CARMUSTINE ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Carmustine Accord 100 mg prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička prášku pro koncentrát pro infuzní roztok obsahuje carmustinum mg.

Po rekonstituci a naředění (viz bod 6.6) obsahuje jeden ml roztoku carmustinum 3,3 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční lahvička rozpouštědla obsahuje 3 ml bezvodého ethanolu (odpovídající 2,37 g).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok.

Prášek: světle žlutý prášek s malým množstvím suchých šupinek, nebo suchá pevná hmota.
Rozpouštědlo: bezbarvá čirá tekutina.
pH a osmolarita infuzního roztoku připraveného k použití jsou:
pH 3,2 až 7,0 [při naředění v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,%) nebo v injekčním roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %)].
Osmolarita: 340 až 400 mosmol/kg [při naředění v injekčním roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo v injekčním roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml
(5%)].

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karmustin je účinný u těchto maligních novotvarů v monoterapii nebo v kombinaci s jinými
cytostatiky a/nebo léčebnými opatřeními (radioterapií, chirurgickým zákrokem):

- tumory mozku (glioblastom, gliomy mozkového kmene, meduloblastom,
astrocytom a ependymom), mozkové metastázy,
- sekundární terapie v případě nehodgkinského lymfomu a Hodgkinovy choroby.
- tumory gastrointestinálního traktu.
- maligní melanom při použití v kombinaci s jinými cytostatiky.
- přípravný režim před autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk (SCT)
u maligních hematologických onemocnění (hodgkinský/nehodgkinský lymfom).

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Carmustine Accord musí podávat výhradně specialisté se zkušenostmi v oblasti
chemoterapie a pod odpovídajícím lékařským dohledem.

Dávkování

Úvodní dávky
Doporučená dávka přípravku Carmustine Accord v monoterapii u pacientů bez předchozí
léčby je 150 až 200 mg/m2 intravenózně každých 6 týdnů. Lze jej podávat jako jednu dávku
nebo rozdělit do denních infuzí jako např. 75 až 100 mg/m2 ve dvou po sobě jdoucích dnech.

Při použití přípravku Carmustine Accord v kombinaci s jinými myelosupresivními
přípravky nebo u pacientů s vyčerpanou rezervou kostní dřeně je nutné upravit dávky dle
hematologického profilu pacienta, a to na základě níže uvedených doporučení.

Sledování a následné dávky
Cyklus přípravku Carmustine Accord neopakujte, dokud se cirkulující krevní elementy
nevrátí na přijatelné hladiny (trombocyty nad 100 000/mm3, leukocyty nad 4 000/mm3). K
tomu dochází obvykle za 6 týdnů. Je zapotřebí provádět časté kontroly krevního obrazu a
vzhledem k opožděné hematologické toxicitě není vhodné podávat opakované cykly dříve
než za 6 týdnů.

Dávky následující po úvodní dávce je nutné upravit dle hematologické odpovědi pacienta na
předcházející dávku, a to jak v monoterapii, tak i v kombinované terapii s jinými
myelosupresivními přípravky. Při upravování dávky doporučujeme následující postup:

Tabulka Nejnižší hladina před podáním dávky Procento předchozí
dávky, které má být
podáno
Leukocyty/mm3 Trombocyty/mm>4 000 >100 000 100 %
000 – 3 999 75 000 – 99 999 100 %
000 – 2 999 25 000 – 74 999 70 %
< 2 000 < 25 000 50 %

Pokud nejnižší hladina po úvodní dávce nepoklesne do stejné řady pro leukocyty a
trombocyty (např. leukocyty >4 000 a trombocyty <25 000), použijte hodnotu uvedenou pro
nejnižší procentuální koncentraci před dávkou (např. u hladiny trombocytů <25 000 podejte
maximálně 50 % předchozí dávky).

Délka léčby karmustinem není omezena. Pokud tumor nebude reagovat nebo pokud se objeví
závažné nebo netolerované nežádoucí účinky, terapii karmustinem je nutné ukončit.

