BERIPLEX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Beriplex 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
Beriplex 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Přípravek Beriplex je dodáván jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok a obsahuje
prothrombinum multiplex humanum. Jedna injekční lahvička nominálně obsahuje následující
množství mezinárodních jednotek (IU) lidských koagulačních faktorů (prothrombinum multiplex
humanum) uvedených v tabulce níže:

Název složky Obsah po
rekonstituci
(IU/ml)
Beriplex
500 IU
obsah v injekční
lahvičce
(IU)
Beriplex
000 IU
obsah v injekční
lahvičce
(IU)
Léčivá látka
Prothrombinum
(factor II
coagulationis
humanus)
20 – 48 400 – 960 800 – Factor VII
coagulationis
humanus
10 – 25 200 – 500 400 – Factor IX
coagulationis
humanus
20 – 31 400 – 620 800 – Factor X
coagulationis
humanus
22 – 60 440 – 1200 880 – Další léčivé látky
Proteinum C 15 – 45 300 – 900 600 – Proteinum S 12 – 38 240 – 760 480 –
Celkový obsah proteinů (proteinum humanum) je 6 – 14 mg/ml rekonstituovaného roztoku.

Specifická aktivita factor IX coagulationis humanus je 2,5 IU/mg proteinum humanum.

Aktivity všech koagulačních faktorů, stejně tak i proteinum C a proteinum S (antigen) byly stanoveny
v souladu s aktuálními validovanými mezinárodními WHO standardy.

Pomocné látky se známým účinkem:
Sodík až 343 mg (približně 15 mmol) ve 100 ml roztoku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.
Bílý nebo mírně zbarvený prášek nebo drobivá pevná látka.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Léčba a perioperační profylaxe krvácení získaného deficitu koagulačních faktorů
protrombinového komplexu, jako je deficit způsobený léčbou antagonisty vitaminu K, nebo v
případě předávkování antagonisty vitaminu K, kdy je vyžadována rychlá úprava tohoto deficitu.

- Léčba a perioperační profylaxe krvácení při vrozeném deficitu vitamin K dependentních
koagulačních faktorů, pokud koncentrát obsahující purifikovaný specifický koagulační faktor
není dostupný.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obecné pokyny dávkování jsou uvedeny níže. Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má
zkušenosti s léčbou poruch koagulace. Dávkování a délka substituční léčby závisí na indikaci léčby, na
závažnosti koagulačního onemocnění, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Dávka a frekvence dávek má být stanovena podle individuálních potřeb pacienta. Intervaly mezi
dávkami se musí upravit podle různých poločasů cirkulace jednotlivých koagulačních faktorů
protrombinového komplexu (viz bod 5.2). Individuální požadavky na dávkování se mohou zjistit
pouze na základě pravidelných stanovení plazmatických hladin jednotlivých koagulačních faktorů,
které nás zajímají, nebo testy na určení celkových hladin protrombinového komplexu (INR, Quickův
test) a kontinuálním sledováním klinického stavu pacienta.

V případě rozsáhlých chirurgických zákroků je nezbytné přesné monitorování substituční léčby
koagulačními metodami (stanovení specifických koagulačních faktorů a/nebo skupinové testy na
hladiny protrombinového komplexu).

- Krvácení a perioperační profylaxe krvácení během léčby antagonisty vitaminu K:

Dávka závisí na hodnotě INR před léčbou a cílové hodnotě INR. INR se má před léčbou měřit v době,
co možná nejbližší k době podání dávky, aby se vypočítala přibližná dávka přípravku Beriplex.
V následující tabulce jsou uvedeny přibližné dávky (ml/kg tělesné hmotnosti rekonstituovaného
přípravku a IU faktoru IX/kg tělesné hmotnosti) nezbytné pro normalizaci INR (např. <1,3) při
různých iniciálních hodnotách INR.

INR před léčbou 2,0 – 3,9 4,0 – 6,0 > 6,Přibližná dávka ml/kg tělesné hmotnosti 1 1,4 Přibližná dávka IU (faktor IX)/kg tělesné hmotnosti 25 35
Dávka je založena na tělesné hmotnosti nepřesahující 100 kg. U pacientů s tělesnou hmotností vyšší
než 100 kg nemá maximální jednotlivá dávka (IU faktoru IX) překročit 2 500 IU při INR 2,0 - 3,9;
500 IU při INR 4,0 - 6,0 a 5 000 IU při INR> 6,0.

