/kg/den od začátku přípravy na HSCT, nebo do skupiny nedostávající žádnou profylaxi.


Ve skupině používající jako profylaxi přípravek Defitelio došlo k 40% snížení celkové incidence VOD
přípravkem Defitelio u všech pacientů, u nichž se rozvinulo VOD, znamenalo, že studie nebyla určena
ke zhodnocení výhody týkající se přežití a žádná nebyla v této studii pozorována.

V sekundárních analýzách podskupiny pacientů podstupujících alogenní transplantaci byla profylaxe
přípravkem Defitelio také spojena s menším počtem případů a nižším stupněm závažnosti akutní
reakce štěpu proti hostiteli 2. až 4. stupně
U pediatrických pacientů samostatná studie profylaxe podávané intravenózní infuzí. Nejčastějším primárním onemocněním pacientů byla akutní
lymfoblastová leukemie neuroblastom společně s nejlepší podpůrnou léčbou BSC.

Primární cílový parametr přežití bez rozvoje VOD ke dni + 30 po HSCT nebyl splněn; nedošlo
k žádnému rozdílu, když byl přípravek Defitelio společně s BSC porovnáván se samotnou BSC.
Kaplan-Meierovy odhady skupině používající jako profylaxi přípravek Defitelio společně s BSC porovnával přežití bez projevu VOD v průběhu času mezi dvěma léčebnými skupinami, byla 0,8504.
Ke dni + 30 po HSCT bylo ve skupině s přípravkem Defitelio společně s BSC 10/190 nebo 5,7 %
úmrtí a ve skupině se samotnou BSC 5/182 nebo 2,9 % úmrtí.

U podobného podílu účastníků ve skupině s přípravkem Defitelio s BSC oproti účastníkům
dostávajícím pouze samotnou BSC se vyskytly TEAE resp. 35,1 %

Pediatrická populace

V klinických studiích provedených u léčby VOD bylo více než 55 % Údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí jsou dostupné ze tří klinických studií léčby VOD: pivotní
léčebná studie fáze 3 stanovení dávky studiemi profylaxe „Profylaxe“.

Bezpečnost a účinnost u dětí mladších 1 měsíce nebyly dosud stanoveny.

Elektrofyziologie srdce

Na základě výsledků studie intervalu QTc provedené u zdravých jedinců při terapeutických a
supraterapeutických dávkách lze dojít k závěru, že přípravek Defitelio nemá žádný podstatný nebo
klinicky významný potenciál prodloužit interval QTc při dávkách až 2,4násobně vyšších než
terapeuticky indikované dávky. Přípravek Defitelio lze považovat za prostý proarytmických toxických
účinků souvisejících se změnami QT.

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem
ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, a z etických důvodů zabraňujících provedení
placebem kontrolované studie, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto
léčivého přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a
tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

U 52 zdravých dobrovolníků byly farmakokinetické parametry po jednorázové dávce 6,25 mg/kg
přípravku Defitelio podané jako 2hodinová infuze následující:

Tabulka 3: Farmakokinetické parametry přípravku Defitelio po intravenózní infuzi 6,25 mg/kg
zdravým jedincům

Parametr FK parametry přípravku Defitelio
průměr ± SD
Cmax AUCt
Maximální plazmatické koncentrace dosáhly vrcholu na konci doby infuze, poté klesaly s rychlou
clearance a většina vzorků nebyla 3,5 hodiny po zahájení infuze detekovatelná.
Analýza farmakokinetického modelování a simulace ukázala, že se plazmatické koncentrace přípravku
Defitelio po podání několika dávek a při dávkách odpovídajících až 4násobku terapeutické dávky
neakumulují. Distribuční objem činí přibližně 10 l. Studie in vitro ukazují, že 93 % přípravku Defitelio
se váže na plazmatické bílkoviny.

