ASBIMA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls143331/2022


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Asbima 5 mg/80 mg potahované tablety
Asbima 5 mg/160 mg potahované tablety
Asbima 10 mg/160 mg potahované tablety


KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Asbima 5 mg/80 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg amlodipinu (jako
amlodipin-besilát) a 80 mg valsartanu.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 9,25 mg sorbitolu (E420).

Asbima 5 mg/160 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg amlodipinu (jako
amlodipin-besilát) a 160 mg valsartanu.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 18,5 mg sorbitolu (E420).

Asbima 10 mg/160 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg amlodipinu (jako
amlodipin-besilát) a 160 mg valsartanu.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 18,5 mg sorbitolu (E420).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Asbima 5 mg/80 mg potahované tablety: Žlutá kulatá potahovaná tableta o velikosti cca 9 mm.
Asbima 5 mg/160 mg potahované tablety: Světle žlutá podlouhlá potahovaná tableta o rozměrech cca
14 × 7 mm.
Asbima 10 mg/160 mg potahované tablety: Žlutá podlouhlá potahovaná tableta s půlicí rýhou, o rozměrech
cca 14 × 7 mm. Půlící rýha není určena k dělení tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.
Přípravek Asbima je indikován k léčbě dospělých, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován
monoterapií buď amlodipinem, nebo valsartanem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka přípravku Asbima je jedna tableta denně.
Přípravek Asbima 5 mg/80 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven
samotným amlodipinem 5 mg nebo valsartanem 80 mg.
Přípravek Asbima 5 mg/160 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven
samotným amlodipinem 5 mg nebo valsartanem 160 mg.
Přípravek Asbima 10 mg/160 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven


samotným amlodipinem 10 mg nebo valsartanem 160 mg nebo přípravkem Asbima 5 mg/160 mg.

Před převedením na fixní kombinaci dávky se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými
složkami (tj. amlodipinem a valsartanem). Pokud je to klinicky vhodné, je možné uvažovat o přímé
změně z monoterapie na fixní dávkovou kombinaci.
Pacienti, kteří dostávají valsartan a amlodipin v oddělených tabletách/tobolkách, mohou být, pro
jejich pohodlí, převedeni na přípravek Asbima obsahující stejné dávky jednotlivých složek.

Porucha funkce ledvin
U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin nejsou dostupná žádná klinická data.
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.
U středně těžké poruchy funkce ledvin se doporučuje monitorovat hladiny draslíku a kreatininu.

Porucha funkce jater
Přípravek Asbima je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
U pacientů s poruchou funkce jater nebo obstrukční poruchou žlučových cest je při podávání přípravku
Asbima nutná zvýšená opatrnost (viz bod 4.4). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater
bez cholestázy je maximální doporučená dávka valsartanu 80 mg. U pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkování amlodipinu.
Při změně terapie u vhodných hypertenzních pacientů (viz bod 4.1) s poruchou funkce jater na amlodipin
nebo přípravek Asbima musí být podána nejnižší dostupná dávka amlodipinu v monoterapii nebo
v kombinovaném přípravku.

Starší pacienti (65 let věku nebo více)
U starších pacientů je nutno zvyšovat dávku se zvýšenou opatrností. Při změně terapie u vhodných starších
pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) na amlodipin nebo přípravek Asbima má být podána nejnižší dostupná
dávka amlodipinu v monoterapii nebo v kombinovaném přípravku.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Asbima u dětí ve věku do 18 let věku nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Asbima se doporučuje zapíjet vodou. Přípravek Asbima může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky, na dihydropyridinové deriváty, nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
- Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza nebo cholestáza.
- Současné užívání přípravku Asbima s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů
s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Těžká hypotenze.
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Obstrukce levého ventrikulárního výtokového traktu (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a
aortální stenóza vysokého stupně).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky


plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, má být zahájen
jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin
V placebem kontrolovaných studiích byla u 0,4 % pacientů s nekomplikovanou hypertenzí léčených
amlodipinem/valsartanem pozorována výrazná hypotenze. U pacientů s aktivací renin-angiotenzinového
sytému (např. u pacientů s deplecí tekutin nebo solí dostávajících vysoké dávky diuretik), kteří dostávají
blokátory angiotenzinových receptorů, se může vyskytnout symptomatická hypotenze. Před podáváním
amlodipinu/valsartanu se doporučuje úprava tohoto stavu nebo přísný lékařský dohled při zahájení léčby.
Jestliže se u pacienta užívajícího amlodipin/valsartan objeví hypotenze, má být uložen do polohy vleže, a
pokud je to nutné, má dostat intravenózní infuzi fyziologického roztoku. Jakmile je krevní tlak
stabilizován, je možné pokračovat v léčbě.

