CLARITHROMYCIN OLIKLA - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clarithromycin Olikla 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg klarithromycinu jako klarithromycin-laktobionát.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml koncentrátu klarithromycin 50 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Popis přípravku: bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Clarithromycin Olikla ve formě prášku pro koncentrát pro infuzní roztok je indikován k léčbě
závažných infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými k tomuto přípravku u dospělých a
dospívajících ve věku od 12 let. K jeho hlavním indikacím patří:

- infekce horních cest dýchacích (např. faryngitida, sinusitida),
- infekce dolních cest dýchacích (např. bronchitida, pneumonie) (viz informace o citlivosti
možných původců v bodech 4.4 a 5.1),
- infekce kůže a měkkých tkání (např. folikulitida, celulitida, erysipel) (viz informace o
citlivosti možných původců v bodech 4.4 a 5.1),
- diseminované nebo ohraničené infekce vyvolané bakteriemi Mycobacterium avium a
Mycobacterium intracellulare,
- ohraničené infekce vyvolané bakteriemi Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum
a Mycobacterium kansasii.

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení pro vhodné používání antibiotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Intravenózní podání má být vyhrazeno pro závažně nemocné pacienty a omezeno jen na 2 až 5 dní s
co nejčasnějším přechodem na perorální formu klarithromycinu.

Dospělí
Doporučené dávkování přípravku Clarithromycin Olikla je 1 000 mg denně rozdělených do dvou
stejných dávek, podávaných ve 12hodinových intervalech. Každá dávka musí být naředěna
příslušným rozpouštědlem pro intravenózní podání a aplikovaná v infuzi během 60 minut.

Pediatrická populace

Děti mladší 12 let: Použití intravenózní formy klarithromycinu se nedoporučuje u dětí ve věku do
12 let. Děti ve věku do 12 let mají užívat formu suspenze klarithromycinu (granule pro perorální
suspenzi).
Dospívající nad 12 let: dávkování stejné jako u dospělých.

Zvláštní populace
Dávkování pro pacienty trpící mykobakteriální infekcí
Ačkoli ještě nejsou dostupné údaje o použití klarithromycinu intravenózně u imunosuprimovaných
pacientů, jsou k dispozici informace o podávání klarithromycinu v tabletové formě osobám
infikovaným HIV. Na léčbu diseminované nebo lokální infekce (Mycobacterium avium,
Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium
kansasii) je doporučeno pro dospělé 1 000 mg/den rozděleno do dvou dávek. Pro podávání dětem
není zatím dostatek zkušeností.
Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než ml/min) je třeba dávkování snížit na polovinu.

Způsob podání
Po naředění pouze pro intravenózní infuzi. Přípravek Clarithromycin Olikla nesmí být podán jako
bolus nebo intramuskulární injekce.
Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku, makrolidová antibiotika nebo na kteroukoli pomocnou látku
přípravku uvedenou v bodě 6.1.
- Klarithromycin je dále kontraindikován u pacientů léčených současně astemizolem, cisapridem,
pimozidem, terfenadinem, jelikož to může vést k prodloužení QT intervalu a srdečním
arytmiím, včetně komorové tachykardie, fibrilace komor a arytmií typu torsades de pointes (viz
bod 4.5).
- Současné podávání klarithromycinu a tikagreloru nebo ranolazinu je kontraindikováno.
- Současné podávání klarithromycinu a ergotaminu nebo dihydroergotaminu je
kontraindikováno, neboť může dojít k ergotaminové toxicitě.
- Perorálně podávaný midazolam spolu s klarithromycinem je kontraindikován.
- Klarithromycin nesmí být podáván pacientům s výskytem prodloužení QT intervalu (vrozené nebo
dokumentované získané prodloužení QT intervalu) nebo komorových arytmií, včetně torsades de
pointes v anamnéze (viz body 4.4 a 4.5).
- Klarithromycin nesmí být podáván současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny, tedy s
lovastatinem či simvastatinem), které podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4, z důvodu
zvýšeného rizika vzniku myopatie, včetně rhabdomyolýzy viz bod 4.5).
- Klarithromycin nesmí být podáván pacientům s poruchami elektrolytové rovnováhy
(hypokalemie nebo hypomagnesemie, kvůli riziku prodloužení intervalu QT).
- Klarithromycin nesmí být podáván pacientům, kteří trpí závažným selháním jater a současně
postižením funkce ledvin.
- Stejně jako u jiných silných inhibitorů CYP3A4, klarithromycin nesmí být podáván u pacientů
užívajících kolchicin.
- Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Klarithromycin nemá být předepisován těhotným ženám, a to hlavně v prvním trimestru, bez
pečlivého zvážení přínosu a rizik (viz bod 4.6).
Porucha funkce ledvin
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Klarithromycin je metabolizován přednostně játry. Zvýšená pozornost má být věnována podání
antibiotika pacientům s poruchou funkce jater.

U pacientů léčených klarithromycinem byly hlášeny případy jaterní dysfunkce, včetně zvýšení
hodnot jaterních enzymů, hepatocelulární a/nebo cholestatické hepatitidy (se žloutenkou nebo bez
ní). Toto postižení jater může být závažné a je obvykle reverzibilní. Byly hlášeny případy fatálního
selhání jater (viz bod 4.8). Je možné, že někteří z těchto pacientů měli preexistující onemocnění jater
nebo užívali jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba poučit, aby ukončili léčbu a
ohlásili svému lékaři, pokud se u nich vyskytnou jakékoli známky či příznaky rozvoje onemocnění
jater, jako jsou anorexie, žloutenka, tmavě zbarvená moč, pruritus nebo bolesti břicha.

Kolchicin
Byly zaznamenány postmarketingové zprávy týkající se toxicity kolchicinu při současném používání
klarithromycinu a kolchicinu, zvláště u starších pacientů. Některé z těchto případů se vyskytly u
pacientů s renální insuficiencí. U několika z těchto pacientů byly hlášeny i případy úmrtí (viz bod
4.5; kolchicin). Současné podávání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Užití kolchicinu je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater, kteří
současně užívají inhibitory P-glykoproteinů nebo silné inhibitory CYP3A4.

Zkřížená rezistence a zkřížená hypersenzitivita s jinými antibiotiky
Je nutné dávat pozor na možnost zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a ostatními makrolidy,
také linkomycinem a klindamycinem.
Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání klarithromycinu a triazolobenzodiazepinů, jako jsou
triazolam a intravenózně nebo perorálně podávaný midazolam. Perorálně podávaný midazolam je
kontraindikován (viz bod 4.5).
Použití jakékoli antimikrobiální léčby, jako např. klarithromycin, k léčbě infekce způsobené bakterií
H. pylori může vést k selekci mikroorganismů rezistentních na léčbu.
Pseudomembranózní kolitida byla popsána téměř u všech antibakteriálních přípravků, včetně
makrolidových antibiotik; její závažnost se může pohybovat od mírné až po život ohrožující.
Průjem, jehož původcem je Clostridium difficile (C. difficile associated diarrhea, CDAD), byl hlášen
při podává prakticky všech antibakteriálních léčiv včetně klarithromycinu; jeho závažnost se může
pohybovat v rozmezí od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antimikrobiálními léčivy
pozměňuje normální střevní flóru, což může vést k přemnožení bakterií C. difficile. Na možnost
CDAD je třeba myslet u všech pacientů, u nichž se vyskytl průjem následně po léčbě antibiotiky.
Anamnézu je potřeba odebírat velmi pečlivě, protože případy výskytu CDAD byly hlášeny i po dvou
měsících po léčbě antibiotiky. Z tohoto důvodu je třeba zvážit přerušení léčby klarithromycinem bez
ohledu na jeho indikaci. Je třeba provést mikrobiální vyšetření a zahájit vhodnou léčbu. Je zapotřebí
vyhnout se léčivům zpomalujícím peristaltiku.
Dlouhodobé podávání může, stejně jako u ostatních antibiotik, vést ke kolonizaci se zvýšeným
množstvím rezistentních bakterií a mykóz. Pokud se objeví superinfekce, je nutné zajistit vhodnou
léčbu.

