AURODEHADE - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

AURODEHADE 10 mg tvrdé tobolky
AURODEHADE 18 mg tvrdé tobolky
AURODEHADE 25 mg tvrdé tobolky
AURODEHADE 40 mg tvrdé tobolky
AURODEHADE 60 mg tvrdé tobolky
AURODEHADE 80 mg tvrdé tobolky
AURODEHADE 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetini hydrochloridum odpovídající atomoxetinum 10 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetini hydrochloridum odpovídající atomoxetinum 18 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetini hydrochloridum odpovídající atomoxetinum 25 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetini hydrochloridum odpovídající atomoxetinum 40 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetini hydrochloridum odpovídající atomoxetinum 60 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetini hydrochloridum odpovídající atomoxetinum 80 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje atomoxetini hydrochloridum odpovídající atomoxetinum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

AURODEHADE 10 mg tvrdé tobolky:
Téměř bílé neprůhledné / téměř bílé neprůhledné, tvrdé želatinové tobolky o velikosti ‘5’ naplněné
bílým až téměř bílým práškem a potištěné černým inkoustem ‘AT’ na neprůhledném téměř bílém
víčku a ‘10’ na téměř bílém neprůhledném těle.

AURODEHADE 18 mg tvrdé tobolky:
Zlaté neprůhledné / téměř bílé neprůhledné, tvrdé želatinové tobolky o velikosti ‘4’ naplněné bílým až
téměř bílým práškem a potištěné černým inkoustem ‘AT’ na neprůhledném zlatém víčku a ‘18’ na
téměř bílém neprůhledném těle.

AURODEHADE 25 mg tvrdé tobolky:
Modré neprůhledné / téměř bílé neprůhledné, tvrdé želatinové tobolky o velikosti ‘4’ naplněné bílým
až téměř bílým práškem a potištěné černým inkoustem ‘AT’ na neprůhledném modrém víčku a ‘25’ na
téměř bílém neprůhledném těle.

AURODEHADE 40 mg tvrdé tobolky:
Modré neprůhledné / modré neprůhledné, tvrdé želatinové tobolky o velikosti ‘2’ naplněné bílým až
téměř bílým práškem a potištěné černým inkoustem ‘AT’ na neprůhledném modrém víčku a ‘40’ na
modrém neprůhledném těle.

AURODEHADE 60 mg tvrdé tobolky:
Modré neprůhledné / zlaté neprůhledné, tvrdé želatinové tobolky o velikosti ‘1’ naplněné bílým až
téměř bílým práškem a potištěné černým inkoustem ‘AT’ na neprůhledném modrém víčku a ‘60’ na
zlatém neprůhledném těle.


AURODEHADE 80 mg tvrdé tobolky:
Hnědé neprůhledné / téměř bílé neprůhledné, tvrdé želatinové tobolky o velikosti ‘0’ naplněné bílým
až téměř bílým práškem a potištěné černým inkoustem ‘AT’ na neprůhledném hnědém víčku a ‘80’ na
téměř bílém neprůhledném těle.

AURODEHADE 100 mg tvrdé tobolky:
Hnědé neprůhledné / hnědé neprůhledné, tvrdé želatinové tobolky o velikosti ‘0EL’ naplněné bílým až
téměř bílým práškem a potištěné černým inkoustem ‘AT’ na neprůhledném hnědém víčku a ‘100’ na
hnědém neprůhledném těle.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek AURODEHADE je jako součást komplexního léčebného programu indikován k léčbě
hyperkinetické poruchy (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) u dětí od 6 let a starších, u
dospívajících a u dospělých. Léčba musí být zahájena odborníkem na léčbu ADHD, jako je pediatr,
psychiatr se specializací na děti a dospívající nebo psychiatr. Diagnóza má být stanovena podle
současných kritérií DSM nebo vodítek v ICD.

U dospělých mají být potvrzeny příznaky ADHD přetrvávající již z dětství. Je vhodné potvrzení třetí
stranou a léčba přípravkem AURODEHADE nemá být zahájena, pokud je ověření příznaků ADHD v
dětství nejisté. Diagnóza nemá být stanovena pouze na základě přítomnosti jednoho nebo několika
příznaků ADHD. Na základě klinického zhodnocení by pacienti měli mít ADHD přinejmenším střední
závažnosti projevující se alespoň středně těžkým funkčním postižením ve dvou nebo více oblastech
(např. sociální, akademické a/nebo pracovní fungování), které ovlivňuje několik oblastí života
jedince.

Doplňkové informace pro bezpečné použití tohoto přípravku:
Komplexní léčebný program obvykle zahrnuje psychologická, edukační a sociální opatření a je
zaměřen na stabilizaci pacientů s behaviorálním syndromem charakterizovaným symptomy, které
mohou zahrnovat dlouhodobou anamnézu krátkého udržení pozornosti, roztržitost, emoční labilitu,
impulzivitu, středně těžkou až těžkou hyperaktivitu, drobné neurologické příznaky a abnormální EEG.
Schopnost se učit může i nemusí být narušena.
Farmakologická léčba není indikována u všech pacientů s tímto syndromem a rozhodnutí o použití
přípravku musí být založeno na pečlivém zhodnocení závažnosti symptomů a zhoršení funkcí pacienta
ve vztahu k jeho věku a přetrvávání symptomů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Přípravek AURODEHADE může být podáván v jedné dávce denně ráno. U pacientů, u kterých se
nedosáhne uspokojivé klinické odpovědi (snášenlivost [např. nauzea nebo somnolence] nebo
účinnost) při užívání přípravku AURODEHADE v jedné denní dávce, může být přínosné užívání 2x
denně v rovnoměrně rozdělených dávkách ráno a pozdě odpoledne nebo časně navečer.

Pediatrická populace

Dávkování u pediatrické populace do 70 kg tělesné hmotnosti:
Léčba přípravkem AURODEHADE má být zahájena celkovou denní dávkou přibližně 0,5 mg/kg.
Úvodní dávka se má udržovat minimálně 7 dní před vzestupnou titrací, a to podle klinické odpovědi a
snášenlivosti. Doporučená udržovací dávka je přibližně 1,2 mg/kg/den (v závislosti na hmotnosti

pacienta a dostupných silách atomoxetinu). U dávek vyšších než 1,2 mg/kg/den nebyl pozorován
žádný další přínos. Bezpečnost jednotlivých dávek nad 1,8 mg/kg/den a celkových denních dávek nad
1,8 mg/kg nebyla systematicky hodnocena. V některých případech může být vhodné pokračovat v
léčbě do dospělosti.

Dávkování u pediatrické populace nad 70 kg tělesné hmotnosti:
Léčba přípravkem AURODEHADE se má zahájit celkovou denní dávkou 40 mg. Úvodní dávka se má
udržovat minimálně 7 dní před vzestupnou titrací, a to podle klinické odpovědi a snášenlivosti.
Doporučená udržovací dávka je 80 mg. U dávek vyšších než 80 mg nebyl pozorován žádný další
přínos. Maximální doporučená celková denní dávka je 100 mg. Bezpečnost jednotlivých dávek nad
120 mg a celkových denních dávek nad 150 mg nebyla systematicky hodnocena.

Dospělí
Léčba přípravkem AURODEHADE se má zahájit celkovou denní dávkou 40 mg. Úvodní dávka se má
udržovat minimálně 7 dní před vzestupnou titrací dávky, a to podle klinické odpovědi a snášenlivosti.
Doporučená denní udržovací dávka je 80 mg až 100 mg. Maximální doporučená celková denní dávka
je 100 mg. Bezpečnost jednotlivých dávek nad 120 mg a celkových denních dávek nad 150 mg nebyla
systematicky hodnocena.

