CEFEPIM MIP - souhrn údajů a příbalový leták

Sp zn. sukls47220/2019, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cefepim MIP 1 g prášek pro injekční/infuzní roztok
Cefepim MIP 2 g prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Cefepim MIP 1 g prášek pro injekční/infuzní roztok:
Jedna injekční lahvička obsahuje cefepimi dihydrochloridum monohydricum odpovídající cefepimum 1 g.

Cefepim MIP 2 g prášek pro injekční/infuzní roztok:
Jedna injekční lahvička obsahuje cefepimi dihydrochloridum monohydricum odpovídající cefepimum 2 g.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok
Bílý až světle žlutý prášek.
pH rekonstituovaného roztoku je 4,0-7,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cefepim MIP je indikován k léčbě závažných infekcí uvedených níže způsobených patogeny
citlivými na cefepim (viz body 4.4 a 5.1).

U dospělých a dětí starších 12 let věku a s tělesnou hmotností ≥ 40 kg:
• Pneumonie
• Komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy)
• Komplikované intraabdominální infekce
• Peritonitida související s dialýzou u pacientů na CAPD

U dospělých:
• Akutní infekce žlučových cest

U dětí ve věku od 2 měsíců do 12 let a s tělesnou hmotností ≤ 40 kg:
• Pneumonie
• Komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy)
• Bakteriální meningitida (viz bod 4.4)

Léčba pacientů s bakteriemií, která se objevuje v souvislosti s jakoukoliv výše uvedenou infekcí nebo
existuje podezření na takovou souvislost.

Cefepim se může používat při empirické léčbě dospělých, dospívajících a dětí od 2 měsíců do 12 let s
febrilní neutropenií, u níž je podezření, že je důsledkem bakteriální infekce. U pacientů s vysokým rizikem
závažných infekcí (např. pacienti s nedávnou transplantací kostní dřeně, hypotenzí při vyšetření, s
probíhající hematologickou malignitou nebo závažnou nebo prolongovanou neutropenií), může být
antimikrobiální monoterapie nevhodná. Neexistuje dostatek údajů pro podporu účinnosti monoterapie
cefepimem u takových pacientů. Může být vhodná kombinovaná terapie s aminoglykosidy nebo
glykopeptidovými antibiotiky při zohlednění individuálního profilu rizika pacienta.

Cefepim se má podávat společně s dalšími antimikrobiálními látkami, kdykoliv by možný rozsah kauzálních
bakterií nezapadal do spektra účinku.



Pozornost je třeba věnovat oficiálním doporučením týkajícím se vhodného použití antibakteriálních léků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Po rekonstituci cefepimu může být podáván intravenózně jako pomalá injekce po dobu 3 až 5 minut nebo
jako krátká infuze během asi 30 minut.
Dávkování a způsob podání se řídí charakterem a závažností infekce, citlivostí patogenu, funkcí ledvin a
celkovou konstitucí pacienta.

Dávkování u pacientů s normální funkcí ledvin:

Dospělí a dospívající s tělesnou hmotností větší než 40 kg (přibližně více než 12 let):
Jednotlivé dávky a dávkovací interval
Závažné infekce:
• Bakteriemie
• Pneumonie
• Komplikované infekce močových cest (včetně
pyelonefritidy)
• Akutní infekce žlučových cest
Velmi závažné infekce:
• Komplikované intraabdominální infekce
• Empirická léčba pacientů s febrilní neutropenií
2,0 g každých 12 hodin 2,0 g každých 8 hodin

Kojenci a děti (ve věku od 1 měsíce do 12 let anebo s tělesnou hmotností ≤ 40 kg s normální funkcí ledvin)
Jednotlivé dávky (mg/kg tělesné hmotnosti), dávkovací interval a trvání léčby
Závažné infekce:
• Pneumonie
• Komplikované infekce
močových cest (včetně
pyelonefritidy)

Velmi závažné infekce:
• Bakteriemie
• Bakteriální meningitida
• Empirická léčba pacientů s
febrilní neutropenií
Děti starší než 2 měsíce, tělesná
hmotnost ≤ 40 kg:
50 mg/kg každých 12 hodin
Závažnější infekce:
50 mg/kg každých 8 hodin po
dobu 10 dnů
50 mg/kg každých 8 hodin po
dobu 7-10 dnů
Děti od 1 do méně než 2 měsíců
věku:
30 mg/kg každých 12 hodin
Závažnější infekce:
30 mg/kg každých 8 hodin po
dobu 10 dnů
30 mg/kg každých 8 hodin po
dobu 7-10 dnů

Zkušenosti u dětí mladších než 2 měsíce jsou omezené. Doporučené dávkování 30 mg/kg každých 12 nebo hodin bylo odvozeno z farmakokinetických údajů dětí starších než 2 měsíce a jsou považovány za vhodné
pro děti od 1 do méně než 2 měsíců.