Kardiovaskulární příhody
Při léčbě makrolidy včetně klarithromycinu bylo pozorováno prodloužení srdeční repolarizace a QT
intervalu, kde hrozí riziko vzniku srdeční arytmie a torsades de pointes (viz bod 4.8). Protože
následující situace mohou vést ke zvýšenému riziku komorových arytmií (včetně torsades de
pointes), má být klarithromycin podáván s opatrností u následujících pacientů:

- U pacientů s ischemickou chorobou srdeční, závažnou kardiální insuficiencí, poruchami vedení
vzruchu nebo klinicky relevantní bradykardií.
- Klarithromycin nesmí být podán pacientům s poruchami hladin elektrolytů jako je hypokalemie
a hypomagnezemie (viz bod 4.3).
- U pacientů současně užívajících jiná léčiva, která mohou prodloužení QT intervalu vyvolávat
(viz bod 4.5).
- Současné podávání klarithromycinu s astemizolem, cisapridem, domperidonem, pimozidem a
terfenadinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
- Klarithromycin nesmí být podáván pacientům s vrozenou či prokázanou získanou prolongací
QT intervalu nebo komorovými arytmiemi v anamnéze (viz bod 4.3). Epidemiologické studie
zkoumající riziko nežádoucích kardiovaskulárních dopadů při užívání makrolidů poskytují
variabilní výsledky. Z některých observačních studií však vyplývá vzácné krátkodobé riziko
arytmie, infarktu myokardu a kardiovaskulární mortality spojené s makrolidy, včetně
klarithromycinu. Při předepisování klarithromycinu je třeba zvážit tato rizika s ohledem na
přínosy léčby.

Pneumonie
S ohledem na výskyt rezistentních kmenů Streptococcus pneumoniae k makrolidovým antibiotikům
je důležité, aby byly při předepisování klarithromycinu k léčbě komunitní pneumonie provedeny
testy citlivosti. U nozokomiálních pneumonií má být klarithromycin používán pouze v kombinaci s
dalšími vhodnými antibiotiky.

Infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti
Tyto infekce jsou nejčastěji způsobeny bakteriemi Staphylococcus aureus a Streptococcus
pyogenes, z nichž oba původci mohou být rezistentní k makrolidům. Z tohoto důvodu je důležité
provést vždy test citlivosti. V případech, kdy nemohou být použita beta-laktamová antibiotika
(např. alergie), mají být léky první volby jiná antibiotika, jako např. klindamycin. V současné době
se předpokládá, že makrolidy hrají roli pouze u některých infekcí měkkých tkání, jako jsou infekce
způsobené bakterií Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris a u erysipelu v situacích, kdy
není možná léčba penicilinem.

V případě závažných akutních hypersenzitivních reakcí, jako jsou anafylaxe, závažné kožní
nežádoucí účinky (např. akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, Stevensův-Johnsonův
syndrom, toxická epidermální nekrolýza a léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky), je
třeba léčbu klarithromycinem okamžitě přerušit a bezodkladně zahájit odpovídající léčbu.

Opatrnosti je zapotřebí, pokud je klarithromycin podáván s léčivy, která indukují enzymy
cytochromu CYP3A (viz bod 4.5).

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání klarithromycinu a ostatních ototoxických látek,
především aminoglykosidů. V průběhu a po ukončení léčby má být prováděno monitorování
vestibulárních funkcí a sluchu.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Současné podávání klarithromycinu spolu s lovastatinem či simvastatinem je kontraindikováno
(viz bod 4.3). Opatrnost si vyžaduje podávání klarithromycinu s ostatními statiny. Hlášení o
rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů léčených klarithromycinem současně se statiny.
Pacienti mají být monitorováni kvůli příznakům myopatie. V situacích, kdy se použití
klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, se doporučuje užít nejnižší možnou dávku statinu.
Použití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatinu) je možné zvážit (viz
bod 4.5).

Perorální antidiabetika/inzulin
Současné podávání klarithromycinu a perorálních antidiabetik (jako jsou deriváty sulfonylurey)
a/nebo inzulinu může vést k významné hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé sledování glykemie
(viz bod 4.5).

Perorální antikoagulancia
Spontánní hlášení z postmarketingového období naznačují, že současné podávání klarithromycinu
a perorálních antikoagulancií může účinky perorálních antikoagulancií zvyšovat. Existuje riziko
závažné hemoragie a významného prodloužení INR a protrombinového času, pokud je
klarithromycin podáván současně s warfarinem. Pokud pacienti užívají současně klarithromycin a
perorální antikoagulancia (např. warfarin viz bod 4.4), je zapotřebí u nich pravidelně monitorovat
INR a protrombinový čas. Při současném podávání klarithromycinu a přímo působících
perorálních antikoagulancií, jako jsou dabigatran, rivaroxaban a apixaban, je zejména u pacientů s
vysokým rizikem krvácení (viz bod 4.5) zapotřebí zvýšená opatrnost.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Užití následujících léčivých přípravků je přísně kontraindikováno z důvodu možných
závažných lékových interakcí:

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid, a terfenadin
Při současném používání klarithromycinu a cisapridu dochází ke zvýšení hladiny cisapridu, což
může vést k prodloužení intervalu QT a srdečním arytmiím včetně komorové tachykardie, fibrilace
komor a torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány při současném používání
klarithromycinu a pimozidu (viz bod 4.3).

Makrolidy ovlivňují metabolismus terfenadinu; výsledkem jsou zvýšené hladiny této látky, což
může být příležitostně spojeno s poruchami srdečního rytmu, jako je prodloužení QT intervalu,
tachykardie komor, fibrilace komor a torsades de pointes (viz bod 4.3). Ve studii se 14 zdravými
dobrovolníky vedlo současné podávání klarithromycinu a terfenadinu k dvojnásobnému až
trojnásobnému vzestupu sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení intervalu
QT bez klinicky zjistitelného účinku. Podobné účinky byly pozorovány při současném podání
astemizolu a jiných makrolidových antibiotik.

Chinidin, disopyramid
Po uvedení klarithromycinu na trh se při současném používání klarithromycinu a chinidinu nebo
disopyramidu vyskytly torsades de pointes. Během léčby klarithromycinem mají být monitorovány
sérové hladiny těchto léků.

Ergotamin/dihydroergotamin
Postmarketingové zprávy ukazují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo
dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní námelovou toxicitou charakterizovanou vazospasmem,
ischemií končetin nebo tkání včetně centrálního nervového systému.
Současné použití klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Perorálně podávaný midazolam
Při současném podávání midazolamu s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), AUC
midazolamu se zvýšil 7krát po jeho perorálním podání. Současné perorální podání midazolamu a
klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Současné použití klarithromycinu spolu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno
(viz bod 4.3), protože tyto statiny podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4 a současná léčba
klarithromycinem zvyšuje jejich plasmatickou koncentraci, která zvyšuje riziko myopatie, včetně
rhabdomyolýzy. Hlášení o rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů léčených
klarithromycinem současně s těmito statiny. Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, musí
být léčba lovastatinem nebo simvastatinem přerušena po dobu užívání klarithromycinu.

Při předepisování klarithromycinu se statiny je třeba dbát opatrnosti. V situacích, kdy se použití
klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, doporučuje se užít nejnižší možnou dávku. Je možné
zvážit užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Pacienti mají být
monitorováni kvůli známkám a příznakům myopatie.

Lomitapid
Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno kvůli možnému výraznému
zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.3).

Vliv jiných léčivých přípravků na klarithromycin

Léčiva, která indukují CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka
tečkovaná), mohou indukovat také metabolismus klarithromycinu. To může vést ke vzniku
subterapeutických hladin klarithromycinu, a tím i k jeho nižší účinnosti. Kromě toho může být
potřeba sledovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A, protože později mohou být tyto zvýšeny v
důsledku inhibice CYP3A klarithromycinem (viz také odpovídající souhrn údajů o přípravku
daného podávaného induktoru CYP3A). Současné užívání rifabutinu a klarithromycinu vedlo k
vzestupu a následnému poklesu sérových hladin a dále ke zvýšení rizika uveitidy.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že ovlivňují koncentrace
klarithromycinu v cirkulaci; může být proto zapotřebí upravit dávky klarithromycinu nebo zvážit
léčbu jinými přípravky.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin
Silné induktory metabolismu systému cytochromu P450, jako jsou efavirenz, nevirapin, rifampicin,
rifabutin a rifapentin, mohou urychlovat metabolismus klarithromycinu, a tím snižovat plazmatické
hladiny klarithromycinu, kdežto hladiny 14-OH-klarithromycinu, tedy metabolitu, který je také
mikrobiologicky aktivní, zvyšují. Jelikož mikrobiologické účinky klarithromycinu a 14-OH-
klarithromycinu se u různých druhů bakterií liší, může být zamýšlený terapeutický efekt při
současném podávání klarithromycinu a induktorů enzymů oslaben.

