COMBAIR - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

COMBAIR 100 mikrogramů/6 mikrogramů/dávka roztok k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá jednotlivá (odměřená) dávka obsahuje beclometasoni dipropionas 100 μg a formoteroli
fumaras dihydricus 6 μg. To odpovídá podané dávce beclometasoni dipropionas 84,6 μg a
formoteroli fumaras dihydricus 5 μg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Roztok k inhalaci v tlakovém obalu.
Bezbarvý až nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Astma
Combair je indikován pro pravidelnou udržovací léčbu astmatu, kde je vhodná kombinace léků
(inhalačního kortikosteroidu a β2-mimetika s dlouhodobým účinkem):
- u pacientů, kde léčba inhalačními kortikosteroidy a β2-mimetiky s rychlým účinkem podle
potřeby nedosáhla dostatečné kontroly astmatu
- u pacientů, kteří jsou adekvátně léčeni jak inhalačními kortikosteroidy, tak β2-agonisty
s dlouhodobým účinkem.

CHOPN
Symptomatická léčba pacientů s těžkou CHOPN (FEV1 <50% předpokládané normální hodnoty)
a anamnézou opakovaných exacerbací, kteří mají signifikantní symptomy navzdory pravidelné
léčbě dlouhodobě působícími bronchodilatancii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Combair je určen k inhalačnímu podání.

Dávkování
ASTMA
Přípravek Combair není určen pro počáteční léčbu astmatu. Dávkování komponent přípravku je
individuální a musí být přizpůsobeno závažnosti onemocnění. To platí nejen pro začátek, ale i
pro další průběh léčby. Pokud pacientův stav vyžaduje léčení kombinací složek přípravku v jiném
dávkovacím poměru, je třeba předepsat pacientovi β2-mimetikum a/nebo inhalační
kortikosteroidy v samostatných dávkovačích.
Beklometason-dipropionát v přípravku Combair je obsažen v extrémně malých (extra fine)
částicích, což znamená, že má vyšší účinek než beklometason-dipropionát v dávkovači, který
neobsahuje tyto velmi malé částice (100 μg beklometason-dipropionátu ve velmi malých
částicích přípravku Combair je ekvivalentní 250 μg beklometason-dipropionátu v přípravcích,
které takto malé částice neobsahují). Proto celková denní dávka beklometason-dipropionátu
v přípravku Combair by měla být nižší než je celková denní dávka beklometason-dipropionátu
v přípravcích neobsahujících velmi malé částice.
To je třeba vzít v úvahu, pokud převádíme pacienta z přípravku obsahujícího beklometason-
dipropionát, který není obsažen ve velmi malých částicích na přípravek Combair: dávka
beklometason-dipropionátu musí být nižší a bude třeba ji individuálně přizpůsobit potřebám
pacienta.

Existují dva léčebné postupy:

A. Udržovací léčba: Combair se užívá jako pravidelná léčba se samostatným rychle
účinkujícím bronchodilatátorem, používaným dle aktuálních potřeb.

B. Udržovací léčba a úlevová léčba: Přípravek Combair se užívá jako pravidelná udržovací
léčba a úlevová léčba dle potřeby na příznaky astmatu.

A. Udržovací léčba
Pacientům je potřebné zdůraznit, že je třeba vždy mít k dispozici samostatný rychle účinkující
bronchodilatátor pro potřeby případného akutního podání.


Doporučené dávkování pro dospělé ve věku 18 let a více:
Jeden nebo dva vdechy dvakrát denně.
Maximální dávka jsou 4 vdechy.

B. Udržovací a úlevová léčba
Pacienti užívají denní udržovací dávku přípravku Combair a kromě toho užívají přípravek
Combair dle potřeb k léčbě příznaků astmatu. Pacientům je potřebné zdůraznit, že je třeba
vždy mít přípravek Combair k dispozici pro akutní použití.

Udržovací a úlevovou léčbu přípravkem Combair je zvláště vhodné zvážit u pacientů
s následujícími stavy:

• ne zcela kontrolované astma a potřeba úlevové léčby
• exacerbace astmatu v minulosti vyžadující léčebnou intervenci

U pacientů často užívajících vysoký počet vdechů přípravku Combair dle potřeby je nutné
pečlivé sledování nežádoucích účinků souvisejících s dávkou.

Doporučené dávkování pro dospělé ve věku 18 let a více:
Doporučená udržovací dávka je 1 vdech dvakrát denně (jeden vdech ráno a jeden vdech
večer).

Při zhoršení by měl pacient inhalovat další 1 dávku dle potřeby. Pokud symptomy přetrvávají i po
několika minutách po podání, je třeba inhalovat další dávku.

Maximálně lze inhalovat 8 dávek denně.


Pacienti, kteří užívají přípravek jako úlevový lék v průběhu dne často, by měli být poučeni, že v tomto
případě je nutné, aby vyhledali ošetřujícího lékaře. Lékař by měl zhodnotit stávající léčbu astmatu a
znovu nastavit udržovací léčbu.


Doporučená dávka pro děti a dospívající mladší 18 let:
Bezpečnost a účinnost přípravku Combair u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.
Dostupná data o používání přípravku Combair u dětí ve věku od 5 do 11 let
a u dospívajících ve věku od 12 do 17 let jsou popsána v bodech 4.8, 5.1, a 5.2, ale nelze
doporučit žádné dávkování.

Pacienta musí pravidelně sledovat lékař a upravovat dávku podle jeho stavu tak, aby byla
optimální. Dávkování lze měnit pouze na doporučení lékaře. Dávku je třeba upravit tak, aby byla
co nejnižší a zároveň byla dostatečně účinná.
V okamžiku, kdy je zjištěná nejnižší ještě účinná dávka, mělo by se zkusit, zda je možné léčit
pouze samotným kortikosteroidem.
Pacienta je třeba upozornit, že musí přípravek užívat pravidelně každý den, i když právě nemá
příznaky onemocnění.

CHOPN
Doporučené dávky pro dospělé ve věku 18 let a výše:
Dvě inhalace dvakrát denně.


Speciální skupiny pacientů:
Starším pacientům není třeba upravovat dávkování.
Pro podávání přípravku Combair pacientům se sníženou funkcí jater nebo ledvin není dostatek
informací (viz oddíl 5.2).