Eliminace

Po podání terapeutické dávky vyloučí močí do 24 hodin jako nezměněný defibrotid. Většina se vyloučí během prvního sběrného
intervalu 0-4 hodiny
Metabolismus

Defibrotid neinhibuje ani neindukuje cytochromy CYP450.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Šest pacientů s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73m2 rovnice MDRD [Modification of Diet in Renal Disease]porovnáno se 6 zdravými jedinci s podobnými vstupními demografickými údaji. Defitelio v dávce
6,25 mg/kg byl jedincům podáván každých 6 hodin intravenózně po dobu 2 hodin. Ve srovnání se
zdravými kontrolními jedinci vykazovali jedinci s poruchou funkce ledvin 1,6násobné zvýšení AUC a
1,4násobné zvýšení Cmax a přibližně dvojnásobný poločas než zdraví jedinci.

Množství defibrotidu vyloučeného močí během 24 hodin bylo přibližně 5 % celkové dávky podané
pacientům s poruchou funkce ledvin ve srovnání s 12 % u zdravých jedinců.

Téměř ke kompletnímu vyloučení ledvinami dojde během prvních 4 hodin. Kumulace defibrotidu po dávkách nebyla zjištěna. Rozdíl v expozici není považován za klinicky významný, a proto se u
pacientů s poruchou funkce ledvin nedoporučuje úprava dávkování

V dílčí studii bylo prokázáno, že defibrotid se neodstraní hemodialýzou
Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater.
Přípravek Defitelio byl použit v klinických studiích u pacientů s poruchou funkce jater bez úpravy
dávky, přičemž nedošlo k žádným závažným bezpečnostním problémům

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity či kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Hlavními nálezy v játrech psů a v játrech, ledvinách a lymfatických uzlinách potkanů byly u obou
druhů vakuolizované makrofágy. Makrofágy se považují za hlavní cílový orgán.

Embryofetální vývoj

V segmentu II reprodukčních studií u potkanů a králíků vykazoval defibrotid toxické účinky na matku,
přičemž byl příčinou vysoké míry hemoragických potratů, pokud byl podáván intravenózně po dobu
hodin, a to při všech testovaných úrovních dávky, včetně dávek blízkých dávce pro člověka.
Vzhledem k této toxicitě pro matku nelze učinit žádné závěry ohledně účinků defibrotidu na
embryofetální vývoj. Je známo, že PAI-2 je regulován k vyšší odpovědi výhradně v placentě.

Toxicita u mláďat

Opakované intravenózní podání defibrotidu v dávkách nižších a blízkých terapeutické dávce pro
člověka nedospělým potkanům vedlo ke zpoždění průměrného věku, kdy došlo k separaci předkožky,
což naznačuje opožděný nástup pohlavní dospělosti samců u potkanů. Klinický význam těchto nálezů
však není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát natrium-citrátu
Kyselina chlorovodíková Hydroxid sodný Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky

roky

Stabilita při použití po prvním otevření nebo naředění

Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použít okamžitě po naředění. Ukázalo se však,
že chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 72 hodin při

teplotě 15 °C – 25 °C pro rozmezí koncentrací od 4 mg/ml do 20 mg/ml v infuzním roztoku chloridu
sodného 9 mg/ml
Pokud není léčivý přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou
v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

2,5ml injekční lahvičky
Velikost balení po 10 injekčních lahvičkách.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Defitelio je určen pouze k jednorázovému podání.

Koncentrát pro infuzní roztok musí být naředěn za aseptických podmínek.

Přípravek Defitelio se má naředit infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml infuzním roztokem glukózy v bodě 6.3
Příprava přípravku Defitelio
1. Počet injekčních lahviček, které je třeba naředit, má být stanoven na základě tělesné hmotnosti
konkrétního pacienta 2. Před naředěním se má každá injekční lahvička prohlédnout, zda neobsahuje částice. Jestliže jsou
viditelné částice nebo roztok v injekční lahvičce není čirý, nesmí se injekční lahvička použít.
3. Celkový objem infuze má být stanoven na základě tělesné hmotnosti konkrétního pacienta.
Konečná koncentrace přípravku Defitelio se má pohybovat v rozmezí od 4 mg/ml do 20 mg/ml
4. Z infuzního vaku je třeba odebrat a zlikvidovat objem infuzního roztoku chloridu sodného
mg/ml přípravku Defitelio, který se má přidat.
5. Odebere se požadovaný objem přípravku Defitelio z injekčních lahviček a sloučí se.
6. Sloučené objemy přípravku Defitelio mají být přidány k infuznímu roztoku chloridu sodného
mg/ml 7. Infuzní roztok se má opatrně promíchat.
8. Před použitím se má roztok vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice. Mají se použít pouze
čiré roztoky bez viditelných částic. V závislosti na druhu a množství ředicího přípravku se může
barva naředěného roztoku lišit, od bezbarvého po světle žlutý. Doporučuje se podávat naředěný
roztok přípravku Defitelio pacientům pomocí infuzního setu s in-line filtrem 0,2 μm.
9. Po ukončení infuze se má intravenózní linka propláchnout infuzním roztokem chloridu sodného
mg/ml
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gentium S.r.l
Piazza XX Settembre, 22079 Villa Guardia Itálie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. října Datum posledního prodloužení registrace: 26. července

