CAZACOMBI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cazacombi 5 mg/12,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje cilazaprilum 5 mg (ve formě cilazaprilum monohydricum) a
hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 153,22 mg laktosy/tableta.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Růžové, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety. Rozměry tablety: 10,5 mm x 5,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cazacombi je indikován k léčbě hypertenze u dospělých pacientů, u kterých není krevní tlak
dostatečně upraven samotným cilazaprilem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka přípravku Cazacombi je jedna tableta (5,0 mg cilazaprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu)
podávaná jednou denně.

Pacienti s poruchou renálních funkcí
Pokud je u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí nutná souběžná léčba diuretiky, je vhodnější
spolu s cilazaprilem podávat kličková diuretika, než thiazidová diuretika. Z tohoto důvodu se
nedoporučuje podávat přípravek Cazacombi u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí (viz bod
4.3).

Pacienti s jaterní cirhózou
Vzhledem k tomu, že se u pacientů s jaterní cirhózou léčených standardními dávkami ACE inhibitorů
může objevit významná hypotenze, je u pacientů s jaterní cirhózou, u kterých je nutné podávat
cilazapril spolu s hydrochlorothiazidem, nutné opatrně vytitrovat dávky jednotlivých složek přípravku
(viz bod 4.4).

Starší pacienti
V klinických studiích byla účinnost a snášenlivost cilazaprilu a hydrochlorothiazidu podávaných
souběžně podobná u starších i mladších pacientů s hypertenzí, ačkoli farmakokinetické údaje ukazují,
že clearance obou složek je u starších pacientů snížená (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí a mladistvých do 18 let nebyla stanovena, proto se podávání přípravku


Cazacombi v této věkové skupině nedoporučuje.

Způsob podání
Přípravek Cazacombi by měl být užíván jednou denně. Dávka by se měla užívat vždy přibližně
ve stejnou denní dobu. Protože příjem potravy nemá žádný klinicky významný vliv na jeho absorpci,
může být přípravek Cazacombi podáván před nebo po jídle. Tablety se nesmí žvýkat nebo drtit a vždy
by měly být zapity sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
- Hypersenzitivita na jiné ACE inhibitory, thiazidová diuretika nebo sulfonamidy;
- Anamnéza angioneurotického edému v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitory;
- Hereditární nebo idiopatický angioneurotický edém;
- Porucha renálních funkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73m2) nebo anurie;
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);
- Souběžné užívání přípravku Cazacombi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1);
angiotensin-aldosteron, jako je např. u renovaskulární hypertenze nebo dalších případů, kdy dochází
k renální hypoperfuzi, sodíkové nebo objemové depleci nebo v případě předchozí léčby jinými
vazodilatancii. Tyto stavy se mohou vyskytovat společně, zvláště u pacientů s těžkým srdečním
selháním.
Hypotenze by měla být léčena uložením pacienta do polohy vleže naznak a volumovou expanzí.
Jakmile je pacient objemově kompenzován, lze v podávání cilazaprilu pokračovat, ale měl by být
podáván v nižších dávkách. Pokud hypotenze přetrvává, měla by být léčba ukončena.
U rizikových pacientů je třeba zahajovat léčbu cilazaprilem pod lékařským dohledem, nízkou úvodní
dávkou a opatrnou titrací. Je-li to možné, měla by být léčba diuretiky dočasně přerušena. Podobná
opatření je třeba přijmout u pacientů s anginou pectoris nebo cerebrovaskulárním onemocněním,
u kterých může hypotenze způsobit myokardiální nebo cerebrální ischémii.



Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Porucha renálních funkcí
Přípravek Cazacombi je kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2.
U pacientů s lehkou poruchou renálních funkcí je třeba dávkování cilazaprilu upravit podle clearance
kreatininu. Součástí obvyklé péče o pacienty s poruchou renálních funkcí je rutinní monitorování kalia
a kreatininu.
ACE inhibitory mají prokázané renoprotektivní účinky, ale mohou způsobovat reverzibilní poruchu
renálních funkcí u pacientů se sníženou renální perfuzí, způsobenou bilaterální stenózou renální
artérie, těžkým městnavým srdečním selháním, volumovou deplecí, hyponatrémií nebo vysokými
dávkami diuretik a u pacientů, kterým jsou podávána nesteroidní antiflogistika (NSAID). Preventivní
opatření zahrnují vysazení nebo přechodné přerušení léčby diuretiky, zahájení léčby velmi malými
dávkami ACE inhibitorů a opatrnou titraci dávky.
U pacientů se stenózou renální artérie napomáhá aktivace systému renin-angiotensin-aldosteron
k udržování renální perfuze zúžením eferentních arteriol. Proto blokáda tvorby angiotensinu II
a pravděpodobně také zvýšení tvorby bradykininu, které způsobují vazodilataci eferentních arteriol,
vedou ke snížení tlaku glomerulární filtrace. Hypotenze přispívá dále ke snížení renální perfuze (viz
bod 4.4 „Hypotenze“). Stejně jako u ostatních látek, které účinkují na systém renin-angiotensin, je
i zde zvýšené riziko renální nedostatečnosti, včetně akutního renálního selhání, pokud jsou
cilazaprilem léčeni pacienti se stenózou renální arterie. Proto by se mělo u těchto pacientů postupovat
s opatrností. Pokud se objeví renální selhání, je třeba léčbu ukončit.