Etravirin
Etravirin může snižovat expozici klarithromycinu, avšak koncentrace aktivního metabolitu, 14-
OH-klarithromycinu, jsou zvýšeny. Jelikož 14-OH-klarithromycin vykazuje sníženou aktivitu vůči
Mycobacterium avium complex (MAC), může se to projevit na celkové účinnosti klarithromycinu
vůči tomuto patogenu; z tohoto důvodu je při léčbě MAC vhodné zvážit nasazení jiného
antibiotika.

Flukonazol
Současné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu v dávce 500 mg dvakrát
denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrných minimálních koncentrací (Cmin)
klarithromycinu v ustáleném stavu o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace
aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly při současnému používání
s flukonazolem signifikantně ovlivněny. Není nutná úprava dávek klarithromycinu.
Ritonavir
Farmakokinetická studie ukázala, že současné podávání 200 mg ritonaviru každých 8 hodin a mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k výrazné inhibici metabolismu klarithromycinu.
Současné podání ritonaviru vedlo ke zvýšení hodnoty Cmax klarithromycinu o 31 %, Cmin o 182 % a
AUC o 77 %. Byla pozorována prakticky úplná inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Díky
širokému rozsahu terapeutických dávek klarithromycinu u pacientů s normální funkcí ledvin není
nutné dávku klarithromycinu snižovat.
U pacientů s poškozením ledvin však mají být provedeny následující úpravy: u pacientů s clearance
kreatininu 30–60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %, což znamená maximální
dávka 1 tablety klarithromycinu s řízeným uvolňováním denně. U pacientů s poškozením ledvin však
mají být provedeny následující úpravy: u pacientů s CLCR 30–60 ml/min má být dávka
klarithromycinu snížena o 50 % a u pacientů s CLCR <30 ml/min o 75 %. Dávky přesahující 1 g/den
nemají být podávány současně s ritonavirem.

Podobnou úpravu dávkování je třeba zvážit u pacientů s poškozením renálních funkcí, kteří užívají
ritonavir k potencování farmakokinetického účinku jiných HIV inhibitorů proteázy včetně
atazanaviru a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce).

Účinek klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce zprostředkované CYP3A
Je známo, že současné užívání klarithromycinu inhibuje CYP3A, což může být u léků
metabolizovaných primárně přes CYP3A spojeno se zvýšením jejich sérových koncentrací, a to
může vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutického účinku nebo nežádoucích účinků současně
užívaného léčiva. Klarithromycin má tedy být užíván s opatrností u pacientů léčených jinými
léčivými přípravky, jež jsou známými substráty enzymu CYP3A, obzvláště pokud má tento substrát
úzké bezpečnostní hranice (jako např. karbamazepin) a/nebo je tímto enzymem extenzivně
metabolizován. U pacientů léčených současně klarithromycinem, lze zvážit úpravu dávek a pokud
je to možné i pečlivě sledovat sérové koncentrace léčiv primárně metabolizovaných prostřednictvím
CYP3A.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že se metabolizují přes CYP3A
izoenzym: alfentanil, alprazolam, astemizol, bromokriptin, karbamazepin, cilostazol, cisaprid,
cyklosporin, disopyramid, domperidon, námelové alkaloidy, ibrutinib, lovastatin,
methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin, rivaroxaban,
apixaban), atypická antipsychotika (např. kvetiapin), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil,
simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin.
Podobný mechanismus lékových interakcí prostřednictvím jiného izoenzymu cytochromového
systému P450 je znám u fenytoinu, theofylinu a valproátu.

Antiarytmika
Po zavedení přípravku do praxe se vyskytly při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo
disopyramidu arytmie typu torsades de pointes. Při současném používání klarithromycinu s těmito
přípravky je třeba kontrolovat elektrokardiogram kvůli možnému prodloužení QTc intervalu. Během
léčby klarithromycinem mají být monitorovány sérové hladiny těchto léků.

Byly hlášeny postmarketingové případy hypoglykemie při současném podávání klarithromycinu a
disopyramidu. Proto mají být monitorovány hladiny glukózy v krvi při současném podávání
klarithromycinu a disopyramidu.

Perorální antidiabetika/inzulin
Současné podávání klarithromycinu a perorálních hypoglykemik (jako jsou deriváty sulfonylurey)
a/nebo inzulinu může vést k významné hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé sledování glykemie
(viz bod 4.5).

Omeprazol
Klarithromycin (v dávce 500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg
denně) zdravým dospělým jedincům. Plazmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu byly
v důsledku současného užití klarithromycinu zvýšeny (Cmax byla zvýšena o 30 %, AUC0-24 o 89 % a
t1/2 o 34 %). Průměrná hodnota žaludečního pH v průběhu 24 hodin byla 5,2 v případě, kdy byl
omeprazol užíván samostatně, a 5,7 pokud byl užíván současně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil
Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován alespoň zčásti prostřednictvím CYP3A
a CYP3A může být při současném užívání klarithromycinu inhibován. Současné užívání
klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může pravděpodobně vést ke
zvýšené expozici inhibitorů fosfodiesterázy. Při současném užívání těchto léčiv spolu s
klarithromycinem je potřeba zvážit snížení dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Theofylin, karbamazepin
Výsledky klinických studií ukazují, že dochází k mírnému, avšak statisticky významnému (p  0,05)
zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl jeden nebo oba léky
podávány současně s klarithromycinem. Lze zvážit snížení dávek.

Tolterodin
Metabolismus tolterodinu probíhá primárně cestou 2D6 izoformy cytochromu P450 (CYP2D6).
Nicméně u části populace, jíž CYP2D6 chybí, probíhá metabolismus, jak bylo zjištěno,
prostřednictvím CYP3A. U této části populace vede inhibice CYP3A k signifikantně vyšším
sérovým koncentracím tolterodinu. U populace pomalých CYP2D6 metabolizátorů může být při
užívání inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin, nutné snížení dávek tolterodinu.

Triazolobenzodiazepiny (jako alprazolam, midazolam, triazolam)
Pokud byl midazolam užíván současně s klarithromycinem ve formě tablet (500 mg dvakrát denně),
byly AUC midazolamu zvýšeny 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po jeho
perorálním podání. Je třeba vyhnout se současnému užívání perorálně podaného midazolamu a
klarithromycinu. Pokud je midazolam podán intravenózně současně s klarithromycinem, je třeba
důsledně sledovat odezvu pacienta, aby bylo možno upravit dávku léčiva. Při podání midazolamu
cestou vstřebání přes ústní sliznici (bukálně), kdy látka obchází presystémovou eliminaci, bude
interakce spíše podobná interakci při intravenózním podání midazolamu než při perorálním podání.
Stejná doporučení lze také aplikovat na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány
prostřednictvím CYP3A, včetně triazolamu a alprazolamu. U benzodiazepinů, jejichž eliminace není
závislá na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s
klarithromycinem nepravděpodobná.

Byly hlášeny postmarketingové případy lékových interakcí a účinků na centrální nervový systém
(CNS) (jako např. somnolence a zmatenost) při současném používání klarithromycinu a triazolamu.
Doporučuje se sledovat pacienty z důvodu zvýšeného výskytu farmakologických účinků na CNS.

Jiné lékové interakce

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC)
Přímo působící perorální antikoagulancium dabigatran je substrát efluxního transportéru P-gp.
Rivaroxaban a apixaban jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a také jsou substráty P-gp.
Při současném podávání klarithromycinu a těchto látek je zejména u pacientů s vysokým rizikem
krvácení (viz bod 4.4) zapotřebí zvýšená opatrnost.

