CANCOMBINO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cancombino 8 mg/12,5 mg tablety
Cancombino 16 mg/12,5 mg tablety
Cancombino 32 mg/12,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Cancombino 8 mg/12,5 mg
Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 8 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Cancombino 16 mg/12,5 mg
Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 16 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Cancombino 32 mg/12,5 mg
Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 32 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
8 mg/12,5 mg 16 mg/12,5 mg 32 mg/12,5 mg
Monohydrát laktosy 76,90 68,90 150,
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Cancombino 8 mg/12,5 mg: bílé, bikonvexní, oválné tablety s půlicí rýhou na jedné straně.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.
Cancombino 16 mg/12,5 mg: světle růžové, bikonvexní, oválné tablety s půlicí rýhou na jedné straně.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.
Cancombino 32 mg/12,5 mg: bílé až nažloutlé, bikonvexní, oválné tablety s půlicí rýhou na jedné
straně.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cancombino je indikován k:

léčbě esenciální hypertenze u dospělých, pokud není monoterapie kandesartan-cilexetilem nebo
hydrochlorothiazidem dostatečně účinná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování při hypertenzi
Doporučená dávka přípravku Cancombino je jedna tableta denně.
Doporučuje se titrace dávky jednotlivými složkami (kandesartan-cilexetilem a hydrochlorothiazidem).


Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na přípravek Cancombino. Při
přechodu z monoterapie hydrochlorothiazidem se doporučuje titrace dávky kandesartan-cilexetilu.
Přípravek Cancombino může být podáván pacientům, u nichž není krevní tlak dostatečně pod
kontrolou monoterapií kandesartan-cilexetilem nebo hydrochlorothiazidem nebo přípravkem
Cancombino v nižších dávkách.

Maximálního antihypertenzního účinku se obvykle dosáhne do 4 týdnů po zahájení léčby.

Zvláštní populace

Starší osoby
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky.

Deplece intravaskulárního objemu
U pacientů s rizikem vzniku hypotenze, jako jsou pacienti s možnou deplecí intravaskulárního objemu,
se doporučuje titrace dávky kandesartan-cilexetilu (u těchto pacientů lze zvážit počáteční dávku
kandesartan-cilexetilu 4 mg).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu je ≥ 80 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu) se doporučuje titrace dávky přípravku Cancombino.
Přípravek Cancombino je u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu) kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkým až středně těžkým chronickým onemocněním jater se doporučuje titrovat dávku
kandesartan-cilexetilu. Přípravek Cancombino je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a/nebo
cholestázou kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Cancombino u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Cancombino se může užívat nezávisle na jídle.
Biologická dostupnost kandesartanu není jídlem ovlivněna.
Mezi hydrochlorothiazidem a jídlem není klinicky významná interakce.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na léčivé látky odvozené od sulfonamidů. Hydrochlorothiazid je léčivou látkou odvozenou od
sulfonamidů.
- 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu).
- Těžká porucha funkce jater a/nebo cholestáza.
- Refrakterní hypokalémie a hyperkalcémie.
- Dna.
- Souběžné užívání přípravku Cancombino s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)


Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce ledvin
Stejně jako u jiných látek inhibujících systém renin-angiotenzin-aldosteron lze očekávat změny
renálních funkcí u citlivých pacientů léčených přípravkem Cancombino (viz bod 4.3).

Transplantace ledvin
Existují omezené klinické důkazy o použití přípravku Cancombino u pacientů, kteří podstoupili
transplantaci ledvin.

Stenóza renální artérie
Jiné léčivé látky, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, včetně antagonistů receptoru
angiotenzinu II, mohou u pacientů s oboustrannou stenózou renální artérie nebo stenózou artérie
u solitérní ledviny zvyšovat hladinu močoviny v krvi a sérový kreatinin.

Deplece intravaskulárního objemu
U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu a/nebo deplecí sodíku se může objevit symptomatická
hypotenze, podobně jako u jiných léčiv ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron. Léčba
přípravkem Cancombino se proto nedoporučuje, dokud se tento stav neupraví.