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.




















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ
OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA
VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Gentium S.r.l
Piazza XX Settembre 2,
22079 Villa Guardia Itálie

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Gentium S.r.l
Piazza XX Settembre 2,
22079 Villa Guardia Itálie


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti RMP, je možné je předložit současně.



E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO
REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

Tato registrace byla schválena za „výjimečných okolností“, a proto podle čl. 14 odst. 8 nařízení č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

PopisOpatřeníZa účelem další charakterizace účinnosti azávažného venookluzivního onemocnění jater má držitel rozhodnutí o registraci
každoročně poskytovat aktuální zprávy o jakýchkoli nových informacích týkajících se
bezpečnosti a účinnosti přípravku Defitelio.
Každoroční
zprávy, které
mají být
předkládány jako
součást ročního
přehodnocení


























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Defitelio 80 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
defibrotidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu obsahuje defibrotidum 80 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 2,5 ml obsahuje
defibrotidum 200 mg.
200 mg/2,5 ml


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: dihydrát natrium-citrátu, kyselinu chlorovodíkovou a hydroxid sodný vodu pro injekci


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
10 injekčních lahviček


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před mrazem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gentium S.r.l
Piazza XX Settembre, 22079 Villa Guardia Itálie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Defitelio 80 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
defibrotidum
i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ



3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

2,5 ml


6. JINÉ

200 mg/2,5 ml
Gentium S.r.l



























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Defitelio 80 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
defibrotidum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoliv další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Defitelio a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Defitelio podán
3. Jak Vám bude přípravek Defitelio podán
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Defitelio uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Defitelio a k čemu se používá


Defitelio je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku defibrotid.

Používá se k léčbě onemocnění zvaného venookluzivní onemocnění jater, při němž dochází
k poškození krevních cév v játrech a jejich ucpání krevními sraženinami. To může být způsobeno
léky, které se podávají před transplantací kmenových buněk.

Defibrotid působí tak, že chrání buňky krevních cév a zabraňuje tvorbě krevních sraženin nebo je
rozpouští.

Tento léčivý přípravek se může používat u dospělých a dospívajících, dětí a kojenců starších jednoho
měsíce.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Defitelio podán

Nepoužívejte přípravek Defitelio
• jestliže jste alergický• jestliže používáte jiné léky k rozpouštění krevních sraženin, jako je například tkáňový aktivátor
plazminogenu.

Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Defitelio se poraďte se svým lékařem:
• jestliže užíváte lék, který zvyšuje riziko krvácení,
• jestliže trpíte těžkým krvácením a potřebujete krevní transfuzi,
• jestliže máte podstoupit operaci,
• jestliže máte problémy s krevním oběhem, protože Vaše tělo nedokáže udržet stálý krevní tlak.


Děti a dospívající
Přípravek Defitelio se nedoporučuje podávat dětem mladším 1 měsíce.

Další léčivé přípravky a přípravek Defitelio
Informujte svého lékaře, jestliže užíváte léky k prevenci srážení krve, jako je kyselina
acetylsalicylová, hepariny, warfarin, dabigatran, rivaroxaban nebo apixaban nebo užíváte-li
protizánětlivé léky
Těhotenství a kojení
Nepoužívejte přípravek Defitelio, jestliže jste těhotná, ledaže by Vaše onemocnění vyžadovalo léčbu
přípravkem Defitelio.
Jste-li sexuálně aktivní a můžete-li Vy nebo Vaše partnerka otěhotnět, musíte během léčby přípravkem
Defitelio a po dobu 1 týdne po ukončení léčby oba používat účinnou antikoncepci.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Nepředpokládá se, že by přípravek Defitelio ovlivnil Vaši schopnost řídit dopravní prostředky a
obsluhovat stroje.