Přípravný režim před SCT
Karmustin se podává v kombinaci s jinými chemoterapeutiky pacientům s hematologickými
malignitami před SCT intravenózně v dávce 300-600 mg/m2.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Karmustin je u dětí a dospívajících do 18 let kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší pacienti
Obecně platí, že při výběru dávky u staršího pacienta je třeba postupovat opatrně. Začínejte
dávkou na nižším konci dávkového rozmezí vzhledem k vyšší prevalenci snížené funkce jater,
ledvin nebo srdce. Zvažte další onemocnění nebo terapii jinými léčivými přípravky. Jelikož u
starších pacientů existuje vyšší prevalence snížených ledvinových funkcí, je třeba dávat pozor
při výběru dávky, rychlost glomerulární filtrace má být monitorována a podle toho dávka
snížena.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin má být dávka přípravku Carmustine Accord snížit, pokud
mají sníženou glomerulární filtraci.

Způsob podání
Intravenóznímu podání po rekonstituci a dalším
naředění.

Rekonstitucí s dodávaným sterilním rozpouštědlem (3ml injekční lahvička) a rozpuštěním sterilní
vodou pro injekci (27 ml) se vytvoří nažloutlý zásobní roztok. Tento zásobní roztok se musí dále
ředit 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo 500 ml 5%
injekčního roztoku glukózy.

Výsledný infuzní roztok připravený k použití podejte okamžitě intravenózní infuzí během jedné
až dvou hodin. Roztok chraňte před světlem. Infuze nemá trvat méně než jednu hodinu, aby se
zabránilo pálení a bolesti v oblasti injekční aplikace. Během podávání sledujte oblast aplikace.

Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

- hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty nitrosomočoviny nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- těžký útlum kostní dřeně
- těžká (terminální) porucha funkce ledvin
- děti a dospívající
- kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Plicní toxicita charakterizovaná plicními infiltráty a/nebo fibrózou byla hlášena s frekvencí do
30 %. Může se rozvinout během 3 let terapie a zdá se, že souvisí s dávkou a kumulativní dávky
200 až 1 500 mg/m2 jsou spojeny se zvýšenou pravděpodobností plicní fibrózy. Rizikové
faktory zahrnují kouření, přítomnost respiračního onemocnění, preexistující radiografické
anomálie, následné nebo souběžné ozařování hrudníku a kombinaci s jinými látkami, které
způsobují postižení plic. Je nutné provést vyšetření výchozí úrovně plicních funkcí a skiagram
hrudníku, s následným častým sledováním plicních funkcí. Zvláště jsou ohroženi pacienti s
výchozí úrovní nižší než 70 % predikované usilovné vitální kapacity (FVC) nebo difuzní kapacity
plic pro oxid uhelnatý (DLCO).

U žen bylo hlášeno zvýšené riziko plicních toxicit u přípravných režimů a SCT. Dosud bylo toto
zvýšené riziko popsáno pro samotnou léčbu, včetně přípravného režimu bez karmustinu (např.
TBI nebo busulfan, cyklofosfamid), nebo s karmustinem (BEAM: karmustin, etoposid, cytrabin
a melfalan nebo CBV: cyklofosfamid, karmustin a etoposid).

Bylo prokázáno, že léčba vysokými dávkami karmustinu (zejména 600 mg/m2) před
transplantací hematopoetických kmenových buněk zvyšuje riziko incidence a závažnosti
plicních toxicit. U pacientů s dalšími riziky pro plicní toxicity je proto třeba zvážit použití
karmustinu oproti jeho rizikům.

Léčba vysokými dávkami karmustinu zvyšuje riziko a závažnost infekcí, srdeční, jaterní,
gastrointestinální a renální toxicitu, stejně jako poruchy nervového systému a poruchy
elektrolytů (hypokalemie, hypomagnesemie, a hypofosfatemie).