Hyperkalemie
Souběžné podávání přípravků k suplementaci draslíku, draslík šetřících diuretik, solných náhrad, které
obsahují draslík nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladinu draslíku v séru (heparin
atd.), má být prováděno opatrně a mají být často monitorovány hladiny draslíku.

Stenóza renální arterie
Amlodipin/valsartan má být používán s opatrností při léčbě hypertenze u pacientů s jednostrannou
nebo oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u solitérní ledviny, vzhledem k
tomu, že u těchto pacientů může dojít k nárůstu hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru.

Transplantace ledvin
Dosud nejsou zkušenosti s bezpečným podáváním amlodipinu/valsartanu pacientům po nedávné
transplantaci ledvin.

Porucha funkce jater
Valsartan je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí. Hodnoty plazmatického poločasu amlodipinu a
AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší, doporučené dávkování u těchto pacientů nebylo
stanoveno. Zvláštní pozornost musí být věnována pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
jater nebo s obstrukční poruchou žlučových cest, kteří užívají amlodipin/valsartan.
Maximální doporučená dávka valsartanu je u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater bez
cholestázy 80 mg.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR > 30 ml/min/1,73 m2) není nutná úprava
dávky amlodipinu/valsartanu. U středně těžké poruchy funkce ledvin se doporučuje monitorovat hladiny
draslíku a kreatininu.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nemají být léčeni valsartanem, antagonistou angiotenzinu II,
protože jejich renin-angiotenzinový systém je ovlivněn primárním onemocněním.

Angioedém
U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém včetně otoku hrtanu a hlasivek, který způsobuje
obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka. Někteří z těchto pacientů již
prodělali angioedém s jinými léčivými přípravky, včetně ACE. Pokud se objeví angioedém, léčba
amlodipinem/valsartanem má být okamžitě přerušena a přípravek nemá být znovu podáván.

Srdeční selhání/stav po infarktu myokardu
U citlivých jedinců je možné předpokládat změny funkce ledvin jako důsledek inhibice renin-angiotenzin-
aldosteronového systému. Léčba inhibitory ACE a antagonisty angiotenzinových receptorů byla u pacientů s
těžkým srdečním selháním, jejichž funkce ledvin může být závislá na aktivitě renin-angiotenzin-


aldosteronového systému, doprovázena oligurií a/nebo progresivní azotémií a (vzácně) akutním selháním
ledvin a/nebo smrtí. Podobné výsledky byly hlášeny s valsartanem.
Hodnocení pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu má vždy zahrnovat posouzení funkce
ledvin.
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním
neischemické etiologie třídy III a IV dle NYHA (New York Heart Association Classification) byl amlodipin
spojen se zvýšeným hlášením plicního edému navzdory nesignifikantnímu rozdílu incidence zhoršení
srdečního selhání ve srovnání s placebem. Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být
podávány s opatrností pacientům se srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších
kardiovaskulárních příhod a mortality.

Stenóza aortální a mitrální chlopně
Jako u všech ostatních vazodilatačních přípravků je zapotřebí zvláštní opatrnosti u pacientů s mitrální
stenózou nebo signifikantní aortální stenózou, která není vysokého stupně.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda
považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a
za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Amlodipin/valsartan nebyl studován u jiných pacientů než pacientů s hypertenzí.

Pomocné látky
Asbima 5 mg/80 mg potahované tablety: Tento léčivý přípravek obsahuje 9,25 mg sorbitolu v jedné tabletě.
Asbima 5 mg/160 mg potahované tablety a Asbima 10 mg/160 mg potahované tablety: Tento léčivý
přípravek obsahuje 18,5 mg sorbitolu v jedné tabletě.
Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a
příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou.
Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných
současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce společné pro kombinaci
S amlodipinem/valsartanem a jinými léčivými přípravky nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí.

Při souběžném podávání je nutno vzít v úvahu
Ostatní antihypertenziva
Často podávaná antihypertenziva (např. alfablokátory, diuretika) a jiné léčivé přípravky, které mohou mít
hypotenzní nežádoucí účinky (např. tricyklická antidepresiva, alfablokátory pro léčbu benigní hyperplazie
prostaty) mohou zvýšit antihypertenzní účinky této kombinace.

Interakce vázané na amlodipin

Souběžné užívání není doporučeno
Grapefruit nebo grapefruitová šťáva
Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých
pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, což vede k zvýšení účinku na snižování krevního tlaku.



Při souběžném podávání je vyžadována opatrnost
Inhibitory CYP3APři souběžném podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) může dojít k významnému zvýšení expozice amlodipinu, což vede ke zvýšenému riziku
hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů.
Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

Induktory CYP3A4 (antiepileptika, [např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin,
primidon], rifampicin, třezalka tečkovaná - Hypericum perforatum)
Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu.
Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka
tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Takrolimus
Při souběžném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby se
zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při souběžném podávání amlodipinu třeba
monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávku takrolimu.