Aminoglykosidy
Při současném používání klarithromycinu s jinými ototoxickými léčivy, zejména s aminoglykosidy,
je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Kolchicin
Kolchicin je substrátem jednak pro CYP3A a současně i pro membránový efluxní transportér P-
glykoprotein (P-gp). Klarithromycin a jiné makrolidy jsou známými inhibitory CYP3A a P-gp.
Jestliže jsou klarithromycin a kolchicin užívány společně, může inhibice CYP3A a P-gp vést ke
zvýšené expozici kolchicinu. Současné podávání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno
(viz body 4.3 a 4.4).

Digoxin
Předpokládá se, že digoxin je substrátem efluxního transportéru P-glykoproteinu (P-gp).
Klarithromycin je známým inhibitorem P-gp. Pokud jsou klarithromycin a digoxin užívány společně,
inhibice P-gp klarithromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Zvýšené sérové
koncentrace digoxinu u pacientů dostávajících současně klarithromycin a digoxin, byly také hlášeny
z postmarketingového sledování. U některých pacientů se vyskytly klinické známky svědčící pro
toxicitu digoxinu, včetně potenciálně fatálních arytmií. Pokud pacienti používají současně
klarithromycin a digoxin, mají být sérové koncentrace digoxinu pečlivě kontrolovány.

Zidovudin
Interakční klinické studie klarithromycinu podávaného ve formě tablet s řízeným uvolňováním a
zidovudinu nebyly zatím provedeny. Pokud je nutné současné používání klarithromycinu a
zidovudinu, je vhodné podávat klarithromycin ve formě tablet s okamžitým uvolňováním.
Současné perorální podávání klarithromycinu s okamžitým uvolňováním a zidovudinu dospělým
osobám infikovaným virem HIV může mít za následek snížení koncentrací zidovudinu v ustáleném
stavu. Protože se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí současně perorálně podávaného
zidovudinu, lze této interakci zpravidla zabránit rovnoměrným rozložením dávek klarithromycinu a
zidovudinu tak, aby mezi oběma léčivy vznikl 4hodinový odstup. Zdá se, že tato interakce se podle
všeho neobjevuje u dětí s infekcí HIV, jimž je podáván klarithromycin ve formě suspenze spolu se
zidovudinem nebo dideoxyinozinem. Tato interakce je také nepravděpodobná, pokud je
klarithromycin podán v intravenózní infuzi.

Fenytoin a valproát
Zprávy o interakcích mezi inhibitory CYP3A, včetně klarithromycinu, s léčivy, která se metabolizují
cestou CYP3A, včetně fenytoinu a valproátu, se objevily ve spontánních hlášeních i v literatuře.
Doporučuje se vyšetřit sérové hladiny těchto léčiv, pokud jsou podávána současně s
klarithromycinem. Bylo hlášeno zvýšení sérových hladin.

Obousměrné lékové interakce

Atazanavir
Oba léčivé přípravky, jak klarithromycin, tak atazanavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A a byla
u nich prokázána obousměrná léková interakce. Současné užívání klarithromycinu (500 mg denně)
spolu s atazanavirem (400 mg jednou denně) vedlo k 2násobnému vzestupu expozice
klarithromycinu a 70% poklesu expozice 14-OH-klarithromycinu, spolu s 28% vzestupem AUC
atazanaviru. Z důvodu rozsáhlé terapeutické šíře klarithromycinu nemusí být u pacientů s normální
renální funkcí potřeba dávky klarithromycinu upravit. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) mají být dávky klarithromycinu sníženy o 50 %. U pacientů
10
s clearance kreatininu < 30 ml/min mají být dávky klarithromycinu sníženy o 75 % a užita vhodná
forma klarithromycinu. Klarithromycin v dávkách vyšších než 1 000 mg za den nesmí být spolu
s inhibitory proteázy užíván.

Blokátory kalciových kanálů
Při současném používání klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů metabolizovaných
CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) je nutná opatrnost vzhledem k riziku hypotenze.
Plazmatické koncentrace klarithromycinu stejně jako blokátorů kalciových kanálů se mohou zvýšit
v důsledku vzájemného působení. Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly pozorovány u
pacientů léčených současně klarithromycinem a verapamilem.

Itrakonazol
Obě léčiva, jak klarithromycin, tak itrakonazol, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede
k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plasmatické hladiny itrakonazolu,
zatímco itrakonazol může zvyšovat plasmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti dostávající
současně itrakonazol a klarithromycin mají být sledováni z hlediska výskytu známek zvýšeného
nebo prodlouženého farmakologického účinku.

Sachinavir
Obě léčiva, jak klarithromycin, tak sachinavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede
k obousměrné lékové interakci. Současné užívání klarihromycinu (500 mg 2× denně) a sachinaviru
(měkké tobolky, 1200 mg 3× denně) vedlo u 12 zdravých dobrovolníků k tomu, že v ustáleném
stavu byly hodnoty AUC o 177 % a Cmax o 187 % vyšší než ty, které se vyskytují při samostatném
užití sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly přibližně o 40 % vyšší než ty při
samostatném užití klarithromycinu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány po omezenou dobu a
ve studovaných dávkách a formách, není nutná úprava dávek. Výsledky lékových interakčních
studií při užití měkkých tobolek nemusí odpovídat účinkům, které se vyskytují při užití sachinaviru
ve formě tvrdých tobolek. Výsledky z lékových interakčních studií provedených se sachinavirem
užívaným samostatně nemusí být shodné s účinky, které se vyskytovaly při léčbě kombinací
sachinaviru/ritonaviru. Pokud je sachinavir užíván spolu s ritonavirem, je třeba zvážit možný vliv
ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost používání klarithromycinu během těhotenství nebyla stanovena.
V preklinických studiích u potkanů při dávce 150 mg/kg/den podávané perorálně byl pozorován
velmi nízký výskyt kardiovaskulárních anomálií. Tyto defekty nebyly pozorovány při intravenózní
aplikaci v dávce 160 mg/kg/den (studie TA87-485).
Na základě rozdílných výsledků ze studií na zvířatech a zkušeností u člověka nelze vyloučit
možnost nežádoucích účinků na embryofetální vývoj. Některé observační studie hodnotící expozici
klarithromycinu během prvního a druhého trimestru uvádějí zvýšené riziko spontánního potratu ve
srovnání se situací, kdy ve stejném období nebyla podávána žádná antibiotika nebo byla podávána
jiná antibiotika. Dostupné epidemiologické údaje o riziku závažných vrozených vad po podávání
makrolidů včetně klarithromycinu během těhotenství poskytují protichůdné výsledky.

Proto se nedoporučuje používání během těhotenství bez pečlivého zvážení přínosů oproti riziku.

Kojení
Bezpečnost klarithromycinu pro kojence při užití během kojení nebyla stanovena. Klarithromycin
se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Odhaduje se, že dítě, které je
výhradně kojeno, dostane přibližně 1,7 % mateřské dávky klarithromycinu (v přepočtu na kg
tělesné hmotnosti).
11
Fertilita
Studie fertility u potkanů neprokázaly žádný škodlivý vliv (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Údaje hodnotící účinky klarithromycinu na schopnost řídit a používat stroje nejsou k dispozici.
Pacienti musí před řízením vozidel nebo obsluhou strojů zvážit možnost závratí, točení hlavy,
stavu zmatenosti a dezorientace, které se mohou během léčby objevit.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrnný bezpečnostní profil
Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky intravenózního podání byl zánět v místě aplikace,
citlivost na dotyk, zánět žil a bolestivost. Nejobvyklejším nežádoucím účinkem nevázaným na i.v.
podání byla změna chuťového vnímání.
Mezi nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými během klinického testování perorálního
klarithromycinu jak u dospělých, tak u pediatrických pacientů, byly gastrointestinální obtíže, jako
jsou nauzea, dyspepsie, zvracení, bolesti břicha a průjem. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle
nezávažné a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz část
b. bodu 4.8). Ostatní nežádoucí účinky zahrnovaly bolest hlavy, změny chuti a přechodné zvýšení
hladin jaterních enzymů.
V klinických studiích nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi incidencí těchto
nežádoucích účinků mezi pacienty s nebo bez přítomné mykobakteriální infekce.

b. Souhrnná tabulka nežádoucích účinků

Následující tabulka zobrazuje nežádoucí účinky hlášené z provedených klinických studií a
z hlášení po uvedení na trh při užívání klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním,
granulí pro perorální suspenzi, prášku pro infuzní roztok, tablet s prodlouženým uvolňováním a
tablet s řízeným uvolňováním.