Úpravy hemostázy vyvolané antagonisty vitaminu K se obvykle dosáhne přibližně 30 minut po
injekci. Současné podávání vitaminu K se má zvážit u pacientů, kteří dostávají přípravek Beriplex pro
rychlé zrušení účinku antagonistů vitaminu K, protože účinek vitaminem K se obvykle dosahuje
během 4 - 6 hodin. Opakované podávání přípravku Beriplex pacientům, kteří vyžadují rychlé zrušení
léčby antagonisty vitaminu K, není podložené klinickými údaji, a proto se nedoporučuje.

Tato doporučení vycházejí z údajů z klinických studií s omezeným počtem subjektů.
Recovery a trvání účinku se může lišit, proto je během léčby povinné sledování INR.

- Krvácení a perioperační profylaxe při vrozeném deficitu koagulačních faktorů závislých na
vitaminu K, kdy přípravek se specifickým koagulačním faktorem není dostupný.

Výpočet požadované dávky koncentrátu protrombinového komplexu je založen na údajích
z klinických studií:
• Jedna mezinárodní jednotka (IU) faktoru IX na kg tělesné hmotnosti může zvýšit plazmatickou
aktivitu faktoru IX přibližně o 1,3 % (0,013 IU/ml) oproti normální hodnotě
• Jedna mezinárodní jednotka (IU) faktoru VII na kg tělesné hmotnosti zvýší plazmatickou
aktivitu faktoru VII o 1,7 % (0,017 IU/ml) oproti normální hodnotě
• Jedna mezinárodní jednotka (IU) II na kg tělesné hmotnosti zvýší plazmatickou aktivitu faktoru
II o 1,9 % (0,019 IU/ml) oproti normální hodnotě
• Jedna mezinárodní jednotka (IU) X na kg tělesné hmotnosti zvýší plazmatickou aktivitu faktoru
X o 1,9 % (0,019 IU/ml) oproti normální hodnotě.

Dávka specifického koagulačního faktoru se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (IU), která je v
souladu se standardem WHO pro každý faktor. Plazmatická aktivita specifického koagulačního
faktoru se vyjadřuje buď v procentech (v poměru k normální lidské plazmě) nebo v mezinárodních
jednotkách (IU) (ve vztahu k mezinárodnímu standardu pro specifický koagulační faktor).

Jedna mezinárodní jednotka (IU) aktivity koagulačního faktoru odpovídá množství v jednom mililitru
normální lidské plazmy.

Například výpočet požadované dávky faktoru X je založen na empirické zkušenosti, že jedna
mezinárodní jednotka (IU) faktoru X na kg tělesné hmotnosti zvýší plazmatickou aktivitu faktoru X o
0,019 IU/ml.

Požadovaná dávka se stanoví podle následujícího vzorce:
Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadované zvýšení faktoru X (IU/ml) x 53, kde
53 (ml/kg) je převrácená hodnota recovery.

Je nutné si uvědomit, že výpočet je založen na údajích od pacientů léčených antagonisty vitaminu K.
Výpočet na základě údajů od zdravých jedinců poskytuje nižší odhad požadované dávky.

Pokud je známá individuální hodnota recovery, má se použít tato hodnota pro výpočet.

Specifické informace o přípravku jsou dostupné z klinických studií u zdravých dobrovolníků (N = 15),
u pacientů při zrušení účinku antagonistů vitaminu K při léčbě akutního závažného krvácení nebo
perioperační profylaxi krvácení (n = 98, n = 43) (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

V kontrolovaných klinických studiích (viz bod 4.4) u dětí a dospívajících nebyla bezpečnost a
účinnost přípravku Beriplex stanovena.

Starší pacienti
Dávkování a způsob podání u starších pacienti (> 65 let) odpovídá obecným doporučením.