Simvastatin
Souběžné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení
expozice simvastatinu oproti podávání samotného simvastatinu. U pacientů léčených amlodipinem se
doporučuje omezit dávky simvastatinu na 20 mg denně.

Dantrolen (infuze)
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a
kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je doporučeno
se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertemie vyvarovat
souběžnému podání blokátorů kalciových kanálů jako je amlodipin.

Při souběžném podávání je nutno vzít v úvahu
Ostatní
V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, warfarinu ani
cyklosporinu.

Interakce vázané na valsartan

Souběžné podávání není doporučeno
Lithium
Při souběžném podávání lithia a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu nebo antagonistů receptorů
pro angiotenzin II včetně valsartanu, bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a jeho
toxické účinky. Při souběžném užívání se proto doporučuje pečlivé sledování hladiny lithia v séru. Riziko
toxicity lithia se může pravděpodobně dále zvětšovat, jestliže je amlodipin/valsartan podáván v kombinaci s
diuretikem.

Draslík šetřící diuretika, přípravky k suplementaci draslíku, solné náhrady, které obsahují draslík a
jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku
Jestliže jsou předepisovány léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny draslíku v kombinaci s valsartanem,
doporučuje se monitorovat hladiny draslíku v plazmě.

Při souběžném podávání je vyžadována opatrnost
Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyselina acetylsalicylová (> g/den), neselektivní NSAID
Při souběžném podávání antagonistů angiotenzinu II s NSAID může dojít k oslabení antihypertenzního
účinku. Navíc může souběžné podávání antagonistů angiotenzinu II a NSAID vést ke zvýšení rizika
zhoršení renálních funkcí a zvýšení hladiny draslíku v séru. Z tohoto důvodu se na začátku léčby doporučuje
monitorování renálních funkcí, stejně jako adekvátní hydratace pacienta.



Inhibitory membránového transportéru (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir)
Výsledky z in vitro studie na lidské jaterní tkáni naznačují, že valsartan je substrátem jaterního transportéru
OATP1B1 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Současné podávání inhibitorů transportéru (rifampicin,
cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir) může zvýšit systémovou expozici k valsartanu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí blokátorů receptorů pro angiotensin
II, inhibitorů ACE nebo aliskirenu
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s
vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Ostatní
Při monoterapii valsartanem nebyly nalezeny klinicky významné interakce s následujícími léčivými
látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin,
glibenklamid.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Amlodipin
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích na zvířatech byla při podání
vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství
doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě
vede k většímu riziku pro matku a plod.

Valsartan
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4).
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je
kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru
těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované
epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu
léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není
považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého
krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství.
Jestliže je potvrzeno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned
ukončena, a pokud je to vhodné, má být zahájen jiný způsob léčby. Je známo, že expozice antagonistům
receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u člověka k fetotoxicitě (pokles funkce
ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze,
hyperkalemie) (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého
trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vašetření funkce ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly
antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledováni, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a
4.4).

Kojení
Amlodipin
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3-7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.

Amlodipin/Valsartan
Nejsou k dispozici žádné údaje ohledně podávání amlodipinu/valsartanu během kojení, a proto se tento
přípravek nedoporučuje podávat. Je vhodnější zvolit jinou léčbu, s lépe prověřeným bezpečnostním profilem
během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.



Fertilita
Klinické studie zabývající se fertilitou nebyly u amlodipinu/valsartanu provedeny.

Valsartan
Valsartan neměl žádné nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až
200 mg/kg/den. Tato dávka je 6násobkem maximální doporučené dávky pro člověka počítáno v mg/m(výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta vážícího 60 kg).

Amlodipin
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné
studii na potkanech byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti užívající amlodipin/valsartan mají při řízení nebo obsluze strojů myslet na to, že se příležitostně
může vyskytnout závrať nebo vyčerpanost.
Amlodipin může mít malý až mírný vliv schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti po užití
amlodipinu trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou může být schopnost reakce snížena.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost amlodipinu/valsartanu byla hodnocena v pěti kontrolovaných klinických studiích u 5 pacientů, z toho 2 613 dostávalo valsartan v kombinaci s amlodipinem. Následující nežádoucí účinky byly
zjištěny nejčastěji, nebo jsou nejvýznamnější či závažné: nazofaryngitida, chřipka, přecitlivělost, bolesti
hlavy, synkopa, ortostatická hypotenze, edémy, hydrostatický intersticiální edém, edémy obličeje, periferní
edém, únava, zrudnutí, astenie a návaly horka.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky byly seřazeny podle frekvence výskytu dle následující konvence: velmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy
orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Nežádoucí účinky Četnost
Amlodipin/
valsartan
Amlodipin Valsartan
Infekce a
infestace
Nasofaryngitida Časté -- --
Chřipka Časté -- --
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Pokles hodnot
hemoglobinu a
hematokritu
-- -- Není známo
Leukopenie -- Velmi
vzácné
Neutropenie -- -- Není známo
Trombocytopenie, občas
s purpurou
-- Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy imunitního
systému
Přecitlivělost Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Méně časté -- --
Hyperkalcemie Méně časté -- --
Hyperglykemie -- Velmi
vzácné
Hyperlipidemie Méně časté -- --