Doplňující informace pro bezpečné použití tohoto přípravku:

Screeningové vyšetření před zahájením léčby:
Před předepsáním přípravku je nezbytné odebrat anamnézu a vyhodnotit kardiovaskulární stav
pacienta včetně krevního tlaku a srdeční frekvence (viz body 4.3 a 4.4).

Průběžné sledování:
Pravidelně má být monitorován kardiovaskulární stav pacienta a po každé úpravě dávky a následně
nejméně každých 6 měsíců měřen a zaznamenáván krevní tlak a pulz. U pediatrických pacientů je
doporučeno zaznamenávání hodnot do percentilového grafu. U dospělých mají být dodrženy současné
doporučené postupy léčby hypertenze (viz bod 4.4).

Ukončení léčby:
V průběhu klinického zkoušení nebyly popsány výrazné příznaky z vysazení. V případě
signifikantních nežádoucích účinků může být atomoxetin vysazen najednou, jinak se přípravek
vysazuje postupně v průběhu přiměřené doby. 4

Léčba přípravkem AURODEHADE nemusí být časově neomezená. V případě, kdy pacienti pokračují
v léčbě atomoxetinem déle než 1 rok, má být provedeno opětovné vyhodnocení potřeby terapie,
zejména pokud se u pacienta dosáhlo stabilní a uspokojivé odpovědi.

Zvláštní skupiny pacientů

Jaterní insuficience:
U pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí (Child-Pughova třída B) se mají úvodní a cílové
dávky snížit na 50 % obvyklé dávky. U pacientů s těžkou insuficiencí jater (Child-Pughova třída C) se
mají úvodní a cílové dávky snížit na 25 % obvyklé dávky (viz bod 5.2).

Insuficience ledvin:
Pacienti v terminálním stadiu onemocnění ledvin mají vyšší systémovou expozici atomoxetinu než
zdraví lidé (vzestup asi o 65 %), nebyl však zjištěn žádný rozdíl, když byla expozice opravena na
dávku v mg/kg. Přípravek AURODEHADE může být proto podáván pacientům s ADHD v
terminálním stadiu onemocnění ledvin nebo s nižším stupněm insuficience ledvin v normálním
dávkovacím režimu. U pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin může atomoxetin
exacerbovat hypertenzi (viz bod 5.2).


Přibližně u 7 % pacientů kavkazského typu genotyp vykazuje nefunkční enzym CYP2D6 (tzv. pomalí
metabolizátoři CYP2D6). Expozice atomoxetinu je u pacientů s tímto genotypem několikanásobně
vyšší ve srovnání s pacienty s funkčním enzymem. Pomalí metabolizátoři jsou proto vystaveni
vyššímu riziku nežádoucích účinků (viz bod 4.8 a 5.2). U pacientů se známým genotypem pomalých
metabolizátorů má být, proto zvážena nižší zahajovací dávka a její pomalejší zvyšování.

Starší populace:
Použití atomoxetinu nebylo systematicky hodnoceno u pacientů nad 65 let.

Pediatrická populace mladší šesti let:

Bezpečnost a účinnost atomoxetinu u dětí mladších šesti let nebyla stanovena. Přípravek
AURODEHADE se proto nemá používat u dětí do 6 let (viz bod 4.4).


Způsob podání
Perorální podání. Přípravek AURODEHADE může být podáván nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Atomoxetin se nesmí užívat v kombinaci s inhibitory monoaminoxidázy (IMAO).
Atomoxetin se nesmí užívat minimálně 2 týdny po vysazení léčby IMAO. Léčba IMAO nesmí být
zahájena v době kratší než 2 týdny po vysazení atomoxetinu. Atomoxetin se nesmí používat u
pacientů s glaukomem s úzkým úhlem, protože v klinických studiích bylo užívání atomoxetinu
spojeno se zvýšeným výskytem mydriázy.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů se závažnými kardiovaskulárními nebo cerebrovaskulárními
poruchami (viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití - Kardiovaskulární účinky).

Závažné kardiovaskulární poruchy mohou zahrnovat těžkou hypertenzi, srdeční selhání, arteriální
okluzivní chorobu, anginu pectoris, hemodynamicky významnou vrozenou srdeční poruchu,
kardiomyopatie, infarkt myokardu, potenciálně život ohrožující arytmie a poruchy způsobené
dysfunkcí iontových kanálů. Závažné cerebrovaskulární poruchy zahrnují cerebrální aneurysma nebo
cévní mozkovou příhodu.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů s feochromocytomem nebo anamnézou feochromocytomu
(viz bod 4.4 4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití - Kardiovaskulární účinky).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné chování:
U pacientů léčených atomoxetinem bylo hlášeno sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a
sebevražedné myšlenky). Ve dvojitě zaslepených klinických studiích bylo sebevražedné chování méně
časté, ale bylo pozorováno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících léčených atomoxetinem ve srovnání
s pacienty, kterým bylo podáváno placebo, u nichž se takové případy nevyskytovaly. Ve dvojitě
zaslepených klinických studiích u dospělých nebyl rozdíl v četnosti výskytu sebevražedného chování
mezi atomoxetinem a placebem. U pacientů léčených kvůli ADHD má být pečlivě sledován nový
výskyt nebo zhoršení sebevražedného chování.

Náhlé úmrtí a preexistující srdeční abnormality:
U pacientů se strukturálními srdečními abnormalitami, kteří užívali atomoxetin v běžných dávkách,
bylo hlášeno náhlé úmrtí. Ačkoli některé závažné srdeční strukturální abnormality samotné s sebou
nesou zvýšené riziko náhlého úmrtí, má být atomoxetin používán u pacientů se známými závažnými
srdečními strukturálními abnormalitami pouze se zvýšenou opatrností a po konzultaci s kardiologem.

Kardiovaskulární účinky

Atomoxetin může ovlivnit srdeční tep a krevní tlak. U většiny pacientů užívajících atomoxetin se
vyskytuje mírný vzestup tepové frekvence (průměrně < 10 úderů/min) a/nebo zvýšení krevního tlaku
(průměrně < 5 mm Hg) (viz bod 4.8).

Kombinovaná data z kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studií ADHD nicméně ukazují,
že se u přibližně 8-12 % dětí a dospívajících a 6-10 % dospělých objevily výraznější změny tepové
frekvence (20 úderů za minutu a více) a krevního tlaku (15-20 mm Hg nebo více). Analýzy těchto
údajů z klinických studií ukázaly, že přibližně u 15-26 % dětí a dospívajících a 27-32 % dospělých, u
kterých dochází k těmto změnám krevního tlaku a tepové frekvence v průběhu léčby atomoxetinem, se
projevilo jejich přetrvávající nebo progresivní zvýšení. Dlouhodobé setrvalé změny krevního tlaku
mohou potenciálně přispívat ke klinickým důsledkům, jako je hypertrofie myokardu.