Hypersenzitivita/angioneurotický edém
S užíváním ACE inhibitorů je spojován angioneurotický edém, se zaznamenanou incidencí 0,1 -
0,5 %. Angioedém způsobený ACE inhibitory se může projevovat jako opakující se epizody otoku
obličeje, který po vysazení léčby ustupuje, nebo jako akutní orofaryngeální edém a obstrukce
dýchacích cest, která vyžaduje akutní léčbu a může být život ohrožující. Další formou je angioedém
střeva, který se nejčastěji objevuje v průběhu prvních 24-48 hodin léčby. Riziko angioedému se zdá
vyšší u černošské populace ve srovnání s populací indoevropskou. U pacientů s anamnézou
angioedému, který nesouvisel s ACE inhibitory, může být zvýšené riziko jeho vzniku.

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce cilazaprilu. Léčbu cilazaprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Anafylaxe

Hemodialýza
U pacientů dialyzovaných na vysokoprůtokových membránách (např. AN 69) se při užívání ACE
inhibitorů objevila anafylaktická reakce. U takovýchto pacientů je třeba zvážit užití odlišného typu


dialyzační membrány nebo odlišnou třídu přípravků k léčbě hypertenze.

LDL (low-density lipoproteins) aferéza
U pacientů, kterým jsou podávány ACE inhibitory v průběhu LDL aferézy s natrium-dextran-sulfátem
byly zaznamenány případy život ohrožující anafylaktické reakce. Tomu lze předejít dočasným
přerušením léčby ACE inhibitory před každou aferézou.

Desenzibilizace
U pacientů, kteří podstupují desenzibilizační léčbu vosím nebo včelím jedem v době, kdy užívají ACE
inhibitory, se mohou objevit anafylaktické reakce. Léčba cilazaprilem musí být před zahájením
desenzibilizační léčby ukončena a cilazapril by neměl být nahrazen beta-blokátorem.

Poruchy funkce jater
U pacientů léčených cilazaprilem byly hlášeny jednotlivé případy poruch jaterních funkcí, jako jsou
zvýšené hodnoty jaterních funkčních testů (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza, GMT)
a cholestatická hepatitida s nebo bez nekrózy. U pacientů, u kterých se rozvinula žloutenka, nebo
u kterých bylo zaznamenáno výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měl být přípravek Cazacombi
vysazen a pacientům by měla být poskytnuta odpovídající lékařská péče.
U pacientů s jaterní cirhózou (ale bez ascitu), u kterých je nutná léčba hypertenze, je třeba cilazapril
nasazovat v nízké dávce a s velkou opatrností z důvodu možného výskytu významné hypotenze (viz
bod 4.2). U pacientů s ascitem není podávání cilazaprilu doporučeno.
Podávání thiazidů pacientům s cirhózou může urychlit rozvoj jaterní encefalopatie způsobené malými
změnami rovnováhy tekutin a elektrolytů.

Neutropenie
V souvislosti s ACE inhibitory i thiazidy byla vzácně zaznamenána neutropenie a agranulocytóza,
zvláště u pacientů s renálním selháním nebo s vaskulárním kolagenním onemocněním a u pacientů,
kteří podstupovali imunosupresivní léčbu. U takovýchto pacientů se doporučuje pravidelně
monitorovat počet leukocytů.

Sérové kalium
U všech pacientů, kterým je přípravek Cazacombi podáván, je třeba monitorovat hladiny elektrolytů
i renální funkce.
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů
s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo
u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli) nebo u pacientů
užívajících jiné léčivé látky, které mohou zvyšovat hladinu kalia (např. heparin, kalium šetřící
diuretika, trimethoprim nebo kotrimoxazol označovaný též jako trimethoprim/sulfamethoxazol),
a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalemie může
objevit. Pokud je souběžné užívání výše uvedených přípravků považováno za vhodné, má být hladina
draslíku v séru a funkce ledvin monitorována (viz bod 4.5).
Thiazidy zvyšují vylučování kalia a mohou způsobovat hypokalemii. Hypokalemie se může rovněž
objevit u pacientů, kterým je podáván přípravek Cazacombi, i když v menší míře, než u pacientů,
kterým jsou podávána thiazidová diuretika v monoterapii. Thiazidy mohou rovněž způsobovat
hyponatrémii a dehydrataci. Riziko hyponatremie je vyšší u žen, u pacientů s hypokalémií nebo
nízkým příjmem sodíku/tekutin obsahujících sodík a u starších pacientů. Thiazidy mohou snižovat
vylučování kalcia močí a způsobovat tak hyperkalcémii, proto je třeba thiazidy před vyšetřením
funkce příštítných tělísek vysadit.