Hyperurikemie Méně časté -- --
Hypokalemie Časté -- --
Hyponatremie Méně časté -- --
Psychiatrické
poruchy
Deprese -- Méně časté --
Úzkost Vzácné --
Nespavost/poruchy spánku -- Méně časté --
Změny nálady -- Méně časté --
Zmatenost -- Vzácné --
Poruchy nervového
systému
Abnormální koordinace Méně časté -- --
Závratě Méně časté Časté --
Posturální závratě Méně časté -- --
Dysgeusie -- Méně časté --
Extrapyramidová porucha -- Není známo --
Bolest hlavy Časté Časté --
Hypertonie -- Velmi
vzácné
Periferní
neuropatie,
neuropatie
Somnolence Méně časté Časté --
Synkopa -- Méně časté --
Třes -- Méně časté --
Hypestezie -- Méně časté --
Poruchy oka Poruchy zraku Vzácné Méně časté --
Postižení zraku Méně časté Méně časté --
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinnitus Vzácné Méně časté --
Vertigo Méně časté -- Méně časté
Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Časté --
Synkopa Vzácné -- --
Tachykardie Méně časté -- --
Arytmie (včetně
bradykardie, komorové
tachykardie a fibrilace
síní)
Infarkt myokardu -- Velmi
vzácné
Cévní poruchy Zarudnutí -- Časté --
Hypotenze Vzácné Méně časté --
Ortostatická hypotenze Méně časté -- --
Vaskulitida -- Velmi
vzácné
Není známo
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel Méně časté Velmi
vzácné
Méně časté
Dyspnoe -- Méně časté --
Faryngolaryngeální bolest Méně časté -- --
Rinitida -- Méně časté --
Gastrointestinální
poruchy
Abdominální diskomfort
či bolest horní části břicha
Méně časté Časté Méně časté
Změna způsobu
vyprazdňování stolice
Zácpa Méně časté -- --
Průjem Méně časté Méně časté --
Sucho v ústech Méně časté Méně časté --
Dyspepsie -- Méně časté --


Gastritida -- Velmi
vzácné
Hyperplazie dásní -- Velmi
vzácné
Pankreatitida -- Velmi
vzácné
Zvracení -- Méně časté --
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální výsledky
jaterních testů, včetně
zvýšení hladiny
bilirubinu v séru
-- Velmi
vzácné*
Není známo
Hepatitida -- Velmi
vzácné
Intrahepatální
cholestáza, žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie -- Méně časté --
Angioedém -- Velmi
vzácné
Není známo
Bulózní dermatitida -- -- Není známo
Erytém Méně časté -- --
Erythema multiforme -- Velmi
vzácné
Hyperhidróza Vzácné Méně časté --
Fotosenzitivní reakce
fotosenzitivity
Pruritus Vzácné Méně časté Není známo
Purpura -- Méně časté --
Vyrážka Méně časté Méně časté Není známo
Kožní diskolorace -- Méně časté --
Kopřivka a další
formy vyrážky
Exfoliativní dermatitida -- Velmi
vzácné
Stevensův-Johnsonův
syndrom
Quinckeho edém -- Velmi
vzácné
Toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie Méně časté Méně časté --
Bolest zad Méně časté Méně časté --
Otoky kloubů Méně časté -- --
Svalové křeče Vzácné Méně časté --
Myalgie -- Méně časté Není známo
Otok kotníků -- Časté --
Pocit těžkosti Vzácné -- --
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšení hladiny
kreatininu v séru
-- -- Není známo
Poruchy močení -- Méně časté --
Nokturie -- Méně časté --
Polakisurie Vzácné Méně časté --
Polyurie Vzácné -- --


Renální selhání a porucha
funkce ledvin
-- -- Není známo
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Impotence -- Méně časté --
Erektilní dysfunkce Vzácné --
Gynekomastie -- Méně časté --
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie Časté Méně časté --
Diskomfort,
malátnost
Únava Časté Časté Méně časté
Edém obličeje Časté -- --
Zrudnutí, návaly horka Časté -- --
Nekardiální bolesti na hrudi -- Méně časté --
Edém Časté Časté --
Periferní edém Časté -- --
Bolest -- Méně časté --
Hydrostatický intersticiální
edém
Časté -- --
Vyšetření Zvýšení hladiny draslíku v
séru
-- -- Není známo
Zvýšení tělesné hmotnosti -- Méně časté --
Snížení tělesné hmotnosti -- Méně časté --
* nejčastěji odpovídající cholestáze

Další informace o kombinaci
Periferní edém, známý nežádoucí účinek amlodipinu, byl obecně pozorován s nižší incidencí u pacientů,
kteří dostávali kombinaci amlodipin/valsartan, než u pacientů, kteří dostávali samotný amlodipin. Ve dvojitě
zaslepených, kontrolovaných klinických studiích byl výskyt periferního edému podle dávky následující:


Průměrná incidence periferního edému při kombinaci amlodipin/valsartan rovnoměrně rozložená na
všechny dávky byla 5,1 %.