Způsob podání
Je třeba, aby pacient uměl lék správně používat. Správné užití inhalátoru je pro úspěšnou léčbu
naprosto nezbytné. Proto by měl lékař nebo jiný zdravotnický pracovník pacientovi správné
použití inhalátoru ukázat. Pacientovi je také třeba zdůraznit, aby si přečetl příbalovou informaci a
přesně dodržoval pokyny v této informaci uvedené.
Přípravek Combair je opatřen počítadlem na zadní straně dávkovače, které ukazuje, kolik dávek
ještě zbývá. Pokaždé, když pacient stiskne nádobku u přípravku Combair s počátečními dávkami, uvolní se jedna dávka a počítadlo ji vždy odečte. U přípravku se 180 dávkami dojde po
jednom stisku k mírné rotaci a zbývající počet dávek se mění v intervalu po 20. Je třeba upozornit
pacienty, aby zabránili pádu přípravku. Pád může způsobit, že počítadlo odečte dávky.

Kontrola inhalátoru
Při prvním užití, nebo pokud nebyl inhalátor používán déle než 14 dní, je třeba, aby pacient ověřil
jeho správné fungování jednou inhalační dávkou do vzduchu. Po první kontrole inhalátoru má
počítadlo ukazovat 120 nebo 180.
Pokud je to možné, pacient má při inhalaci stát nebo sedět ve vzpřímené poloze.

Použití inhalátoru

1. odklopit ochranný kryt ústního aplikátoru a přesvědčit se, že náustek je čistý, bez prachu a
nečistot nebo jiných cizích předmětů.
2. co nejvíce vydechnout.
3. držet tlakovou nádobku dnem vzhůru, vložit do úst konec aplikátoru a pevně ho sevřít mezi rty.
Náustek nekousat.
4. pomalu a hluboce se nadechnout ústy, poté, na počátku nádechu zmáčknout horní část
aplikátoru.
5. zadržet co nejdéle dech a nakonec vyndat inhalátor z úst a pomalu vydechnout. Nevydechovat
do inhalátoru.

Pokud má pacient předepsanou více než jednu dávku, má držet inhalátor ve svislé poloze a vyčkat
nejméně půl minuty a pak opakovat postup od bodu 2 do bodu 5.
DŮLEŽITÉ: Pacienti nemají provádět kroky 2 až 5 příliš rychle.

Po použití má pacient uzavřít inhalátor ochranným krytem a zkontrolovat dávkovací počítadlo.

Pacienty je třeba poučit, aby si vzali nový inhalátor, když počítadlo dávky nebo indikátor
zobrazuje číslo 20. Pokud počítadlo ukazuje 0, musí přestat inhalátor používat, protože v
přípravku již není dostatečné množství k uvolnění plné dávky.

Pokud je po inhalaci vidět mlžný plyn vycházející z inhalátoru nebo úst, je třeba opakovat postup
od bodu 2.

Osoby s nedostatečnou silou v rukách mohou inhalátor držet oběma rukama tak, že položí oba
ukazováčky na horní část inhalátoru a oba palce na jeho spodní část.
Po inhalaci je třeba vypláchnout ústa vodou nebo si vykloktat, případně si vyčistit zuby
kartáčkem (viz oddíl 4.4.).

Čištění
Pacient by měl být upozorněn, že si má pozorně v příbalové informaci přečíst instrukci, jak
správně inhalátor čistit. Při pravidelném čištění inhalátoru má pacient odstranit kryt z náustku a
otřít vnitřní a vnější část náustku suchou látkou. Tlaková nádobka se nemá vyjímat z dávkovače a
náustek se nemá čistit vodou ani jinými tekutinami.

Pacienti, pro něž je obtížné synchronizovat stisk (aplikaci dávky) a vdechnutí aplikované dávky,
mohou užít nástavec AeroChamber Plus. Měli by být upozorněni lékařem nebo sestrou, jak
správně používat a starat se o inhalátor a nástavec. Lékař nebo sestra by také měli zkontrolovat
správnou techniku aplikace, aby došlo k vdechutí optimálního množství přípravku do plic.

Vdechnutí optimálního množství přípravku do plic dosáhne pacient s použitím nástavce
AeroChamber Plus tak, že se ihned po stisku (aplikaci) jednou pomalu a hluboce nadechne.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky (beklometason-dipropionát, formoterol) nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

U pacientů se srdečními arytmiemi, zvláště AV blokem 3. stupně, s tachyarytmiemi (zrychlený
a/nebo nepravidelný srdeční rytmus) idiopatickou subvalvulární stenosou aorty, hypertrofickou
obstruktivní kardiomyopatií), vážnými srdečními onemocněními, zvláště akutní IM, ischemickou
chorobou srdeční, městnavou srdeční nedostatečností, oklusivním vaskulárním onemocněním,
zvláště aterosklerosou, arteriální hypertenzí a aneurysmatem je třeba přípravek Combair používat
s opatrností (případně i pacienta monitorovat).
Zvláštní opatrnost je třeba také u pacientů s prodlouženým (i anamnesticky) QTc intervalem,
kongenitálním nebo léky indukovaným (QTc větší než 0,44 s). Samotný formoterol může
indukovat prodloužení QTc intervalu.

Pozornosti je také třeba, pokud užívají Combair pacienti, kteří trpí tyreotoxikosou, diabetem,
feochromocytomem a neléčenou hypokalémií.

Při léčbě beta2 agonisty může dojít k závažné hypokalémii. Zvláštní pozornosti je třeba u
závažného astmatu, protože hypokalémie může být potencovaná hypoxií. Hypokalémie může být
také potencována doprovodnou léčbou s jinými léky, které mohou indukovat hypokalémii, jako
jsou xantinové deriváty, steroidy a diuretika (viz oddíl 4.5). Opatrnosti je třeba u nestabilního
astmatu, pokud je použit větší počet dávek bronchodilatátoru k rychlé úlevě. Za takových
okolností se doporučuje monitorovat hladinu draslíku.

Inhalace vysokých dávek formoterolu mohou způsobovat zvýšení glykemie. Tento parametr by
měl být proto u diabetiků monitorován.

Pokud se u pacienta plánuje anestezie s halogenovanými anestetiky, je třeba zajistit, aby se léčba
přípravkem Combair ukončila nejméně 12 hodin před začátkem anestézie, protože je zde riziko
srdečních arytmií.

Jako u všech přípravků obsahujících kortikosteroidy je třeba podávat přípravek Combair se
zvláštní opatrností u pacientů s aktivní nebo latentní formou tuberkulózy, plísňovými nebo
virovými infekcemi v dýchacích cestách.