Z těchto důvodů je nutné u pacientů, u kterých se zvažuje léčba atomoxetinem, provést pečlivé
zhodnocení anamnézy a fyzikální vyšetření eventuální přítomnosti kardiovaskulárního onemocnění,
pokud počáteční nálezy naznačují předchozí nebo současné onemocnění, je nutné další vyšetření
kardiologem.
Před zahájením léčby, v průběhu léčby, po každé úpravě dávky a následně nejméně každých 6 měsíců
se doporučuje měření a zaznamenání krevního pulsu a tlaku, aby mohla být odhalena případná
klinicky významná zvýšení. U pediatrických pacientů je doporučeno zaznamenávání hodnot do
percentilového grafu. U dospělých mají být dodrženy současné doporučené postupy léčby hypertenze.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů se závažnými kardiovaskulárními nebo cerebrovaskulárními
poruchami (viz bod

4.3 Kontraindikace - Závažné kardiovaskulární a cerebrovaskulární poruchy).

Atomoxetin má být používán s opatrností u pacientů, u kterých může zvýšení krevního tlaku a tepové
frekvence zhoršit základní onemocnění, jako jsou pacienti s hypertenzí, tachykardií nebo
kardiovaskulárním či cerebrovaskulárním onemocněním.

Pacienti, u kterých dojde v průběhu léčby atomoxetinem k rozvoji příznaků jako jsou palpitace,
námahová bolest na hrudi, nevysvětlená synkopa, dyspnoe, nebo jiných příznaků naznačujících
srdeční onemocnění, mají urychleně podstoupit vyšetření u kardiologa. Mimo to má být atomoxetin
používán se zvýšenou opatrností u pacientů s vrozeným nebo získaným prodloužením QT intervalu
nebo prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze (viz body 4.5 a bod 4.8).

Protože byla hlášena také ortostatická hypotenze, musí se atomoxetin používat s opatrností u stavů,
které mohou predisponovat k hypotenzi nebo u stavů, které jsou spojeny s náhlými změnami tepové
frekvence nebo krevního tlaku.

Cerebrovaskulární účinky:
Pacienti s dalšími rizikovými faktory pro rozvoj cerebrovaskulárních stavů (jako je kardiovaskulární
onemocnění v anamnéze, konkomitantní medikace zvyšující krevní tlak) mají být po zahájení léčby
atomoxetinem při každé návštěvě zkontrolováni kvůli možným neurologickým známkám a příznakům.

Jaterní účinky:
Velmi vzácně bylo spontánně hlášeno poškození jater, které se projevovalo zvýšením hodnot jaterních
enzymů a bilirubinu společně se žloutenkou. V některých velmi vzácných případech bylo také hlášeno
závažné poškození jater, včetně akutního jaterního selhání. Léčba přípravkem AURODEHADE se u
pacientů se žloutenkou nebo laboratorně prokázaným poškozením jater musí ukončit a nesmí již být
znovu zahájena.

Psychotické nebo manické symptomy:
Atomoxetin v běžných dávkách může u pacientů bez předchozí anamnézy psychotického onemocnění
nebo mánie vyvolat rozvoj psychotických nebo manických symptomů, jako jsou halucinace, bludy,
mánie nebo agitovanost. V případě rozvoje těchto symptomů má být zvážen případný kauzální vztah k
atomoxetinu a mělo by být zváženo ukončení léčby. Nemůže být vyloučena možnost, že přípravek
AURODEHADE exacerbuje preexistující psychotické nebo manické příznaky.


Agresivní chování, hostilita nebo emoční labilita:
Hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byla v klinických studiích mnohem častěji
pozorována u dětí, dospívajících a dospělých léčených atomoxetinem v porovnání s těmi, kterým bylo
podáváno placebo. Emoční labilita byla v klinických studiích častěji pozorována u dětí léčených
atomoxetinem v porovnání s těmi, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů má být pečlivě sledován
nový výskyt nebo zhoršení agresivního chování, hostility nebo emoční lability.

Možné alergické příhody:
I když méně často, byly u pacientů užívajících atomoxetin zaznamenány alergické reakce, včetně
anafylaktické reakce, vyrážky, angioneurotického edému a kopřivky.

Epileptické záchvaty:
Při podávání atomoxetinu jsou potenciálním rizikem epileptické záchvaty. Atomoxetin má být
podáván se zvýšenou opatrností u pacientů se záchvaty v anamnéze. Pokud se u pacienta objeví
záchvaty křečí, nebo pokud se jejich frekvence zvýší a není-li přitom určena jiná příčina, má být
zváženo přerušení léčby atomoxetinem.
Růst a celkový vývoj:
Během léčby atomoxetinem má být u dětí a dospívajících sledován tělesný růst a celkový vývoj.
Pacienti, u kterých je potřebná dlouhodobá léčba, mají být sledováni, a u těch dětí a dospívajících,
kteří uspokojivě nerostou nebo nepřibývají uspokojivě na hmotnosti, by se měla zvážit redukce dávky
nebo přerušení léčby.
Údaje z klinických studií nenaznačují škodlivý vliv atomoxetinu na kognitivní funkce a sexuální
zrání, avšak množství dostupných údajů týkajících se dlouhodobé léčby je omezené. Pacienti
vyžadující dlouhodobou terapii proto mají být pečlivě sledováni.

Rozvoj nebo zhoršení komorbidní deprese, úzkosti a tiků:
V kontrolované studii u pediatrických pacientů s ADHD a komorbidními chronickými motorickými
tiky nebo Tourettovým syndromem nedošlo u pacientů léčených atomoxetinem ke zhoršení tiků ve
srovnání s pacienty užívajícími placebo. V kontrolované studii u dospívajících pacientů s ADHD a
komorbidní depresivní poruchou nedošlo u pacientů léčených atomoxetinem ke zhoršení deprese ve
srovnání s pacienty užívajícími placebo. Ve dvou kontrolovaných studiích (jedna u pediatrických
pacientů a druhá u dospělých pacientů) u pacientů s ADHD a komorbidní úzkostnou poruchou
nedošlo u pacientů léčených atomoxetinem ke zhoršení příznaků úzkosti ve srovnání s pacienty
užívajícími placebo.

V postmarketingovém hlášení nežádoucích účinků byla u pacientů užívajících atomoxetin hlášena
úzkost a deprese nebo depresivní nálada vzácně a tiky velmi vzácně (viz bod 4.8).

U pacientů, kteří jsou léčeni atomoxetinem pro ADHD, má být sledován výskyt nebo zhoršení
příznaků úzkosti, depresivní nálady a deprese nebo tiků.

Pediatrická populace mladší šesti let:

Přípravek AURODEHADE se nemá používat u dětí do 6 let vzhledem k tomu, že bezpečnost a
účinnost přípravku nebyla v této věkové skupině stanovena.

Další terapeutické použití:
Atomoxetin není určen k terapii těžkých epizod deprese a/nebo úzkosti, protože výsledky klinických
studií prováděných u dospělých u těchto stavů, bez přítomnosti ADHD, neprokázaly v porovnání s
placebem žádný účinek (viz bod 5.1).

Podráždění očí:
Tobolky nejsou určeny k tomu, aby se otevíraly. Atomoxetin dráždí oči. V případě, že se obsah
tobolky dostane do kontaktu s okem, musí se postižené oko okamžitě vypláchnuto vodou a měla by
být vyhledána lékařská pomoc. Co nejdříve musí být omyty vodou také ruce a jakékoli další
potenciálně kontaminované povrchy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na atomoxetin

IMAO:
Atomoxetin nesmí být používán s inhibitory monoaminooxidázy (viz bod 4.3).