Pro děti s tělesnou hmotností > 40 kg je platné doporučené dávkování pro dospělé.
Pro pacienty starší než 12 let s tělesnou hmotností < 40 kg je platné doporučené dávkování pro mladší
pacienty s tělesnou hmotností < 40 kg.
Maximální doporučená denní dávka 2 g každých 8 hodin jako pro dospělé s se nemá překračovat.


Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin:
U pacientů s poruchou funkce ledvin by se měla dávka cefepimu upravit, aby se kompenzovala pomalejší
rychlost eliminace ledvinami.

Dospělí a dospívající (>12 let a tělesná hmotnost více než 40 kg ):
Pro pacienty s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje iniciální dávka 2,0 g
cefepimu.



Následující tabulka uvádí následnou udržovací dávku:
Clearance kreatininu [ml/min] Doporučená udržovací dávka:
Jednotlivé dávky a interval podávání
Závažné infekce:
• Bakteriemie
• Pneumonie
• Komplikované infekce
močových cest (včetně
pyelonefritidy)
• Akutní infekce žlučových cest
Velmi závažné infekce:
• Komplikované
intraabdominální infekce
• Empirická léčba pacientů s
febrilní neutropenií
> 50 (obvyklá dávka, není nutná
úprava)
g po 12 hodinách 2 g po 8 hodinách
30-50 2 g po 24 hodinách 2 g po 12 hodinách
11-29 1 g po 24 hodinách 2 g po 24 hodinách
≤ 10 0,5 g po 24 hodinách 1 g po 24 hodinách

Pacienti na dialýze:
U pacientů podstupujících hemodialýzu bude během 3 hodin trvající dialýzy eliminováno asi 68 %
celkového objemu cefepimu přítomného v těle na začátku dialýzy. Farmakokinetické modelování naznačuje,
že je u těchto pacientů nutná redukce dávky. Doporučuje se následující dávkování:
Jedna úvodní dávka 1 g v první den léčby cefepimem následovaná 500 mg denně s výjimkou febrilní
neutropenie, pro kterou je doporučená dávka 1 g denně.

V den dialýzy se má cefepim podávat po proběhnutí dialýzy. Pokud je to možné, má se cefepim podávat ve
stejnou dobu každý den.

U pacientů, kteří podstupují kontinuální ambulantní peritoneální dialýzu (CAPD) je doporučeno následující
dávkování:
• 1 g cefepimu každých 48 hodin v případě závažných infekcí (bakteriemie, pneumonie, komplikovaná
infekce močových cest (včetně pyelonefritidy), akutní infekce žlučových cest)
• 2 g cefepimu každých 48 hodin v případě velmi závažných infekcí (břišní infekce, peritonitida, empirická
léčba pacientů s febrilní neutropenií)

Kojenci od 1 měsíce a děti do 12 let věku s tělesnou hmotností ≤ 40 kg

Dávka 50 mg/kg pro pacienty mezi 2 měsíci a 12 lety (viz bod 5.2) a dávka 30 mg/kg pro kojence ve věku od
do 2 měsíců jsou srovnatelné s dávkou 2 g u dospělých včetně stejného prodloužení dávkovacího intervalu,
jak ukazuje tabulka dole.

Děti od 2 měsíců do 40 kg tělesné hmotnosti (asi 12 let)
Jednotlivé dávky (mg/kg tělesné hmotnosti) a dávkovací interval
Clearance kreatininu [ml/min] Závažné infekce
• Pneumonie
• Komplikované infekce
močových cest (včetně
pyelonefritidy)
Velmi závažné infekce:
• Bakteriemie
• Bakteriální meningitida
• Empirická léčba pacientů s
febrilní neutropenií
> 50 (obvyklá dávka, není nutná
úprava)
50 mg/kg po 12 hodinách 50 mg/kg po 8 hodinách
30-50 50 mg/kg po 24 hodinách 50 mg/kg po 12 hodinách
11-29 25 mg/kg po 24 hodinách 50 mg/kg po 24 hodinách
≤ 10 12,5 mg/kg po 24 hodinách 25 mg/kg po 24 hodinách