Doporučuje se, aby léčba přípravkem Combair nebyla ukončena náhle.
Pokud se pacientovi zdá léčba neúčinná, je třeba zvýšená lékařská pozornost. Zvýšené užití
bronchodilatačních látek kvůli dušnosti znamená zhoršení kontroly astmatu a vyžaduje
přezkoumání terapie. Náhlé a progresivní zhoršení účinnosti léčby astmatických obtíží je
potenciálně životu nebezpečné a pacient musí být adekvátně a urgentně léčen.
V případě podezření na infekci, je třeba zvážit zvýšení dávek kortikosteroidů (inhalačních nebo
perorálních) nebo léčbu antibiotiky.
Léčbu přípravkem Combair není možné začít v průběhu exacerbace onemocnění nebo pokud
dojde ke značnému nebo náhlému zhoršení astmatu. V průběhu léčby přípravkem Combair může
dojít k závažným nežádoucím účinkům a exacerbaci astmatu. Pokud po počátečním podávání
přípravku Combair nedojde ke zlepšení nebo dojde ke zhoršení stavu, pacienti by měli lék dále
užívat a měli by vyhledat lékaře, který jim sdělí, jak dále postupovat.
Jako u jiných přípravků inhalační léčby se může i po aplikaci přípravku Combair vyskytnout
paradoxní bronchospasmus s okamžitým zvýšením sípání a zhoršením dušnosti po aplikaci. To je
třeba okamžitě léčit β2-mimetika s krátkodobým účinkem. Pokud je to nezbytné, je léčbu třeba
přípravkem Combair ihned přerušit, pacienta vyšetřit a začít s alternativní léčbou.

Přípravek Combair by se neměl používat jako první přípravek k léčbě astmatu.
Pacientům je třeba doporučit, aby měli vždy k dispozici svůj rychle účinkující bronchodilatátor
k léčbě akutních záchvatů astmatu, a to buď přípravek Combair (pacienti používající přípravek
Combair jako udržovací a úlevovou léčbu), nebo samostatný rychle účinkující bronchodilatátor
(pacienti používající přípravek Combair pouze jako udržovací léčbu).

Pacientům je nutné připomenout, aby užívali přípravek Combair denně dle předpisů, i když se u
nich akutně příznaky neobjevují. Úlevovou aplikaci přípravku Combair je třeba užívat k léčbě
příznaků astmatu, není však určena k běžnému profylaktickému použití, např. před cvičením. V
takové indikaci je vhodné zvážit použití samostatného rychle účinkujícího bronchodilatátoru.


Jestliže jsou příznaky astmatu pod kontrolou, je třeba zvážit postupné snižování dávky Combairu.
Je důležité pravidelně hodnotit léčbu pacienta. Combair by měl být užíván v nejnižší účinné
dávce (viz oddíl 4.2).

Při léčbě každým inhalačním kortikosteroidem se mohou objevit celkové nežádoucí účinky,
zvláště ve vysokých dávkách užívaných po dlouhou dobu. Tyto účinky se však po inhalační
aplikaci objevují mnohem méně často než po perorálním podání kortikosteroidů. Možné
nežádoucí účinky jsou: Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, potlačení funkce dřeně
nadledvin, snížení denzity kostí, retardace růstu u dětí a dospívajících, katarakta, glaukom a
zřídka řada psychických a behaviorálních účinků včetně psychomotorické hyperaktivity, poruch
spánku, úzkosti, deprese nebo agresivního chování (zvláště u dětí).
Proto je důležité, aby byl pacient sledován pravidelně a dávka užívaných inhalačních
kortikosteroidů byla snížená na minimální, ještě však účinnou dávku.

Farmakokinetická data s jednou dávkou (viz oddíl 5.2) ukázala, že použití přípravku Combair
s nástavcem AeroChamber Plus ve srovnání s užitím standardního dávkovače bez nástavce
nezvyšuje celkovou systémovou exposici formoterolu a snižuje systémovou exposici
beklometason-17-monopropionátu, zatímco se zvyšuje nezměněný beklometason-dipropionát,
který dosahuje systémové cirkulace z plic. Protože se však totální exposice beklometason-
dipropionátu a jeho aktivního metabolitu nemění, není zvýšené riziko systémových účinků
použitím Combairu s uvedeným nástavcem.

Dlouhodobé léčení u pacientů vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může vyústit
ve snížení funkce nadledvin a akutní nadledvinovou krizi. Děti mladší 16 let, které užívají vyšší
než doporučené dávky beklometason-dipropionátu jsou zvláště ohroženy.
Situace, které mohou případně způsobit akutní krizi nadledvin jsou např.: trauma, chirurgický
zákrok, infekce nebo jakékoliv náhlé snížení dávky. Typické symptomy jsou neurčité, může se
jednat o anorexii, abdominální bolest, úbytek na váze, únavu, bolesti hlavy, nauseu zvracení,
hypotenzi, změněné vědomí (snížená hladina vědomí), hypoglykemii a křeče. V průběhu stresu a
plánovaného operačního výkonu je třeba případně zvýšit dávku systémově podaných kortikoidů.
Při převodu pacienta na léčbu přípravkem Combair je třeba zvýšené opatrnosti, zvláště pokud je
možné předpokládat, že má snížené funkce nadledvin vzhledem k předchozímu systémovému
užívání kortikoidů.

Pacienti, kteří jsou převáděni z perorální léčby na inhalační léčbu kortikoidy, mohou mít po
určitou dobu zvýšené riziko snížené adrenální rezervy. Další rizikovou skupinou jsou pacienti,
kterým byly v urgentních případech aplikovány systémové kortikosteroidy v minulosti, nebo mají
déle trvající léčbu inhalačními kortikosteroidy. Také ve stresových situacích je třeba brát v úvahu
možnost částečného zhoršení a v těchto případech je třeba zahájit odpovídající léčbu kortikoidy.
Pokud je zhoršení funkce nadledvin závažnější, je třeba před plánovanými léčebnými výkony
konzultovat specialistu.

Pneumonie u pacientů s CHOPN
U pacientů s CHOPN, kterým byly podávány inhalační glukokortikoidy, byl pozorován vyšší
výskyt pneumonie, včetně pneumonie vyžadující hospitalizaci. Existují určité důkazy o tom, že
zvýšené riziko pneumonie souvisí se zvyšováním dávky steroidu, avšak tuto závislost se
nepodařilo definitivně prokázat ve všech studiích.
Neexistují jednoznačné klinické důkazy o rozdílech mezi léčivými přípravky ze skupiny
inhalačních glukokortikoidů ohledně výše rizika pneumonie.
Lékaři mají sledovat možný vývoj pneumonie u pacientů s CHOPN, neboť klinické známky
těchto infekcí se mohou překrývat se symptomy, které doprovázejí exacerbaci CHOPN.
Rizikovými faktory pro pneumonii u pacientů s CHOPN jsou současné kouření, vyšší věk, nízký
index tělesné hmotnosti (BMI) a těžká CHOPN.

Pacienty je třeba upozornit, že Combair obsahuje malé množství etanolu (přibližně 7 mg v jedné
dávce). Nicméně toto množství je při normálním dávkování zanedbatelné a nepředstavuje pro
pacienta žádné riziko.
Pacienta je třeba upozornit, že po inhalaci přípravku si má vypláchnout ústa vodou nebo si
vykloktat, případně si vyčistit zuby kartáčkem, aby minimalizoval riziko orofaryngeální
kandidové infekce.