Inhibitory CYP2D6 (SSRI (např. fluoxetin, paroxetin), chinidin, terbinafin):

U pacientů užívajících tyto přípravky může být expozice atomoxetinu zvýšena 6 až 8krát a Css max vyšší
až 4krát, protože se primárně metabolizuje metabolickou cestou CYP2D6. U pacientů, kteří užívají
rovněž inhibitory CYP2D6, může být nutná pomalejší titrace a nižší konečná dávka atomoxetinu.
Pokud po nastavení odpovídající dávky atomoxetinu dojde k ukončení nebo zahájení léčby
inhibitorem CYP2D6, má být u pacienta vzhledem k možné potřebě úpravy dávky znovu vyhodnocena
klinická odpověď a snášenlivost.
Vzhledem k neznámému riziku klinicky významného zvýšení expozice atomoxetinu in vivo je
doporučena zvýšená opatrnost u pomalých metabolizátorů CYP2D6, pokud je atomoxetin
kombinován se silnými inhibitory enzymů cytochromu P450 jinými než CYP2D6.

Salbutamol (nebo jiní beta2 agonisté):
Atomoxetin je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným vysokou dávkou salbutamolu (nebo
jiných beta2 agonistů) podávanou pomocí nebulizace nebo systémově, protože může být potencován
účinek salbutamolu na kardiovaskulární systém.

U této interakce byly zjištěny protichůdné nálezy. Systémově podaný salbutamol (600 μg i.v. v
průběhu 2 hodin) v kombinaci s atomoxetinem (60 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů) indukoval
zvýšení srdečního tepu a krevního tlaku. Tento účinek byl nejzřetelnější po počátečním podání
salbutamolu a atomoxetinu, ale vrátil se zpět k původním hodnotám na konci 8hodinového intervalu.
Nicméně ve studii prováděné v populaci dospělých zdravých Asiatů, kteří byli rychlí metabolizátoři
atomoxetinu, nebyl účinek standardní dávky inhalovaného salbutamolu (200 μg) na krevní tlak a
srdeční frekvenci zvýšen krátkodobým společným podáváním atomoxetinu (80 mg jednou denně po
dobu 5 dnů). Srdeční frekvence byla po vícenásobné inhalaci salbutamolu (800 μg) obdobná v
přítomnosti atomoxetinu i bez něj.

Při současném podávání těchto léků by v případě významného zvýšení srdeční frekvence a krevního
tlaku má být věnována pozornost sledování srdeční frekvence a krevního tlaku a může být na místě i
úprava dávky buď atomoxetinu nebo salbutamolu (nebo jiných beta2 agonistů).

Existuje zvýšené riziko prodloužení QT intervalu při současném podávání atomoxetinu s jinými
přípravky prodlužujícími QT interval (jako jsou neuroleptika, antiarytmika třídy IA a III,
moxifloxacin, erythromycin, methadon, meflochin, tricyklická antidepresiva, lithium nebo cisaprid),
přípravky způsobujícími nerovnováhu elektrolytů (jako jsou thiazidová diuretika) a přípravky
inhibujícími CYP2D6.

Při podávání atomoxetinu jsou potenciálním rizikem epileptické záchvaty. Atomoxetin má být
podáván se zvýšenou opatrností při současném podávání léčivých přípravků, o kterých je známé, že
snižují křečový práh (jako jsou tricyklická antidepresiva nebo SSRI, neuroleptika, fenothiaziny nebo
butyrofenon, meflochin, chlorochin, bupropion nebo tramadol) (viz bod 4.4). Mimo to se doporučuje
zvýšená pozornost při ukončování konkomitantní terapie benzodiazepiny z důvodu možných
abstinenčních záchvatů při vysazení.

Antihypertenziva
Atomoxetin má být používán s antihypertenzivy se zvýšenou opatrností. Vzhledem k možnému
zvýšení krevního tlaku může atomoxetin snižovat účinek těchto antihypertenzivních přípravků
používaných k léčbě hypertenze. Sledování krevního tlaku musí být věnována zvýšená pozornost a v

případě významných změn krevního tlaku může být zapotřebí přehodnocení léčby atomoxetinem,
nebo antihypertenzivními přípravky.

Vazopresiva a léčivé přípravky zvyšující krevní tlak
Vzhledem k možným účinkům na krevní tlak se má atomoxetin používat s opatrností s vazopresivy,
nebo léčivými přípravky, které mohou zvyšovat krevní tlak (jako je salbutamol). Sledování krevního
tlaku musí být věnována zvýšená pozornost a v případě významných změn krevního tlaku může být
zapotřebí přehodnocení léčby atomoxetinem, nebo vazopresivním přípravkem.

Léčivé přípravky ovlivňující noradrenalin
Léky, které ovlivňují noradrenalin, se musí vzhledem k potenciálu aditivních nebo synergických
farmakologických účinků používat při současném podávání s atomoxetinem s opatrností. Jedná se
např. o antidepresiva imipramin, venlafaxin a mirtazapin nebo dekongescenční látky, jako je
pseudoefedrin nebo fenylefrin.


Léčivé přípravky ovlivňující pH v žaludku
Léky, které zvyšují pH v žaludku (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý, omeprazol) nemají vliv na
biologickou dostupnost atomoxetinu.

Léčivé přípravky, které se vysoce váží na plazmatické bílkoviny
S atomoxetinem a jinými léky s vysokou vazbou v terapeutických koncentracích byly provedeny
studie in vitro sledující vytěsnění léku. Warfarin, kyselina acetylsalicylová, fenytoin nebo diazepam
neovlivnily vazbu atomoxetinu na lidský albumin. Obdobně atomoxetin neovlivnil vazbu těchto látek
na lidský albumin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech všeobecně nenaznačují přímé škodlivé účinky z hlediska těhotenství,
embryonálního či fetálního vývoje, porodu nebo postnatálního vývoje (viz bod 5.3). Klinické údaje o
podávání atomoxetinu v těhotenství jsou omezené. Tato data nejsou dostatečná, aby mohla naznačit,
nebo vyloučit spojení mezi atomoxetinem a nežádoucím vlivem na výsledky těhotenství a/nebo
kojení.
Atomoxetin se nemá užívat v těhotenství, pokud možný přínos neospravedlní případná rizika pro plod.

Kojení
Atomoxetin a/nebo jeho metabolity se vylučovaly do mléka potkanů. Není známo, zda se atomoxetin
u člověka vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k nedostatku údajů se atomoxetinu nemá podávat
v průběhu kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Údaje o účincích na schopnost řídit a obsluhovat stroje jsou omezené. Atomoxetin má malý vliv na
schopnost řídit a obsluhovat stroje. Atomoxetin byl v porovnání s placebem spojen se zvýšenou
četností výskytu únavy, somnolence a závratí u pediatrických i dospělých pacientů. Pacientům se má
doporučit, aby byli při řízení vozidel nebo obsluze nebezpečných strojů opatrní, dokud si nebudou
spolehlivě jistí, že jejich výkon není atomoxetinem ovlivněn.

4.8 Nežádoucí účinky

Pediatrická populace:

Souhrn bezpečnostního profilu
V pediatrických placebem kontrolovaných klinických studiích jsou nejčastějšími nežádoucími účinky
spojenými s atomoxetinem bolest hlavy, bolest břicha1 a snížená chuť k jídlu hlášené přibližně u %, 18 %, resp. 16 % pacientů. Pouze zřídka však vedly k vysazení přípravku (k vysazení došlo v 0,
% pro bolest hlavy, 0,2 % pro bolest břicha a v 0,0 % pro sníženou chuť k jídlu). Bolest břicha a
snížená chuť k jídlu jsou obvykle přechodné.