Anestézie a chirurgický zákrok
U pacientů léčených antagonisty angiotenzinu II se může v důsledku blokády renin-angiotenzin-
aldosteronového systému v průběhu anestézie a chirurgického zákroku vyskytnout hypotenze.
Ve velmi vzácných případech může jít o těžkou hypotenzi, která může vyžadovat podání tekutin
a/nebo vazopresorů intravenózně.

Porucha funkce jater
Při používání thiazidů u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivním onemocněním jater je
třeba opatrnosti, jelikož i malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vést k hepatálnímu
kómatu. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou s podáváním přípravku Cancombino žádné
klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně (hypertrofická obstrukční kardiomyopatie)
Stejně jako u jiných vasodilatátorů, je nutné věnovat zvláštní pozornost pacientům s hemodynamicky
významnou aortální nebo mitrální stenózou nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenzní léčivé látky, které
působí prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Užívání přípravku Cancombino
se z tohoto důvodu u těchto pacientů nedoporučuje.

Nerovnováha elektrolytů
Ve vhodných intervalech se musí sledovat hladiny elektrolytů v séru. Thiazidy, včetně
hydrochlorothiazidu, mohou zapříčinit nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hyperkalcémie,
hypokalémie, hyponatrémie, hypomagnesémie a hypochloremická alkalóza).
Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné
zvýšení koncentrací vápníku v séru. Významná hyperkalcémie může být známkou skrytého
hyperparathyroidismu. Před testováním parathyroidálních funkcí se thiazidy musí vysadit.


Hydrochlorothiazid v závislosti na dávce zvyšuje vylučování draslíku, což může vést k hypokalémii.
Zdá se, že v kombinaci s kandesartan-cilexetilem je tento účinek hydrochlorothiazidu méně výrazný.
Riziko hypokalémie může být zvýšeno u pacientů s cirhózou jater, se zvýšenou diurézou, u pacientů
s nedostatečným příjmem elektrolytů a při souběžném užívání kortikosteroidů nebo
adrenokortikotropního hormonu (ACTH).
Léčba kandesartan-cilexetilem může působit hyperkalémii, zvláště u pacientů se srdečním selháním
a/nebo s poruchou funkce ledvin. Souběžné použití přípravku Cancombino a ACE inhibitorů,
aliskirenu, kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo náhražek soli nebo dalších léčiv, které
mohou zvýšit hladiny sérového draslíku (např. sodná sůl heparinu, kotrimoxazol, označovaný též jako
trimethoprim/sulfamethoxazol), mohou vést ke zvýšeným hladinám draslíku v séru.
Hladiny kalia se musí sledovat. Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což
může způsobit hypomagnesémii.

Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidovými diuretiky může narušit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku
antidiabetik včetně insulinu. Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.
S léčbou thiazidovými diuretiky je spojováno zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů. Při dávkách
obsažených v přípravku Cancombino byly hlášeny jen minimální účinky. Thiazidová diuretika zvyšují
koncentraci kyseliny močové v séru, a tak mohou u citlivých jedinců vyprovokovat záchvat dny.

Fotosenzitivita
Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud
se během léčby fotosenzitivní reakce vyskytnou, doporučuje se léčbu ukončit. Pokud se má za to, že je
opětovné podání diuretika nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem nebo
umělým zářením UVA.

Obecná upozornění
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí především na aktivitě systému renin-
angiotenzin-aldosteron (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním nebo primárním
renálním onemocněním, včetně stenózy renální artérie), byla léčba jinými léčivy, která ovlivňují tento
systém, včetně antagonistů receptoru angiotenzinu II, spojena s projevy akutní hypotenze, azotémie,
oligurie nebo vzácně akutního renálního selhání. Podobně jako u jiných antihypertensiv může náhlé
snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo aterosklerotickou
cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo k náhlé mozkové cévní příhodě.
U pacientů s alergií nebo bronchiálním astmatem v anamnéze i u pacientů bez této anamnézy se
mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce na hydrochlorothiazid, nicméně u pacientů s těmito stavy
v anamnéze jsou pravděpodobnější.
Při užívání thiazidových diuretik byla pozorována exacerbace nebo aktivace systémového lupus
erythematodes.

Antihypertenzní účinek přípravku Cancombino může být zvýšen jinými antihypertenzivy.