Porucha zraku
U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud
se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být
zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které
patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie
(CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce
Beklometason-dipropionát se velmi rychle metabolizuje prostřednictvím enzymu esterázy.
Beklometason je méně závislý na metabolismu CYP3A než některé jiné kortikosteroidy a obecně
je výskyt interakcí nepravděpodobný. Možnost systémových účinků při souběžném užívání
silných inhibitorů CYP3A (např. ritonaviru, kobicistatu) však nelze vyloučit, a proto je nutná
zvýšená opatrnost a při používání těchto látek se doporučuje pacienta náležitě sledovat.

Farmakodynamické interakce
Pacienti s astmatem by neměli užívat přípravky obsahující beta blokátory (včetně očních kapek
obsahující tyto látky). Pokud je ze závažného důvodu užívají, je tím účinek formoterolu snížen
nebo zcela anulován.
Naopak současné užívání přípravku Combair a jiného agonisty beta receptorů může mít aditivní
účinek a proto je třeba být opatrný, pokud jsou současně s formoterolem předepsány teofylin
nebo beta sympatomimetika.
Současná léčba s chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, fenothiazinem, antihistaminiky,
inhibitory monoaminooxidázy a tricyklickými antidepresivy může prodloužit QT interval a zvýšit
riziko komorových arytmií.
Přidání L-dopy, L-thyroxinu, oxytocinu a alkoholu může zhoršit nežádoucí účinky betasympatomimetik na srdce.
Současná léčba s inhibitory monoaminooxydázy včetně látek s podobnými vlastnostmi, jako je
furazolidon a prokarbazin, mohou navodit zvýšení krevního tlaku.
U pacientů, kteří dostávají narkózu halogenovanými uhlovodíky, je zvýšené riziko arytmií.
Současné léčení xantinovými deriváty, steroidy nebo diuretiky může potencovat možný
hypokalemický účinek beta agonistů (viz kapitolu 4.4.).
U pacientů, kteří jsou léčení digitálisovými glykosidy může hypokalémie zvýšit citlivost vůči
arytmiím.
Přípravek Combair obsahuje malé množství etanolu. U zvláště citlivých pacientů, kteří užívají
disulfiram nebo metronidazol, je tedy teoretický potenciál pro vznik interakcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

S propelentem HFA-134a nejsou v těhotenství a laktaci u lidí žádné zkušenosti. Nicméně studie
na zvířatech sledující embryonální rozvoj a reprodukci nevykázaly žádné relevantní nežádoucí
účinky.

Těhotenství
S použitím přípravku Combair v průběhu těhotenství nejsou k dispozici relevantní data.
Studie na zvířatech, kterým byla podána kombinace beklometason-dipropionátu a formoterolu,
vykázaly po vysokých dávkách toxické působení na reprodukci (viz sekci

5.3. Předklinické údaje
vztahující se k bezpečnosti přípravku). Vzhledem k tokolytickému účinku beta2 sympatomimetik

je třeba zvláštní pozornosti na počátku porodu. Přípravek Combair se nedoporučuje v průběhu
těhotenství a zvláště na konci těhotenství nebo v průběhu porodu pokud není k dispozici jiná
(bezpečnější) léčebná alternativa.
Přípravek Combair se v průběhu těhotenství smí použít pouze v případě, že přepokládaný
prospěch léčby převýší možná rizika.

Kojení
S použitím přípravku Combair v průběhu kojení nejsou k dispozici relevantní data.
I když nemáme dostatek údajů ze zvířecích studií, je možné přepokládat, že beklometason-
dipropionát se vylučuje do mateřského mléka podobně jako ostatní kortikosteroidy.
Není známo, zda účinná látka u lidí přechází do mateřského mléka. Formoterol byl však v období
laktace zjištěn v mléce zvířat.
Přípravek Combair se v průběhu kojení smí použít pouze v případě, že přepokládaný prospěch
léčby převýší možná rizika.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek velmi pravděpodobně neovlivňuje schopnost řízení a obsluhy strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Vzhledem k tomu že přípravek Combair obsahuje beklometason-dipropionát a formoterol-
fumarát dihydrát, je třeba očekávat nežádoucí účinky obou složek. Při současném podávání
nebylo zjištěno, že by obě látky vzájemně zvyšovaly riziko nežádoucích účinků. Nežádoucí
účinky spojené s beklometason-dipropionátem a formoterolem podávaných ve fixní kombinaci
(Combair) nebo jako samostatné látky jsou uvedeny níže, jsou seřazeny podle typu onemocnění.
Frekvence nežádoucích účinků je definována takto:
velmi časté (1/10), časté (1/100 a 1/10), méně časté (1/1000 a 1/100), vzácné (1/10 000 a
1/1000) a velmi vzácné (≤1/10 000).
Časté a méně časté nežádoucí účinky byly odvozeny z klinických studií u pacientů s astmatem a
CHOPN.



Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Frekvence
Infekce a infestace Pharyngitis, orální kandidóza, pneumonie (u
pacientů s CHOPN)
časté
Chřipka, kvasinkové infekce ústní dutiny,
faryngeální kandidosa, esofageální kandidosa,
vulvovaginální kandidosa, gastroenteritis,
sinusitida, rhinitida
méně časté
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Granulocytopenie méně časté
Trombocytopenie velmi vzácné

Poruchy imunitního
systému
Alergická dermatitida méně časté
Hypersensitivita vč. erytému, edém rtů, tváře,
očí, faryngu
velmi vzácné
Endokrinní poruchy Adrenokortikální suprese velmi vzácné
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypokalémie, hyperglykémie méně časté
Psychiatrické
poruchy
Neklid méně časté
Psychomotorická hyperaktivita, poruchy spánku,
úzkost, deprese , agrese, změny chování (především
u dětí)
není známo

Poruchy nervového
systému
Bolesti hlavy časté
Tremor, závratě méně časté
Poruchy oka Glaukom, katarakta velmi vzácné
Rozmazané vidění (viz také bod 4.4.) Není známo
Poruchy ucha a
labyrintu
Otosalpingitis méně časté
Srdeční poruchy Palpitace; prodloužení QT intervalu, změny
EKG, tachykardie, tachyarytmie, fibrilace síní*
méně časté
Ventrikulární extrasystoly, angina pectoris vzácné