Pacienti s komorbiditami a horším stavem onemocnění mají vyšší riziko nežádoucích účinků. To
je potřeba respektovat zejména u starších pacientů.

Jaterní a ledvinové funkce je nutné zkontrolovat před terapií a v jejím průběhu je pravidelně
sledovat (viz bod 4.8).

Při léčbě chemoterapeutiky může dojít k výskytu neutropenické enterokolitidy jako
nežádoucího účinku souvisejícího s léčbou.

Karmustin je kancerogenní u potkanů a myší v dávkách nižších než doporučovaná dávka u
člověka (dle plochy povrchu těla) (viz bod 5.3).

Toxicita pro kostní dřeň je častým a závažným toxickým nežádoucím účinkem karmustinu. Po
dobu minimálně 6 týdnů od podání dávky je nutná častá kontrola krevního obrazu. V případě
snížené hladiny cirkulujících trombocytů, leukocytů nebo erytrocytů v důsledku předchozí
chemoterapie nebo z jiných příčin je nutné dávku upravit (viz tabulka 1, bod 4.2).

Během terapie je nutné pravidelně kontrolovat a sledovat jaterní, ledvinové a plicní funkce (viz
bod 4.8). Dávky přípravku Carmustine Accord neopakujte dříve než každých 6 týdnů. Toxicita
karmustinu pro kostní dřeň je kumulativní, a tudíž je nutné na základě minimálních hodnot
krevního obrazu po předchozích dávkách zvážit úpravu dávky (viz bod 4.2).

Přímé podávání karmustinu do a. carotis je považované za experimentální postup a je spojeno s
oční toxicitou.

Varování k pomocným látkám:
Tento léčivý přípravek obsahuje 2,37 g alkoholu (ethanolu) v každé lahvičce o objemu 3 ml s
rozpouštědlem.
Dávka 600 mg/m2 tohoto léčivého přípravku podávaná dospělému o tělesné hmotnosti 70 kg
má za následek expozici ethanolu v hodnotě 365,66 mg/kg, což může způsobit nárůst
koncentrace alkoholu v krvi na přibližně 60,94 mg/100 ml. Pro srovnání, u dospělého, který
vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu v krvi přibližně 50 mg/100 ml.
Současné podávání s léčivými přípravky s obsahem např. propylenglykolu nebo ethanolu
může vést k akumulaci ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky. Protože tento léčivý přípravek se
obvykle podává pomalu v průběhu 1-2 hodin, účinky alkoholu mohou být sníženy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fenytoin a dexamethason
Při kombinaci s chemoterapeutiky je nutné očekávat sníženou aktivitu antiepileptik.

Cimetidin
Konkomitantní použití s cimetidinem vede k opožděnému závažnému suspektnímu
zvýšenému toxickému účinku karmustinu (vzhledem k inhibici metabolismu karmustinu).

Digoxin
Konkomitantní použití s digoxinem vede k opožděnému středně silnému suspektnímu
sníženému účinku digoxinu (vzhledem ke sníženému vstřebávání digoxinu).

Melfalan
Konkomitantní použití s melfalanem zvyšuje riziko plicní toxicity.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / mužská a ženská antikoncepce
Ženy mají používat účinnou antikoncepci, aby neotěhotněly během terapie ani po dobu
nejméně 6 měsíců po skončení léčby.

Pacienty mužského pohlaví je třeba poučit, že během léčby karmustinem a po dobu nejméně měsíců po jejím skončení mají používat adekvátní antikoncepční prostředky.

Těhotenství
Karmustin není vhodné podávat těhotným pacientkám. Bezpečnost použití v těhotenství nebyla
stanovena a je tudíž nutné pečlivě zvážit výhody ve srovnání s rizikem toxicity. V dávkách
odpovídajících lidské je karmustin embryotoxický pro potkany a králíky a teratogenní pro
potkany (viz bod 5.3). Při použití přípravku Carmustine Accord během těhotenství, nebo
jestliže pacientka otěhotní při používání přípravku Carmustine Accord, je pacientku nutno
informovat o možném riziku pro plod.