Další informace o jednotlivých složkách
Amlodipin

Časté Somnolence, závrať, palpitace, bolest břicha, nauzea, otok kotníků.
Méně časté Nespavost, změny nálady (včetně úzkosti), deprese, třes, dysgeuzie, synkopa,
hypestezie, porucha zraku (včetně diplopie), tinitus, hypotenze, dyspnoe, rinitida,
zvracení, dyspepsie, alopecie, purpura, kožní diskolorace, hyperhidróza, pruritus,
exantém, myalgie, svalové křeče, bolest, poruchy močení, zvýšená četnost močení,
impotence, gynekomastie, bolest na hrudi, malátnost, zvýšení tělesné hmotnosti,
snížení tělesné hmotnosti.
Vzácné Zmatenost.
Velmi vzácné Leukocytopenie, trombocytopenie, alergické reakce, hyperglykemie, hypertonie, periferní
neuropatie, infarkt myokardu, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární
tachykardie a atriální fibrilace), vaskulitida, pankreatitida, gastritida, hyperplazie
% pacientů, u kterých se vyskytl
periferní edém
Valsartan (mg)
40 80 160 Amlodipin (mg)



3,0 5,5 2,4 1,6 0,2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,10 10,3 NA NA 9,0 9,


dásní, hepatitida, žloutenka, zvýšení hladiny jaterních enzymů*, angioedém, erythema
multiforme, kopřivka, exfoliativní dermatitida, Stevensův-Johnsonův syndrom,
Quinckeho edém, fotosenzitivita.
Není známo Extrapyramidová porucha.

* nejčastěji odpovídající cholestáze

Valsartan
Není známo Snížení hladiny hemoglobinu, snížení hematokritu, neutropenie, trombocytopenie, zvýšení
hladiny draslíku v séru, zvýšení hodnot jaterních testů včetně zvýšení hladiny
bilirubinu v séru, selhání ledvin a porucha jejich funkce, zvýšení hladiny kreatininu
v séru, angioedém, myalgie, vaskulitida, hypersensitivita včetně sérové nemoci. Výše
uvedené nežádoucí účinky pro jednotlivé komponenty (amlodipin nebo valsartan) mohou být
potenciálně i nežádoucími účinky u kombinace složek amlodipin/valsartan, a to i když
nebyly hlášeny během klinických studiích ani po uvedení na trh.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Dosud nejsou zkušenosti s předávkováním amlodipinem/valsartanem.

Hlavním příznakem předávkování valsartanem je výrazná hypotenze se závratěmi.

Předávkování amlodipinem může mít za následek excesivní periferní vazodilataci a pravděpodobně reflexní
tachykardii. Byla hlášena výrazná a potenciálně dlouhodobá systémová hypotenze až šok s fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační
opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Opatření
Pokud je doba od požití léku krátká, lze zvážit vyvolání zvracení nebo výplach žaludku. Podání aktivního
uhlí zdravým dobrovolníkům bezprostředně nebo nejdéle za dvě hodiny po požití amlodipinu signifikantně
snížilo absorpci amlodipinu. Klinicky významná hypotenze po předávkování přípravkem Asbima vyžaduje
aktivní kardiovaskulární podporu, zahrnující časté monitorování srdeční a respirační funkce, zvednutí
končetin, sledování cirkulačního objemu a objemu moči. Pomocí pro obnovení vaskulárníhu tonu a krevního
tlaku může být podání vazokonstrikčních přípravků, pokud nejsou tyto přípravky kontraindikovány.
Intravenózní podání kalcium glukonátu může být přínosné pro zvrácení účinků blokátorů kalciových kanálů.
Není pravděpodobné, že by valsartan a amlodipin mohly být odstraněny hemodialýzou.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů pro
angiotenzin II a blokátory kalciových kanálů;
ATC kód: C09DB01.

Přípravek Asbima kombinuje dvě antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem účinku na
úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny antagonistů
kalcia a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotenzinu II. Kombinace těchto látek má aditivní
antihypertenzní účinek a snižuje krevní tlak více než její samotné jednotlivé složky.