Cévní poruchy Hyperémie; zčervenání méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Dysfonie časté
Kašel, produktivní kašel, podráždění v krku,
astmatická záchvat
méně časté
Paradoxní bronchospasmus vzácné
Dyspnoe, exacerbace astmatu velmi vzácné
Gastrointestinální Průjem, sucho v ústech, dyspepsie, dysfagie, méně časté
poruchy palčivý pocit na rtech, nausea, dysgeusia
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Pruritus, rash, hyperhidrosis, kopřivka
Angioedém
méně časté
vzácné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové křeče, myalgie méně časté
Retardace růstu u dětí a dospívajících velmi vzácné
Poruchy ledvin a
močových cest
Nephritis vzácné
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Periferní edém velmi vzácné
Vyšetření C-reaktivní protein zvýšen
Zvýšení počtu krevních destiček, volných
mastných kyselin, krevního inzulinu, ketonů v
krvi, snížení hladiny kortizolu v krvi
méně časté
Zvýšení krevního tlaku, snížení krevního tlaku vzácné
Snížení kostní density velmi vzácné


Jeden nezávažný případ pneumonie byl hlášen jedním pacientem léčeným přípravkem Combair v
pivotní klinické studii u pacientů s CHOPN. Další nežádoucí účinky pozorované u přípravku
Combair v klinických studiích s CHOPN byly: snížení krevního kortizolu a fibrilace síní.

Tak jako při jiné inhalační léčbě se může vyskytnout paradoxní bronchospamus (viz 4.„Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“

Typické nežádoucí reakce způsobované formoterolem jsou: hypokalémie, bolest hlavy, tremor,
palpitace, kašel, svalové spasmy a prodloužení intervalu QT. Nežádoucí účinky přičítané
beklometasonu jsou: kvasinkové infekce úst, orální kandidosa, dysfonie, dráždění v krku.

Dysfonii a kandidose lze předejít výplachem úst nebo kloktáním vodou nebo čištěním zubů
kartáčkem po užití přípravku. Symptomatická kandidosa může být léčena lokálními
antimykotiky a léčbu přípravkem Combair není třeba přerušovat.

Celkové účinky inhalačních kortikosteroidů (např. beklometason-dipropionátu) se mohou objevit
zvláště, pokud jsou podávány ve vysokých dávkách a po dlouhou dobu. Zahrnují: adrenální
supresi, snížení density kostní tkáně, retardaci růstu u dětí a dospívajících, glaukom a kataraktu
(viz 4.4.)
Reakce z přecitlivělosti zahrnují: rash, urtikarii, pruritus, erytém a edém očí, obličeje případně i
rtů a hrdla.

Pediatrická populace

Ve 12týdenní studii u dospívajících pacientů s astmatem se bezpečnostní profil přípravku
Combair nelišil od bezpečnostního profilu samotného beklometason-dipropionátu. Combair
pediatrická testovací formulace beklometason-dipropionátu a formoterol-fumarátu mikrogramů/6 mikrogramů v jedné inhalaci podávaná astmatickým dětem ve věku 5-11 let po
dobu 12 týdnů, vykazovala bezpečnostní profil podobný monokomponentám formoterolu a
beklometason-dipropionátu uvedeným na trhu.
Stejná pediatrická formulace přípravku Combair 50 mikrogramů/6 mikrogramů podaná
astmatickým dětem ve věku 5–11 let po dobu 2 týdnů však neprokázala non-inferioritu vůči volné
kombinaci obchodovaných monokomponent formoterolu a beklometason-dipropionátu, pokud
jde o rychlost růstu dolních končetin.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Astmatickým pacientům bylo ve studii podáváno až 12 opakovaných dávek (celkově mikrogramů beklometason-dipropionátu a 72 mikrogramů formoterolu). Toto dávkování nevedlo
k takovým účinkům, které by měly vliv na životní funkce a nevedly k žádným závažným
nežádoucím účinkům.
Vysoké dávky formoterolu mohou vést k efektům typickým pro beta2 sympatomimetika: nausea,
zvracení, bolesti hlavy, tremor, somnolence, palpitace, tachykardie, ventrikulární arytmie,
prodloužení intervalu QT, metabolická acidosa, hypokalemie, hyperglykemie.

V případě předávkování formoterolem je indikována podpůrná a symptomatické léčba. Závažné
případy je třeba hospitalizovat. Je možné zvážit léčbu beta blokátory, ale velmi uvážlivě, protože
mohou vyprovokovat bronchospasmus. Je třeba monitorovat sérovou hladinu kalia.
Akutní inhalace beklometason-dipropionátu v dávkách převyšujících dávky doporučené může
vést k dočasnému útlumu funkce nadledvin (nedostatečnosti). To nevyžaduje akutní léčbu,
protože funkce nadledvin se po několika dnech vrací k normálu, o čemž je možné se přesvědčit
měřením plasmatických hladin kortizolu. U těchto pacientů je třeba s léčbou dostatečně účinnými
dávkami pokračovat.
Chronické předávkování inhalačním beklometason-dipropionátem: riziko suprese nadledvin (viz
oddíl 4.4.). Je třeba monitorovat rezervu nadledvin. Léčení musí pokračovat v dávkách
dostatečných pro léčbu astmatu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest:
Sympatomimetika, inhalační látky
ATC kód: R03 AKMechanismus účinku a farmakodynamický účinek
Přípravek Combair obsahuje beklometason-dipropionát a formoterol. Obě látky mají odlišný
mechanismus účinku a společně vykazují aditivní efekt na snížení exacerbace astmatu.

Beklometason-dipropionát
Beklometason-dipropionát má v případě inhalačního podání jako glukokortikoid protizánětlivý
účinek v plicích, což způsobuje snížení symptomů a exacerbace astmatu a přitom má méně
nežádoucích účinků než kortikoid podávaný systémově.
Formoterol
Formoterol je selektivní beta2-sympatomimetikum. Formoterol působí u pacientů s reverzibilními
obstrukčními chorobami dýchacích cest bronchodilatačně. Účinek nastává do jedné až tří minut
po inhalaci. Významná bronchodilatace je stále přítomna ještě za 12 hodin po inhalaci.

ASTMA

Klinická účinnost udržovací léčby přípravkem Combair

V klinických pokusech u dospělých zlepšuje přidání formoterolu k beklometason- dipropionátu
symptomy astmatu a funkce plic a snižuje exacerbaci astmatu.
Ve studii, která trvala 24 týdnů, byl účinek přípravku Combair přinejmenším stejný jako podání
formoterolu a beklometason-dipropionátu podaných odděleně a měl lepší účinky než
beklometason-dipropionát samotný.