Nežádoucí účinky, jejichž výskyt je v souvislosti s klarithromycinem přinejmenším možný, jsou
rozděleny dle následující frekvence výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně
časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky členěny dle klesající závažnosti, pokud bylo
závažnost možno zhodnotit.

Třídy orgánových
systémů
Velmi
časté
(≥1/10)
Časté (≥až <1/10)
Méně časté (≥ 1/1 až < 1/100)
Není známo (z
dostupných údajů
nelze určit)
Infekce a infestace Celulitida1, kandidóza,
gastroenteritida2,
infekce3, vaginální
infekce
Pseudomembranózní
kolitida, erysipel
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Leukopenie,
neutropenie4,
trombocytemie3,
eozinofilieAgranulocytóza,
trombocytopenie
12
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktoidní
reakce1,
hypersenzitivita
Anafylaktická reakce,
angioedém
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie, snížení
chuti k jídlu

Psychiatrické
poruchy
Insomnie Úzkost, nervozita Psychotické poruchy, stav zmatenosti,
depersonalizace,
deprese, dezorientace,
halucinace, abnormální
sny
Poruchy
nervového systému
Dysgeuzie,
bolest hlavy
Ztráta vědomí1,
dyskineze1, závratě,
somnolence6, třes
Křeče, ztráta chuti,
parosmie, anosmie,
parestezie
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo, poruchy
sluchu, tinitus
Ztráta sluchu
Srdeční poruchy Srdeční zástava1,
síňové fibrilace1,
prodloužení QT na
EKG7, extrasystoly1,
palpitace
Torsades de pointes7,
komorová
tachykardie7,
ventrikulární fibrilace
Cévní poruchy Vazodilatace1 KrváceníRespirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Astma1, epistaxe2,
plicní embolie
Gastrointestinální
poruchy
Průjem9,
zvracení,
dyspepsie,
nauzea, bolest
břicha
Ezofagitida1,
gastroezofageální
refluxní choroba2,
gastritida, proktalgie2,
stomatitida, glositida,
distenze břicha4,
zácpa, sucho v ústech,
říhání, flatulence
Akutní pankreatitida,
změny zbarvení jazyka,
změny zbarvení zubů
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
jaterní testy
Cholestáza4,
hepatitida4, zvýšení
ALT, zvýšení AST,
zvýšení GMTSelhání jater11,
hepatocelulární
žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Rash,
hyperhidróza
Bulózní dermatitida1,
pruritus, urtikarie,
makulopapulární
exantémAkutní generalizovaná
exantematózní
pustulóza, Stevensův-
Johnsonův syndrom5,
toxická epidermální
nekrolýza5, léková
reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky
(DRESS), akné
13
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové spasmy3,
muskuloskeletální
ztuhlost1, myalgieRhabdomyolýza2,12,
myopatie
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšení kreatininu
v krvi1, zvýšení urey v
krviRenální selhání,
intersticiální nefritida
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Flebitida
v místě
injekčního
vpichuBolesti v místě
injekčního
vpichu1, zánět
v místě
injekčního
vpichuMalátnost4, pyrexie3,
astenie, bolesti na
hrudi4, mrazení4,
únava
Vyšetření Abnormální poměr
albuminu ku
globulinu1, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krvi4, zvýšení
laktátdehydrogenázy v
krvi
Zvýšení INR8,
prodloužení
protrombinového
času8, změny barvy
moči
*Jelikož jsou tyto účinky hlášeny spontánně z populace o neznámé velikosti, není vždy možné
spolehlivě určit jejich frekvenci nebo zjistit příčinný vztah k užitému léku. Odhadovaná pacientská
expozice klarithromycinu je vyšší než 1 bilion dní užívání.
Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě prášku pro infuzní roztok
Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním
Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě perorální suspenze
Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě tablet s okamžitým uvolňováním
5, 7, 9, 10další informace viz oddíl a)
6, 11, 12 viz oddíl c)

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Flebitida v místě injekčního vpichu, bolesti v místě injekčního vpichu, bolesti cévy v místě vpichu
injekce a zánět v místě injekčního vpichu se týkají injekční formy klarithromycinu.

V některých případech rhabdomyolýzy byl klarithromycin užíván současně s dalšími léčivými
přípravky spojovanými s rhabdomyolýzou (jako jsou statiny, fibráty, kolchicin nebo alopurinol viz
body 4.3 a 4.4).

Z období po uvedení na trh byly hlášeny lékové interakce s účinky na centrální nervový systém
(např. somnolence a zmatenost), které se objevily při společném užívání klarithromycinu a
triazolamu. Z tohoto důvodu je u pacientů vhodné sledovat možné účinky na CNS (viz bod 4.5).

Byly zjištěny vzácné případy výskytu tablet s prodlouženým uvolňováním klarithromycinu ve
stolici, z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými nebo funkčními gastrointestinálními
poruchami, které způsobují zkrácení doby průchodu trávicím ústrojím (včetně ileostomie či
kolostomie). V některých případech se rezidua tablet objevila ve stolici při průjmu. Doporučuje se,
aby pacienti, kteří objeví rezidua tablet ve stolici a nejeví známky zlepšení stavu, byli převedeni na
jinou formu klarithromycinu (např. suspenzi), nebo jiné antibiotikum.
14
Psychotické reakce a afektivní poruchy byly hlášeny u pacientů léčených makrolidovými
antibiotiky, včetně klarithromycinu. V případě, že se u pacienta vyskytnou tyto reakce, léčba
klarithromycinem musí být ukončena a je potřeba pacienta řádně monitorovat. Opatrnosti při
užívání klarithromycinu je zapotřebí v případě, kdy pacient má psychotické poruchy již
v anamnéze.

Zvláštní skupiny pacientů: Nežádoucí účinky u imunokompromitovaných pacientů (viz bod e.).

d. Pediatričtí pacienti

U dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let byly provedeny klinické studie s užitím perorální suspenze
klarithromycinu. Z tohoto důvodu by děti ve věku do 12 let měly užívat klarithromycin ve formě
perorální suspenze. Pro stanovení dávkování pro použití klarithromycinu intravenózně u pacientů
ve věku do 18 let není k dispozici dostatek dat.

Předpokládá se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí jsou stejné, jako u
dospělé populace.

e. Jiné zvláštní skupiny pacientů

Imunokompromitovaní pacienti

U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených z důvodu
mykobakteriálních infekcí vyššími dávkami klarithromycinu po dlouhé časové období bylo často
obtížné odlišit nežádoucí účinky spojené s užitím klarithromycinu od známek působení viru lidské
imunodeficience (HIV) nebo od interkurentního onemocnění.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u dospělých pacientů léčených celkovými denními
dávkami klarithromycinu od 1 000 mg do 2 000 mg, byly: nauzea, zvracení, změny chuti, bolesti
břicha, průjem, exantém, flatulence, bolest hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení
aspartátaminotransferázy (AST) v séru a zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) v séru. Dále byly
v nízké frekvenci hlášeny i nežádoucí účinky zahrnující dyspnoi, insomnii a sucho v ústech.
Incidence byly srovnatelné jak u pacientů léčených dávkou 1 000 mg, tak u pacientů
léčených dávkou 2 000 mg, byly však 3–4krát vyšší u těch pacientů, kteří byli léčeni dávkou
000 mg.