Kojení
Není známo, zda se karmustin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro
novorozence/kojence nelze vyloučit. Přípravek Carmustine Accord je kontraindikován během
kojení a až 7 dní po terapii (viz bod 4.3).

Fertilita
Karmustin může ovlivňovat fertilitu mužů. Je třeba je poučit o potenciálním riziku infertility a
doporučit jim před terapií karmustinem vyhledat specialistu na fertilitu / plánování rodiny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Carmustine Accord nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.
Bude však nutné vzít v potaz možnost, že množství alkoholu v tomto přípravku může narušit
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Tabulka uvádí nežádoucí účinky hlášené během léčby tímto přípravkem, které však nemusí
mít kauzální vztah s léčivým přípravkem. Jelikož se klinická hodnocení provádějí za velice
specifických podmínek, pozorovaná incidence nežádoucích účinků nemusí odpovídat
výskytu v klinické praxi. Nežádoucí účinky jsou obvykle zařazeny, pokud byly v monografii
k přípravku nebo pivotních klinických studiích hlášeny u více než 1 % pacientů, a/nebo jsou
považovány za klinicky důležité. Pokud jsou dostupné placebem kontrolované studie,
nežádoucí účinky jsou zařazeny, pokud je jejich incidence v léčené skupině o ≥5 % vyšší.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky karmustinu uvedené dle tříd orgánových systémů
databáze MedDRA a konvencích pro incidenci s klesající závažností:
velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:
Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinky
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Časté Akutní leukemie, dysplazie kostní dřeně
– po dlouhodobém používání.
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté Anémie.
Velmi časté Myelosuprese.
Poruchy
nervového
systému

Velmi časté Ataxie, závratě, bolest hlavy.
Časté Encefalopatie (vysokodávková terapie a
omezení dávky).
Není známo Bolest svalů, status epilepticus,
epileptický záchvat, záchvat typu grand
mal.
Poruchy oka Velmi časté Oční toxicity, přechodné zarudnutí
spojivky a rozmazané vidění kvůli
sítnicovému krvácení.
Srdeční poruchy Velmi časté Hypotenze, kvůli alkoholu obsaženému
v rozpouštědlu (vysokodávková
terapie).
Není známo Tachykardie.
Cévní poruchy Velmi časté Flebitida.
Vzácné Venookluzivní onemocnění
(vysokodávková terapie).
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Plicní toxicita, intersticiální fibróza (u
dlouhodobé terapie a kumulativní
dávky)*
Pneumonitida.
Vzácné Intersticiální fibróza (s nižšími
dávkami).
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Emetogenní potenciál. Nauzea a
zvracení - závažné
Časté Anorexie, zácpa, průjem, stomatitida.
Poruchy jater a žlučových cest Časté Reverzibilní hepatotoxicita rozvíjející se
až 60 dní po podání (vysokodávková
terapie a omezení dávky) s
následujícími příznaky:
- reverzibilní zvýšení bilirubinu,
- reversibilní zvýšení
alkalické fosfatázy,
- reversibilní zvýšení AST
(SGOT). Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Velmi časté Dermatitida u topického použití se
zlepšuje snížením koncentrace látky v
přípravku, přechodná hyperpigmentace
po náhodném kožním kontaktu.
*U žen bylo při léčbě přípravnými režimy a HPCT hlášeno zvýšené riziko plicních toxicit.
Dosud bylo popsáno zvýšené riziko pro samotnou léčbu včetně přípravných režimů bez
karmustinu (např. TBI nebo busulfan-cyklofosfamid), nebo s karmustinem (BEAM:
karmustin, etoposid, cytarabin a melfalan nebo CBV: cyklofosfamid, karmustin a etoposid).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Myelosuprese
Myelosuprese je velice častá a začíná 7 až 14 dní po podání s obnovou za 42 až 56 dní po
podání. Myelosuprese je spojená s dávkou a kumulativní dávkou, často je bifázická.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Plicní fibróza (s fatálními následky), plicní infiltrace
Plicní toxicita byla pozorována až u 30 % pacientů. V případech s časným rozvojem
plicní toxicity (do 3 let od zahájení léčby) došlo k vzniku plicních infiltrátů a/nebo plicní
fibrózy, přičemž některé případy byly fatální. Pacienti byli ve věku 22 měsíců až 72 let.
Rizikové faktory zahrnují kouření, respirační onemocnění, existující radiografické abnormity,
následné nebo souběžné ozařování hrudníku a kombinaci s jinými léčivými látkami, které
mohou způsobovat poškození plic. Incidence nežádoucích účinků pravděpodobně souvisí s
dávkou; kumulativní dávky 1 200–1 500 mg/m2 byly spojeny se zvýšenou pravděpodobností
plicní fibrózy. Během léčby je nutné pravidelně provádět testy plicních funkcí (FVC, DLCO).
U pacientů s výchozí úrovní <70 % usilovné vitální kapacity nebo difuzní kapacity plic pro oxid
uhelnatý je dle těchto testů riziko vyšší.