Klinická účinnost udržovací a úlevové léčby přípravkem Combai

Ve 48 týdenní studii s paralelními skupinami na 1 701 pacientech s astmatem se u dospělých
pacientů s nekontrolovaným astmatem střední až vysoké intenzity srovnávala účinnost přípravku
Combair v udržovací (1 vdech dvakrát denně) a úlevové léčbě (až 8 vdechů denně) s přípravkem
Combair podávaným jako udržovací léčba (1 vdech dvakrát denně) se salbutamolem dle potřeby.
Výsledky prokazují, že přípravek Combair používaný jako udržovací a úlevová léčba významně
prodloužil dobu do první závažné exacerbace (*) ve srovnání s přípravkem Combair používaným
jako udržovací léčba se salbutamolem dle potřeby (p<0,001 v populaci ITT [zamýšlená léčba]
i PP [dle protokolu]). Frekvence závažných exacerbací astmatu na pacienta/rok byla ve skupině
udržovací a úlevové léčby významně nižší ve srovnání se skupinou salbutamolu: 0,1476 resp.
0,2239 (statisticky významné snížení: p<0,001). Pacienti ve skupině udržovací a úlevové léčby
přípravkem Combair dosáhli klinicky významného zlepšení kontroly astmatu. Průměrný počet
inhalací úlevové medikace denně a poměr pacientů používajících úlevovou medikaci se v obou
skupinách snížil podobně.

Poznámka* : závažné exacerbace byly definovány jako zhoršení astmatu vedoucí k hospitalizaci
nebo akutní ambulantní léčbě či potřebě systémové aplikace steroidů po dobu více než 3 dny.

V jiné klinické studii vedla jedna dávka přípravku Combair 100 mikrogramů/mikrogramů/dávka u astmatických pacientů k rychlé bronchodilataci a rychlé úlevě od dyspnoe
podobně jako při použití salbutamolu 200 mikrogramů/dávku – k indukci bronchokonstrikce byl
použit metacholinový test.

Pediatrická populace

Ve 12týdenní studii u dospívajících pacientů s astmatem nebyl Combair 100 mikrogramů/mikrogramů lepší než monoterapie beklometason-dipropionátem, ani pokud jde o parametry
plicní funkce (primární proměnná: změna oproti výchozí hodnotě v ranní PEF před podáním
dávky), o sekundární proměnné týkající se účinnosti, ani o klinické výsledky.
Bronchodilatační účinek jednorázové dávky přípravku Combair pediatrické testovací formulace
beklometason-dipropionátu a formoterol-fumarátu 50 mikrogramů/6 mikrogramů v jedné
inhalaci, podávané s Aerochamber Plus astmatickým dětem ve věku 5 až 11 let, byl hodnocen ve
srovnání s volnou kombinací obchodovaného beklometason-dipropionátu a formoterol-fumarátu.
Non-inferiorita přípravku Combair 50 mikrogramů/6 mikrogramů v porovnání s volnou
kombinací byla prokázána z hlediska průměrného FEV1 vyhodnoceného za 12 hodin po ranním
podání, protože dolní mez spolehlivosti 95% CI upraveného průměrného rozdílu byla -0,047 l ,
větší než předem stanovený limit non-inferiority - 0,1 l.
Combair pediatrická formulace 50 mikrogramů/6 mikrogramů v jedné inhalaci podávaná s
Aerochamberem Plus astmatickým dětem ve věku 5 až 11 let po dobu 12 týdnů léčby,
neprokázala superioritu oproti monoterapii beklometason-dipropionátem a nevykazovala non-
inferioritu oproti volné kombinaci beklometason-dipropionátu a formoterol-fumarátu z hlediska
parametru plicní funkce (primární proměnná: změna ranní FEV1 před podáním dávky).



CHOPN

Ve dvou 48týdenních studiích u pacientů s těžkou CHOPN (30 % < FEV1 % < 50 %) byly
hodnoceny účinky na plicní funkce a frekvenci exacerbace (definované podáváním steroidů
a/nebo podáváním antibiotik a/nebo hospitalizací).
Jedna pivotní studie prokázala významné zlepšení funkce plic (primární cílový parametr změna
FEV1 před podáním dávky přípravku Combair) ve srovnání s formoterolem po 12 týdnech léčby
(přizpůsobený průměrný rozdíl mezi přípravkem Combair a formoterolem: 69 ml), stejně jako při
každé klinické návštěvě po celou dobu léčby (48 týdnů). Studie u celkem 1199 pacientů s těžkou
CHOPN prokázala, že průměrný počet exacerbací na pacienta/rok (frekvence exacerbace, ko-
primární cílový parametr) byl statisticky významně snížen u přípravku Combair ve srovnání s
léčbou formoterolem (přizpůsobená průměrná hodnota 0,80 ve srovnání s 1,12 ve skupině s
formoterolem, přizpůsobený poměr 0,72 , p < 0,001 ) po dobu 48 týdnů léčby. Kromě toho
přípravek Combair ve srovnání s formoterolem statisticky významně prodlužuje čas do první
exacerbace. Převaha přípravku Combair oproti formoterolu byla také potvrzena, pokud jde o
frekvenci exacerbací v podskupinách pacientů užívajících nebo neužívajících tiotropium bromid
(kolem 50% v každé léčebné skupině) jako souběžné medikace.
Další randomizovaná pivotní studie, v které bylo 718 pacientů zařazeno do tří paralelních skupin,
potvrdila převahu přípravku Combair oproti léčbě formoterolem, pokud jde o změny FEV1 před
podáním dávky na konci léčby (48 týdnů) a ve stejných parametrech prokázala non-inferioritu
přípravku Combair ve srovnání s fixní kombinací dávky budesonid/formoterol.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V klinické studii byly sledovány farmakokinetické parametry obou léčivých látek ve fixní
kombinaci tak, jak jsou obsaženy v přípravku Combair a byly porovnávány s podáním substancí
podaných samostatně.
Ve farmakokinetických studiích provedených na zdravých dobrovolnících léčených jednou
dávkou přípravku Combair fixní kombinace (4 odměřené dávky s 100/6 μg) nebo jedna dávka
beklometason-dipropionátu CFC (4 odměřené dávky obsahující 250 μg) a formoterolu HFA (odměřené dávky obsahující 6 μg).
Pro beklometason-dipropionát byla plocha pod křivkou (AUC) hlavního metabolitu
beklometason-17-monopropionátu (B-17-MP) a jeho maximální plasmatické koncentrace byly o
35 % resp. 19 % nižší ve fixní kombinaci než u přípravku obsahujícího beklometason-dipropionát
CFC v partikulích ne velmi malých (non-extrafine). Naopak absorpce byla rychlejší (0,5 proti hod) u fixní kombinace ve srovnání s ne velmi malými částicemi obsahujícími beklometason-
dipropionát CFC samotný.
V případě formoterolu byla maximální plasmatická koncentrace podobná a systémová exposice
byla mírně vyšší po podání fixní kombinace (Combair) než po podání obou látek samostatně.