U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo hodnocení laboratorních hodnot provedeno tak,
že byly analyzovány ty hodnoty, které u daného testu překračovaly běžný rozsah abnormálních
hodnot (tj. extrémně vysoké nebo naopak nízké limity). Na základě těchto kritérií mělo cca 2–3 %
pacientů léčených klarithromycinem v dávkách 1 000 mg nebo 2 000 mg výrazně abnormální
hladiny AST a ALT a abnormálně nízký počet leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů
v těchto dvou skupinách mělo také zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi (BUN). Lehce vyšší
incidence abnormálních hodnot byla pozorována u pacientů dostávajících dávku 4 000 mg, a to
ve všech parametrech, s výjimkou počtu leukocytů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
15

4.9 Předávkování

Dostupné zprávy uvádějí, že požití velkého množství klarithromycinu může vyvolat
gastrointestinální symptomy. Jeden pacient s anamnézou bipolární afektivní poruchy požil 8 g
klarithromycinu výsledkem byla psychická alterace, rozvoj paranoidního chování, hypokalemie a
hypoxemie.
Nežádoucí účinky, které doprovázejí předávkování, je nutno řešit rychlým vyloučením
nevstřebaného léku a zavedením podpůrných opatření. Podobně jako u jiných makrolidových
antibiotik nelze očekávat, že by hemodialýza nebo peritoneální dialýza výrazněji ovlivnila sérové
hladiny klarithromycinu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy
ATC kód: J01FAKlarithromycin je polosyntetické makrolidové antibiotikum, získané substitucí hydroxylové
skupiny skupinou CH3O na 6. pozici laktonového kruhu erythromycinu. Přesně vzato je
klarithromycin 6-0-methyl-erythromycin A.

Mikrobiologie
Klarithromycin působí antibakteriálně vazbou na 50S ribozomální podjednotky citlivých bakterií a
inhibuje jejich proteosyntézu. Studie prokázaly, že klarithromycin má také mukolytický efekt.
In vitro je klarithromycin vysoce účinný proti široké paletě aerobních a anaerobních grampozitivních
a gramnegativních mikroorganismů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) klarithromycinu jsou o
jedno log2 ředění účinnější než MIC erythromycinu.
Z výsledků vyšetření in vitro je vidět, že klarithromycin má vynikající účinek proti bakteriím
Legionella pneumophila a Mycoplasma pneumoniae. Dále je znám baktericidní účinek proti bakterii
Helicobacter pylori; tento účinek klarithromycinu je při neutrální hodnotě pH vyšší než při kyselé
hodnotě pH. Údaje získané in vitro a in vivo rovněž ukazují, že toto antibiotikum je účinné proti
klinicky významným druhům mykobakterií.
In vitro rezistentní ke klarithromycinu jsou enterobakterie, Pseudomonas sp. a ostatní
gramnegativní laktózu nefermentující tyčinky.
Bylo prokázáno, že klarithromycin je účinný jak in vitro, tak při léčbě infekcí způsobených
následujícími mikroorganismy:

Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonie, Streptococcus pyogenes, Listeria
monocytogenes.

Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria
gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Jiné mikroorganismy
Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Mycoplasma pneumonie, Ureaplasma
urealyticum.
16

Mykobakterie
Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobaterium
fortuitum, Mycobacterium avium komplex (MAC), který zahrnuje: Mycobacterium avium,
Mycobacterium intracellulare.

Produkce beta-laktamázy by neměla mít žádný vliv na aktivitu klarithromycinu.

Poznámka: Většina stafylokokových kmenů rezistentních na meticilin a oxacilin je rezistentní i na
klarithromycin.
Klinický význam následujících údajů získaných in vitro není znám. Účinnost klarithromycinu byla
prokázána in vitro proti většině kmenů níže uvedených mikroorganismů; bezpečnost a účinnost
klarithromycinu v léčbě klinických infekcí způsobených těmito mikroorganismy však doposud
nebyly stanoveny v adekvátních a dobře kontrolovaných klinických studiích.

Helicobacter
Helicobacter pylori
H. pylori byl izolován ze vzorků odebraných 104 pacientům a stanovena hodnota MIC
klarithromycinu. U čtyř pacientů byly zjištěny rezistentní kmeny, u dvou středně citlivé kmeny a
98 pacientů mělo kmeny citlivé na klarithromycin.
Klinický význam následujících údajů získaných in vitro není znám. Účinnost klarithromycinu byla
prokázána in vitro proti většině kmenů níže uvedených mikroorganismů; bezpečnost a účinnost
klarithromycinu v léčbě infekcí způsobených těmito mikroorganismy však doposud nebyly
stanoveny v adekvátních a dobře kontrolovaných klinických studiích.

Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Streptococcus agalactiae, streptokoky (skupiny C, F, G), Streptococcus viridans

Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Anaerobní grampozitivní mikroorganismy
Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Anaerobní gramnegativní mikroorganismy
Bacteroides melaninogenicus

Spirochety
Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampylobacter
Campylobacter jejuni

Hlavním metabolitem klarithromycinu u lidí a dalších primátů je mikrobiologicky aktivní metabolit
14(R)-hydroxy-klarithromycin (14-OH-klarithromycin). Tento metabolit je stejně účinný nebo 1–
2krát méně účinný než výchozí sloučenina proti většině mikroorganismů – kromě H. influenzae,
proti němuž je dvakrát účinnější. In vitro a in vivo se účinek výchozí sloučeniny a 14-OH-metabolitu
proti bakterii H. influenzae buď sčítá, nebo je synergický, v závislosti na bakteriálním kmeni.
U několika modelových experimentálních infekcí u zvířat bylo zjištěno, že klarithromycin je 2–
10krát účinnější než erythromycin. Ukázalo se například, že je účinnější než erythromycin při léčbě
systémových infekcí u myší, subkutánního abscesu u myší a infekcí dýchacích cest u myší
17
vyvolaných bakteriemi S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes a H. influenzae. U morčat s
legionelovou infekcí byl tento účinek výraznější; intraperitoneálně aplikovaná dávka 1,6 mg/kg/den
klarithromycinu byla účinnější než erythromycin v dávce 50 mg/kg/den.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