Způsob podání
Pokyny pro rekonstituci přípravku před podáním, viz bod 6.6.
Rekonstituovaný roztok se musí podávat intravenózně (ne více než 8 ml/min *).
Roztok musí být čirý nebo mírně opalizující.
__________________________________________________
* V klinických studiích s Beriplexem byla u pacientů vážící <70 kg určena maximální rychlost
podávání infuze 0,12 ml/kg/min (méně než 8 ml/min).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

V případě diseminované intravaskulární koagulace se protrombinové komplexy mohou použít pouze
po skončení konsumpčního stavu.

Známá anamnéza heparinem indukované trombocytopenie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vyhledejte radu specialisty se zkušenostmi v léčbě koagulačních poruch.

U pacientů se získaným deficitem vitamin K dependentních koagulačních faktorů (např. deficit
vyvolaný léčbou antagonisty vitaminu K) Beriplex lze použít, pouze pokud je nutná rychlá úprava
hladin protrombinového komplexu, jako je velké krvácení nebo urgentní chirurgický zákrok. V jiných
případech obvykle stačí snížit dávku antagonistů vitaminu K a/nebo podat vitamin K.

Pacienti, kteří dostávají antagonisty vitaminu K, mají jako základní onemocnění hyperkoagulační stav
a ten se může po podání infuze lidského protrombinového komplexu zhoršit.

Při vrozeném deficitu jakéhokoliv vitamin K dependentního faktoru se má použít specifický
koagulační faktor, pokud je dostupný.

Pokud se vyskytne alergická nebo anafylaktická reakce, podávání přípravku Beriplex se má okamžitě
zastavit (např. zastavit injekci) a musí se začít příslušná léčba. Léčba závisí na druhu a závažnosti
nežádoucího účinku. V případě šoku se musí neprodleně zahájit standardní protišoková léčba.

Existuje riziko trombózy nebo diseminované intravaskulární koagulace, pokud jsou pacienti s
vrozeným nebo získaným nedostatkem léčeni lidským protrombinovým komplexem, zvláště při
opakovaném podávání. Riziko může být vyšší při léčbě nedostatku izolovaného faktoru VII, protože
ostatní vitamin K dependentní koagulační faktory s delším poločasem se mohou kumulovat a
dosáhnout podstatně vyšší hladiny, než je norma. U pacientů, kteří dostávají koncentráty lidského
protrombinového komplexu, třeba pečlivě sledovat příznaky intravaskulární koagulace nebo
trombózy.

Z důvodu rizika tromboembolických komplikací se při podávání přípravku Beriplex doporučuje
pečlivé sledování zejména pacientů s anamnézou ischemické choroby srdeční, pacientů s
onemocněním jater, peri- a postoperačních pacientů, novorozenců nebo jiných pacientů s rizikem
tromboembolických příhod nebo diseminované intravaskulární koagulace nebo souběžné deficience
inhibitoru.
U každé z těchto situací třeba zvážit poměr přínosu z léčby přípravkem Beriplex a možného rizika
těchto komplikací.

U pacientů s diseminovanou intravaskulární koagulací může být za určitých okolností nezbytné
nahradit koagulační faktory protrombinového komplexu. Tato náhrada se však může provést pouze po
ukončení konsumpčního stavu. (např. léčba vyvolávající příčiny, trvalá normalizace hladiny
antitrombinu III).

Zrušení účinku antagonistů vitaminu K vystavuje pacienty tromboembolickému riziku základního
onemocnění. Obnovení antikoagulace se má co nejdříve důkladně zvážit.

Nežádoucí účinky mohou zahrnovat rozvoj heparinem indukované trombocytopenie, typu II (HIT, typ
II). Charakteristické znaky HIT jsou pokles počtu trombocytů > 50 procent a/nebo výskyt nových
nebo nevysvětlitelných tromboembolických komplikací během léčby heparinem. Nástup je obvykle od
do 14 dnů po zahájení léčby heparinem, ale může se objevit během 10 hodin u pacientů, kteří
dostávali heparin v poslední době (během posledních 100 dní).

Nefrotický syndrom byl hlášen v jednotlivých případech po pokusu o navození imunitní tolerance u
pacientů s hemofilií B inhibitorem faktoru IX a s anamnézou alergické reakce.

Nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Beriplex v případě perinatálního krvácení v důsledku
nedostatku vitaminu K u novorozenců.