Kojenci od 1 do méně než 2 měsíců věku
Jednotlivé dávky (mg/kg tělesné hmotnosti) a dávkovací interval
Clearance kreatininu [ml/min] Závažné infekce
• Pneumonie
• Komplikované infekce
močových cest (včetně
pyelonefritidy)
Velmi závažné infekce:
• Bakteriemie
• Bakteriální meningitida
• Empirická léčba pacientů s
febrilní neutropenií
> 50 (obvyklá dávka, není nutná
úprava)
30 mg/kg po 12 hodinách 30 mg/kg po 8 hodinách
30-50 30 mg/kg po 24 hodinách 30 mg/kg po 12 hodinách
11-29 15 mg/kg po 24 hodinách 30 mg/kg po 24 hodinách
≤ 10 7,5 mg/kg po 24 hodinách 15 mg/kg po 24 hodinách

Porucha funkce jater:
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Starší pacienti:
Vzhledem k tomu, že u starších pacientů je zvýšené riziko snížené funkce ledvin, má se zvolit dávka s
opatrností a funkce ledvin pacienta se má monitorovat. Pokud je funkce ledvin snížená, doporučuje se
úprava dávkování (viz bod 4.4).

Trvání léčby:
Obvyklé trvání léčby je 7 až 10 dnů. Obecně se nemá cefepim podávat méně než 7 dnů a nikoliv déle než dnů. Pro empirickou léčbu febrilní neutropenie je obvyklé trvání terapie 7 dnů nebo do ústupu neutropenie.

Způsob podání:
Po odpovídající rekonstituci je možné cefepim podávat přímou intravenózní injekcí po dobu 3 až 5 minut
nebo injekčně do kanyly infuzního setu, popkud pacient dostává kompatibilní intravenózní roztoky nebo
intravenózní infuzí po dobu 30 minut. Informace o inkompatibilitách a pokyny pro rekonstituci léčivého
přípravku před podáním naleznete v bodech 6.2 a 6.6.

4.3 Kontraindikace

Cefepim je kontraindikován u pacientů, kteří měli předchozí hypersenzitivní reakce na cefepim nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. či na jiné cefalosporiny nebo na jiná beta-laktamová
antibiotika (např. peniciliny, monobaktamy a karbapenemy).
V důsledku jeho obsahu argininu je tento přípravek dále kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na
arginin a acidózou. V případě hyperkalemie je proto doporučována obezřetnost.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Varování
Hypersenzitivní reakce
Podobně jako u všech beta-laktamových antibiotik byly hlášeny závažné a občas fatální hypersenzitivní
reakce. V případě závažné hypersenzitivní reakce je nutné léčbu cefepimem okamžitě ukončit a zahájit
adekvátní nouzová opatření.
Před zahájením léčby je třeba se důkladně vyptat, aby bylo možné určit, zda pacient prodělal v minulosti
hypersenzitivní reakce na cefepim, beta-laktamy nebo na jiné léčivé přípravky. V 10 % případů existuje
zkřížená reaktivita s hypersenzitivitou na penicilin a cefalosporiny.
Cefepim se má podávat s opatrností pacientům s anamnézou astmatu nebo alergickou diatézou. Pacienty je
třeba důkladně monitorovat během prvního podání.
Dojde-li k alergické reakci, musí být léčba okamžitě přerušena. Závažné hypersenzitivní reakce mohou
vyžadovat podání epinefrinu (adrenalinu) a další podpůrnou léčbu.






Antibakteriální aktivita cefepimu
Vzhledem k relativně omezenému spektru antibakteriální aktivity cefepimu není vhodný pro léčbu některých
typů infekcí, dokud není patogen identifikován a není známa jeho citlivost, nebo pokud neexistuje velmi
silné podezření, že patogen bude velmi pravděpodobně pro léčbu cefepimem vhodný (viz bod 5.1).