Přípravek Cancombino obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají
tento přípravek užívat.

Těhotenství
Léčba antagonisty angiotenzinu II se v těhotenství nesmí nasazovat. Pacientky plánující otěhotnění
musí být převedeny na alternativní způsoby léčby vysokého krevního tlaku se zavedeným
bezpečnostním profilem v těhotenství, ledaže by léčba antagonisty angiotenzinu II byla nezbytná. Při
zjištění těhotenství se léčba antagonisty angiotenzinu II musí ihned ukončit, a pokud je to vhodné,
musí se zahájit alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko


nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Cancombino
vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již
dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukom s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolest očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Sloučeniny, které byly hodnoceny v klinických farmakokinetických studiích, zahrnují warfarin,
digoxin, perorální kontraceptiva (tj. ethinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid a nifedipin.
V těchto studiích nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce.

Lze předpokládat, že účinky hydrochlorothiazidu vedoucí k depleci draslíku budou potencovány
dalšími léčivými přípravky, které jsou spojovány se ztrátami draslíku a hypokalémií (např. další
kaliuretická diuretika, laxativa, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, deriváty kyseliny
salicylové, steroidy, ACTH).

Souběžné užívání přípravku Cancombino a kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo náhražek
soli nebo jiných léčiv, která mohou zvyšovat hladiny draslíku v séru (např. sodná sůl heparinu,
kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sulfamethoxazol), může vést ke zvýšeným hladinám
draslíku v séru. Je vhodné sledovat hladiny draslíku (viz bod 4.4).

Diuretiky navozená hypokalémie a hypomagnesémie predisponují k možným kardiotoxickým
účinkům digitalisových glykosidů a antiarytmik. Pokud se přípravek Cancombino podává spolu
s takovými léčivými látkami anebo s dalšími léčivými látkami, které mohou navodit torsade de
pointes, doporučuje se pravidelné sledování draslíku v séru:
- Antiarytmika Ia. třídy (tj. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
- Antiarytmika III. třídy (tj. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
- Některá antipsychotika (tj. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,
cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
- Ostatní (tj. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, ketanserin, mizolastin,


pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Při souběžném podávání ACE inhibitorů nebo hydrochlorothiazidu s lithiem byl pozorován
reverzibilní vzestup koncentrací lithia v séru s projevy toxicity. Podobný účinek se může vyskytnout
při souběžném podávání antagonistů angiotenzinu II. Použití kandesartanu a hydrochlorothiazidu
s lithiem se nedoporučuje. Pokud je podání této kombinace nezbytné, doporučuje se pečlivé
monitorování plasmatických hladin lithia.

Při souběžném podávání antagonistů angiotenzinu II s nesteroidními antiflogistiky (NSAID)
(tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a s neselektivními
nesteroidními antiflogistiky) může docházet k oslabení antihypertenzního účinku.
Podobně jako u ACE inhibitorů může souběžné užívání antagonistů angiotenzinu II a NSAID vést ke
zvýšenému nebezpečí zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení
sérového draslíku, zvláště pak u pacientů se stávající špatnou funkcí ledvin. Tato kombinace se musí
podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musejí být dostatečně hydratováni a po zahájení
souběžné léčby a poté v pravidelných intervalech je třeba věnovat pozornost monitorování funkce
ledvin.

Diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek hydrochlorothiazidu je NSAID oslaben.

Vstřebávání hydrochlorothiazidu je sníženo kolestipolem nebo cholestyraminem.

Hydrochlorothiazid může potencovat účinky nedepolarizujících periferních myorelaxancií (např.
tubokurarinu).

Thiazidová diuretika mohou zvýšit hladiny kalcia v důsledku snížení jeho exkrece. V případě nutnosti
podávání doplňků kalcia nebo vitaminu D je třeba sledovat hladiny kalcia v séru a podle toho upravit
dávkování.

Thiazidy mohou zvyšovat hyperglykemické účinky beta-blokátorů a diazoxidu.

Anticholinergické látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik
thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Thiazidy mohou zvyšovat riziko vzniku nežádoucích účinků způsobených amantadinem.

Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčiv (např. cyklofosfamidu, methotrexátu)
a potencovat jejich myelosupresivní účinky.