U pacientů, kteří dostali karmustin v dětství nebo během dospívání, byly popsány případy plicní
fibrózy s extrémně opožděným rozvojem (až 17 let po terapii).

Dlouhodobé sledování 17 pacientů, kteří přežili tumory mozku v dětství, ukázalo, že 8 z nich
zemřelo na plicní fibrózu. Ke 2 z těchto 8 úmrtí došlo během prvních 3 let od léčby a k 6 z nich
během 8 až 13 let od léčby. Medián věku pacientů, kteří zemřeli v důsledku léčby, byl 2,5 roku
(1–12 let), medián věku pacientů dlouhodobě přežívajících na léčbě byl 10 let (5–16 let).
Všichni pacienti mladší 5 let v době léčby zemřeli na plicní fibrózu; dávka karmustinu, další
dávka vinkristinu ani ozařování páteře nemělo žádný vliv na fatální následek.

Všichni přežívající pacienti v následném sledování měli diagnostikovánu plicní fibrózu. Použití
karmustinu u dětí a dospívajících do 18 let je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Plicní toxicita byla po uvedení přípravku na trh prokázána také jako pneumonitida a
Časté Alopecie, zrudnutí (vzhledem k obsahu
alkoholu v rozpouštědle; prodloužení
doby podávání <1– 2 h), reakce v místě
injekčního podání.
Není známo Riziko extravazace: působící puchýře.
Poruchy ledvin a močových cest Vzácné Renální toxicita.
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Vzácné Gynekomastie.
Není známo Infertilita, teratogenita.
Poruchy metabolismu a výživy Není známo Elektrolytové abnormality
(hypokalemie, hypomagnezemie a
hypofosfatemie).
intersticiální plicní onemocnění. Pneumonitida je popisována u dávek >450 mg/m2 a
intersticiální plicní onemocnění u dlouhodobé terapie a kumulativní dávky >1 400 mg/m2.

Emetogenní potenciál
Emetogenní potenciál je u dávek >250 mg/m2 vysoký a u dávek ≤250 mg/m2 vysoký až střední.
Nauzea a zvracení jsou závažné a začínají do 2 až 4 hodin od podání, přetrvávají 4 až 6 hodin.