Porucha ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 50 ml/min) nebo jiné stavy, které mohou
narušovat renální funkci, se dávkování cefepimu má upravit tak, aby se kompenzovala pomalejší rychlost
eliminace ledvinami. Vzhledem k tomu, že se vysoké a prolongované sérové koncentrace antibiotika mohou
objevit v důsledku obvyklého dávkování u pacientů s renální insuficiencí nebo jiných stavů, které mohou
narušovat funkci ledvin, má se udržovací dávka snížit, pokud se takovým pacientům cefepim podává.
Následné dávkování se má stanovit dle stupně poruchy funkce ledvin, závažnosti infekce a citlivosti na
kauzální organismy (viz body 4.2 a 5.2). Během post-marketingového sledování byly hlášeny následující
závažné nežádoucí účinky: reverzibilní encefalopatie (porucha vědomí, zahrnující zmatenost, halucinace,
stupor a kóma), myoklonus, křeče (včetně nekonvulzivního status epilepticus) a/nebo renální selhání (viz
bod 4.8). Většina případů se objevila u pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří dostávali dávky cefepimu,
které převyšovaly doporučení.
Obecně příznaky neurotoxicity ustoupily po ukončení podávání cefepimu a/nebo po hemodialýze, nicméně v
některých případech zahrnovaly fatální výsledek.

Funkci ledvin je třeba důkladně monitorovat, pokud se spolu s cefepimem podávají léky s nefrotoxickým
potenciálem, jako jsou aminoglykosidy a účinná diuretika.

Zvláštní opatření pro použití
Průjem spojený s infekcí Clostridium difficile (CDAD) byl hlášený při použití téměř všech antibakteriálních
látek, včetně cefepimu, a může mít závažnost od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Na CDAD je třeba
myslet u všech pacientů, kteří mají průjem po použití antibiotik. Je nutná důkladná zdravotní anamnéza,
protože případ CDAD byl hlášen až dva měsíce po podání antibakteriálních léků. Pokud je podezření na
CDAD nebo je tato diagnóza potvrzena, bude nutné ukončit probíhající léčbu antibiotiky, které nepůsobí
proti C. difficile.

Podobně jako jiná antibiotika může použití cefepimu způsobovat přerůstání necitlivých organismů. Pokud se
v průběhu léčby objeví superinfekce, je třeba přijmout příslušná opatření.

Geriatrické použití
Z více než 6 400 dospělých pacientů léčených cefepimen v klinických studiích bylo 35 % ve věku 65 let
nebo více, zatímco 16 % bylo ve věku 75 let nebo více. U geriatrických pacientů v klinických studiích, kteří
dostávali obvyklou doporučenou dávku pro dospělé, byla klinická účinnost a bezpečnost srovnatelná s
klinickou účinností a bezpečností u negeriatrických dospělých pacientů, pokud neměli pacienti renální
insuficienci. Bylo pozorováno mírné prodloužení eliminačního poločasu a snížená renální clearance ve
srovnání s nálezy u mladších osob. Úprava dávkování se doporučuje, pokud je narušená funkce ledvin (viz
bod

4.2 Dávkování a způsob podání a

5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

O cefepimu je známo, že se významně vylučuje ledvinami a riziko toxických reakcí na tento lék může být vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že starší pacienti mají vyšší pravděpodobnost
snížené funkce ledvin, je třeba opatrnosti při volbě dávky a je třeba sledovat funkce ledvin (viz bod 4.Nežádoucí účinky a

5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Závažné nežádoucí účinky zahrnující reverzibilní

encefalopatii (porucha vědomí, zahrnující zmatenost, halucinace, stupor a kóma), myoklonus, křeče (včetně
nekonvulzivního status epilepticus) a/nebo renální selhání se objevily u geriatrických pacientů s renální
insuficiencí v důsledku obvyklé dávky cefepimu (viz bod

4.8 Nežádoucí účinky).

Interference se sérologickými testy
U pacientů léčených cefepimem dvakrát denně byl popsán pozitivní Coombsův test, aniž by se prokázala
hemolýza.
Cefalosporinová antibiotika mohou způsobit falešně pozitivní reakci na glukózu v moči v testech založených
na redukci mědi (Benediktův či Fehlingův roztok nebo test s tabletami Clinitest), ale ne v případě použití


enzymatických testů (glukózooxidáové testy) na glykosurii. Z tohoto důvodu se doporučuje použít
glukózové testy na bázi enzymatické reakce glukózooxidázy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakce.
Případy pozitivity Coombsova testu bez důkazu hemolýzy byly zjištěny u pacientů léčených cefepimem
dvakrát denně (viz bod 4.8).
Výsledek stanovení glukózy z moči může být falešně pozitivní, proto se doporučuje glukózo-oxidázová
metoda.
Současná léčba bakteriostatickými antibiotiky může interferovat s působením beta-laktamových antibiotik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Žádné zhoršení fertility nebylo u potkanů pozorováno. Žádné údaje o vlivu cefepimu na lidskou fertilitu
nejsou k dispozici.