Souběžné požití alkoholu, barbiturátů nebo anestetik může zhoršit posturální hypotenzi.

Léčba thiazidovými diuretiky může snížit glukózovou toleranci. Může být potřeba upravit dávkování
antidiabetických léčiv, včetně insulinu. Metformin se má užívat s opatrností vzhledem k riziku
laktátové acidózy, která může být způsobená selháním funkce ledvin souvisejícím
s hydrochlorothiazidem.

Hydrochlorothiazid může způsobit arteriální reakci na presorické aminy (např. adrenalin) snižující, ale
ne zcela vylučující presorický účinek.

Hydrochlorothiazid může zvýšit riziko akutní renální insuficience, zvláště při vysokých dávkách
jodovaných kontrastních látek.

Souběžná léčba s cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a dnavých komplikací.

Souběžná léčba s baklofenem, amifostinem, tricyklickými antidepresivy nebo neuroleptiky může vést
ke zvýšení antihypertenzního účinku a může indukovat hypotenzi.



Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA):
Používání AIIRA se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Používání
AIIRA je během 2. a 3. trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoli neexistují
kontrolované epidemiologické údaje o riziku u antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), mohou
u této skupiny léčivých látek existovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby antagonistou
receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny
na alternativní antihypertenzivní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství.
Je-li těhotenství diagnostikováno, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být
zahájena alternativní léčba. Je známo, že expozice léčbě AIIRA ve druhém a třetím trimestru
těhotenství vyvolává humánní fetotoxicitu (renální dysfunkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace
lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).
Pokud dojde k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola
funkce ledvin a lebky.
Děti matek, které AIIRA užívaly, musí být pečlivě sledovány z hlediska hypotenze (viz body 4.a 4.4).

Hydrochlorothiazid
S hydrochlorothiazidem jsou v těhotenství, zvláště v prvním trimestru, omezené zkušenosti. Studie na
zvířatech nejsou dostačující.
Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku
hydrochlorothiazidu může jeho užívání v druhém a třetím trimestru těhotenství oslabit fetoplacentální
perfuzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, poruchy elektrolytové rovnováhy
a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi ani preeklampsii,
a to kvůli riziku snížení objemu plasmy a hypoperfuze placenty, bez přínosných účinků na průběh
choroby.
Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných
situací, kdy nelze použít jiný způsob léčby.

Kojení
Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA):
Protože o používání přípravku Cancombino během kojení nejsou k dispozici žádné informace,
přípravek Cancombino se nedoporučuje a přednost se dává alternativním způsobům léčby se
zavedenějším profilem bezpečnosti pro použití během kojení, zvláště při kojení novorozence nebo
předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Thiazidy ve vyšších dávkách
způsobující intenzivní diurézu mohou zastavit tvorbu mléka. Užívání přípravku Cancombino se během
kojení nedoporučuje. Pokud je přípravek Cancombino během kojení užíván, jeho dávky mají být co
nejnižší.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel
nebo obsluze strojů je nutno vzít v úvahu, že se během léčby přípravkem Cancombino mohou
vyskytnout závratě nebo únava.

4.8 Nežádoucí účinky

V kontrolovaných klinických studiích byly nežádoucí účinky přípravku Cancombino mírné a
přechodné. Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo u přípravku Cancombino (2,3 – 3,3 %)
a placeba (2,7 – 4,3 %) podobné.

V klinických studiích s přípravkem Cancombino byly nežádoucí účinky omezeny jen na takové, které
byly předtím hlášeny s kandesartan-cilexetilem a/nebo hydrochlorothiazidem.

Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky s kandesartan-cilexetilem z klinických studií a zkušeností po
uvedení na trh. V souhrnné analýze údajů z klinických studií u hypertenzních pacientů byly nežádoucí
účinky kandesartan-cilexetilu stanovené na základě výskytu nežádoucích účinků s kandesartan-
cilexetilem nejméně o 1 % vyšší, než byl výskyt pozorovaný u placeba:

Četnosti používané v tabulkách v bodě 4.8 jsou:
- Velmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Infekce dýchacích cest
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi vzácné Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Hyperkalémie, hyponatrémie
Poruchy nervového systému Časté Závrať/vertigo, bolesti hlavy
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi vzácné Kašel
Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné Nauzea
Není známo Průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Zvýšení jaterních enzymů, abnormální funkce
jater nebo hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné Angioedém, vyrážka, kopřivka, svědění
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi vzácné Bolesti v zádech, artralgie, myalgie
Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné Porucha funkce ledvin, včetně selhání ledvin
u citlivých pacientů (viz bod 4.4)

Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky s monoterapií hydrochlorothiazidem obvykle v dávkách 25 mg
nebo vyšších.

Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek


Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (včetně cyst a
polypů)
Není známo Nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a
spinaliomy)Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné Leukopenie, neutropenie/agranulocytóza,
trombocytopenie, aplastická anémie, útlum
kostní dřeně, hemolytická anémie
Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy Časté Hyperglykémie, hyperurikémie, poruchy
rovnováhy elektrolytů (včetně hyponatrémie a
hypokalémie)
Psychiatrické poruchy Vzácné Poruchy spánku, deprese, neklid
Poruchy nervového systému Časté Točení hlavy, vertigo
Vzácné Parestézie
Poruchy oka Vzácné Přechodné rozostřené vidění
Není známo Akutní myopie, akutní glaukom s uzavřeným
úhlem, choroidální efuze
Srdeční poruchy Vzácné Srdeční arytmie
Cévní poruchy Méně časté Posturální hypotenze
Vzácné Nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní
vaskulitida)
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Vzácné Dechová tíseň (včetně pneumonitidy a plicního
edému)
Velmi vzácné Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz
bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy Méně časté Anorexie, ztráta chuti k jídlu, podráždění
žaludku, průjem, zácpa
Vzácné Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné Žloutenka (intrahepatální cholestatická
žloutenka)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Vyrážka, kopřivka, fotosenzitivní reakce
Vzácné Toxická epidermální nekrolýza
Není známo Systémový lupus erythematodes, kožní lupus
erythematodes
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Vzácné Svalový spasmus
Poruchy ledvin a močových cest Časté Glykosurie
Vzácné Porucha funkce ledvin a intersticiální nefritida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Slabost
Vzácné Horečka
Vyšetření Časté Zvýšení cholesterolu a triglyceridů
Vzácné Zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu


Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Na základě farmakologických účinků se lze domnívat, že hlavním projevem předávkování
kandesartan-cilexetilu bude symptomatická hypotenze a závratě. V jednotlivých hlášených případech
předávkování (až 672 mg kandesartan-cilexetilu) došlo k plnému uzdravení pacienta.

Hlavními projevy předávkování hydrochlorothiazidu jsou ztráty tekutin a elektrolytů. Lze též
pozorovat závratě, hypotenzi, žízeň, tachykardii, ventrikulární arytmie, sedaci či ztrátu vědomí
a svalové křeče.

Léčba předávkování
Specifické informace o léčbě předávkování přípravkem Cancombino nejsou k dispozici. V případě
předávkování se však navrhují následující opatření.

Pokud je to indikováno, lze zvážit vyvolání zvracení nebo výplach žaludku. V případě symptomatické
hypotenze je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat vitální funkce. Pacient musí být
uložen do polohy vleže s nohama výše než trup. Pokud toto opatření není dostatečné, podat infúzi
fyziologického roztoku pro zvětšení intravaskulárního objemu. Je nutno monitorovat sérové
elektrolyty a acidobazickou rovnováhu a v případě potřeby je upravit. Pokud výše uvedená opatření
nejsou dostačující, lze podat sympatomimetika.

Kandesartan nelze odstranit hemodialýzou. Není známo, do jaké míry lze touto metodou odstranit
hydrochlorothiazid.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, antagonisté
angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DA06.

Mechanismus účinku
Angiotenzin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje
významnou úlohu v patofyziologii hypertenze a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má také
významnou úlohu v patogeneze orgánové hypertrofie a jiných orgánových poškození. Hlavní
fyziologické účinky angiotenzinu II (např. vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace
vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu) jsou zprostředkovány stimulací
receptoru typu 1 (AT1).