V souvislosti se sníženou chutí k jídlu došlo u některých pacientů na začátku léčby k růstové
retardaci, a to jak tělesné výšky, tak i tělesné hmotnosti. V průměru došlo po úvodním poklesu nárůstu
tělesné výšky a tělesné hmotnosti u pacientů při dlouhodobé léčbě atomoxetinem k návratu k
průměrným hodnotám tělesné hmotnosti a tělesné výšky, které byly vypočteny na základě počátečních
údajů.

Nauzea, zvracení a somnolence2 se mohou vyskytnout u 10 % až 11 % pacientů, a to zejména v
prvním měsíci léčby. Avšak tyto epizody byly z hlediska závažnosti obvykle lehké až středně těžké,
byly přechodné a nevedly k významnému počtu vysazení léčby (četnost vysazení ≤ 0,5 %).

V placebem kontrolovaných studiích jak u dětí, tak u dospělých, se u pacientů léčených atomoxetinem
vyskytovalo zvýšení srdeční frekvence, vzestup systolického a diastolického krevního tlaku (viz bod
4.4).
Vzhledem k účinku atomoxetinu na noradrenergní tonus byla u pacientů užívajících atomoxetin
zaznamenána ortostatická hypotenze (0,2 %) a synkopa (0,8 %). Atomoxetin se má používat s
opatrností u jakéhokoliv stavu, který může predisponovat k hypotenzi.

Následující tabulka nežádoucích účinků je založena na hlášení nežádoucích účinků a laboratorních
nálezech z klinických studií a na postmarketingovém spontánním hlášení nežádoucích účinků u dětí a
dospívajících:

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Četnosti výskytu: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100),
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
≥Časté
≥1/100 to ≥1/1,000 to ≥1/10,000 to
<1/1,Poruchy
metabolismu a
výživy

snížení chuti k
jídlu
anorexie (ztráta
chuti k jídlu)

Psychiatrické
poruchy
podrážděnost,
výkyvy nálady,
insomnie3,
agitovanost*,
úzkost,
deprese a
depresivní
nálada*, tiky*

příhody související
se sebevraždou,
agresivita,
hostilita,
emoční labilita*,
psychóza
(včetně
halucinací)*

Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy,
somnolencezávrať synkopa, tremor,
migréna,
parestezie*,
hypestezie*,
epileptické
záchvaty**

Poruchy oka mydriáza rozmazané vidění
Srdeční poruchy palpitace, sinusová
tachykardie,
prodloužení QT
intervalu**


Cévní poruchy Raynaudův
fenomén
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe (viz
bod 4.4)

Gastrointestinální
poruchy
bolest břicha1,
zvracení, nauzea
zácpa, dyspepsie
Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšení hodnot
bilirubinu v krvi*
abnormální
výsledky / zvýšené
hodnoty jaterních
testů, žloutenka,
hepatitida,
porucha funkce
jater,
akutní jaterní
selhání*
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
dermatitida,
svědění, vyrážka
hyperhidróza,
alergické reakce

Poruchy ledvin a
močových cest
opožděný začátek
močení, retence
moči
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
priapismus, bolest
genitálu u mužů
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
únava, letargie,
bolest na hrudi
(viz bod 4.4)
astenie
Vyšetření zvýšení krevního
tlaku4, zvýšení
tepové frekvencepokles tělesné
hmotnosti


Zahrnuje také bolest v epigastriu, žaludeční diskomfort, abdominální diskomfort a epigastrický
diskomfort
Zahrnuje také sedaci
Zahrnuje časnou, střední a pozdní (brzké ranní probouzení se) insomnii
Nežádoucí účinky týkající se tepové frekvence a krevního tlaku jsou založeny na měření vitálních
funkcí
* Viz bod 4.4
** Viz bod 4.4 a bod 4.
Pomalí metabolizátoři CYP2D6 (PM)
Níže uvedené nežádoucí účinky se vyskytly u nejméně 2 % pomalých metabolizátorů CYP2D6 (PM),
a to statisticky významně častěji u PM, než u rychlých metabolizátorů CYP2D6 (EM): snížení chuti k
jídlu (24,1 % PM, 17,0 % EM); kombinovaná insomnie (zahrnující insomnii, střední insomnii a
časnou insomnii, 14,9 % PM, 9,7 % EM); kombinovaná deprese (zahrnující depresi, velkou depresi,
depresivní symptomy, depresivní nálady a dysforii, 6,5 % PM a 4,1 % EM), snížení tělesné hmotnosti
(7,3 % PM, 4,4 % EM), zácpa, (6,8 % PM a 4,3 % EM), třes (4,5 % PM, 0,9 % EM), sedace (3,9 %
PM, 2,1 % EM), exkoriace (3,9 % PM, 1,7 % EM), enuréza (3,0 % PM, 1,2 % EM); konjunktivitida
(2,5 % PM, 1,2 % EM); synkopa (2,5 % PM, 0,7 % EM); časné ranní probouzení (2,3 % PM, 0,8 %
EM), mydriáza (2,0% PM, 0,6 % EM). Následující příhoda nesplnila výše uvedená kritéria, stojí však
za povšimnutí: generalizovaná úzkostná porucha (0,8 % PM, 0,1 % EM). Dále byly ve studiích
trvajících do 10 týdnů více patrné ztráty tělesné hmotnosti u PM pacientů (v průměru 0,6 kg u EM a
1,1 kg u PM).


Dospělí:
Souhrn bezpečnostního profilu:

V klinických studiích u ADHD u dospělých pacientů měly v průběhu léčby atomoxetinem nejvyšší
frekvenci nežádoucích účinků následující třídy orgánových systémů: gastrointestinální poruchy,
poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 5 %)
byly snížení chuti k jídlu (14,9 %), nespavost (11,3 %), bolest hlavy (16,3 %), sucho v ústech (18,%) a nauzea (26,7 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla lehká nebo středně těžká a příhody
nejčastěji popisované jako těžké byly nauzea, nespavost, únava a bolest hlavy. Potíže s retencí moče
nebo opožděný začátek močení u dospělých se má považovat za potenciálně související s
atomoxetinem.
Následující tabulka nežádoucích účinků je založena na hlášení nežádoucích účinků a laboratorních
nálezů z klinických studií a postmarketingovém spontánním hlášení nežádoucích účinků u dospělých
pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Frekvence výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
≥časté
≥1/100 to ≥1/1,000 to
≥1/10,000 to
<1/1,Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížení chuti k
jídlu

Psychiatrické
poruchy
insomnie2 agitovanost*,
pokles libida,
poruchy spánku,
deprese a
depresivní
nálada*, úzkost
příhody
související se
sebevraždou*,
agresivita,
hostilita a emoční
labilita*, neklid,
tiky*
psychóza
(včetně
halucinací)*
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy závrať,
dysgeuzie,
parestézie,
somnolence
(včetně sedace),
třes
synkopa,
migréna,
hypestezie*
epileptické
záchvaty**
Poruchy oka rozmazané vidění
Srdeční poruchy palpitace,
tachykardie
prodloužení QT
intervalu**

Cévní poruchy zrudnutí, návaly
horka
pocit chladu na
akrálních částech
Raynaudův
fenomén

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe (viz bod
4.4)


Gastrointestinální
poruchy
sucho v ústech,
nauzea
bolest břicha1,
zácpa, dyspepsie,
flatulence,
zvracení


Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální
výsledky/zvýšení

hodnot jaterních
testů, žloutenka,
hepatitida,
porucha funkce
jater, akutní
jaterní selhání,
zvýšení hodnot
bilirubinu v krvi *
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
dermatitida,
hyperhidróza,
vyrážka
alergické reakce4
pruritus, kopřivka

Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
svalové spasmy
Poruchy ledvin a
močových cest
dysurie,
polakisurie,
opožděný začátek
močení, retence
moči
nucení na močení


Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
dysmenorea,
poruchy
ejakulace,
erektilní
dysfunkce,
prostatitida,
bolest genitálu u
mužů
selhání ejakulace,
nepravidelná
menstruace,
abnormální
orgasmus

priapismus
Celkové poruchy
a reakce místě
aplikace
astenie, únava,
letargie, zimnice,
pocit nervozity,
podrážděnost,
žízeň
pocit chladu,
bolest na hrudi
(viz bod 4.4)

Vyšetření zvýšení krevního
tlaku3, zvýšení
tepové frekvence3
snížení tělesné
hmotnosti


1Zahrnuje také bolest v epigastriu, žaludeční diskomfort, abdominální diskomfort a epigastrický
diskomfort.
2Zahrnuje také časnou, střední a pozdní (brzké ranní probouzení se) insomnii.
3Nežádoucí účinky týkající se tepové frekvence a krevního tlaku jsou založeny na měření vitálních
funkcí.
4Zahrnuje anafylaktickou reakci a angioneurotický edém.
*Viz bod 4.4.
** Viz bod 4.4 a bod 4.5.

Pomalí metabolizátoři CYP2D6 (PM)
Níže uvedené nežádoucí účinky se vyskytly u nejméně 2 % pomalých metabolizátorů CYP2D6 (PM),
a to statisticky významně častěji u PM než u rychlých metabolizátorů CYP2D6 (EM):
rozmazané vidění (3,9 % PM, 1,3 % EM), sucho v ústech (34,5 % PM, 17,4 % EM), zácpa (11,3 %
PM, 6,7 % EM), pocit nervozity (4,9 % PM, 1,9 % EM), snížení chuti k jídlu (23,2 % PM, 14,7 %
EM), třes (5,4 % PM, 1,2 % EM), nespavost (19,2 % PM, 11,3 % EM), poruchy spánku (6,9 % PM,
3,4 % EM), střední insomnie (5,4 % PM, 2,7 % EM), pozdní insomnie (3 % PM, 0,9 % EM), retence
moči (5,9 % PM, 1,2 % EM), erektilní dysfunkce (20,9 % PM, 8,9 % EM), poruchy ejakulace (6,1 %
PM, 2,2 % EM), hyperhidróza (14,8 % PM, 6,8 % EM), pocit chladu na akrech (3 % PM, 0,5 % EM).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a projevy:
Po uvedení přípravku na trh se vyskytla hlášení o nefatálním akutním a chronickém předávkování
samotným atomoxetinem. Nejčastěji hlášenými projevy doprovázející akutní a chronické
předávkování byly gastrointestinální symptomy, somnolence, závratě, třes a abnormální chování. Byla
hlášena také hyperaktivita a agitovanost. Rovněž byly pozorovány příznaky a projevy odpovídající
lehké až středně výrazné aktivaci sympatického nervového systému (např. tachykardie, zvýšení
krevního tlaku, mydriáza, sucho v ústech) a byly hlášeny případy svědění a vyrážky. Většinou byly
tyto příhody lehké až středně těžké. V některých případech předávkování zahrnujících atomoxetin
byly hlášeny epileptické záchvaty a velmi vzácně prodloužení QT intervalu. Byly také hlášeny fatální
případy akutního kombinovaného předávkování atomoxetinem a nejméně jedním dalším přípravkem.
S předávkováním atomoxetinem v klinických studiích jsou jen omezené zkušenosti.

Léčba:
Musí být zajištěny volné dýchací cesty. K omezení absorpce léku může být užitečné aktivní uhlí,
pokud je u pacienta použito do jedné hodiny po požití léku. Doporučuje se monitorování srdečních a
vitálních funkcí spolu s příslušnými symptomatickými a podpůrnými opatřeními. Pacient má být
pozorován nejméně 6 hodin. Jelikož atomoxetin se vysoce váže na bílkoviny, není pravděpodobné, že
by dialýza měla v léčbě předávkování význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, centrálně působící sympatomimetika
ATC kód: N06BA09

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky:
Atomoxetin je vysoce selektivní a silný inhibitor presynaptického transportéru noradrenalinu, což je
jeho předpokládaný mechanismus účinku, bez přímého ovlivnění transportérů serotoninu nebo
dopaminu. Atomoxetin má minimální afinitu k dalším noradrenergním receptorům nebo k ostatním
transportérům či receptorům neurotransmiterů. Atomoxetin má dva hlavní oxidativní metabolity: 4-
hydroxyatomoxetin a N-desmetylatomoxetin. 4-hydroxyatomoxetin je ekvipotentní atomoxetinu jako
inhibitor transportu noradrenalinu, ale na rozdíl od atomoxetinu vykazuje určitou inhibiční aktivitu na
transportér serotonin. Účinek na tento transportér je však pravděpodobně minimální vzhledem ke
skutečnosti, že většina 4-hydroxyatomoxetinu je dále metabolizována a v plazmě cirkuluje v mnohem
menších koncentracích (1 % plazmatické koncentrace atomoxetinu u rychlých metabolizátorů a 0,1 %
u pomalých metabolizátorů). N-desmetylatomoxetin má v porovnání s atomoxetinem podstatně menší
farmakologickou aktivitu. V ustáleném stavu cirkuluje v plazmě u rychlých metabolizátorů v nižších
koncentracích a u pomalých metabolizátorů v koncentracích srovnatelných s mateřskou látkou.

Atomoxetin není psychostimulans a není derivátem amfetaminu. V randomizované dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii sledující potenciál k zneužívání u dospělých, ve které byly porovnávány
účinky atomoxetinu a placeba, nebyla u atomoxetinu zjištěná taková odpověď, která by ukazovala na
jeho stimulační nebo euforické vlastnosti.


Klinická účinnost a bezpečnost

Pediatrická populace

Atomoxetin byl hodnocen ve studiích, kterých se zúčastnilo více než 5000 dětí a dospívajících s
ADHD. Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě ADHD byla původně stanovená v šesti
randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích trvajících 6 – 9 týdnů.
Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi výchozím a výsledným
stavem u pacientů léčených atomoxetinem nebo placebem. V každé z těchto šesti studií byl
atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo z hlediska snížení příznaků a projevů ADHD.
Účinnost atomoxetinu na udržení symptomatické odpovědi byla dále prokázána v roční, placebem
kontrolované studii u více než 400 dětí a dospívajících, která byla prováděna hlavně v Evropě
(přibližně tříměsíční otevřená akutní léčba, po které následovala devítiměsíční dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná udržovací léčba). Podíl pacientů s relapsem po 1 roce byl při léčbě
atomoxetinem 18,7 % a při léčbě placebem 31,4 %. Po roční léčbě atomoxetinem byla u pacientů,
kteří pokračovali v léčbě atomoxetinem po dobu dalších 6 měsíců, menší pravděpodobnost relapsu
nebo částečného návratu symptomů v porovnání s pacienty, u kterých byla ukončena aktivní léčba a
byli převedeni na placebo (2 % resp. 12 %). U dětí a dospívajících se má při dlouhodobé léčbě
pravidelně hodnotit její přínos.