Amlodipin/valsartan
Kombinace amlodipinu a valsartanu má za následek aditivní snížení krevního tlaku závislé na dávce napříč
terapeutickým dávkovým rozmezím. Antihypertenzivní účinek jedné dávky kombinace přetrvává po dobu hodin.

Placebem kontrolované studie
Více než 1 400 pacientů s hypertenzí dostávalo jednou denně amlodipin/valsartan ve dvou placebem
kontrolovaných studiích. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s lehkou až středně těžkou
nekomplikovanou esenciální hypertenzí (průměrný diastolický krevní tlak vsedě  95 a < 110 mmHg).
Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem – srdeční selhání typu I a nedostatečně kontrolovaným
diabetem typu II a s anamnézou infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody v posledním roce byli
vyřazeni.

Studie s aktivní kontrolou u pacientů, kteří neodpovídali na monoterapii
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v paralelním uspořádání
ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci studie) u 75 %
pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven valsartanem v dávce160 mg, pokud byli léčeni
kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg a u 62 % pacientů léčených kombinací amlodipin/valsartan v
dávce 5 mg/160 mg ve srovnání s 53 % pacientů léčených nadále valsartanem v dávce 160 mg. Přidání
amlodipinu 10 mg a 5 mg vyvolalo další snížení systolického/diastolického tlaku krve o 6,0/4,8 mmHg a
3,9/2,9 mmHg, ve srovnání s pacienty, kterým byl i nadále podáván pouze valsartan 160 mg.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v paralelním uspořádání
ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci studie) u 78 %
pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně kontrolován amlodipinem v dávce 10 mg, pokud byli léčeni
kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, oproti 67 % pacientů léčenými nadále amlodipinem 10 mg.
Přidání valsartanu 160 mg vyvolalo další snížení systolického/diastolického tlaku krve o 2,9/2,1 mmHg ve
srovnání s pacienty, kterým byl i nadále podáván pouze amlodipin 10 mg.

Amlodipin/valsartan byl také studován v aktivně kontrolované studii u 130 pacientů s hypertenzí
s průměrným diastolickým krevním tlakem vsedě ≥ 110 mmHg a < 120 mmHg. V této studii (výchozí krevní
tlak 171/113 mmHg) snížil amlodipin/valsartan, titrovaný z dávky 5 mg/160 mg na 10 mg/160 mg, krevní
tlak vsedě o 36/29 mmHg ve srovnání se snížením o 32/28 mmHg u kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid
v dávce 10 mg/12,5 mg, titrované na 20 mg/12,5 mg.

Ve dvou dlouhodobých následných studiích byl účinek amlodipinu/valsartanu udržován po dobu delší než
jeden rok. Náhlé vysazení amlodipinu/valsartanu nebylo doprovázeno rychlým vzestupem krevního tlaku.
Věk, pohlaví, rasa, nebo body mass index (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) neovlivnily na terapeutickou odpověď na
amlodipin/valsartan.
Amlodipin/valsartan nebyl studován u jiné skupiny pacientů než u pacientů s hypertenzí. Valsartan byl
studován u pacientů po infarktu myokardu a se srdečním selháním. Amlodipin byl studován u pacientů
s chronickou stabilní anginou pectoris, vazospastickou anginou a angiograficky koronární nemocí.



Amlodipin
Amlodipinová složka amlodipinu/valsartanu inhibuje transmembránový vstup iontů vápníku do srdečního a
cévního hladkého svalstva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý relaxační účinek
na hladké svalstvo cév, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a tím i krevního tlaku.
Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na
nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé na
přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vazodilataci vedoucí ke
snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání
doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působí terapeutické dávky amlodipinu snížení
renální vaskulární rezistence, zvýšení rychlosti glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy
ledvinami bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce
v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální
ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu na
dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích
nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí terapeutických
dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem souběžně podáván s betablokátory.

Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých
zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin podáván v kombinaci s betablokátory
pacientům buď s hypertenzí nebo anginou pectoris, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na
elektrokardiografické parametry.

Podávání u pacientů s hypertenzí
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive
and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání
novějších možností léčby lehké nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5-10 mg/den (blokátor
kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/den (inhibitor ACE) jako terapií první linie a thiazidového
diuretika, chlorthalidonu 12,5-25 mg/den.

Bylo randomizováno celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni
průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor ischemické
choroby srdeční, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda (> 6 měsíců před vstupem do
studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu (celkem 51,5 %),
diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu < 35 mg/dl nebo < 0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie
levé srdeční komory diagnostikovaná na elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření
v době studie (21,9 %).
Primární cílový parametr byl složen z fatální ischemické choroby srdeční nebo nefatálního infarktu
myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou na
amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR) 0,98 95 % CI (0,90-1,07)
p=0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního selhání (součást složeného
kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině
léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25-1,52] p < 0,001). V mortalitě z důvodu
všech kauzalit však nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou
na chlorthalidonu RR 0,96 95 % CI [0,89-1,02] p=0,20.