Přípravek Defitelio obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 20,4 mg sodíku lahvičce. To odpovídá 1,02 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého.


3. Jak Vám bude přípravek Defitelio podán

Léčbu přípravkem Defitelio má zahájit a neustále na ni má dohlížet pouze zkušený lékař v nemocnici
nebo specializovaném centru pro transplantaci kmenových buněk.

Přípravek Vám bude pomalu podán do žíly
Tato léčba Vám bude podávána čtyřikrát denně po dobu alespoň 21 dnů, nebo dokud Vaše příznaky
neodezní. Doporučená dávka přípravku pro děti ve věku od 1 měsíce do 18 let je stejná jako u
dospělých.

Jestliže dojde k opomenutí dávky/podání přípravku Defitelio:
Vzhledem k tomu, že Vám tento lék bude podávat lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že
by se vynechala nějaká dávka. Pokud se však domníváte, že Vám zapomněli podat dávku, sdělte to
lékaři nebo zdravotnickému pracovníkovi. Nesmí Vám být podána dvojnásobná dávka, aby se
nahradila dávka vynechaná.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře,
zdravotní sestry nebo lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. U pacientů léčených přípravkem Defitelio byly hlášeny následující nežádoucí
účinky.

Pokud se u Vás kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví, informujte neprodleně svého lékaře.

Velmi časté • nízký krevní tlak


Časté • krvácení obecně
• krvácení z nosu
• krvácení do mozku
• krvácení do trávicího traktu
• zvracení krve
• krvácení do plic
• krvácení z infuzní hadičky
• krev v moči
• krvácení do dutiny ústní
• krvácení do kůže
• koagulopatie • pocit na zvracení
• zvracení
• průjem
• vyrážka
• svědění
• horečka

Méně časté • krvácení do oka
• krev ve stolici
• krvácení v místě aplikace injekce
• místní nahromadění krve mimo cévu • hemotorax • podlitiny
• alergické reakce • závažná alergická reakce k dechovým potížím
Děti a dospívající
Předpokládá se, že nežádoucí účinky u dětí druhu, závažnosti a četnosti výskytu, nejsou tedy nutná žádná další zvláštní opatření.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Defitelio uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte přípravek Defitelio po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku injekční
lahvičky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Chraňte před mrazem.

Jakmile je přípravek naředěn k použití, nemá doba uchovávání infuze přesáhnout 24 hodin při
°C – 8 °C, ledaže bylo ředění provedeno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Přípravek Defitelio se nesmí použít, pokud je roztok zakalený nebo obsahuje částice.


Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s
přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Defitelio obsahuje
• Léčivou látkou je defibrotidum. Jedna injekční lahvička o objemu 2,5 ml obsahuje defibrotidum
200 mg a 1 ml roztoku obsahuje defibrotidum 80 mg.
• Dalšími složkami jsou dihydrát natrium-citrátu, kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný k úpravě pH
Jak přípravek Defitelio vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Defitelio je čirý, světle žlutý až hnědý koncentrát pro infuzní roztok bez částic či zákalu.

Jedna krabička obsahuje 10 skleněných injekčních lahviček se 2,5 ml koncentrátu.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Gentium S.r.l
Piazza XX Settembre, 22079 Villa Guardia Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

AT – BE – BG – CY – CZ – DE – DK – EE – EL – ES – FI – FR – HR
– HU – IE – IS – IT – LT – LU – LV – MT – NL – NO – PO – PT –
RO – SE – SK – SL – UK
Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited
Tel: +353 1 968 E-mail: medinfo-int@jazzpharma.com

Tato příbalová informace byla naposledy revidována : .

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze tohoto onemocnění a z etických důvodů nebylo možné provést placebem kontrolované
klinické studie a získat o tomto léčivém přípravku úplné informace.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace týkající se
tohoto léčivého přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a
jejich léčby.
<-------------------------------------------------------------------------------------------------------------->