Atomoxetin byl účinný při podávání 1x denně i při rozdělené dávce podávané ráno a pozdě odpoledne
nebo časně večer. Atomoxetin podávaný jednou denně prokázal statisticky významně větší snížení
závažnosti symptomů ADHD v porovnání s placebem podle posouzení učitelů a rodičů.

Studie s aktivním komparátorem:
V randomizované dvojitě zaslepené, paralelně uspořádané pediatrické šestitýdenní studii, v níž byla
testována noninferiorita atomoxetinu ve srovnání se standardním komparátorem methylfenidátem s
prodlouženým uvolňováním, se ukázalo, že komparátor byl spojen s vyšší četností odpovědí ve
srovnání s atomoxetinem. Procento pacientů klasifikovaných jako reagujících na léčbu bylo 23,5 %
(placebo), 44,6 % (atomoxetin) a 56,4 % (methylfenidát). Jak atomoxetin, tak i komparátor byly
statisticky superiorní vůči placebu a methylfenidát byl superiorní k atomoxetinu (p=0,016). Nicméně z
této studie byli vyloučeni pacienti, kteří nereagovali na stimulancia.

Dospělá populace:
Atomoxetin byl hodnocen v klinických studiích u více než 4800 dospělých, kteří vyhověli
diagnostickým kritériím DSM-IV pro ADHD. Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě dospělých byla
potvrzena v šesti randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v délce
trvání od deseti do šestnácti týdnů. Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné
změny mezi výchozím a výsledným stavem u pacientů léčených atomoxetinem nebo placebem. V
každé z těchto šesti studií byl atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo ve snížení
příznaků a projevů ADHD (Tabulka X). Ve srovnání s pacienty léčenými placebem došlo u pacientů
léčených atomoxetinem ve všech 6 studiích ke statisticky významnému zlepšení závažnosti
onemocnění dle stupnice CGIS (Clinical Global Improvement of Severity) na konci studie a ve studiích, ve kterých byl tento parametr sledován, také ke statisticky signifikantně vyššímu zlepšení
fungování spojenému s ADHD (tabulka X). Dlouhodobá účinnost byla potvrzena ve 2 šestiměsíčních
placebem kontrolovaných studiích, ale nebyla prokázána ve třetí studii (tabulka X).


Tabulka X: Průměrné změny parametrů účinnosti v placebem kontrolovaných studiích

Změny mezi výchozím a konečným stavem u pacientů s nejméně jednou
následnou hodnotou (LOCF)
CAARS-Inv:SV
nebo AISRSa
CGI-S AAQoL
Studie Léčba N Průměrná
změna
p-
hodnota
Průměrná
změna
p-
hodnota
Průměrná
změna
p-
hodnota
Akutní studie
LYAA ATX
PBO
-9,-6,0,006 -0,-0,0,011 - -
LYAO ATX
PBO
-10,-6,0,002 -0,-0,0,002 - -
LYBY ATX
PBO
-13,-8,0,007 -1,-0,0,048 - -
LYDQ ATX
PBO
-8,-5,<0,001 -0,-0,0,022 14,11,0,LYDZ ATX
PBO
-10,-7,<0,001 -1,-0,<0,001 15,11,0,LYEE ATX
PBO
-14,-8,<0,001 -1,-0,<0,001 12,8,<0,Dlouhodobé studie
LYBV

ATX
PBO
-11,-11,0,412 -1,-0,0,173 13,11,0,LYCU

ATX
PBO
-13,-10,0,005 -1,-0,0,001 13,8,0,LYCW

ATX
PBO
-14,-8,<0,001 -1,-0,<0,001 - -

Zkratky: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score; AISRS = Adult ADHD Investigator
Symptom Rating Scale Total Score; ATX = atomoxetin; CAARS-Inv:SV = Conners Adult ADHD
Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score; CGI-S = Clinical
Global Impression of Severity; LOCF = last observation carried forward; PBO = placebo.

aStupnice příznaků ADHD; výsledky u studie LYBY jsou ze stupnice AISRS; výsledky ostatních
studií jsou ze stupnice CAARS-Inv:SV.

V analýzách senzitivity s použitím metody BOCF (baseline observation carried forward) u pacientů,
kteří neměli žádné následné měření (tj. všichni léčení pacienti), byly výsledky konzistentní s výsledky
v tabulce X.

V analýzách klinicky významné odpovědi za použití různých a priori a post hoc definic, měli pacienti
léčení atomoxetinem ve všech 6 akutních a obou úspěšných dlouhodobých studiích konzistentně
statisticky signifikantně vyšší míry terapeutické odpovědi než pacienti léčení placebem (tabulka Y).


Tabulka Y: Počet (n) a procento pacientů, kteří splnili kritéria léčebné odpovědi ve sloučených
placebem kontrolovaných studiích

Odpověď definovaná jako zlepšení o
alespoň 1 bod
CGI-S
Odpověď definovaná jako 40%
zlepšení CAARS-Inv: SV při dosažení
cílového parametru

Léčebná
skupina
N n (%) p-hodnota N n (%) p-hodnota
Sloučené akutní studiea
ATX
PBO
(62,7%)
(43,4%)
<0,001 (41,3%)
(25,3%)
<0,Sloučené dlouhodobé studiea
ATX
PBO
(63,6%)
(49,3%)
<0,001 (44,0%)
(31,4%)
<0,
aObsahuje všechny studie z tabulky X kromě: Analýza akutní odpovědi dle stupnice CGI-S
neobsahuje 2 studie u pacientů s komorbidními poruchami (LYBY, LYDQ); Analýza akutní odpovědi
dle stupnice CAARS neobsahuje 1 studii, ve které nebyla stupnice CAARS použita (LYBY).

Do dvou z akutních studií byli zařazeni pacienti trpící ADHD a komorbidním alkoholismem nebo
sociální úzkostnou poruchou a v obou těchto studiích došlo ke zlepšení příznaků ADHD. Ve studii s
komorbidním alkoholismem nebyl rozdíl mezi atomoxetinem a placebem ve vztahu k užívání
alkoholu. Ve studii s komorbidní úzkostnou poruchou nedošlo při léčbě atomoxetinem ke zhoršení
komorbidní úzkosti.

Účinnost atomoxetinu v udržení symptomatické odpovědi byla prokázána ve studii, ve které po
počátečním 24týdenním období aktivní léčby byli pacienti splňující kritéria klinicky významné
odpovědi (definované jak zlepšením stupnice CAARS-Inv:Sv, tak i stupnice CGI-S) randomizováni k
dvojitě zaslepené léčbě atomoxetinem nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Na konci 6měsíčního
období splnila kritéria klinicky významné odpovědi větší část pacientů léčených atomoxetinem než
placebem (64,3 % oproti 50,0 %; p=0,001). Pacienti léčení atomoxetinem prokázali statisticky
signifikantně lepší udržení funkčnosti oproti pacientům léčeným placebem, což bylo prokázáno menší
průměrnou změnou celkového skóre stupnice Adult ADHD Quality of Life (AAQoL) v intervalu měsíců (p=0,003) a 6 měsíců (p=0,002).

QT/QTc studie
Důkladná studie QT/QTc provedená u zdravých dospělých pomalých metabolizátorů CYP2D6 s
dávkami až 60 mg dvakrát denně prokázala, že se účinek atomoxetinu na QTc interval při
maximálních koncentracích významně neliší od placeba. K nepatrnému prodloužení QTc intervalu
došlo při zvýšené koncentraci atomoxetinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika atomoxetinu u dětí a dospívajících je obdobná jako u dospělých. Farmakokinetika
atomoxetinu nebyla u dětí do 6 let hodnocena.