In vitro: při koncentraci v lidské plazmě 0,45–4,5 g/ml je vazba klarithromycinu na proteiny
průměrně 70 %.
In vivo: studie ukázaly, že hladiny klarithromycinu v tkáních, s výjimkou centrálního nervového
systému, byly několikrát vyšší než v cirkulaci. Nejvyšší hladiny byly obvykle nalezeny v játrech a v
plicích, kde poměr tkáň/plazma (T/P) dosahoval 10 až 20.
Normální jedinci: v klinické studii byla na dobrovolnících sledována jediná intravenózní dávka
klarithromycinu. Bylo podáváno 75, 125, 250 nebo 500 mg v objemu 100 ml jako 30minutová infuze
a 500, 750 nebo 1 000 mg v objemu 250 ml jako 60minutová infuze. Průměrná vrcholová koncentrace
(Cmax) výchozí látky dosahovala od 5,16 g/ml po 500 mg do 9,40 g/ml po 1 000 mg (60minutová
infuze). Průměrná vrcholová koncentrace (Cmax) 14-hydroxy metabolitu dosahovala od 0,66 g/ml
po 500 mg do 1,06 g/ml po 1 000 mg (60minutová infuze).
Průměrný poločas terminální fáze výchozí léčivé látky v plazmě byl závislý na dávce a pohyboval
se v rozmezí od 3,8 hodin po 500 mg do 4,5 hodiny po 1 000 mg (60minutová infuze). Odhadovaný
průměrný poločas 14-hydroxy metabolitu v plazmě vykazoval na dávce závislý nárůst a pohyboval
se v rozmezí od 7,3 hodin po 500 mg do 9,3 hodiny po 1 000 mg (60minutová infuze). Průměrná
plocha pod křivkou koncentrace versus čas (AUC) se v závislosti na dávce nelineárně zvětšovala v
případě výchozího léčiva od 22,29 hod. x g/ml po dávce 500 mg do 53,26 hod. x g/ml po dávce 000 mg. Průměrná plocha pod křivkou koncentrace versus čas (AUC) 14-hydroxy metabolitu se
pohybovala od 8,16 hod. x g/ml po dávce 500 mg do 14,76 hod. x g/ml po dávce 1 000 mg (minutová infuze).
V klinické studii opakovaných dávek bylo jedincům po 7 dní podáváno 125 a 250 mg i.v.
klarithromycinu v konečném objemu 100 ml po dobu 30 minut nebo 500 a 750 mg v konečném
objemu 250 ml po dobu 60 minut. Dávky byly opakovány každých 12 hodin.
V této studii se průměrná vrcholová koncentrace klarithromycinu v rovnovážném stavu (Cmax)
zvyšovala od 5,5 g/ml po dávce 500 mg do 8,6 g/ml po dávce 750 mg. Průměrný poločas
terminální fáze byl 5,3 hodin po 60minutové infuzi 500 mg a po 4,8 hodiny po 60minutové infuzi
750 mg.
Pozorovaná průměrná koncentrace v rovnovážném stavu (Cmax) 14-hydroxy metabolitu stoupala od
1,02 g/ml u dávky 500 mg až po 1,37 g/ml u dávky 750 mg. Průměrné poločasy terminální fáze
tohoto metabolitu byly 7,9 hod. a 5,4 hod. pro dávkovací skupiny 500 mg a 750 mg. Nebyl zjištěn
žádný trend spojený s dávkováním.
Při perorálním podávání 250 mg dvakrát denně bylo vrcholových plazmatických koncentrací v
rovnovážném stavu dosaženo ve 2 až 3 dnech (průměrně 1 g/ml pro klarithromycin a 0,6 g/ml pro
14-hydroxy klarithromycin). Poločasy eliminace výchozího léku a jeho metabolitu činily 3–4 hodiny
a 5–6 hodin. Při perorálním dávkování 500 mg dvakrát denně bylo dosaženo Cmax v rovnovážném
stavu u klarithromycinu a jeho hydroxy metabolitu po 5 dávkách. Po 5–7 dávkách byly Cmax
klarithromycinu v rovnovážném stavu průměrně 2,7–2,9 g/ml, pro jeho hydroxy metabolit 0,0,83 g/ml. Poločas výchozí látky při 500mg dávce byl 4,5–4,8 hodiny, zatímco pro 14-hydroxy
klarithromycin 6,9–8,7 hodiny. V rovnovážném stavu se hladiny 14-hydroxy klarithromycinu
nezvyšovaly proporcionálně s dávkou klarithromycinu a poločasy jak klarithromycinu, tak jeho
hydroxy metabolitu měly rostoucí trend při vyšších dávkách. Toto nelineární farmakokinetické
chování klarithromycinu spolu s povšechným poklesem tvorby 14-hydroxylovaných a N-
18
demetylovaných produktů při vyšším dávkování naznačuje, že je metabolismus klarithromycinu ve
vysokých dávkách saturován.
Hlavním metabolitem je v lidské plazmě 14-hydroxy-(R)-/ epimer klarithromycinu s vrcholovými
hladinami 0,5 g/ml a 1,2 g/ml po perorálním dávkování 250 mg a 1 200 mg. U lidí, kterým byla
podána jediná perorální dávka 250 mg nebo 1 200 mg klarithromycinu, činí exkrece do moči 37,% nebo 46 % při vyšší dávce. Vylučování stolicí přispívá při těchto dávkách 40,2 % nebo 29,1 %.
Pacienti: klarithromycin a jeho 14-OH metabolit se rychle distribuují v tělesných tkáních a
tekutinách. Koncentrace v tkáních jsou obvykle několikrát vyšší než v séru. Zde jsou některé
příklady koncentrací v tkáních a séru:
Koncentrace klarithromycinu po podání 250 mg každých 12 hodin
Typ tkáně Tkáň (g/g) Sérum (g/ml)
Tonzily 1,6 0,Plíce 8,8 1,
Pacienti s poruchou funkce jater
Ve studii srovnávající skupinu zdravých osob se skupinou osob s poruchou funkce jater, jimž byl
podáván klarithromycin v dávce 250 mg 2× denně po dobu 2 dnů a 250 mg 1× denně třetí den, nebyly
pozorovány významné rozdíly mezi plazmatickými hladinami v ustáleném stavu a systémovým
vylučováním klarithromycinu u obou skupin. Naproti tomu koncentrace 14-OH metabolitu v
ustáleném stavu byly výrazně nižší ve skupině osob s poruchou jaterní funkce. Snížené vylučování
klarithromycinu ve formě 14-OH metabolitu bylo částečně vynahrazeno zvýšením renální clearance
mateřské látky výsledkem byly srovnatelné hladiny mateřské látky v ustáleném stavu u osob s
poruchou funkce jater i zdravých osob. Tyto výsledky ukazují, že u osob se středně těžkou i s těžkou
poruchou funkce jater, avšak s normální funkcí ledvin, není třeba provádět žádné úpravy dávek.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Byla provedena studie s cílem zhodnotit a srovnat farmakokinetický profil opakované perorální
aplikace dávky 500 mg klarithromycinu u osob s normální a sníženou funkcí ledvin. Plazmatické
hladiny, poločas, hodnoty Cmax, Cmin a AUC klarithromycinu a jeho 14-OH metabolitu byly vyšší u
osob s poruchou funkce ledvin. Hodnota Kelim a vylučování močí byly nižší. Rozsah rozdílů v těchto
parametrech závisel na stupni poruchy renální funkce; čím těžší byla porucha, tím významnější byl
rozdíl (viz bod 4.2).
Starší pacienti
Farmakokinetický profil opakovaných dávek 500 mg klarithromycinu byl studován u starších
zdravých mužů a žen a srovnán se skupinou mladých zdravých dospělých mužů. Ve skupině starších
osob byly plazmatické hladiny klarithromycinu i 14-OH metabolitu vyšší a vylučování bylo
pomalejší než ve skupině mladých mužů. Nebyl však zjištěn žádný rozdíl mezi oběma skupinami při
korelaci renální clearance s clearance kreatininu. Na základě těchto výsledků lze vyvodit závěr, že
metabolismus klarithromycinu závisí na renální funkci, a ne na věku.
Pacienti trpící mykobakteriální infekcí
Ačkoliv souhrnná data o podávání klarithromycinu u mykobakteriálních infekcí nejsou ještě
dostupná, existují u těchto infekcí farmakokinetické údaje o použití tabletového klarithromycinu.
Koncentrace klarithromycinu a 14-OH klarithromycinu, dosažené během rovnovážného stavu při
podávání obvyklých dávek dospělým pacientům s HIV infekcí byly obdobné jako u normálních
jedinců. Avšak při vyšších dávkách, které by mohly být nutné k léčbě mykobakteriálních infekcí,
19
byly koncentrace klarithromycinu mnohem vyšší než při obvyklém dávkování. U dospělých pacientů
infikovaných HIV, léčených dávkou 2 000 mg/den ve dvou oddělených dávkách, se koncentrace
klarithromycinu v rovnovážném stavu Cmax pohybovaly v rozmezí 5–10 g/ml. Cmax dosahující až mg/ml byly pozorovány u HIV infikovaných dospělých pacientů, léčených dávkou 4 000 mg/den ve
dvou rozdělených dávkách. Poločas eliminace se při tomto vyšším dávkování zdál prodloužený ve
srovnání s obvyklým dávkováním u normálních jedinců. Vyšší koncentrace a delší poločas eliminace
klarithromycinu, pozorovaný při těchto dávkách, je ve shodě s jeho známou nelinearitou
farmakokinetiky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita
Intravenózní LD50 klarithromycinu u myší činí 184 mg/kg a 227 mg/kg na základě dvou izolovaných
studií. To je několikrát více než LD50 u potkanů (základ 64 mg/kg). U myší byly tyto hodnoty nižší
než po podání léku jinou cestou. Známkami toxicity jsou u obou druhů snížená aktivita, ataxie,
záškuby, tremor, dyspnoe a křeče.
Pitevní a histopatologické vyšetření přeživších myší ze studie s dosaženou LD50=184 mg/kg
neprokázalo žádné změny spojené s podáním klarithromycinu. Avšak během dalších studií na
myších a jiných zvířatech byly zaznamenány hrubé změny svědčící o plicním edému spolu s
ostrůvkovitým až difuzním temně červeným zbarvením plicních laloků některých akutně uhynulých
zvířat. Ačkoliv lék vyvolával obdobné účinky u myší i potkanů, byl pro potkany mnohem toxičtější.
Přesný mechanismus toxicity se nepodařilo odhalit. Přestože známky akutní toxicity vypovídaly o
postižení centrálního nervového systému, pitva prokázala u některých myší a potkanů plicní změny.