Diabetes
Podávání ACE inhibitorů pacientům s diabetem může potencovat hypoglykemický účinek perorálních
antidiabetik nebo inzulinu, zvláště u pacientů s poruchou renálních funkcí. Thiazidy mohou působit
antagonisticky na hypoglykemický účinek perorální antidiabetik nebo inzulinu a mohou urychlovat
nástup diabetu u rizikových pacientů. Při zahajování podávání jednotlivých složek přípravku
Cazacombi je třeba hladinu glukózy pečlivě monitorovat.



Další metabolické poruchy
Thiazidy mohou zvyšovat sérové hladiny kyseliny močové a mohou způsobit akutní dnový záchvat.
Přípravek Cazacombi je proto nutné u pacientů s anamnézou dny podávat s opatrností.
Přípravek Cazacombi je třeba podávat s opatrností u pacientů s porfyrií.

Chirurgické výkony/anestezie
Přípravky používané k anestezii, které mají hypotenzivní účinky, mohou u pacientů užívajících ACE
inhibitory způsobovat hypotenzi. Hypotenze vzniklá za těchto okolností může být korigována
náhradou objemu.

Stenóza aorty/hypertrofická kardiomyopatie
ACE inhibitory by měly být podávány s opatrností u pacientů s obstruktivní srdeční chorobou (např.
mitrální stenózou, aortální stenózou a hypertrofickou kardiomyopatií), protože u těchto pacientů se
srdeční výdej nemůže zvýšit, aby mohl kompenzovat systémovou vazodilataci, a proto je zde riziko
vzniku těžké hypotenze.

Rasy
ACE inhibitory jsou jako antihypertenziva méně účinné u černošské populace pacientů. U těchto
pacientů je rovněž vyšší riziko vzniku angioneurotického edému.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Cazacombi
vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již
dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Laktosa
Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.



Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce související zejména s cilazaprilem

Lithium
Při souběžném podávání lithia s ACE inhibitory byla hlášena reverzibilní zvýšení sérových
koncentrací lithia a toxicita. Souběžné podávání thiazidových diuretik může zvyšovat riziko lithiové
toxicity a zvyšovat již tak zvýšené riziko lithiové toxicity při souběžném podávání lithia s ACE
inhibitory.
Užívání cilazaprilu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je však tato kombinace považována za
nezbytnou, je třeba pečlivě sledovat sérové hladiny lithia.

Další antihypertenziva
Pokud je přípravek Cazacombi podáván společně s dalšími antihypertenzivy, lze zaznamenat aditivní
účinek na snížení krevního tlaku.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
cilazaprilem objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést
k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání cilazaprilu společně s dalšími látkami,
které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid (viz bod 4.4). Proto není kombinace cilazaprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena
(viz bod 4.4). Pokud je souběžné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností
a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Diuretika (thiazidy nebo kličková diuretika)
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vést k objemové depleci a riziku vzniku hypotenze
při zahajování léčby cilazaprilem (viz bod 4.4). Hypotenzivní účinky je možné snížit vysazením
diuretik, zvýšením objemu nebo příjmu soli nebo zahájením léčby nízkou dávkou cilazaprilu.

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika/narkotika
Souběžné podávání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory
může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) včetně acetylsalicylové kyseliny v dávce ≥ 3 g/den


Pokud jsou ACE inhibitory podávány souběžně s nesteroidními antiflogistiky (např. kyselina
acetylsalicylová v protizánětlivém režimu dávkování, COX-2 inhibitory nebo neselektivní NSAID),
může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Souběžné podávání ACE inhibitorů a NSAID může
vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního renálního selhání, a ke
zvýšení hladin draslíku v séru, zvláště u pacientů s preexistující poruchou renálních funkcí. Tuto
kombinaci je proto třeba podávat s opatrností, zvláště u starších pacientů. U pacientů je třeba
dodržovat dostatečnou hydrataci a pravidelně monitorovat renální funkce (po zahájení souběžné léčby
a v pravidelných intervalech během léčby).

Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinky ACE inhibitorů.

Antidiabetika
Epidemiologické studie naznačují, že souběžné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín,
perorální antidiabetika) může vést ke zvýraznění hypoglykemického účinku s rizikem následné
hypoglykemie. Tento fenomén se s větší pravděpodobností objeví v průběhu prvních týdnů
kombinované léčby a u pacientů s poruchou renálních funkcí.

Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol)
Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) mohou mít zvýšené riziko
hyperkalemie (viz bod 4.4).

Zlato
U pacientů, kterým je injekční cestou podáváno zlato (natrium-aurothiomalát) a souběžně podávány
ACE inhibitory, byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (příznaky zahrnují návaly horka/zrudnutí
v obličeji, nauzeu, zvracení a hypotenzi).

Další
Při souběžném podávání cilazaprilu a digoxinu, nitrátů, antikoagulancií kumarinového typu
a blokátorů H
receptorů nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce.