Farmakokinetická ani farmakodynamická (systémová) interakce mezi beklometason-
dipropionátem a formoterolem nebyla prokázána.
Použití spaceru AeroChamber Plus zvyšuje dostupnost aktivního metabolitu
beklometason-dipropionátu – beklometason-17-monopropionátu - o 41 %, formoterolu o 45 % ve
srovnání s použitím standardního nástavce ve studii na zdravých dobrovolnících. Celková
systémová expozice pro formoterol nebyla změněna, pro beklometason-17-monopropionát byla
snížena o 10 % a pro nezměněný beklometason-dipropionát byla zvýšená.

Studie plicní depozice provedená u stabilizovaných pacientů s CHOPN, zdravých dobrovolníků a
pacientů s astmatem, ukázala, že u pacientů s CHOPN je do plic deponováno průměrně 33 %
nominální dávky ve srovnání s 34 % u zdravých jedinců a 31 % u pacientů s astmatem. V
průběhu 24 hodin po inhalaci byly plazmatické expozice beklometason-17-monopropionátu a
formoterolu ve všech třech skupinách srovnatelné. Celková expozice beklometason-dipropionátu
byla vyšší u pacientů s CHOPN ve srovnání s expozicí u astmatických pacientů a zdravých
dobrovolníků.

Combair nebyl bioekvivalentní s volnou kombinací extra jemného beklometason-dipropionátu a
formoterolu, pokud byl podáván dospívajícím s astmatem ve věku 12 až 17 let ve
farmakokinetické studii s jednorázovou dávkou (4 aplikace 100/6 mikrogramů). Tento výsledek
byl nezávislý na tom, zda byl použit nástavec (Aerochamber Plus) nebo ne.
Pokud nebyl nástavec použit, dostupné údaje ukazují na nižší maximální plazmatickou
koncentraci inhalované kortikoidní složky z přípravku Combair ve srovnání s volnou kombinací
(bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů pro Cmax beklometason-monopropionátu [B17MP] 84,38%, 90% CI 70,22; 101,38).
Při použití přípravku Combair s nástavcem byla maximální plazmatická koncentrace formoterolu
zvýšena o asi 68 % ve srovnání s volnou kombinací (bodový odhad poměrů upravených
geometrických průměrů pro Cmax 168,41, 90% CI 138,2; 205,2). Klinický význam těchto rozdílů
v případě chronického použití není znám.
Celková systémová expozice formoterolu (AUC0-t) byla ekvivalentní expozici volné kombinace,
bez ohledu na to, zda byl nástavec použit nebo ne. U beklometason-17-monopropionátu byla
ekvivalence prokázána pouze tehdy, když nebyl použit nástavec, zatímco 90% CI AUC0-t byl
mírně mimo interval ekvivalence, když byl použit nástavec (bodový odhad poměrů upravených
geometrických průměrů 89,63%, CI 79,93; 100,50).
Combair použitý bez nástavce způsobil u dospívajících nižší celkovou systémovou expozici
beklometason-17-monopropionátu nebo ekvivalentní expozici formoterolu (AUC0-t) ve srovnání s
expozicí pozorovanou u dospělých. Kromě toho byly průměrné maximální plazmatické
koncentrace (Cmax) u obou látek nižší u dospívajících než u dospělých.

Ve farmakokinetické studii s jednorázovou dávkou nebyl Combair pediatrická testovací
formulace 50 mikrogramů/6 mikrogramů v jedné inhalaci podávané s Aerochamber Plus
bioekvivalentní s volnou kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu podávaného
astmatickým dětem ve věku 5 až 11 let. Výsledky studie naznačují nižší AUC0-t a maximální
plazmatickou koncentraci inhalované kortikoidní složky z přípravku Combair 50 mikrogramů/mikrogramů ve srovnání s volnou kombinací (bodový odhad poměrů upravených geometrických
průměrů pro beklometason 17-monopropionát AUC0-t: 81 %, 90% CI 69,7; 94,8; Cmax: 82%,
90% CI 70,1; 94,7). Celková systémová expozice formoterolu (AUC0-t) byla rovnocenná expozici
volné kombinace, zatímco Cmax byla mírně nižší pro Combair 50 mikrogramů/6 mikragramů ve
srovnání s volnou kombinací (bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů 92% ,
90% CI 78; 108).


Beklometason-dipropionát

Beklometason-dipropionát je pro-drug se slabou vazbou na glukokortikoidní receptor, který se
hydrolyzuje enzymem esterázou na aktivní metabolit beklometason-17-monopropionát, který
vykazuje účinnější protizánětlivé působení ve srovnání s proléčivem beklometason-
dipropionátem.

Absorpce, distribuce a biotransformace
Inhalačně podaný beklometason-dipropionát se rychle absorbuje plícemi: před vstřebáním
probíhá intenzivní konverze beklometason-dipropionátu na aktivní metabolit beklometason-monopropionát díky enzymu esteráze, který se nachází ve většině tkání. Systémová dostupnost
beklometason-17-monopropionátu pochází z plic (36 %) a z absorpce z GIT ze spolykané dávky.
Biologická dostupnost beklometason-dipropionátu z GIT je však zanedbatelná. 41 % látky se
vstřebává díky pre-systémové přeměně jako beklometason-17-monopropionát.
Se zvyšující se dávkou dochází k přibližně lineárnímu vzestupu systémové exposice. Absolutní
biologická dostupnost po inhalaci je přibližně 2 % pro nezměněný beklometason-dipropionát a % pro beklometason-17-monopropionát.
Po i.v. podání je plasmatická clearance pro nezměněný beklometason-dipropionát 150 l/hod a pro
beklometason-17-monopropionát 120 l/hod. Distribuční objem při ustáleném stavu je pro
beklometason-dipropionát (20 l) a pro beklometason-17-monopropionát (424 l). Vazba na
bílkoviny v séru je střední.

Eliminace
Hlavní cesta eliminace je stolicí. To se týká hlavně polárních metabolitů. Renální cesta
eliminace je zanedbatelná. Terminální biologický poločas je 0,5 hod pro beklometason-
dipropionát a 2,7 hod pro beklometason-17-monopropionát.

Zvláštní populace
Farmakokinetika beklometason-dipropionátu nebyla studována u pacientů s renálním a
hepatálním poškozením.
Vzhledem k tomu, že beklometason-dipropionát prochází rychlou metabolizací díky esterázám
obsaženým ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech, za vzniku více polárních látek
beklometason-21-monopropionát, beklometason-17-monopropionát a beklometason, nelze
očekávat, že zhoršení jaterních funkcí by mělo vliv na farmakokinetiku a bezpečnost
beklometason-dipropionátu.
Vzhledem k tomu, že beklometason-dipropionát a jeho metabolity nebyly v moči zjištěny,
nedojde pravděpodobně u pacientů s renálním selháváním ke zvýšení systémové exposice.