Farmakodynamické účinky
Kandesartan-cilexetil je proléčivem, které se v průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu


hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan.
Kandesartan je selektivním antagonistou receptorů pro angiotenzin II typu 1 (AT1), s pevnou vazbou
na receptor a pomalou disociací z receptoru. Nemá agonistickou aktivitu.

Kandesartan neovlivňuje angiotenzin konvertující enzym (ACE) ani jiné enzymy, tak jako inhibitory
ACE. Protože neovlivňuje degradaci kininů, ani metabolismus dalších látek (např. substance P), je
nepravděpodobné, že by AIIRA vyvolávaly kašel. V kontrolovaných klinických studiích
srovnávajících kandesartan-cilexetil s ACE inhibitory byl výskyt kašle nižší ve skupině léčené
kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže na další hormonální receptory nebo iontové kanály,
o nichž je známo, že jsou důležité v systému kardiovaskulární regulace, ani je neblokuje. Blokáda
receptorů AT1 vyvolává na dávce závislý vzestup plasmatických koncentrací reninu, angiotenzinu I
a II a pokles plasmatických koncentrací aldosteronu.

Klinická účinnost a bezpečnost
V randomizovaném klinickém hodnocení u 4 937 starších pacientů (věk 70 až 89 let, z toho 21 %
80letých a starších) s mírnou až středně závažnou hypertenzí trvající v průměru 3,7 roku byl hodnocen
účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8 – 16 mg (střední hodnota 12 mg) na
kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (SCOPE - Study on Cognition and Prognosis in the Elderly).
Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou
podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak z 166/90 na
145/80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním kritériu hodnocení, což
byly závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, ischemická mozková příhoda
a infarkt myokardu bez smrtelných následků), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly.
Ve skupině pacientů léčených kandesartanem se vyskytlo 26,7 příhod na 1 000 pacientoroků, v
porovnání se 30 případy na 1 000 pacientoroků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89, 95 %
konfidenční interval 0,75 až 1,06, p = 0,19).

Hydrochlorothiazid inhibuje aktivní reabsorpci sodných iontů převážně v distálních tubulech ledvin,
a zvyšuje tak exkreci sodných a chloridových iontů a vody. Renální exkrece draselných a hořečnatých
iontů se zvyšuje s rostoucí dávkou diuretika, zatímco vápník se reabsorbuje ve zvýšené míře.
Hydrochlorothiazid snižuje objem plasmy a extracelulární tekutiny a snižuje srdeční výdej a krevní
tlak. Při dlouhodobé léčbě přispívá snížení periferní cévní rezistence ke snížení krevního tlaku.

Výsledky velkých klinických studií ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární morbidity a mortality.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce.
V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC,
odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ
(≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo
63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3, 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

Kandesartan a hydrochlorothiazid mají aditivní antihypertenzní účinek.

U pacientů s hypertenzí způsobuje podávání přípravku Cancombino dlouhodobý pokles arteriálního
krevního tlaku bez reflexního zvýšení tepové frekvence. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po
prvním podání docházelo ke vzniku závažné nebo přehnané hypotenze nebo tzv. „rebound“ efektu po
přerušení léčby. Po jednorázovém podání přípravku Cancombino se obvykle projeví antihypertenzní
účinek v průběhu 2 hodin. Při trvalém podávání je maximálního antihypertenzního účinku dosaženo


v průběhu 4 týdnů a tento účinek je při dlouhodobé léčbě zachován. Přípravek Cancombino užívaný
jednou denně účinně a rovnoměrně snižuje krevní tlak po celý 24 hodinový dávkový interval, pouze
s malým rozdílem mezi maximálním a minimálním účinkem během dávkového intervalu. Ve dvojitě
zaslepených randomizovaných klinických studiích byla kontrola krevního tlaku dosažena
u signifikantně více pacientů ve skupině léčené přípravkem Cancombino v dávce 16 mg/12,5 mg
jednou denně, než ve skupině léčené kombinací losartan/hydrochlorothiazid 50 mg/12,5 mg jednou
denně. Ve dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích byl výskyt nežádoucích účinků,
obzvláště kašle, při léčbě přípravkem Cancombino nižší než při léčbě kombinací ACE inhibitorů a
hydrochlorothiazidu.