Interakce související zejména s hydrochlorothiazidem

Digoxin
Vzhledem k tomu, že se v průběhu léčby přípravkem Cazacombi může objevit thiazidy indukovaná
hypokalemie, což může zvyšovat riziko arytmie související s léčbou digoxinem, je doporučeno
monitorovat plazmatické hladiny kalia.

Léčivé přípravky, které mohou vyvolávat torsade de pointes
Vzhledem k riziku hypokalemie je třeba hydrochlorothiazid podávat s opatrností u pacientů souběžně
léčených léčivými přípravky, které mohou vyvolávat torsade de pointes, jako jsou:
- antiarytmika I. a třídy (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
- antiarytmika III. třídy (např. amiodaron, sotalol, defetilid, ibutilid)
- některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, trifluoperazin, sulpirid, tiaprid,
haloperidol, droperidol)
- další léčivé přípravky (např. bepridil, cisaprid, difemanil, halofantrin, ketanserin, pentamidin,
terfenadin)

Nedepolarizující svalová relaxancia
Nedepolarizující svalová relaxancia se nemají podávat souběžně s hydrochlorothiazidem vzhledem


k možnému zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.

Kalciové soli a vitamín D
Souběžné podávání hydrochlorothiazidu spolu s vitamínem D nebo kalciovými solemi může
potencovat zvýšení hladin sérového kalcia.

Kolestyramin/kolestipol
Kolestyramin a kolestipol snižují vstřebávání hydrochlorothiazidu.

Anticholinergika
Souběžné podávání anticholinergik (např. atropin, biperiden) může zvyšovat biologickou dostupnost
hydrochlorothiazidu v důsledku snížené gastrointestinální motility a sníženého vyprazdňování
žaludku.

Amantidin
Souběžné podávání amantidinu a hydrochlorothiazidu může mít za následek zvýšený výskyt
nežádoucích účinků amantidinu.

Cytotoxické léčivé přípravky (např. methotrexát, cyklofosfamid)
Souběžné podávání hydrochlorothiazidu a cytotoxických přípravků může snižovat eliminaci
cytotoxických přípravků a následně zvyšovat riziko rozvoje útlumu kostní dřeně.

Jodované kontrastní látky
Při dehydrataci způsobené hydrochlorothiazidem je zvýšené riziko akutního renálního selhání, zvláště
pokud jsou podány větší dávky jodovaných kontrastních látek.

Cyklosporin
Souběžné podání cyklosporinu a hydrochlorothiazidu může zvyšovat riziko rozvoje hyperurikemie
a dnavých komplikací.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Podávání ACE inhibitorů se v průběhu prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4).
Podávání ACE inhibitorů je v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz
body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje, které by doložily riziko teratogenity po expozici ACE inhibitorům v průběhu
prvního trimestru těhotenství, nejsou přesvědčivé, nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud
není pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, je třeba ženy, které plánují
těhotenství, převést na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil
pro podávání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být
okamžitě ukončena a pokud je to vhodné, zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice ACE inhibitorům v průběhu druhého a třetího trimestru má u člověka
fetotoxické účinky (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, zpomalená osifikace lebky)
a způsobuje neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie). Pokud dojde k expozici
ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, je doporučeno UZ vyšetření renálních funkcí
a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, by měli být pečlivě sledovány pro známky hypotenze
(viz body 4.3 a 4.4.).

S podáváním hydrochlorothiazidu v průběhu těhotenství jsou pouze omezené zkušenosti. Thiazidy
přecházejí placentou a jejich podávání může být spojeno se vznikem novorozenecké žloutenky,
trombocytopenie a poruch elektrolytové rovnováhy. Snížení krevního objemu matky může rovněž
nepříznivě ovlivnit placentární perfuzi. Hydrochlorothiazidy by se neměly podávat k léčbě gestačních
otoků, gestační hypertenze ani preeklampsie, protože zvyšují riziko poklesu plazmatického objemu


a placentární hypoperfuze bez toho, že by měly příznivý vliv na průběh onemocnění.
Hydrochlorothiazidy by se neměly podávat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen s výjimkou
vzácných situací, kdy není možné použít jinou léčbu.

Kojení
Protože nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku Cazacombi během kojení, není
podávání tohoto přípravku během kojení doporučeno a je vhodné použít alternativní léčbu s lépe
stanoveným bezpečnostním profilem pro podávání v průběhu kojení, zvláště při kojení novorozenců
nebo nedonošených dětí.

Fertilita
Preklinické studie účinku na fertilitu nebyly s fixní kombinací cilazaprilu a hydrochlorothiazidu
provedeny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při řízení a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že během léčby přípravkem Cazacombi se mohou
občas objevit závratě a únava (viz body 4.4 a 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky souvisejícími s podáváním léčivé látky, které byly
pozorovány u pacientů při podávání ACE inhibitoru v monoterapii, byly kašel, kožní vyrážka a renální
dysfunkce. Kašel je častější u žen a u nekuřáků. Tam, kde je pacient schopen kašel tolerovat, může být
rozumné v léčbě pokračovat. V některých případech pomůže snížení dávky. Nežádoucí účinky
související s podáváním přípravku, které vedly k přerušení léčby, se vyskytly u méně než 5 % pacientů
dostávajících ACE inhibitor v monoterapii.

Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem souvisejícím s podáváním léčivé látky, který byl
pozorován u pacientů při podávání thiazidů v monoterapii, je závrať. Zdá se, že některé biochemické
a metabolické abnormality související s thiazidovými diuretiky jsou při společném podávání
s cilazaprilem oslabené. Nežádoucí účinky související s podáváním přípravku, které vedly k přerušení
léčby, se vyskytly u přibližně 0,1 % pacientů dostávajících thiazidy v monoterapii.

Celkové riziko nežádoucích účinků souvisejících s léčbou cilazaprilem/hydrochlorothiazidem je
podobné tomu, jaké bylo pozorované u pacientů užívajících cilazapril v monoterapii.

Přehled nežádoucích účinků
Následující seznam nežádoucích účinků je odvozen z klinických studií a z údajů po uvedení přípravku
na trh a zahrnuje nežádoucí účinky pozorované u pacientů, kteří dostávali cilazapril a/nebo další ACE
inhibitory samotné, hydrochlorothiazid a/nebo další diuretika thiazidového typu samotná, i u pacientů,
kteří dostávali kombinovanou léčbu. Odhady frekvence jsou založeny na procentu (podílu) pacientů,
u kterých se objevil jednotlivý nežádoucí účinek v průběhu klinických studií
s cilazaprilem + hydrochlorothiazidem, do kterých byla zahrnuta celková kombinovaná populace
097 pacientů. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v průběhu klinických studií s cilazaprilem
+ hydrochlorothiazidem, ale byly zaznamenány v souvislosti s monoterapií jednotlivými složkami,
dalšími ACE inhibitory nebo dalšími thiazidovými diuretiky, nebo odvozeny z hlášení po uvedení
přípravku na trh, jsou klasifikovány jako „méně časté“ (< 1/100). Kategorie „méně časté“ zahrnuje
„vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a „velmi vzácné“ (< 1/10 000), jak mohou být uváděny
v některých SPC u dalších přípravků.

Kategorie frekvencí jsou následující:
Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 až < Méně časté <


Nežádoucí účinky v souvislosti s cilazaprilem

Poruchy krve a lymfatického systému
- méně časté: agranulocytóza, trombocytopenie, anémie

Poruchy imunitního systému
- méně časté: angioneurotický edém (může zahrnovat otok obličeje, rtů, jazyka, laryngu nebo
gastrointestinálního traktu) (viz bod 4.4), anafylaktická reakce (viz bod 4.4), syndrom
připomínající lupus erythematodes (příznaky mohou zahrnovat vaskulitidu, myalgii,
artralgii/artritidu, pozitivitu antinukleárních protilátek, zvýšení rychlosti sedimentace erytrocytů,
eozinofilii a leukocytózu)

Poruchy nervového systému
- časté: bolest hlavy
- méně časté: dysgeuzie, cerebrální ischemie, tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní
mozková příhoda, periferní neuropatie

Srdeční poruchy
- méně časté: ischemie myokardu, angina pectoris, tachykardie, palpitace, infarkt myokardu,
arytmie

Cévní poruchy
- časté: závrať
- méně časté: hypotenze, posturální hypotenze (viz bod 4.4). Příznaky hypotenze mohou
zahrnovat synkopu, slabost, závrať a poruchu zraku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
- časté: kašel
- méně časté: dyspnoe, bronchospasmus, rinitida, intersticiální plicní onemocnění, bronchitida,
sinusitida

Gastrointestinální poruchy
- časté: nauzea
- méně časté: sucho v ústech, aftózní stomatitida, snížení chuti k jídlu, průjem, zvracení, glositida,
pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
- méně časté: abnormální výsledky funkčních jaterních testů (včetně transamináz, bilirubinu,
alkalické fosfatázy, GMT), cholestatická hepatitida s nebo bez nekrózy

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, bulózní pemfigoid, pemfigus, Kaposiho
sarkom, vaskulitida/purpura, fotosenzitivní reakce, alopecie, onycholýza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
- méně časté: svalové křeče, artralgie, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest
- méně časté: porucha renálních funkcí, akutní renální selhání (viz bod 4.4), zvýšení kreatininu
v krvi, zvýšení urey v krvi, hyperkalemie, hyponatremie, proteinurie, nefrotický syndrom,
nefritida

Poruchy reprodukčního systému a prsu


- méně časté: sexuální dysfunkce, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
- časté: únava
- méně časté: zvýšené pocení, návaly horka/zrudnutí, astenie, porucha spánku

Nežádoucí účinky v souvislosti s hydrochlorothiazidem

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)
- není známo: nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a spinaliomy)*