Přípravek Beriplex obsahuje až 343 mg sodíku (přibližně 15 mmol) v 100 ml. Nutno vzít v úvahu u
pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Virová bezpečnost
Mezi standardní opatření zabraňující přenosu infekce, které jsou následkem podávání léků
připravených z lidské krve nebo plazmy zahrnují výběr dárců, testování jednotlivých odběrů a poolů
plazmy zaměřené na specifické infekční markery a zařazení účinných výrobních kroků pro
inaktivaci/odstranění virů. Navzdory těmto opatřením při podávání léků připravených z lidské krve
nebo plazmy nelze zcela vyloučit možnost přenosu infekce. Platí to i pro jakékoli neznámé nebo právě
objevené viry nebo jiné patogeny.
Přijatá opatření jsou považována za účinná pro obalené viry, jako je virus lidské imunodeficience
(HIV), virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV) a neobalený virus hepatitidy A (HAV)
a parvovirus B19.

U pacientů s pravidelným nebo opakovaným příjmem protrombinových komplexů vyrobených z
lidské plazmy je třeba zvážit vhodné očkování (proti hepatitidě typu A a B).

Při každém podání přípravku Beriplex pacientovi se důrazně doporučuje zaznamenat název a číslo
šarže přípravku, aby se zachovala souvislost mezi pacientem a šarží přípravku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léky s lidským protrombinovým komplexem neutralizují účinek antagonistů vitaminu K, ale interakce
s jinými léky nejsou známy.

Pokud se provádějí testy na srážení, které jsou citlivé na heparin u pacientů používajících vysoké
dávky lidského protrombinového komplexu, musí se vzít v úvahu přítomnost heparinu jako součásti
podávaného přípravku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství a kojení
Bezpečnost používání lidského protrombinového komplexu během těhotenství a kojení nebyla
prokázána.
Studie na zvířatech nejsou vhodné k posouzení bezpečnosti s ohledem na těhotenství,
embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj.

Lidský protrombinový komplex se má proto během těhotenství a kojení používat, pouze pokud je to
jasně indikováno.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie o účincích na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Reakce alergického nebo anafylaktického typu byly pozorovány méně často, včetně závažných
anafylaktických reakcí (viz bod 4.4).

Substituční léčba může vést k tvorbě cirkulujících protilátek inhibujících jeden nebo více faktorů
lidského protrombinového komplexu. Přítomnost těchto inhibitorů má za důsledek nedostatečnou
klinickou odpověď na léčbu. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované centrum
pro léčbu hemofilie. Anafylaktické reakce byly pozorovány u pacientů s protilátkami proti faktorům
uvedeným v přípravku Beriplex.

Často bylo zaznamenáno zvýšení tělesné teploty.

Existuje riziko tromboembolických příhod po podání lidského protrombinového komplexu (viz bod
4.4.)

Tabulkový přehled nežádoucích reakcí přípravku Beriplex
Následující nežádoucí účinky jsou založeny na údajích z klinických studií, postmarketingových
zkušenostech a také na vědecké literatuře.

Tabulka uvedená níže je na základě klasifikace podle orgánových systémů MedDRA (třída
orgánových systémů a frekvence výskytu). Frekvence jsou založeny na údajích z klinických studií
podle této konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Třída orgánových
systémů MedDRA Nežádoucí reakce na PT Frekvence
Cévní poruchy Tromboembolické příhody* časté
Poruchy krve
a lymfatického systému
Diseminovaná intravaskulární
koagulace
není známo
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita nebo alergické
reakce
méně časté
Anafylaktické reakce včetně
anafylaktického šoku
není známo
Tvorba protilátek není známo
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Zvýšení tělesné teploty časté
*včetně fatálních případů
Informace o bezpečnosti vzhledem k přenosným agens jsou uvedeny v části 4.4.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání přípravku Beriplex u pediatrické populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Aby se zabránilo předávkování, je indikován pravidelný monitoring stavu koagulace během léčby,
neboť používání vysokých dávek koncentrátu protrombinového komplexu (předávkování) bylo
spojeno s případy infarktu myokardu, diseminované intravaskulární koagulace, žilní trombózy a plicní
embolie. V případě předávkování je riziko rozvoje tromboembolických komplikací nebo
diseminované intravaskulární koagulace zvýšené u pacientů s rizikem těchto komplikací.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemorhagikum, krevní koagulační faktory II, VII, IX a X v
kombinaci
ATC kód: B02BD01.