Valsartan
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotenzin II. Působí
selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotenzinu II. Zvýšení hladiny
angiotenzinu II po blokádě AT1 receptoru valsartanem může stimulovat neblokovaný receptor AT2, který se
zdá mít opačný účinek než AT1 receptor. Valsartan nemá žádný parciálně-agonistický účinek na ATreceptory a má mnohem větší afinitu (přibližně 20 000krát) k receptoru AT1 než k receptoru AT2.

Valsartan neinhibuje ACE, také známý jako kinináza II, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin
II a odbourává bradykinin. Protože nemá žádný účinek na ACE a nepotencuje bradykinin nebo substanci P,
není pravděpodobné, že by léčba antagonisty angiotenzinu II byla doprovázena kašlem. V klinických
studiích, ve kterých byl valsartan srovnáván s inhibitory ACE, byla incidence suchého kašle významně nižší
(p < 0,05) u pacientů léčených valsartanem než u těch, kteří dostávali inhibitory ACE (2,6 % proti 7,9 %).
V klinické studii s pacienty, kteří měli v anamnéze během léčby inhibitory ACE suchý kašel, mělo suchý
kašel 19,5 % pacientů léčených valsartanem a 19,0 % pacientů léčených thiazidovými diuretiky, zatímco
u pacientů léčených inhibitory ACE se suchý kašel vyskytoval u 68,5 % (p < 0,05). Valsartan se neváže ani
neblokuje jiné hormonální receptory či iontové kanály, o kterých je známo, že jsou důležité pro
kardiovaskulární regulaci.

Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění srdeční frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek během hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává
po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení krevního tlaku s jakoukoli
dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů a je udržováno v průběhu dlouhodobé léčby. Náhlé vysazení
valsartanu nevyvolá následnou (rebound hypertenze) nebo jiné nežádoucí klinické účinky.
Další: duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET [ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] a VA NEPHRON-D [The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes]) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla provedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla provedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou
tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně. (viz bod 4.4).

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
skupině užívající placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita
Amlodipin a valsartan mají lineární farmakokinetiku.



Amlodipin/valsartan
Po perorálním podání amlodipinu/valsartanu jsou dosaženy vrcholové plazmatické koncentrace valsartanu
za 3 hodiny a amlodipinu za 6-8 hodin. Rychlost a rozsah absorpce amlodipinu/valsartanu jsou ekvivalentní
biologické dostupnosti valsartanu a amlodipinu podávaných v jednotlivých tabletách.

Amlodipin

Absorpce
Po perorálním podání terapeutické dávky samotného amlodipinu bylo dosaženo vrcholové koncentrace
amlodipinu v plazmě za 6 až 12 hodin. Vypočítaná absolutní biologická dostupnost byla mezi 64 % a 80 %.
Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Distribuce
Ditribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie s amlodipinem ukázaly, že přibližně 97,5 %
cirkulujícího léku je vázáno na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Amlodipin je rozsáhle (přibližně z 90 %) metabolizován v játrech na neaktivní metabolity.

Eliminace
Amlodipin je z plazmy vylučován dvoufázově s terminálním eliminačním poločasem přibližně 30 až hodin. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo po kontinuálním podávání po dobu 7-8 dnů. Močí je
vylučováno 10 % nezměněného amlodipinu a 60 % metabolitů amlodipinu.
Valsartan

Absorpce
Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace v plazmě dosažena za 2-4 hodiny.
Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Potrava snižuje expozici k valsartanu (stanoveno pomocí
AUC) přibližně o 40 % a vrcholové koncentrace (Cmax) přibližně o 50 %, ačkoliv přibližně za 8 hodin po
podání dávky jsou plazmatické koncentrace valsartanu podobné u syté skupiny a u skupiny nalačno. Toto
snížení AUC však není doprovázeno klinicky významným snížením terapeutického účinku, a proto může být
valsartan užíván s jídlem nebo nalačno.

Distribuce
Distribuční objem je v rovnovážném stavu po intravenózním podání valsartanu přibližně 17 litrů, což
naznačuje, že valsartan není extenzivně distribuován do tkání. Valsartan je silně vázán na sérové proteiny
(94-97 %), převážně na albumin.

Biotransformace
Valsartan není významně metabolizován, protože pouze asi 20 % z podané dávky bylo detekováno ve formě
metabolitů. V plazmě byl v nízké koncentraci (méně než 10 % AUC valsartanu) nalezen jeho hydroxylovaný
metabolit. Tento metabolit je farmakologicky inaktivní.