Formoterol

Absorpce a distribuce
Po inhalaci se formoterol absorbuje z plic a z GIT. Frakce, která se po inhalaci spolkne po podání
pomocí inhalátoru (MDI) může kolísat mezi 60 % - 90 %.
Nejméně 65 % frakce, která je spolknutá, se absorbuje z GIT. Nejvyšší koncentrace nezměněné
látky v plasmě je dosaženo za 30 minut až za 1 hod po perorálním podání.
Na plazmatické proteiny se váže 61 až 64 % (34 % na albuminy); při terapeutickém dávkování
nejsou vazebná místa saturována. Eliminační biologický poločas po perorálním podání byl určen
na 2 až 3 hodiny. Absorpce formoterolu po inhalaci dávek od 12 do 96 μg dihydrátu formoterol-
fumarátu je v závislosti na dávce lineární.

Biotransformace
Formoterol se primárně metabolizuje přímou konjugací na fenolovou hydroxylovou skupinu.
Konjugace s kyselinou glukuronidovou metabolit inaktivuje. Další cesta biotransformace je O-
demetylace na fenolovou 2-hydroxylovou skupinu s následnou konjugací.

Formoterol je katalyzován za pomocí řady isoenzymů CYP450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9).
Z toho vyplývá nízký potenciál farmakokinetických interakcí s jinými léčivy na podkladě
ovlivnění jaterních enzymů. Hlavním místem metabolizace jsou tedy játra. Formoterol
v terapeuticky relevantních koncentracích neinhibuje CYP450.

Eliminace
Kumulativní exkrece formoterolu se po jednorázovém inhalačním podání zvyšuje z práškového
inhalátoru lineárně v rozmezí dávek 12 – 96 μg. Průměrně je vyloučeno 8 % podané dávky jako
nezměněný formoterol a 25 % jako celkový formoterol. Na základě plasmatické koncentrace
měřené po inhalaci jednotlivé dávky 120 μg 12 zdravým dobrovolníkům byl určen terminální
eliminační poločas na 10 hodin. (R,R)- a (S,S)-enantioméry představují kolem 40 % a 60 %
nezměněné látky vylučované do moče. Relativní proporce dvou enantiomérů zůstává ve
studovaném rozmezí konstantní a akumulace těchto enantiomerů po opakovaných dávkách
nebyla zjištěna.
Po podání perorální dávky (od 40 do 80 μg) bylo u zdravých dobrovolníků v moči zjištěno 6 –
10 % nezměněné látky a 8 % látky ve formě glukuronidu.
Celkově 67 % perorálně podané dávky formoterolu je vylučováno do moče (hlavně jako
metabolity) a zbytek je vylučováno stolicí. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater/ledvin: Farmakokinetika formoterolu nebyla studována u pacientů
s poruchou funkce jater nebo ledvin, nicméně vzhledem k tomu, že formoterol se primárně
vylučuje pomocí jaterního metabolismu, lze u pacientů s těžkou jaterní cirhózou očekávat
zvýšenou expozici formoterolem.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

V toxikologických studiích na zvířatech bylo zjištěno, že předávkování oběma léčivými látkami
(tj. beklometason-dipropionátem a formoterolem) - podaných současně, nebo každé zvlášť -
vyvolává účinky, které souvisí s farmakologickými efekty těchto látek, jsou však velmi výrazné.
Souvisí s imunosupresivní aktivitou beklometason-dipropionátu a známými kardiovaskulárními
účinky formoterolu, zvláště u psů. Nebylo pozorováno ani zvýšení toxicity (při aplikaci obou
látek) ani nebyly zjištěny žádné další neočekávané účinky.

Reprodukční toxicita u potkanů ukázala efekt závislý na dávce.
Podání kombinace látek bylo spojeno se sníženou fertilitou u samic a embryonální toxicitou. Je
známo, že vysoké dávky kortikoidů březím samicím způsobují abnormality fetálního rozvoje
včetně rozštěpu patra a retardaci intrauterinního vývoje a je pravděpodobné, že účinky
pozorované s kombinací beklometason-dipropionát/formoterol jsou způsobeny beklometason-
dipropionátem. Tyto účinky byly pozorovány, pouze pokud byly vysoké hladiny aktivního
metabolitu beklometason-17-monopropionátu (200 krát vyšší než jsou očekávané hladiny u
lidských pacientů). Kromě toho byl zaznamenán u zvířat zvýšené trvání gestace a porodu, což je
účinek, který lze přičíst známému tokolytickému působení beta2 sympatomimetik. Tyto účinky
byly zjištěny v dávkách nižších, než jsou očekávané hladiny u pacientů, kterým bude podáván
přípravek Combair.
Studie genotoxicity provedené s kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu
neprokázaly mutagenní potenciál kombinace. Nebyly provedeny studie karcinogenity
s kombinací. Avšak data na zvířatech získaná ze studií s oběma látkami podanými samostatně
nepředpokládají, že by zde bylo riziko karcinogenity u lidí.
Preklinická data provedená s bezfreonovým HFA-134a propelentem nevykazují žádné riziko pro
lidi založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaných
dávkách, genotoxicity, karcinogenity a reprodukční toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

norfluran (HFA-134a),
bezvodý ethanol,
kyselina chlorovodíková

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

21 měsíců


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Jednotlivé balení po 120 dávkách nebo 180 dávkách:

Před výdejem pacientovi:
Uchovávejte v chladničce při teplotě 2 – 8 C maximálně 18 měsíců.
Po vydání pacientovi:
Uchovávejte při teplotě nižší než 25 °C maximálně 3 měsíce.

Dvojité balení po 120 dávkách:
Před použitím:
Uchovávejte v chladničce (2-8 ° C)
Po použití: Neuchovávejte při teplotě nad 25 ° C po dobu maximálně 3 měsíců.


Nádobka obsahuje roztok pod tlakem. Nevystavujte teplotám vyšším než 50 °C. Nepropichujte
nádobku.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Inhalační roztok je v tlakovém hliníkovém obalu uzavřeném odměrným ventilem,
s polypropylenovým plastovým dávkovačem, který se skládá z náustku a ochranného krytu.
Každé balení obsahuje:
tlakovou nádobku, ze které je možné užít 120 dávek nebo
tlakové nádobky, kdy je možné užít z každé 120 dávek nebo
tlakovou nádobku, ze které je možné užít 180 dávek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pro lékárníky:
Zapište, prosím, datum vydání pacientovi na krabičku. Zajistěte, aby doba mezi vydáním
pacientovi a exspirací byla nejméně 3 měsíce

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Pharmaceuticals GmbH, Gonzagagasse16/16, 1010 Vídeň, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
14/302/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16. 5. 2007/10. 8. 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 2.