Koagulační faktory II, VII, IX a X, které se syntetizují v játrech pomocí vitaminu K, se obecně
nazývají protrombinový komplex. Kromě koagulačních faktorů přípravek Beriplex obsahuje na
vitaminu K závislé inhibitory koagulace protein C a protein S.

Faktor VII je zymogen aktivního serinového proteázového faktoru VIIa, který vnější cestou zahajuje
koagulaci krve. Propojení komplexu faktor-faktor VIIa aktivuje koagulační faktory IX a X, čímž se
tvoří faktory IXa a Xa. S další aktivací koagulační kaskády se protrombin (faktor II) aktivuje a
transformuje na trombin. Účinkem trombinu se fibrinogen mění na fibrin, který způsobí tvorbu
sraženin. Normální tvorba trombinu je také vitálně důležitá pro funkci trombocytů jako součást
primární hemostázy.

V ojedinělých případech těžký deficit faktoru VII vede ke snížené tvorbě trombinu a tendenci ke
krvácení v důsledku poruchy tvorby fibrinu a poruchy primární hemostázy. Izolovaný nedostatek
faktoru IX je jedním z klasických typů hemofilie (hemofilie B). Izolovaný nedostatek faktoru II nebo
X je velmi vzácný, ale při závažných formách může způsobit tendenci krvácení podobnou jako je u
klasické hemofilie.

Mezi další složky patří koagulační inhibitory protein C a protein S, které jsou také syntetizovány v
játrech. Biologická aktivita proteinu C je vynucena kofaktorem proteinu S.
Aktivovaný Protein C inhibuje koagulaci inaktivací koagulačních faktorů Va a VIIIa. Protein S jako
kofaktor Proteinu C podporuje inaktivaci koagulace. Nedostatek proteinu C je spojen se zvýšeným
rizikem trombózy.

Získaný deficit koagulačních faktorů závislých na vitaminu K se vyskytuje během léčby antagonisty
vitaminu K. Pokud se deficit stane závažným, může to vést k závažnému sklonu ke krvácení
charakterizovanému retroperitoneálním nebo cerebrovaskulárním krvácením častěji než krvácením do
svalů nebo kloubů. Závažná jaterní insuficience také způsobuje značné snížení hladin koagulačních
faktorů závislých na vitaminu K s tendencí klinického krvácení, které je však častěji komplexní v
důsledku simultánně probíhající nízkostupňové intravaskulární koagulace, nízkých hladin trombocytů,
nedostatku inhibitorů koagulace a poruchy fibrinolýzy.

Podávání lidského protrombinového komplexu způsobí zvýšení plazmatických hladin koagulačních
faktorů závislých na vitaminu K, a tím se dočasně upraví koagulační porucha u pacientů s nedostatkem
jednoho nebo více z těchto faktorů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické a in vivo recovery údaje byly získány v studii se zdravými dobrovolníky (N = 15) a
ve dvou studiích zrušení účinku antagonistů vitaminu K při akutním masivním krvácení nebo
perioperační profylaxi krvácení (N = 98, N = 43).

Studie u zdravých dobrovolníků:
15 zdravým dobrovolníkům se podávalo 50 IU/kg přípravku Beriplex. IVR (in vivo recovery) je
zvýšení měřitelných hladin faktoru v plazmě (IU/ml), které lze očekávat po infuzi faktorů (IU/kg)
podávaných jako dávka přípravku Beriplex. Byly hodnoceny přírůstkové IVR pro faktory II, VII, IX,
X a proteiny C a S. K maximálním hladinám všech komponentů došlo v rámci 3hodinového intervalu.
Průměrné přírůstky IVR se pohybovaly v rozmezí 0,016 IU/ml pro faktor IX a 0,028 pro protein C.
Medián plazmatických poločasů a přírůstkové IVR:

Parametr Medián plazmatického
poločasu (rozsah)/hodiny
Přírůstkový IVR
(IU/ml na IU/kg tělesné hmotnosti)
Geometrický průměr 90 % CI†
faktor II 60 (25 – 135) 0,022 (0,020 – 0,023)
faktor VII 4 (2 – 9) 0,024 (0,023 – 0,026)
faktor IX 17 (10 – 127) * 0,016 (0,014 – 0,018)
faktor X 31 (17 – 44) 0,021 (0,020 – 0,023)
protein C 47 (9 – 122) * 0,028 (0,027 – 0,030)
protein S 49 (33 – 83) * 0,020 (0,018 – 0,021)
† Interval spolehlivosti
*terminální poločas, dvojkompartmentový model

Beriplex je distribuován a metabolizován v organismu stejným způsobem, jako endogenní koagulační
faktory II, VII, IX a X.