Ve dvou klinických studiích (randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
studiích paralelních skupin) zahrnujících 175, respektive 1 524 randomizovaných pacientů, měla
kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg za následek
snížení krevního tlaku o 22/15 mmHg, respektive o 21/14 mmHg a byl signifikantně účinnější než
příslušné samostatné látky.
V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii paralelních skupin s 1 975 randomizovanými
pacienty, kteří nebyli dostatečně kontrolováni dávkou 32 mg kandesartan-cilexetilu jednou denně,
mělo přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg nebo 25 mg za následek další snížení krevního tlaku.
Kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/25 mg byla signifikantně účinnější než
kombinace 32 mg/12,5 mg, celkové průměrné snížení krevního tlaku bylo 16/10 mmHg, respektive
13/9 mmHg.

Přípravek Cancombino je u pacientů stejně účinný bez ohledu na věk nebo pohlaví.

V současné době nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Cancombino u pacientů s renálním
onemocněním/nefropatií, sníženou funkcí levé komory/městnavým srdečním selháním a u pacientů po
infarktu myokardu.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Souběžné podávání kandesartan-cilexetilu a hydrochlorothiazidu nemělo vzájemně klinicky významný
účinek na farmakokinetiku druhé složky.



Absorpce a distribuce

Kandesartan-cilexetil
Po perorálním podání je kandesartan-cilexetil přeměňován na aktivní léčivo kandesartan. Po
perorálním podání roztoku kandesartan-cilexetilu je absolutní biologická dostupnost asi 40 %.
Relativní biologická dostupnost po perorálním podání tablet ve srovnání s perorálním roztokem je asi
34 % s velmi malou variabilitou. Střední hodnota maximální plazmatické koncentrace (Cmax) se
dosahuje za 3 až 4 hodiny po užití tablety. V terapeutickém rozmezí se plasmatické koncentrace
kandesartanu zvyšují lineárně s dávkou. Nebylo pozorováno ovlivnění farmakokinetiky kandesartanu
v závislosti na pohlaví. Plocha pod křivkou plasmatických koncentrací kandesartanu v závislosti na
čase (AUC) není příjmem potravy významně ovlivněna.

Kandesartan je z více než 99 % vázán na plasmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem
kandesartanu (Vd) je 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se po perorálním podání rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu s absolutní
biologickou dostupností přibližně 70 %. Souběžný příjem potravy zvyšuje absorpci o asi 15 %.
Biologická dostupnost se může snižovat u pacientů se srdečním selháním a výraznými edémy.
Hydrochlorothiazid se asi ze 60 % váže na plazmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem (Vd) je
přibližně 0,8 l/kg.

Biotransformace a eliminace

Kandesartan-cilexetil
Kandesartan je eliminován převážně v nezměněné formě močí a žlučí a pouze v menší míře je
metabolizován v játrech (CYP2C9). Dostupné interakční studie neukazují žádný vliv na CYP2Ca CYP3A4. Podle výsledků in vitro se předpokládá, že by se v podmínkách in vivo neměla vyskytnout
interakce s léčivy, jejichž metabolismus závisí na izoenzymech cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4. Eliminační biologický poločas kandesartanu
(t1/2) je asi 9 hodin. Po opakovaném podání nedochází k akumulaci. Po podání kandesartan-cilexetilu
v kombinaci s hydrochlorothiazidem se poločas kandesartanu nemění (asi 9 hodin). Po opakovaných
dávkách kombinace nedochází ve srovnání s monoterapií k dodatečné akumulaci kandesartanu.
Celková plasmatická clearance kandesartanu je asi 0,37 ml/min/kg, přičemž renální clearance je asi
0,19 ml/min/kg. Na renální eliminaci kandesartanu se podílí jak glomerulární filtrace, tak aktivní
tubulární sekrece. Po perorálním podání značeného kandesartan-cilexetilu je asi 26 % dávky
vyloučeno močí jako kandesartan a 7 % jako neaktivní metabolit, zatímco 56 % dávky se zjistí ve
stolici jako kandesartan a 10 % jako neaktivní metabolit.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se nemetabolizuje a je téměř úplně vyloučen v nezměněné formě glomerulární
filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Eliminační biologický poločas hydrochlorothiazidu (t1/2) je asi
hodin. V průběhu 48 hodin se eliminuje močí asi 70 % podané dávky. Po podání
hydrochlorothiazidu v kombinaci s kandesartan-cilexetilem se poločas hydrochlorothiazidu nemění
(asi 8 hodin). Po opakovaných dávkách kombinace nedochází ve srovnání s monoterapií k dodatečné
akumulaci hydrochlorothiazidu.