Akutní toxicita několika metabolitů po intravenózním podání myším je shrnuta v následující tabulce:


Sloučenina LD50 (mg/kg)
Výchozí sloučenina 184 a M1 metabolit (desmethyl) M4 metabolit (descladinosyl) M5 metabolit (isohydroxy)

Známky toxicity zahrnovaly zpomalení pohybů, respirační nedostatečnost a klonické křeče. Je
zřejmé, že projevy toxicity těchto metabolitů jsou srovnatelné s účinky klarithromycinu jak kvalitou,
tak stupněm.
Akutní podráždění žilní stěny
Potenciální možnost iritace žilní stěny roztoky klarithromycinu byla sledována na marginální ušní
žíle králíků. Tato studie prokázala, že podání jednotlivých dávek i ve vysokých koncentracích (7,5–
30 mg/ml) je jen mírně dráždivé.
Subakutní toxicita
Testy subakutní toxicity při intravenózní aplikaci byly prováděny v průběhu jednoho měsíce při
podávání dávek 15, 50 a 160 mg/kg/den u potkanů a 5, 15 a 40 mg/kg/den u opic. Nejvyšší dávky
užité ve studiích na zjištění rozsahu u potkanů (rozsah od 20 do 640 mg/kg/den) a u opic (rozsah od
do 80 mg/kg/den) byly systémově toxické pro játra, biliární systém a pro ledviny. Jsou to stejné
cílové orgány jako ve studiích, kde byl klarithromycin podáván perorálně.
20
Výskyt závažné iritace žilní stěny během jednoměsíčního podávání 160 mg/kg potkanům a 40 mg/kg
opicím omezil použití dávek dostatečně vysokých k vyvolání jasně demonstrovatelné toxicity pro
cílové orgány. Toto se nepodařilo eliminovat navzdory úsilí o maximalizaci dávky zvýšením
infundovaného objemu a snížením rychlosti infuze.
Netoxické dávky u potkanů a opic zjištěné v jednoměsíčních testech byly 15 a 50 mg/kg/den.
Embryotoxicita u potkanů
Potkanům bylo do ocasní žíly podáno 15, 50 a 160 mg/kg/den klarithromycinu. Signifikantní známky
toxicity pro matku se objevily při dávce 160 mg/kg/den (nepřibývání na váze a snížený příjem
potravy) a při 50 mg/kg/den (snížený příjem potravy). Lokální vliv testované látky se projevil otoky,
hematomy, nekrózou a ztrátou části ocasu u některých zvířat dostávajících nejvyšší dávky. Nebyl
zaznamenán žádný vliv na implantační místa nebo resorpci. Nebyly zaznamenány žádné kosterní či
orgánové abnormality, kromě výskytu samčích plodů s nesestouplými varlaty v proporci, která
odpovídala dávce.
Při perorálním podávání klarithromycinu potkanům v dávce 150 mg/kg/den byl pozorován velmi
nízký výskyt kardiovaskulárních anomálií. Tyto defekty nebyly pozorovány při intravenózní aplikaci
v dávkách do 160 mg/kg/den (studie TA87-485).
Takže navzdory výrazné maternální toxicitě manifestující se žilní iritací, sníženým příjmem potravy
a nepřibýváním na váze nebyly v preklinických studiích prokázány žádné známky embryotoxicity,
embryoletality nebo teratogenity.
Embryotoxicita u králíků
Skupinám březích králíků byl aplikován klarithromycin v dávkách 3, 10 a 30 mg/kg/den. Jedna
samice dostávající 3 mg/kg/den uhynula 29. den. Žilní iritace byla zaznamenána u kontrolní a u
všech léčebných skupin. Incidence a závažnost podráždění byla přímo úměrná koncentraci léčivé
látky v roztoku. Známky maternální toxicity se podařilo vyvolat při dávkách 30 mg/kg/den
(nepřibývání na váze a snížený příjem potravy). Výskyt potratů byl ve skupině dostávající mg/kg/den signifikantně vyšší než u kontrol, ale všechny potracené plody byly makroskopicky
normální. Netoxické dávky na vyvolání fetální toxicity byly 10 nebo 30 mg/kg/den.
Embryotoxicita u opic
Klarithromycin vyvolává ztráty plodů u opic, jestliže je podáván přibližně desetinásobek horní
hranice perorální dávky pro člověka (500 mg 2krát denně) počínaje 20. dnem gestace. Tento účinek
je připisován maternální toxicitě léku při vysokých dávkách. V další studii u těhotných opic při 2,5–
5násobku obvyklé plánované maximální dávky (500 mg 2krát denně) se neobjevilo žádné zvláštní
riziko pro zárodek.
Dominantní letální test u myší, kterým byl podáván klarithromycin v dávce 1 000 mg/kg/den
(přibližně 70× více, než je maximální klinická denní dávka u lidí 500 mg dvakrát denně) byl
jednoznačně negativní pro jakoukoli mutagenní aktivitu a ve studii segmentu I u potkanů léčených
dávkou až 500 mg/kg/den (přibližně 35× více, než je maximální klinická denní dávka u lidí) po dobu
80 dní nebyl zjištěn žádný důkaz funkčního zhoršení samčí fertility dané dlouhodobým vystavením
těmto velmi vysokým dávkám klarithromycinu.
Mutagenita
Byly provedeny studie na posouzení mutagenního potenciálu klarithromycinu jak v testu bez
aktivace, tak v testu aktivace mikrozomy potkaních jater (Amesův test). Výsledky těchto studií
nevykazují žádný mutagenní potenciál léčiva při koncentraci 25 g a méně na Petriho misku. Při
koncentraci 50 g byla látka toxická pro všechny testované kmeny.

Fertilita
21
Studie segmentu I prováděné u potkanů při perorálních dávkách do 500 mg/kg/den neprokázaly
žádné nežádoucí účinky na mužskou fertilitu spojené s klarithromycinem. Tato dávka je přibližně
1,9krát vyšší než maximální doporučená dávka u lidí (1,0 g/den, i.v.), a to na základě plochy
povrchu těla a biologické dostupnosti 36 % po perorálním podání u potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Hydroxid sodný (na úpravu pH).

6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které
jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky


Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku
Chemická a fyzikální stabilita přípravku (koncentrátu) po rekonstituci v 10 ml vody pro injekci byla
prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 2–8 °C a na dobu 24 hodin při teplotě 25 °C. Z
mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný přípravek použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2–8 °C, pokud rekonstituce neproběhla
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Podmínky uchovávání po následném naředění léčivého přípravku
Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění rekonstituovaného přípravku jedním z
rozpouštědel uvedených v bodě 6.6 byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 2–8 °C a na dobu hodin při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě 2–8 °C, pokud
naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání po rekonstituci a naředění léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Injekční lahvička o objemu 15 ml z čirého bezbarvého skla třídy I uzavřená zátkou z bromobutylové
pryže a hliníkovým uzávěrem s plastovým odklápěcím víčkem červené barvy.
Velikost balení: 1 × 500 mg, 10 × 500 mg
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)
Příprava roztoku pro použití
Rekonstituce:
22
Přípravek Clarithromycin Olikla se rekonstituuje přidáním 10 ml sterilní vody pro injekci do
lahvičky s obsahem 500 mg suché substance. Použijte výhradně sterilní vodu pro injekci, neboť jiná
rozpouštědla mohou během rekonstituce vyvolat precipitaci. Nepoužívejte rozpouštědla obsahující
konzervační látky nebo anorganické soli.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.


Ředění:
Před podáním přidejte rekonstituovaný přípravek (500 mg v 10 ml vody pro injekci) k minimálně
250 ml jednoho z následujících roztoků: Ringerův roztok s laktátem a 5% glukózou, 5% glukóza,
Ringerův roztok s laktátem, 5% glukóza v 0,3% roztoku NaCl, 5% glukóza v 0,45% roztoku NaCl,
fyziologický roztok.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Olikla s.r.o., Náměstí Smiřických 42, 281 63 Kostelec nad Černými lesy, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Reg. č.:15/133/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 4.