Intravenózní aplikace znamená, že přípravek je k dispozici okamžitě; biologická dostupnost je úměrná
podané dávce.

Studie inverzního účinku antagonistů vitaminu K při léčbě akutního závažného krvácení:
Průměrné in vivo recovery (IVR) bylo vypočteno u 98 jedinců, kteří dostávali přípravek Beriplex na
léčbu krvácení během léčby antagonisty vitaminu K. Přírůstkové IVR odpovědi se pohybovaly v
rozmezí od 0,016 IU/ml pro faktor VII a 0,019 IU/ml pro protein C.

Studie inverzního účinku antagonistů vitaminu K při léčbě akutního závažného krvácení nebo
perioperační profylaxi krvácení:
Průměrné in vivo recovery (IVR) bylo vypočteno u 43 jedinců, kteří dostávali přípravek Beriplex k
léčbě krvácení nebo perioperační profylaxi krvácení během léčby antagonisty vitaminu K.
Intravenózní podání 1 IU/kg přípravku Beriplex zvýšilo plazmatické hladiny vitamin K dependentních
koagulačních faktorů v rozmezí od 0,013 do 0,023 IU/ml.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Beriplex obsahuje jako léčivé látky faktory protrombinového komplexu (faktory II, VII, IX a X). Jsou
odvozeny z lidské plazmy a chovají se jako endogenní složky plazmy.

Studie toxicity po jedné dávce s přípravkem před pasterizací a ne nanofiltratrovaným přípravkem
vykazuje mírnou toxicitu u myší po podání 200 IU/kg, což je nejvyšší zkoušená dávka. Jedna i.v.
dávka pasterizovaného a nanofiltrovaného produktu až 100 IU/kg byla dobře tolerována u potkanů.
Předklinické studie s podáváním opakovaných dávek (chronické toxicity, karcinogenity a reprodukční
toxicity) nelze zcela provést na běžných zvířecích modelech, vzhledem k vývoji protilátek po aplikaci
heterologních lidských proteinů.

Lokální tolerance po nitrožilním podání přípravku Beriplex bylo prokázána u králíků. Studie
neoantigenicity u králíků neukázala žádné známky tvorby neoepitopu v důsledku pasterizačního
procesu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek:
Sodná sůl heparinu
Roztok lidského albuminu
Koncentrát lidského antitrombinu III
Chlorid sodný
Dihydrát natrium-citrátu
Kyselina chlorovodíková nebo hydroxid sodný (v malých množstvích na úpravu pH)

Rozpouštědlo:
Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána na 24 hodin při pokojové teplotě (max. °C). Z mikrobiologického hlediska má však být přípravek použit okamžitě.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Beriplex 500 IU:
Prášek: injekční lahvička z bezbarvého skla (třídy II) uzavřená pryžovou propichovací zátkou bez
latexu (brombutylová guma), hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem
Rozpouštědlo: 20 ml vody na injekci je v injekční lahvičce z bezbarvého skla (třídy I) uzavřená
pryžovou propichovací zátkou bez latexu (chlorbutylová nebo brombutylová guma), hliníkovým
uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem.
Aplikační souprava: 1 přepouštěcí adaptér s filtrem
Beriplex 1000 IU:
Prášek: injekční lahvička z bezbarvého skla (třídy II) uzavřená pryžovou propichovací zátkou bez
latexu (brombutylová guma), hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem
Rozpouštědlo: 40 ml vody na injekci je v injekční lahvičce z bezbarvého skla (třídy I) uzavřená
pryžovou propichovací zátkou bez latexu (chlorbutylová nebo brombutylová guma), hliníkovým
uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem.
Aplikační souprava: 1 přepouštěcí adaptér s filtrem
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Způsob podání

Všeobecné pokyny
- Roztok musí být čirý nebo mírně opalizující. Po filtraci nebo natažení z injekční lahvičky (viz
níže) před podáním roztok zkontrolujte, zda neobsahuje malé částice nebo nezměnil barvu.
- Nepoužívejte roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují částice.
- Rekonstituce a natažení roztoku se musí provádět za aseptických podmínek.