Farmakokinetické studie prokázaly, že tobolky a perorální roztok atomoxetinu jsou bioekvivalentní.

Absorpce: Atomoxetin se po perorálním podání rychle a téměř úplně absorbuje, průměrné maximální
pozorované plazmatické koncentrace (Cmax) dosahuje přibližně za 1-2 hodiny po podání. Absolutní

biologická dostupnost atomoxetinu po perorálním podání se pohybovala od 63 % do 94 % v závislosti
na individuálních rozdílech v relativně nízkém metabolismu prvního průchodu. Atomoxetin se může
podávat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce: Atomoxetin je široce distribuován a výrazně se váže (98 %) na plazmatické bílkoviny,
zejména na albumin.

Biotransformace: Atomoxetin podléhá biotransformaci hlavně enzymatickou cestou cytochromu P2D6 (CYP2D6). Osoby se sníženou aktivitou této enzymatické cesty (pomalí metabolizátoři)
představují přibližně 7 % populace kavkazského typu a mají vyšší plazmatické koncentrace
atomoxetinu ve srovnání s osobami s normální aktivitou (rychlí metabolizátoři). U pomalých
metabolizátorů je AUC atomoxetinu přibližně 10krát větší a Css max přibližně 5krát vyšší než u
rychlých metabolizátorů. Hlavním vytvářeným oxidativním metabolitem je 4-hydroxyatomoxetin,
který je rychle glukuronidován. 4- hydroxyatomoxetin je ekvipotentní atomoxetinu, avšak v plazmě
cirkuluje v mnohem menších koncentracích. I když 4-hydroxyatomoxetin se primárně tvoří aktivitou
CYP2D6, u jedinců, u kterých není přítomna aktivita CYP2D6, může být 4-hydroxyatomoxetin tvořen
i několika dalšími enzymy P450, avšak menší rychlostí. Atomoxetin v terapeutických dávkách
neinhibuje ani neindukuje CYP2D6.

Enzymy cytochromu P450: Atomoxetin klinicky významně neinhibuje ani neindukuje enzymy
cytochromu P450, včetně CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 a CYP2C9.

Eliminace: Průměrný eliminační poločas atomoxetinu po perorálním podání je u rychlých
metabolizátorů 3,6 hodin a u pomalých metabolizátorů 21 hodin. Atomoxetin se vylučuje hlavně jako
4- hydroxyatomoxetin-O-glukuronid, a to zejména močí.

Linearita/nelinearita: Farmakokinetika atomoxetinu je v rozmezí dávek studovaných u rychlých i
pomalých metabolizátorů lineární.

Zvláštní skupiny pacientů: Porucha funkce jater způsobuje snížení clearence atomoxetinu, zvýšenou
expozici atomoxetinu (2násobná AUC u lehké poruchy funkce a 4násobná u těžké poruchy funkce
jater) a prodloužení biologického poločasu původní látky ve srovnání se zdravou kontrolní skupinou
se stejným genotypem rychlé metabolizace CYP2D6. U pacientů se středně těžkou až těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pughova třída B a C) mají být úvodní a cílové dávky upraveny (viz bod
4.2).

Střední plazmatické koncentrace atomoxetinu u pacientů s renálním selháním v terminálním stadiu
(end stage renal disease, ESRD) byly obecně vyšší, než hodnoty u zdravých subjektů vyjádřeno jako
zvýšení Cmax (rozdíl 7 %) a AUC0-∞ (rozdíl přibližně 65 %). Rozdíly mezi těmito dvěma skupinami
jsou minimalizovány po úpravě dávky podle tělesné hmotnosti. Farmakokinetika atomoxetinu a jeho
metabolitů u osob s ESRD nenaznačuje nutnost úpravy dávky (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií hodnotících bezpečnost,
toxicitu po opakovaném podávání, genotoxicitu, kancerogenní potenciál nebo reprodukci a vývoj
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Vzhledem k omezení dávky vycházejí z klinické (či
nadsazené farmakologické) odpovědi zvířat na přípravek kombinovaný s metabolickými rozdíly mezi
druhy, maximální tolerované dávky u zvířat použité v neklinických studiích vyvolaly expozice
atomoxetinu podobné nebo jen mírně odlišné expozicím, kterých jsou dosahovány u pomalých
metabolizátorů CYP2D6 při maximálních doporučených denních dávkách.

Na mladých potkanech byla provedena studie s cílem zjistit účinky atomoxetinu na růst a
neurobehaviorální a sexuální vývoj. Bylo pozorováno mírné opoždění začátku vaginální průchodnosti
(při všech dávkách) a prepuciální separace (při dávkách ≥ 10 mg/kg/den) a mírný pokles hmotnosti

nadvarlat a počtu spermií (při dávkách ≥ 10 mg/kg/den). Nebyly však pozorovány žádné účinky na
fertilitu nebo reprodukční výkonnost. Význam těchto nálezů pro člověka není znám.

Březím samicím králíků byl v období organogeneze sondou podáván atomoxetin až do dávky mg/kg/den. Při této dávce byl v 1 ze 3 studií zjištěn pokles počtu živých plodů, vzestup časné
resorpce, mírně zvýšený výskyt atypického odstupu arteria carotis a nepřítomnost arteria subclavia.
Tyto nálezy byly pozorovány při dávkách, které způsobovaly mírnou mateřskou toxicitu. Incidence
těchto nálezů je v pásmu historických kontrolních hodnot. Tyto nálezy nebyly pozorovány do dávek
30 mg/kg/den. Expozice (AUC) nenavázanému atomoxetinu u králíků při dávce 100 mg/kg/den byla
přibližně 3,3násobná (rychlí metabolizátoři CYP2D6) a 0,4násobná (pomalí metabolizátoři CYP2D6),
než tomu bylo u člověka při maximální denní dávce 1,4 mg/kg/den. Nálezy v jedné ze tří studií u
králíků byly neprůkazné a jejich relevance pro člověka není známa.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Simetikonová emulze 30%

Víčko tobolky:
Oxid titaničitý (E 171)
Natrium-lauryl-sulfát
Žlutý oxid železitý (E 172) (pro 18 mg, 80 mg & 100 mg)
Indigokarmín (E 132) (pro 25 mg, 40 mg & 60 mg)
Červený oxid železitý (E 172) (pro 80 mg & 100 mg)
Želatina

Tělo tobolky:
Oxid titaničitý (E 171)
Natrium-lauryl-sulfát
Indigokarmín (E 132) (pouze pro 40 mg)
Žlutý oxid železitý (E 172) (pro 60 mg & 100 mg)
Červený oxid železitý (E 172) (pouze pro 100 mg)
Želatina

Černý inkoust:
Šelak (E 904)
Černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek AURODEHADE tvrdé tobolky je k dispozici v PVC/PE/PVdC-Al blistrech.

Velikost balení:
Blistry: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

AURODEHADE 10 mg tvrdé tobolky: 06/230/17-C
AURODEHADE 18 mg tvrdé tobolky: 06/231/17-C
AURODEHADE 25 mg tvrdé tobolky: 06/232/17-C
AURODEHADE 40 mg tvrdé tobolky: 06/233/17-C
AURODEHADE 60 mg tvrdé tobolky: 06/234/17-C
AURODEHADE 80 mg tvrdé tobolky: 06/235/17-C
AURODEHADE 100 mg tvrdé tobolky: 06/236/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 8.