Těhotenství
V reprodukčních studiích na myších, potkanech a králících nebyly zjištěno žádné poškození plodu, nicméně
nejsou k dispozici žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Vzhledem k tomu, že
reprodukční studie u zvířat nejsou vždy prediktivní pro odpověď u člověka, měl by se tento lék používat
během těhotenství pouze v případě, že je to jasně nutné.

Kojení
Cefepim se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích. Je třeba opatrnosti,
pokud se cefepim podává kojícím ženám. Kojenec se pak má důkladně monitorovat.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky léčivého přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly hodnoceny. Možné nežádoucí
reakce, jako je změna stavu vědomí, závratě, zmatenost nebo halucinace však mohou změnit schopnost řídit
a používat stroje (viz body 4.4, 4.8 a 4.9).

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány do následujících kategorií dle třídy orgánových systémů, MedDRA
terminologie a MedDRA frekvencí: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (≤ 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka: Nežádoucí lékové účinky hlášené během klinické nebo postmarketingové zkušenosti

Třída orgánového systému Frekvence MedDRA terminologie
Infekce a infestace Méně časté Orální kandidóza, vaginální infekce
Vzácné Kandidóza
Poruchy krve a lymfatického Velmi časté Pozitivní Coombsův test
systému
Časté Prodloužený protrombinový čas,
prodloužený parciální
tromboplastinový čas,
anemie, eosinofilie
Méně časté Trombocytopenie, leukopenie,
neutropenie
Není známo Aplastická anemiea, hemolytická
anemiea, agranulocytóza


Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktická reakce, angioedém
Není známo Anafylaktický šok
Poruchy metabolismu a Není známo Falešně pozitivní nález glukózy v moči -
výživy
Psychiatrické poruchy Není známo Stav zmatenosti, halucinace
Poruchy nervového systému Méně časté Bolesti hlavy
Vzácné Křeče, parestézie, dysgeuzie,
závratě
Není známo Kóma, stupor, encefalopatie, změna
stavu vědomí, myoklonus

Cévní poruchy Časté Flebitida v místě aplikace infuze
Vzácné Vazodilatace
Není známo Hemoragiea
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Vzácné Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy Časté Průjem
Méně časté Pseudomembranózní kolitida, kolitida,
nauzea, zvracení
Vzácné Bolesti břicha, zácpa
Není známo Gastrointestinální onemocnění
Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšení alaninaminotransferázy,
zvýšení aspartátaminotransferázy,
snížení hladiny bilirubinu v krvi
Poruchy kůže a podkožní Časté Vzácné
tkáně Méně časté Erytém, urtikarie, pruritus
Není známo Toxická epidermální nekrolýzaa , Stevens-
Johnsonův syndroma, erythema
multiformea
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté Zvýšení močoviny v krvi, zvýšení
kreatininu v krvi
Není známo Selhání ledvin, toxická nefropatiea
Poruchy reprodukčního systému a Vzácné Genitální pruritus
prsu
Celkové poruchy a
Časté Reakce v místě aplikace infuze, bolesti v
místě
reakce v místě aplikace injekce, zánět v místě injekce
Méně časté Teploty, zánět v místě infuze
Vzácné Zimnice
Vyšetření Časté Zvýšení alkalické fosfatázy
a Nežádoucí účinky obecně akceptované jako související s jiným
i látkami v této třídě.


Pediatrie
Bezpečnostní profil cefepimu u kojenců a dětí je podobný jako u dospělých. Nejčastějším hlášeným
nežádoucím účinkem souvisejícím s cefepimem v klinických studiích byla vyrážka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10,
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Při závažném předávkování, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, pomůže hemodialýza odstranit
cefepim z organizmu. Peritoneální dialýza není účinná. Náhodné předávkování se objevilo při podávání
vysokých dávek pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body

4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Příznaky předávkování zahrnují encefalopatii (poruchy vědomí
včetně zmatenosti, halucinací, stuporu a kómatu), myoklonii, záchvaty křečí (viz bod 4.8).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cefalosporiny IV. generace, ATC kód: J01DE
Mechanismus účinku:
Mechanismus účinku cefepimu je založen na inhibici syntézy buněčné stěny (v růstové fázi) v důsledku
inhibice proteinů vázajících penicilin (PBP), například transpeptidáz. To vede k baktericidnímu působení.

FD/FK vztah
Účinnost je významně závislá na časovém intervalu, při němž hladiny léku překročí minimální inhibiční
koncentraci (MIK) daného patogenu.