Renální toxicita
Renální toxicita je vzácná, ale objevuje se u kumulativních dávek <1 000 mg/m2.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Hlavním příznakem intoxikace je myelosuprese. Kromě toho se můžou objevit následující
závažné nežádoucí účinky: jaterní nekróza, intersticiální pneumonitida, encefalomyelitida. Není
k dispozici specializované antidotum.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, alkylační látky, deriváty nitrosomočoviny.
ATC kód: L01AD
Mechanismus účinku
Karmustin je cytostatická látka nitrosomočovinového typu bez specifického působení vůči
buněčnému cyklu, která vykazuje několik mechanismů cytotoxicity pro tumory. Jako
alkylační látka je schopná alkylovat reaktivní místa na nukleoproteinech, čímž interferuje se
syntézou DNA a RNA a opravami DNA. Je schopna vytvářet meziřetězcové příčné vazby v
DNA, což brání replikaci a transkripci DNA. Kromě toho karmustin váže karbamylové
skupiny na lysinové zbytky na proteinech, což vede k ireverzibilní inaktivaci enzymů, včetně
glutathionreduktázy. Karbamylace karmustinu je obecně považována za méně významný
faktor účinnosti na tumory než alkylační účinek, ale karbamylace může inhibovat opravu
DNA.

Farmakodynamické účinky
Cytostatické a toxické účinky karmustinu můžou být způsobeny jeho metabolity. Karmustin a
příbuzné nitrosomočoviny jsou ve vodných roztocích nestabilní a spontánně se degradují na
reaktivní meziprodukty, které jsou schopné alkylace a karbamylace. Alkylační meziprodukty
jsou pravděpodobně zodpovědné za protinádorový účinek karmustinu. Názory na roli
karbamylačních meziproduktů jako mediátorů biologických účinků nitrosomočovin však
nejsou jednotné. Na jednu stranu byla jejich karbamylační aktivita spojena s cytologickými
vlastnostmi jejich výchozích látek inhibicí enzymů zajišťujících opravu DNA. Na druhou
stranu se objevily hypotézy, že karbamylační látky můžou zprostředkovat některé toxické
účinky karmustinu.

Vzhledem ke svému lipofilnímu charakteru karmustin prochází hematoencefalickou bariérou
lehce.

Pediatrická populace

Vzhledem k vysokému riziku plicní toxicity se přípravek Carmustine Accord nepoužívá u dětí a
dospívajících.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
K degradaci intravenózně podaného karmustin dochází rychle, po 15 minutách není
detekovatelná žádná intaktní látka. Vzhledem k dobré rozpustnosti v tucích a absenci
ionizace při fyziologickém pH prochází karmustin velice dobře přes hematoencefalickou
bariéru. Hladiny radioaktivity v mozkomíšním moku jsou minimálně o 50 % vyšší než
hladiny současně naměřené v plazmě. Kinetika karmustinu u člověka je charakterizovaná
dvoukomorovým modelem. Po intravenózní infuzi trvající 1 hodinu klesá plasmatická
hladina karmustinu bifázickým způsobem. Poločas α je 1–4 minuty a poločas β 18–minut.

Biotransformace
Předpokládá se, že metabolity karmustinu jsou zodpovědné za jeho cytostatické a toxické
účinky.

Eliminace
Přibližně 60 až 70 % celkové dávky se vyloučí močí během 96 hodin a asi 10 % v podobě
vydechovaného CO2. U zbytku není eliminace stanovena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karmustin byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a embryotoxický u králíků v dávkách
odpovídajících dávce pro člověka. Karmustin ovlivňoval fertilitu potkaních samců v dávkách
vyšších než je dávka pro člověka. Karmustin byl na klinicky relevantních dávkových
hladinách kancerogenní u potkanů a myší.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek
Bez pomocných látek.

Rozpouštědlo
Bezvodý ethanol.

6.2 Inkompatibility

Intravenózní roztok není stabilní v polyvinylchloridových nádobách. Všechny plasty
přicházející do kontaktu s infuzním roztokem karmustinu (např. infuzní set atd.) musí být z
polyetylenu bez obsahu PVC. V opačném případě použijte skleněné pomůcky.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti
10

Neotevřená injekční lahvička
roky.

Po rekonstituci (rekonstituovaný zásobní roztok)
Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného zásobního roztoku byla prokázána na dobu
24 hodin při teplotě 2 až 8 °C.