Poruchy krve a lymfatického systému
- méně časté: trombocytopenie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně, neutropenie

Poruchy imunitního systému
- méně časté: hypersenzitivita (angioedém, anafylaxe), syndrom připomínající lupus
erythematodes

Poruchy metabolismu a výživy
- méně časté: hypokalemie, hyponatremie, hypochloremie, hypomagnezemie, hyperkalcemie,
hypokalciurie, hypovolemie/dehydratace, metabolická alkalóza, hyperglykemie, hyperurikemie,
dna, hypercholesterolemie (zvýšení celkového, LDL a VLDL cholesterolu),
hypertriglyceridemie

Psychiatrické poruchy
- méně časté: poruchy spánku, deprese

Poruchy nervového systému
- časté: závrat
- méně časté: stavy zmatenosti

Poruchy oka
- méně časté: snížení tvorby slz, poruchy zraku, xantopsie
- není známo: choroidální efuze

Srdeční poruchy
- méně časté: arytmie

Cévní poruchy
- méně časté: hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
- méně časté: intersticiální pneumonitida, akutní plicní edém
- velmi vzácné: syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy
- časté: nauzea
- méně časté: sucho v ústech, sialoadenitida, ztráta chuti k jídlu, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
- méně časté: cholestatická žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně
- méně časté: vyrážka, fotosenzitivita, pseudoporfyrie, kožní vaskulitida

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně


- méně časté: svalové křeče

Poruchy ledvin a močových cest
- méně časté: intersticiální nefritida, renální selhání

Poruchy reprodukčního systému a prsu
- méně časté: sexuální dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
- časté: únava

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypotenze a posturální hypotenze se mohou objevit v úvodu léčby nebo při zvyšování dávky, zvláště
u rizikových pacientů (viz bod 4.4).

Porucha renálních funkcí a akutní renální selhání jsou více pravděpodobné u pacientů s těžkým
srdečním selháním, stenózou renální arterie, preexistujícími poruchami funkce ledvin nebo při
objemové depleci (viz bod 4.4).

Případy cerebrální ischemie, tranzitorní ischemické ataky nebo ischemické cévní mozkové příhody,
hlášené vzácně v souvislosti s ACE inhibitory, mohou u pacientů, kteří mají v anamnéze
cerebrovaskulární onemocnění, souviset se vzniklou hypotenzí. Podobně může rozvoj ischemie
myokardu u pacientů s anamnézou ischemické choroby srdeční souviset se vzniklou hypotenzí.

U pacientů, kterým je podáván přípravek Cazacombi, se může objevit hypokalemie, i když je méně
častá než u pacientů dostávajících thiazidy v monoterapii.

Riziko hyponatremie je vyšší u žen, u pacientů s hypokalémií nebo u pacientů s nízkým příjmem
sodíku/tekutin obsahujících sodík a u starších pacientů.
U všech pacientů, kterým je podáván přípravek Cazacombi, je třeba monitorovat hladiny elektrolytů
a renální funkce.
Bolest hlavy je často hlášeným nežádoucím účinkem, ačkoli incidence bolestí hlavy je vyšší
u pacientů dostávajících placebo, než u pacientů léčených cilazaprilem a hydrochlorothiazidem.
Četnost nežádoucích účinků souvisejících s cilazaprilem, která se objevuje u pacientů užívajících
kombinovanou léčbu (cilazapril + hydrochlorothiazid), může být odlišná od četnosti pozorované
u pacientů dostávajících cilazapril v monoterapii. Důvody mohou zahrnovat (i) rozdíl mezi cílovou
populací léčenou cilazaprilem + hydrochlorothiazidem a cilazaprilem, (ii) rozdíl v dávce cilazaprilu
a (iii) specifické účinky kombinované léčby.

* Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky


O předávkování u člověka jsou k dispozici pouze omezené údaje.
Symptomy související s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat hypotenzi, cirkulační šok,
poruchu elektrolytové rovnováhy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii,
závratě, úzkost a kašel.
U predisponovaných pacientů (např. s hyperplazií prostaty) může předávkování hydrochlorothiazidem
vést k akutní močové retenci.

Léčba
Doporučenou léčbou předávkování přípravkem Cazacombi je intravenózní aplikace fyziologického
roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Pokud se objeví hypotenze, je třeba pacienty uložit do
protišokové polohy. Pokud je dostupná léčba infuzí angiotensinu II a/nebo intravenózními
katecholaminy, je možné ji též zvážit.
U pacientů s bradykardií, která je rezistentní na léčbu, je indikována kardiostimulace. Je třeba pečlivě
monitorovat vitální znaky, hladinu elektrolytů v séru a koncentrace kreatininu.

Je-li to indikované, je možné aktivní formu cilazaprilu, cilazaprilát, částečně odstranit z cirkulace
hemodialýzou (viz bod 4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a diuretika, ATC kód: C09BA08.