Mechanismus rezistence
Cefepim má nízkou afinitu pro chromozomálně kódované beta-laktamázy a je vysoce rezistentní na
hydrolýzu většinou beta-laktamáz.
Bakteriální rezistence na cefepim může být důsledkem jednoho nebo více následujících mechanismů:
• snížená afinita k proteinům vázajícím penicilin pro cefepim,
• produkce beta-laktamáz, které jsou schopné hydrolyzovat efektivně cefepim (například několik
chromozomálně zprostředkovaných beta-laktamáz s rozšířeným spektrem),
• impermeabilita zevní membrány, která omezuje přístup cefepimu k proteinům vázajícím penicilin u -
gramnegativních organizmů,
efluxní pumpy pro léčivé látky.

Existuje částečná nebo kompletní zkřížená rezistence mezi cefepimem a dalšími cefalosporiny a peniciliny.

Hodnocení cefepimu se provádí pomocí standardních dilučních sérií. Následující minimální inhibiční
koncentrace byly stanoveny pro citlivé a rezistentní kmeny:
Hraniční hodnoty EUCAST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti) (2014-01-01)

Patogen citlivý rezistentní
Enterobacteriaceae ≤ 1 mg/l > 4 mg/l
Pseudomonas spp. ≤ 8 mg/l 1 > 8 mg/l
Staphylococcus spp. poznámka2 poznámkaStreptococcus skupina A, B, C a G poznámka3 poznámkaStreptococcus pneumoniae ≤ 1 mg/l 4 > 2 mg/l
Viridující streptokoky ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae ≤ 0,25 mg/l 4 > 0,25 mg/l
Moraxella catarrhalis ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
FK/FD hraniční hodnoty (nesouvisející s
druhem)≤ 4 mg/l > 8 mg/l

Hraniční hodnoty se týkají vysokodávkové terapie.
Citlivost stafylokoků na cefalosporiny je odvozena z citlivosti cefoxitinu s výjimkou ceftazidimu,
cefiximu a ceftibutenu, které nemají stanoveny hraniční hodnoty a nemají se používat pro stafylokokové
infekce.
Citlivost streptokoků skupin A, B, C a G na cefalosporiny je odvozena z citlivosti benzylpenicilinu.


Izoláty s hodnotami MIK nad hraničními hodnotami citlivosti jsou velmi vzácné nebo nebyly dosud
hlášeny. Identifikace a testy antimikrobiální citlivosti na jakýchkoliv takových izolátech musí být
opakovány a pokud je výsledek potvrzen, odešle se izolát do referenční laboratoře. Dokud nejsou k
dispozici důkazy týkající se klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIK nad současné
hraniční hodnoty rezistence, mají se hlásit jako rezistentní.
Hraniční hodnoty se týkají denní intravenózní dávky 2 g x 2 a vysoké dávky alespoň 2 g x 3.


Citlivost
Prevalence rezistence jednotlivých bakteriálních kmenů se může lišit v jednotlivých oblastech a v čase.
Doporučuje se proto před zahájením léčby získat lokální informace o citlivosti kmenů.
Cefepim je obvykle účinný proti následujícím mikroorganismům in vitro (stav k prosinci 2012).

Obecně citlivé druhy
Aerobní - grampozitivní mikroorganismy
Stafylococcus aureus (citlivý na methicilin)
Streptococcus pneumoniae (včetně kmenů rezistentních na penicilin) °
Streptococcus pyogenes °
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis °
Morganella morganii
Proteus mirabilis %
Proteus vulgaris °
Serratia liquefaciens °
Serratia marcescens
Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Staphylococcus aureus 3
Staphylococcus epidermidis +
Staphylococcus haemolyticus +
Staphylococcus hominis +
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Acinetobacter baumannii
Enterobacter cloacae
Escherichia coli %
Klebsiella oxytoca %
Klebsiella pneumoniae %
Pseudomonas aeruginosa
Přirozeně rezistentní druhy
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus spp.
Listeria monocytogenes
Stafylococcus aureus (methicilin rezistentní)
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Stenotrophomonas maltophilia
Anaerobní mikroorganizmy
Bacteroides fragilis
Clostridium difficile
Jiné mikroorganizmy
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.