Farmakokinetika u vybraných populací

Kandesartan-cilexetil
U starších osob (nad 65 let věku) se ve srovnání s mladými lidmi zvyšuje hodnota Cmax, resp. AUC
o 50 %, resp. 80 %. Nicméně vliv podané dávky přípravku Cancombino na krevní tlak i incidenci
výskytu nežádoucích účinků je u starších a mladších pacientů podobný (viz bod 4.2).

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se při opakovaném podání zvyšují
hodnoty Cmax a AUC asi o 50 %, resp. 70 %, nicméně terminální t1/2 v porovnání s pacienty s normální


funkcí ledvin změněn nebyl. Odpovídající změny u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byly
přibližně 50 %, resp. 110 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je terminální t1/2 dvakrát
delší. Farmakokinetika kandesartanu u hemodialyzovaných pacientů je podobná jako u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin.
Ve dvou studiích, které zahrnovaly pacienty s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater, bylo
zvýšení AUC kandesartanu asi o 20 % v jedné studii a o 80 % ve druhé studii (viz bod 4.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou zkušenosti.

Hydrochlorothiazid
U pacientů s poruchou funkce ledvin je terminální t1/2 hydrochlorothiazidu prodloužen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U kombinace nebyly v porovnání s každou ze složek zjištěny žádné kvalitativně nové skutečnosti
ohledně toxicity. V předklinických bezpečnostních studiích vykazoval kandesartan ve vysokých
dávkách účinek na ledviny a na parametry červeného krevního obrazu u myší, potkanů, psů a opic.
Kandesartan působil redukci parametrů červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin,
hematokrit). Kandesartan vyvolal účinky na ledviny (jako např. intersticiální nefritida, dilatace tubulů,
basofilní tubuly, zvýšení plasmatických koncentrací močoviny a kreatininu), které mohou být
sekundární v důsledku hypotenze, vedoucí k narušení renální perfuze. Přidání hydrochlorothiazidu
zvyšuje nefrotoxicitu kandesartanu. Kandesartan může též vyvolat hyperplazii/hypertrofii
juxtaglomerulárních buněk.
Tyto změny jsou důsledkem farmakologického účinku kandesartanu a mají jen malý klinický význam.

V pokročilých stádiích těhotenství byla pozorována fetotoxicita. Přidání hydrochlorothiazidu
signifikantně neovlivnilo výsledky fetálních vývojových studií na potkanech, myších nebo králících
(viz bod 4.6).

Kandesartan i hydrochlorothiazid vykazují při podání velmi vysokých dávek genotoxickou aktivitu.
Údaje z in vitro a in vivo genotoxických testů naznačují, že je nepravděpodobné, aby kandesartan
a hydrochlorothiazid za klinických podmínek vykazovaly mutagenní nebo klastogenní aktivitu.

U žádné ze sloučenin nebyla prokázána karcinogenita.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Cancombino 8 mg/12,5 mg:
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Hyprolosa
Magnesium-stearát
Vápenatá sůl karmelosy
Makrogol
Cancombino 16 mg/12,5 mg:
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Hyprolosa
Magnesium-stearát
Vápenatá sůl karmelosy
Makrogol Červený oxid železitý (E172)



Cancombino 32 mg/12,5mg:
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Hyprolosa
Magnesium-stearát
Vápenatá sůl karmelosy
Makrogol Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

PVC/PVDC-AL blistr:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

OPA/AL/PVC-AL blistr:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Velikost balení:
PVC/PVDC-AL blistr: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tablet, krabička.
OPA/AL/PVC-AL blistr: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tablet, krabička.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Cancombino 8 mg/12,5 mg : 58/320/11-C
Cancombino 16 mg/12,5 mg: 58/321/11-C
Cancombino 32 mg/12,5 mg: 58/322/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 7.


10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 2.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).