Rekonstituce
Zahřejte rozpouštědlo na pokojovou teplotu. Sejměte odtrhovací víčka z lahviček s práškem i s
rozpouštědlem, očistěte zátky antiseptickým roztokem a nechte je oschnout než otevřete balení
Mix2Vial.

1. Otevřete Mix2Vial balení vyklopením víčka.
Nevytahujte Mix2Vial z blistru!
2. Postavte injekční lahvičku s rozpouštědlem na rovný a čistý
povrch a pevně ji držte. Uchopte Mix2Vial společně s blistrem
a zatlačte hrot konce modrého adaptéru přímo dolů přes zátku
injekční lahvičky s rozpouštědlem.
3. Opatrně odstraňte blistr ze soupravy Mix2Vial tak, že ho
držíte za okraj a táhnete svisle nahoru. Přesvědčte se, že jste
vytáhli pouze blistrový obal a ne Mix2Vial soupravu.
4. Postavte injekční lahvičku s přípravkem na rovný a tvrdý
povrch. Obraťte injekční lahvičku s rozpouštědlem a
připojeným setem Mix2Vial a zatlačte hrot průhledného konce
adaptéru rovně dolů přes zátku injekční lahvičky s přípravkem.
Rozpouštědlo se automaticky nasaje do injekční lahvičky s
přípravkem.

5. Uchopte jednou rukou část setu Mix2Vial připojeného na
injekční lahvičce s přípravkem a druhou rukou část setu
Mix2Vial připojeného na injekční lahvičce s rozpouštědlem a
proti směru hodinových ručiček rozšroubujte set opatrně na dvě
části.
Zlikvidujte injekční lahvičku s rozpouštědlem s připojeným
modrým Mix2Vial adaptérem.

6. Jemným krouživým pohybem otáčejte injekční lahvičku s
přípravkem s připojeným průhledným adaptérem, dokud
přípravek není úplně rozpuštěn. Netřepejte s ní.

7. Nasajte vzduch do prázdné sterilní injekční stříkačky.
Zatímco je injekční lahvička s přípravkem ve svislé poloze,
připojte injekční stříkačku k Luer nástavci Mix2Vial otáčením
ve směru hodinových ručiček. Vstříkněte vzduch do injekční
lahvičky s přípravkem.

Natáhnutí a aplikace:

8. Zatímco držíte píst injekční stříkačky stlačený, obraťte celý
systém dnem vzhůru. Pomalým vytahováním pístu natáhněte
roztok do injekční stříkačky.

9. Nyní, když byl roztok převeden do injekční stříkačky, pevně
držte válec injekční stříkačky (píst injekční stříkačky směřuje
stále dolů) a odpojte průhledný adaptér Mix2Vial od injekční
stříkačky otáčením proti směru hodinových ručiček.

Je třeba dbát na to, aby se krev nedostala do naplněné injekční stříkačky, protože je riziko, že krev ve
stříkačce se může srazit a sraženina fibrinu by se mohla podat pacientovi.

V případě, že je třeba použít více než jednu injekční lahvičku přípravku Beriplex, je možné spojit
několik injekčních lahviček přípravku Beriplex na jednu infuzi přes komerčně dostupné infuzní
zařízení.

Roztok přípravku Beriplex se nesmí ředit.

Rekonstituovaný roztok se musí podávat intravenózně (ne více než 8 ml/min*).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

__________________________________________________
* V klinických studiích s Beriplexem byla u pacientů vážící <70 kg určena maximální rychlost
podávání infuze 0,12 ml/kg/min (méně než 8 ml/min).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Straße 35041 Marburg
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Beriplex 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok: 75/088/16-C
Beriplex 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok: 75/089/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 3.
Datum posledního prodloužení registrace: 21. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 1.