Eliminace
Valsartan vykazuje multiexponenciální eliminaci (t½α < 1 h a t½ß cca 9 h). Valsartan je vylučován především
stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně v nezměněné formě. Po
intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/h a jeho renální clearance je 0,62 l/h
(přibližně 30 % celkové clearance). Poločas rozpadu valsartanu je 6 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace (do 18 let věku)

U pedaitrické populace nejsou farmakokinetické údaje dostupné.

Starší pacienti (od 65 let věku)
Doba dosažení maximální koncentrace amlodipinu v plazmě je podobná u mladých i starších pacientů.


U starších pacientů je tendence k poklesu clearance amlodipinu, což je příčinou zvýšení plochy pod křivkou
(AUC) a eliminačního poločasu. Střední systémová expozice AUC valsartanu je u starších pacientů o 70 %
vyšší ve srovnání s mladými, proto je při zvyšování dávkování potřebná opatrnost.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin. Jak je možné očekávat pro
látky, jejichž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, nebyla pozorována korelace
mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k valsartanu.

Porucha funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. U
pacientů s poruchou funkce jater byla snížena clearance amlodipinu, což mělo za následek zvýšení AUC o
přibližně 40-60 %. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater byla v průměru expozice
valsartanu (stanoveno pomocí AUC) dvojnásobná, než byla u zdravých dobrovolníků (upraveno na věk,
pohlaví a tělesnou hmotnost). U pacientů s poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Amlodipin/valsartan
Nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech s možným klinickým významem jsou následující:
Histopatologické známky zánětu žaludečních žláz byly pozorovány u potkaních samců při expozici
valsartanu v dávce přibližně 1,9krát a amlodipinu 2,6krát vyšší, než jsou klinické dávky 160 mg valsartanu a
10 mg amlodipinu. Při vyšších expozicích byly nalezeny ulcerace a eroze na žaludeční sliznici potkaních
samců i samic. Podobné změny byly také pozorovány u skupiny, která dostávala samotný valsartan
(expozice 8,5 - 11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).

Při expozici 8-13násobku (valsartan) a 7 - 8násobku (amlodipin) klinické dávky 160 mg valsartanu a
10 mg amlodipinu byla nalezena zvýšená incidence a závažnost renální tubulární bazofilie/hyalinizace,
dilatace a válců, stejně jako intersticiální lymfocytární zánět a hypertrofie mediálních arteriol. Podobné
změny byly nalezeny ve skupině se samotným valsartanem (expozice 8,5 - 11,0násobek klinické dávky mg valsartanu).

Při studii embryo-fetálního vývoje u potkanů byl při expozici 12násobku (valsartan) a 10násobku
(amlodipin) klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu zaznamenán zvýšený výskyt dilatace
ureterů, malformace hrudní kosti, neosifikovaných falang u přední tlapky. Dilatované uretery byly také
nalezeny u skupiny, která dostávala samotný valsartan (expozice 12násobku klinické dávky 160 mg
valsartanu). Známky toxicity u matky byly v této studii pouze mírné (mírné snížení tělesné hmotnosti).
Žádné účinky na vývoj plodu nebyly pozorovány při 3násobné (valsartan) a 4násobné (amlodipin) klinické
expozici (podle AUC).

Pro jednotlivé látky nebyla prokázána mutagenita, klastogenita nebo kancerogenita.

Amlodipin
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití
mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.

Porucha fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice
po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u
člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii na potkanech, kde samci byli léčeni amlodipin-besilátem po
dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené
plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu
zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze,mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak,


aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě
amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená
klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u
potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné s lékem související účinky jak na genové, tak i na chromozomální
úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko
pro člověka.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení vedly ke
snížení přežívání, menším přírůstkům tělesné hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření
ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u člověka na základě vztahu mg/m2 (výpočet předpokládá
perorální dávku 320 mg/den a pacienta o tělesné hmotnosti 60 kg).

V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné
hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly
prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina močoviny v plazmě a hyperplazie
ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně šesti až
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u člověka na základě vztahu mg/m2 (výpočet předpokládá
perorální dávku 320 mg/den a pacienta o tělesné hmotnosti 60 kg).

U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v
ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšenou hladinou močoviny a kreatininu.

Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny byly
považovány za způsobené farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi,
především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek valsartanu u člověka nemá pravděpodobně
hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza (mikrokrystalická celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý)
Sorbitol (E420)
Uhličitan hořečnatý
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Částečně předbobtnalý kukuřičný škrob
Povidon Natrium-stearyl-fumarát
Natrium-lauryl-sulfát
Krospovidon typu A
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mikrokrystalická celulóza

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza Makrogol

Oxid titaničitý (E171)
Mastek
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Aclar/PVC - Al blistry
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Asbima 5 mg/80 mg: 58/162/16-C
Asbima 5 mg/160 mg: 58/163/16-C
Asbima 10 mg/160 mg: 58/164/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 21. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 8.