Legionella spp.
Mycoplasma spp.
° Nebyly k dispozici žádné aktuální údaje v době publikace této tabulky. Citlivost se uvádí v primární
literatuře, standardní práci a terapeutických doporučeních.
+ Výskyt rezistence je více než 50 % v minimálně jednom regionu.
% Kmeny s beta-laktamázami s rozšířeným spektrem (ESBL) jsou vždy rezistentní.
V ambulantním provozu je výskyt rezistence < 10 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti cefepimu jsou lineární v rámci rozsahu od 250 mg do 2 g i.v. Neliší se s
ohledem na trvání léčby.

Absorpce
Po intravenózním podání 2 g po dobu 30 minut zdravým dobrovolníkům byly vrcholové plazmatické
koncentrace (Cmax) 126 - 193 μg/ml.

Distribuce
Cefepim se dobře distribuuje v tělesných tekutinách a tkáních. V rozmezí od 250 mg do 2 g se relativní
tkáňová distribuce cefepimu neliší v souvislosti s podávanou dávkou. Průměrný distribuční objem
ustáleného stavu je 18 litrů. Nejsou důkazy o jakékoliv akumulaci u zdravých subjektů, kterým byly podány
dávky do 2 g i.v. při 8hodinových intervalech v průběhu 9 dnů. Vazba cefepimu na sérové proteiny je < % a není závislá na sérových koncentracích. Průměrný poločas eliminace je asi 2 hodiny.

Biotransformace
Cefepim je metabolizován pouze v malé míře. Primární močový metabolit je N-methylpyrrolidin- oxid,
terciární amin, a představuje asi jen 7 % dávky.

Eliminace
Průměrná celotělová clearance je 120 ml/min. Průměrná renální clearance cefepimu je 110 ml/min. To
ukazuje, že se cefepim téměř výlučně eliminuje prostřednictvím renálních mechanismů, zejména
glomerulární filtrací. Močové vstřebávání nezměněného cefepimu je asi 85 % dávky, což vede k vysokým
močovým koncentracím cefepimu. Po intravenózním podání 500 mg cefepimu nebyl cefepim již
detekovatelný po 12 hodinách v plazmě a po 16 hodinách v moči.

Starší pacienti
Distribuce cefepimu byla hodnocena u starších mužů a žen (> 65 let). Bezpečnost a účinnost u starších
pacientů je srovnatelná pro dospělé, zatímco mírné prodloužení poločasu eliminace a nižší hodnoty renální
clearance byly pozorovány u starších pacientů. Úprava dávky je nutná, pokud je současně přítomná porucha
funkce ledvin (viz bod

4.2. Dávkování a způsob podání (Dospělí s poruchou funkce ledvin a 4.4. Zvláštní

upozornění a opatření pro použití/Starší pacienti).

Pediatrická populace

Farmakokinetika s ohledem na jednotlivé a vícenásobné dávky cefepimu byla hodnocena u pacientů ve věku
mezi 2 měsíci a 16 roky, kteří dostávali dávky 50 mg/kg podaných prostřednictvím i.v. infuze. Více dávek
bylo podáváno každých 8 nebo 12 hodin po dobu alespoň 48 hodin.
Průměrné plazmatické koncentrace cefepimu po první dávce byly podobné koncentracím v ustáleném stavu
a při podání dalších dávek byla pozorována mírná akumulace.
Hodnoty dalších farmakokinetických parametrů u kojenců a dětí stanovené po první dávce a v ustáleném
stavu se neliší, bez ohledu na plán dávkování (každých 12 hodin nebo každých 8 hodin). Nebyly žádné
rozdíly ve farmakokinetických hodnotách mezi pacienty různých věkových skupin ani mezi muži a ženami.
Po podání jedné i.v. dávky byla průměrná celotělová clearance 3,3 ml/min/kg a distribuční objem byl 0,l/kg. Celkový průměrný poločas eliminace byl 1,7 hodin. Podíl cefepimu zjištěného v nezměněné formě v
moči byl 60,4 % podané dávky a renální clearance byla hlavní cestou eliminace s průměrnou hodnotou 2,ml/min/kg.



Porucha funkce ledvin:
Studie u objektů s různým stupněm renální insuficience ukázaly významné prodloužení poločasu eliminace.
Existuje lineární vztah mezi individuální tělesnou clearance a clearance kreatininu s poruchou funkce ledvin.
Průměrný poločas eliminace u dialyzovaných pacientů je 13 hodin (hemodialýza) a 19 hodin pro kontinuální
ambulantní peritoneální dialýzu.