Mechanismus účinku
Cazacombi je kombinací cilazaprilu a hydrochlorothiazidu. Antihypertenzivní účinek cilazaprilu
a hydrochlorothiazidu se v kombinaci doplňují a vedou ke zvýšení procenta pacientů s hypertenzí,
kteří uspokojivě odpovídají na léčbu, stejně tak jako k většímu snížení krevního tlaku, v porovnání
s podáváním jednotlivých složek přípravku samotných.

Cilazapril se přeměňuje na svůj aktivní metabolit cilazaprilát, specifický, dlouhodobě účinkující
inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), který potlačuje aktivitu systému renin-
angiotensin-aldosteron a tím blokuje přeměnu inaktivního angiotensinu I na angiotensin II, což je silně
účinná vazokonstrikční látka. Účinky cilazaprilu podávaného v doporučených dávkách hypertenzním
pacientům přetrvávají až po dobu 24 hodin.
Hydrochlorothiazid je diuretikum, které účinkuje jako močopudná látka a látka snižující krevní tlak
prostřednictvím inhibice látek, které zvyšují tubulární reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním
segmentu. Hydrochlorothiazid zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře také
vylučování kalia a magnezia, čímž zvyšuje diurézu a zprostředkuje antihypertenzní účinek. Podávání
této látky zvyšuje plasmatickou aktivitu reninu a sekreci aldosteronu, což vede ke snížení hladiny
draslíku v séru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie vedené s cilazaprilem/hydrochlorothiazidem prokázaly, že kombinace cilazaprilu
a hydrochlorothiazidu podávaná jednou denně v různých dávkách snižuje systolický i diastolický
krevní tlak v porovnání s placebem 24 hodin po podání, a to v míře, která je jak statisticky, tak
klinicky významná. Tato kombinace podávaná v různých dávkách vede k většímu snížení krevního
tlaku než podávání kterékoli z jednotlivých složek přípravku samostatně. U pacientů, kteří
neodpovídají na podávání cilazaprilu v dávce 5 mg v monoterapii, došlo po přidání
hydrochlorothiazidu v nízké dávce 12,5 mg jednou denně k významnému zlepšení odpovědi na léčbu.
Tato kombinace je účinná bez ohledu na věk, pohlaví i rasu.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem


receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce.
V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC,
odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ
(≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo
63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3, 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při souběžném podání cilazaprilu a hydrochlorothiazidu se dosahuje o 20 % vyšších plazmatických
hladin cilazaprilátu (účinný metabolit cilazaprilu) ve srovnání s podáváním samotného cilazaprilu.
Souběžné podávání cilazaprilu a hydrochlorothiazidu ve fixní kombinaci však nemá vliv na
biologickou dostupnost cilazaprilu ani hydrochlorothiazidu.

Absorpce
Cilazapril je po perorálním podání přípravku Cazacombi účinně absorbován a rychle přeměňován
rozštěpením esterové vazby na aktivní formu cilazaprilát. Biologická dostupnost cilazaprilátu z
perorálně podaného cilazaprilu, určená na základě identifikace látek v moči, je asi 60 %. Maximální
plasmatické koncentrace jsou obvykle dosahovány do 2 hodin po podání přípravku.

Hydrochlorothiazid je po perorálním podání přípravku Cazacombi rychle vstřebáván. Maximální
plasmatické koncentrace jsou dosaženy do 2 hodin po podání dávky. Biologická dostupnost
hydrochlorothiazidu po perorálním podání činí přibližně 65 % na základě identifikace látek v moči.

Při kombinovaném podávání stoupají hodnoty AUC cilazaprilátu i hydrochlorothiazidu
proporcionálně se zvyšováním dávky cilazaprilu a hydrochlorothiazidu. Farmakokinetické parametry
cilazaprilátu nejsou při zvyšování dávky hydrochlorothiazidové složky přípravku změněny. Společné
podávání cilazaprilu s hydrochlorothiazidem nemá vliv na biologickou dostupnost cilazaprilu ani
hydrochlorothiazidu. Podání cilazaprilu a hydrochlorothiazidu společně s jídlem vede ke zpoždění
Tmax cilazaprilátu o 1,5 hodiny a snížení jeho Cmax o 24 % a zároveň ke zpoždění Tmax


hydrochlorothiazidu o 1,4 hodiny a snížení jeho Cmax o 14 %, bez souběžného vlivu na celkovou
biologickou dostupnost obou molekul, jak bylo hodnoceno pomocí hodnoty AUC0-24. To naznačuje, že
existuje ovlivnění rychlosti, ale nikoli rozsahu absorpce obou léčivých přípravků.

Distribuce
Distribuční objem cilazaprilátu byl stanoven přibližně v rozmezí 0,5 až 0,7 l/kg. Vazba na plasmatické
bílkoviny dosahuje přibližně 25 % až 30 %.
Hydrochlorothiazid se váže z 65 % na plasmatické bílkoviny. Relativní distribuční objem byl stanoven
na 0,5 až 1,1 l/kg.