Po naředění (naředěný roztok pro infuzi)
Chemická a fyzikální stabilita roztoku po naředění 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného
nebo 5% injekčním roztokem glukózy a uchovávání ve skleněném nebo polypropylenovém
obalu byla prokázána na dobu 4 hodin při teplotě 20 °C – 25 °C, chráněný před světlem. Tyto
roztoky zůstanou také stabilní po dobu 24 hodin** při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C) a
další 3 hodiny při teplotě 20 °C – 25 °C, chráněné před světlem.

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření, rekonstituce a ředění nevylučuje riziko
mikrobiální kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Roztok musí být do konce podávání chráněn před světlem.

**24hodinová doba uchovávání po otevření před použitím konečného naředěného roztoku je
celková doba, karmustin je v roztoku včetně doby, kdy je rekonstituován pomocí 3 ml
ethanolu a 27 ml vody pro injekci.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C).
Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky
uchovávání po rekonstituci a dalším ředění léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Prášek
Jantarově hnědá skleněná lahvička (30 ml) uzavřená šedou brombutylovou pryžovou zátkou
a hliníkovým krytem s polypropylenovým víčkem.

Rozpouštědlo
Injekční lahvička z čirého skla (5 ml) uzavřená butylovou pryžovou zátkou potaženou látkou
Fluorotec s hliníkovým krytem a polypropylenovým víčkem.

Velikost balení:
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku se 100 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok a injekční lahvičku se 3 ml rozpouštědla.
Balení obsahuje 10 injekčních lahviček se 100 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok a
10 injekčních lahviček se 3 ml rozpouštědla.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Karmustin prášek pro koncentrát pro infuzní roztok neobsahuje žádné konzervační látky a
není určen k použití jako vícedávková injekční lahvička. Rekonstituce a další ředění se musí
provádět za aseptických podmínek.
11

Uchovávání karmustinu při teplotě 28 °C nebo vyšší může vést ke zkapalnění látky,
protože karmustin má nízký bod tání (přibližně 28,0 °C až 29,0 °C). Výskyt olejového filmu
na dně lahvičky, který je viditelný při kontrole lahvičky v jasném světle, je známkou
rozkladu. Znehodnocený přípravek se nesmí použít. V neotevřené injekční
lahvičce se mohou objevit ostré šupinky až pevná hmota, ale nesmí se objevit známky
rozkladu karmustinu.

Rekonstituce a ředění prášku pro koncentrát pro infuzní roztok
Rozpusťte karmustin (100 mg prášku) se 3 ml dodaného sterilního chlazeného rozpouštědla
ethanolu v primárním obalu (hnědá skleněná injekční lahvička). Před přidáním sterilní vody
pro injekci musí být karmustin úplně rozpuštěn v ethanolu. Rozpouštění prášku může trvat
tři minuty. Poté do roztoku alkoholu asepticky přidejte 27 ml sterilní vody pro injekci.
Pečlivě promíchejte 30 ml zásobního roztoku.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml zásobního roztoku 3,3 mg karmustinu v 10% ethanolu a
má pH 4,0 - 6,8.

Rekonstitucí, provedenou dle doporučení, se vytvoří nažloutlý zásobní roztok bez viditelných
částic

30 ml zásobního roztoku je nutné ihned naředit přidáním 30 ml zásobního roztoku buď do
500 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo do 500 ml
5% injekčního roztoku glukózy.

Roztok připravený k použití se má podávat po dobu 1 až 2 hodin.

Infuzní podání přípravku Carmustine Accord za dobu kratší než 1 hodina může v místě injekce
vyvolat intenzivní bolest a pálení (viz bod 4.2).

Musí být dodrženy pokyny pro bezpečné zacházení a likvidaci cytostatik.

Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem zacházet.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 02-677, Varšava
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/392/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12
Datum první registrace: 7. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 5.