Porucha funkce jater
Při jednorázovém podání 1 g je kinetika cefepimu u pacientů s cystickou fibrózou a jaterní dysfunkcí
nezměněná. Proto není nutná žádná úprava dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

I když nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie na zvířatech hodnotící karcinogenní potenciál, hodnocení
in vivo a in vitro ukázalo, že cefepim není genotoxický.
Studie na zvířatech ukázaly, že denní dávky do 10násobku doporučené dávky u člověka nemají žádný přímý
vliv nebo nepřímé škodlivé účinky na reprodukci, embryonální nebo fetální vývoj, trvání gestace nebo peri-
či postnatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
arginin

6.2 Inkompatibility
Roztoky přípravku Cefepim MIP se nesmí mísit s následujícími antibiotiky: metronidazol, vankomycin,
gentamicin, tobramycin-sulfát a netilmicin-sulfát, protože se mohou objevit fyzikální nebo chemické
inkompatibility. Pokud by byla taková souběžná léčba indikována, musí se látky podat odděleně.
Všechny parenterální přípravky se mají vizuálně zkontrolovat na přítomnost částic před podáním.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky mimo těch, které jsou uvedeny v bodu
6.6.

6.3 Doba použitelnosti
27 měsíců

Doba použitelnosti připraveného roztoku
Chemická a fyzikální stabilita připraveného roztoku byla prokázána po dobu 2 hodin při teplotě 25 °C a hodin při teplotě 2 °C - 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není
použit okamžitě, doba použitelnosti a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
Podmínky pro uchovávání po rekonstituci viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Cefepim MIP 1 g se dodává v 15ml injekčních lahvičkách z bezbarvého skla třídy I zavřených
bromobutylovým pryžovým uzávěrem a odklápěcím víčkem a obsahujících bílý až světle žlutý prášek.
Cefepim MIP 2 g se dodává v 50ml injekčních lahvičkách z bezbarvého skla třídy II zavřených
bromobutylovým pryžovým uzávěrem a odklápěcím víčkem.

Velikosti balení: balení s 1, 5 nebo 10 lahvičkami.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Příprava roztoku pro intravenózní injekci


Obsah lahvičky se rozpustí v 10 ml rozpouštědla tak, jak je uvedeno v tabulce níže. Připravený roztok se
aplikuje pomalou injekcí během 3 až 5 minut - buď přímo do žíly nebo přímo do kanyly infuzního systému,
zatímco pacient dostává infuzi s kompatibilním intravenózním roztokem.

Příprava roztoku pro intravenózní infuzi
Pro intravenózní infuzi rozpusťte 1 g nebo 2 g roztoku cefepimu, jak je uvedeno výše pro přímé intravenózní
podání a přidejte požadované množství výsledného roztoku do nádoby s jedním z kompatibilních
intravenózních roztoků (doporučený finální objem: asi 40-50 ml). Připravený roztok by se měl podávat asi
30 minut.

Následující tabulka obsahuje pokyny pro rekonstituci:
Dávkování a způsob
podání
Přidané rozpouštědlo (ml) Výsledný objem (ml) Koncentrace
(přibližně, v mg/ml)
g i.v. 10,0 11,4 90
g i.v. 10,0 12,8 160

Kompatibilita s intravenózními roztoky
Následující rozpouštědla jsou vhodná pro přípravu roztoku:
• voda na injekci
• roztok glukózy 50 mg/ml (5 %)
• roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)

Rekonstituce nebo ředění se má provádět za aseptických podmínek. Přidejte doporučený objem
rekonstituovaného roztoku a jemně protřepejte, dokud se obsah lahvičky zcela nerozpustí.
Pouze pro jedno použití. Veškerý zbývající roztok je třeba vyhodit. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Viz bod 6.2, kde jsou uvedeny inkompatibility.
Před použitím lahvičku zkontrolujte. Roztok se smí používat pouze v případě, pokud neobsahuje žádné
částice.
Používejte pouze čiré roztoky.
Podobně jako jiné cefalosporiny je možné, že roztoky cefepimu mohou mít žlutou až jantarovou barvu v
závislosti na podmínkách uchovávání. Toto však nemá žádný vliv na účinek přípravku.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MIP Pharma GmbH
Kirkeler Str. 66440 Blieskastel
Německo
Telefon: 0049 (0) 6842 9609 Fax: 0049 (0) 6842 9609
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (ČÍSLA)

Cefepim MIP 1 g: 15/146/15-C
Cefepim MIP 2 g: 15/147/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 9. 5.



10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 9.