Eliminace
Cilazaprilát se vylučuje v nezměněné formě ledvinami, s poločasem účinnosti přibližně 9 hodin.
Hydrochlorothiazid se vylučuje převážně v nezměněné formě ledvinami, s poločasem 7 až 11 hodin.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Porucha renálních funkcí
U pacientů s poruchou renálních funkcí jsou pozorovány vyšší plasmatické koncentrace cilazaprilátu
než u pacientů s normální funkcí ledvin, protože clearance léčivé látky je snížená při nižší clearance
kreatininu. V případě pacientů s úplným renálním selháním nedochází k žádné eliminaci, ale
hemodialýzou lze v omezené míře koncentrace cilazaprilu i cilazaprilátu snížit.
Renální exkrece hydrochlorothiazidu je snížená u pacientů s poruchou renálních funkcí. Renální
clearance hydrochlorothiazidu je přímo úměrná clearance kreatininu. To vede ke zvýšení
plasmatických koncentrací hydrochlorothiazidu, které klesají pomaleji než u subjektů s normálními
renálními funkcemi.

Starší pacienti
U starších pacientů, jejichž renální funkce jsou normální a odpovídají věku pacienta, mohou být
plasmatické koncentrace cilazaprilátu až o 40 % vyšší a clearance až o 20 % nižší než u mladších
pacientů.
Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížená jak u starších
zdravých dobrovolníků, tak u starších pacientů s hypertenzí v porovnání s mladými zdravými
dobrovolníky.

Porucha jaterních funkcí
U pacientů s jaterní cirhózou bylo pozorováno zvýšení plasmatických koncentrací a snížení
plasmatické a renální clearance.
Farmakokinetika hydrochlorothiazidu není poruchou funkce jater významně ovlivněna.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita
Akutní perorální toxicita cilazaprilu je nízká. Střední letální dávky u potkanů, myší a makaků byly
vyšší než 2 000 mg/kg tělesné hmotnosti. Akutní perorální toxicita cilazaprilu u myší nebyla
potencována kombinací s hydrochlorothiazidem.
Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů jsou primárním cílem systémové toxicity ve studiích
subchronické a chronické toxicity samotného cilazaprilu ledviny. Nálezy zahrnují zvýšení hodnot urey
a kreatininu v plasmě a ztluštění glomerulárních arteriol, občas spolu s hyperplazií
juxtaglomerulárních buněk. Bylo prokázáno, že tyto změny jsou reverzibilní a jsou následkem zvýšení
farmakodynamické aktivity cilazaprilu, která se objevuje pouze při podávání dávek mnohonásobně
vyšších, než jsou terapeutické dávky u člověka. Studie subchronické a chronické toxicity
s hydrochlorothiazidem u potkanů a psů neprokázaly žádné zvláštní nálezy s výjimkou změn
elektrolytové rovnováhy (hypokalemie). Kombinované studie s cilazaprilem a hydrochlorothiazidem
vedly k podobným nálezům, jaké byly pozorovány při podávání cilazaprilu samotného. Hlavním
výsledkem kombinované léčby bylo oslabení thiazidem indukovaných ztrát kalia a snížení motorické
aktivity při vysokých dávkách u opic.



Kancerogenita
U myší ani potkanů nebyl prokázán kancerogenní potenciál cilazaprilu. Podávání hydrochlorothiazidu
myším a potkanům nevedlo k žádným významným nálezům. Testy kancerogenity nebyly s touto
kombinací provedeny.

Mutagenita
Cilazapril nevykazoval žádné mutagenní ani genotoxické účinky v různých testech mutagenity, které
byly provedeny in vitro i in vivo. Kombinace cilazaprilu a hydrochlorothiazidu nevykazovala při
terapeutických dávkách žádné známky mutagenního potenciálu.

Porucha fertility
S touto kombinací nebyly provedeny žádné studie vlivu na perinatální a postnatální vývoj ani na
fertilitu.

Teratogenita
Cilazapril neměl u potkanů ani makaků teratogenní účinky. Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů
byly u potkanů pozorovány známky fetotoxicity. Hlavními nálezy bylo zvýšení preimplantačních ztrát
a snížení životaschopnosti plodů. Tyto nálezy se objevovaly pouze při dávkách 50 mg/kg, což
odpovídá dávkám mnohanásobně vyšším, než jsou terapeutické dávky u člověka. Při dávkách
mg/kg/den byla u potkanů pozorována mírně vyšší incidence dilatace pánve. Cilazapril neovlivňoval
fertilitu samců ani samic potkanů. U myší ani potkanů nebyly při podávání kombinace cilazaprilu s
hydrochlorothiazidem teratogenní účinky prokázány.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Kukuřičný škrob
Mastek
Natrium-stearyl-fumarát

Potah tablety:
Hypromelosa
Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení



OPA-Alu-PVC/Alu blistr
28, 30, 56, 60, 84, 90 a 98 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

58/409/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 2. 2022

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).